TWI825362B - 乳酸菌醱酵產物用於製備促進皮膚創傷癒合之外用組成物的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明有關於一種乳酸菌醱酵產物用於製備創傷外用組成物的用途，其係以乳酸菌醱酵產物作為有效成分，乳酸菌醱酵產物可為利用植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)醱酵但不含菌體的濃縮濾液，並利用醫藥上可接受的吸收性載體或載劑承載有效成分。上述創傷外用組成物直接接觸皮膚創傷後，對於皮膚傷口具有抗發炎及促進癒合的功效。
Description
本發明是有關於一種乳酸菌醱酵產物及其應用，特別是有關於一種具有抑制發炎及促進傷口癒合功效的含有乳酸菌醱酵產物之創傷外用組成物及其用途。
人體表面積最大的器官為皮膚，亦是作為人體第一道免疫屏障，以保護人體健康。當皮膚受到損傷，即開始一系列的傷口修復癒合過程。一般而言，皮膚傷口癒合過程中會經歷三大階段，分別為發炎階段(inflammation)、細胞增生階段(new tissue formation)以及組織重塑階段(remodelling)(Schilling,1976)。傷口依癒合時間可分為急性傷口與慢性傷口，一般傷口皆可於一個月內時間恢復，若傷口恢復超過四到六週以上，則稱為慢性傷口。
大體而言，治療皮膚傷口常用之方式之一為使用傷
口敷料，可促進傷口癒合及避免感染等問題。皮膚傷口敷料可分為三大類，分別為傳統纖維敷料、合成敷料及生物敷料(Shu & Weng,2011)。
乳酸菌已被研究對人體具有多種健康功效，如降低膽固醇、增強免疫力及預防或治療感染問題等(Salminen et al.,2010；Settanni and Moschetti,2010)。乳酸菌所產生之代謝物可例如胞外多醣，亦被研究具多種功效，如改善免疫力、抗腫瘤活性等(Arul et al.,2007；Shivanada et al.,2010)。Rodrigues等人(2004)曾針對乳酸菌及其多醣用於大鼠皮膚傷口癒合評估，結果顯示給予乳酸菌共生混合物[例如克菲爾(kefir)]及其多醣[例如克菲素(kefiran)萃取物]，具有抗菌作用及促進傷口癒合的功效。Zahedi等人(2011)則以含有高產量胞外多醣(exopolysaccharide，EPS)之植物乳酸菌(寄存編號：GQ423760)菌體製成的軟膏，施用於大鼠皮膚傷口，發現可降低發炎反應且加速傷口癒合。
惟上述應用皆含有菌體本身或菌體成分(例如多醣)，至於經乳酸菌醱酵後的代謝物用於皮膚傷口癒合外用製劑之研究，仍相對較少，實有必要開發乳酸菌醱酵代謝物之其他功效及應用。
因此，本發明之一態樣是在提供一種含有乳酸菌醱酵產物之創傷外用組成物，其包含乳酸菌醱酵產物以及醫
藥上可接受的吸收性載體或載劑，利用乳酸菌醱酵產物作為有效成分，由吸收性載體或載劑承載前述有效成分。
本發明之另一態樣係在提供一種乳酸菌醱酵產物用於製備創傷外用組成物的用途，可有效抑制皮膚傷口之發炎及促進傷口癒合。
根據本發明之上述態樣，提出一種含有乳酸菌醱酵產物之創傷外用組成物。在一實施例中，上述創傷外用組成物可包含乳酸菌醱酵產物以及醫藥上可接受的吸收性載體或載劑。在上述實施例中，乳酸菌醱酵產物作為有效成分，可由乳酸菌對醱酵基質經醱酵步驟、固液分離步驟以及濃縮步驟所得之不含菌體的濃縮濾液，且前述乳酸菌可例如為植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)GKM3(寄存編號為BCRC910787)。在上述實施例中，吸收性載體或載劑可用以承載前述有效成分。
依據本發明一實施例，上述至少一益生菌可包括但不限於醱酵基質係選自於由MRS瓊脂、PCA瓊脂、M17瓊脂、Rogosa瓊脂、TOS-MUP瓊脂及上述之任意組合。在此實施例中，上述濃縮濾液可例如為濃縮至醱酵基質之初始體積的5%至20%。吸收性載體可包括但不限於纖維載體、透氣薄膜載體、水膠載體、凝膠載體、泡棉載體、海藻膠載體、蛋白載體及上述之任意組合。在其他例子中，上述載劑可包括霧化劑，而創傷外用組成物可例如為氣溶膠。
依據本發明一實施例，上述乳酸菌醱酵產物具有抑
制皮膚傷口發炎及促進傷口癒合的功效。
根據本發明之另一態樣，提出一種乳酸菌醱酵產物用於製備創傷外用組成物的用途，其中乳酸菌醱酵產物作為有效成分，乳酸菌醱酵產物可由乳酸菌對醱酵基質經醱酵步驟、固液分離步驟以及濃縮步驟所得之不含菌體的濃縮濾液。前述乳酸菌為植物乳桿菌(L.plantarum)GKM3(寄存編號為BCRC910787)。前述創傷外用組成物可包含乳酸菌醱酵產物以及醫藥上可接受的吸收性載體或載劑。
應用本發明之含乳酸菌醱酵產物之創傷外用組成物及其用途，其利用特定菌株之植物乳桿菌醱酵但不含菌體的濃縮濾液作為有效成分，由此所得的創傷外用組成物經投予皮膚傷口處後，可具有抑制皮膚傷口發炎及促進傷口癒合的功效。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之詳細說明如下：[圖1]係繪示根據本發明一實施例之小鼠皮膚傷口施予益生菌GKM3醱酵濃縮濾液(GKM3組)或生理食鹽水(控制組)在不同時間點的外觀變化。
[圖2]係繪示根據本發明一實施例之小鼠皮膚傷口施予益生菌GKM3醱酵濃縮濾液(GKM3組)或生理食鹽水(控制組)在不同時間點的傷口癒合曲線圖。
承前所述，本發明提供一種含有乳酸菌醱酵產物之創傷外用組成物，其係以乳酸菌醱酵產物作為有效成分，乳酸菌醱酵產物可為利用植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)醱酵但不含菌體的濃縮濾液，並利用醫藥上可接受的吸收性載體或載劑承載有效成分。
申言之，此處所述之「乳酸菌醱酵產物」係指由乳酸菌對醱酵基質經醱酵步驟、固液分離步驟以及濃縮步驟所得之不含菌體的濃縮濾液。換言之，本案之乳酸菌醱酵產物實質上不含菌體及菌體成分。其次，上述之醱酵步驟、固液分離步驟以及濃縮步驟可使用習知的製程條件，此處不另贅述。
此處所述之「乳酸菌」係指植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)GKM3(寄存編號為BCRC910787)。關於菌株GKM3的微生物學性質可參考台灣專利公告號第I634207號專利，此處一併列為參考文獻。基於乳酸菌之菌株種類繁多，不同菌株間的性質迥異，若以GKM3以外菌株的植物乳桿菌對醱酵基質進行醱酵步驟、固液分離步驟以及濃縮步驟，由此所得之不含菌體的濃縮濾液未經實驗證實，無法預期亦可對皮膚創傷具有抗發炎及促進癒合的功效。
此處所述之「醱酵基質」係指適合菌株GKM3培養者，並無特別限制。在一些例子中，醱酵基質可為市售
培養基，包括但不限於例如MRS瓊脂、PCA瓊脂、M17瓊脂、Rogosa瓊脂、TOS-MUP瓊脂及上述之任意組合。上述MRS瓊脂亦可選擇性添加3% NaCl或0.05%溴甲酚綠(bromocresol green)。上述菌株GKM3接種於醱酵基質之菌體密度並無特別限制，在一些實施例中，前述菌株GKM3的接種量可例如為每毫升1×1010菌落形成單位(colony forming unit，cfu)至1×1011cfu/mL，然而本發明不限於此。此外，菌株GKM3對前述醱酵基質進行醱酵步驟的醱酵時間並無特別限制，一般可例如12小時至24小時，然以16小時至20小時為較佳。
此處所述之「濃縮濾液」(亦可稱醱酵濃縮濾液)係指乳酸菌對醱酵基質經醱酵步驟、固液分離步驟以及濃縮步驟後的濾液，進一步濃縮至小於醱酵基質之初始體積，因此濃縮倍數並無特別限制。在一些例子中，前述濃縮濾液可例如將濾液濃縮2倍至20倍，相當於濃縮至醱酵基質之初始體積的5%至50%，然以濃縮至醱酵基質之初始體積的5%至20%為較佳。
此處所述之「吸收性載體」或「載劑」是用來承載上述有效成分，其材質並無特別限制，以不干擾有效成分的功效為宜。其次，上述吸收性載體或載劑承載乳酸菌醱酵產物的含量並無特別限制，端視產品需求以及所選用的載體或載劑之承載量而異。
在一些例子中，適合的吸收性載體可包括但不限於纖維載體、透氣薄膜載體、水膠載體、凝膠載體、泡棉載
體、海藻膠載體、蛋白載體及上述之任意組合。
在另一些例子中，適合的載劑可例如霧化劑，藉此提供氣溶膠劑型的創傷外用組成物。
相較於習知以含有菌體本身或菌體成分(例如多醣)的成分施予傷口處，本發明以不含菌體的濃縮濾液，可有效降低菌體相關成分對傷口引起不想要的刺激。在一實施例中，經動物實驗證實，上述乳酸菌醱酵產物直接接觸動物皮膚創傷後，對創傷處確實具有抗發炎及促進癒合的功效，故可作為創傷外用組成物的有效成分。在其他實施例中，上述有效成分可選擇性更包含藥性成分，此藥性成分可選用習知的化合物及/或藥劑，故不另贅述。再者，本發明使用習知的醱酵步驟、固液分離步驟以及濃縮步驟製備乳酸菌醱酵產物，無需更動既有的製程及設備，製程容易、降低成本且容易量產。
以下利用數個實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。
首先，將12隻8~10週齡之C57BL/6J雄鼠，動物來源為國家動物實驗中心，飼養於嘉義長庚醫院動物中心，動物房溫度維持於22±2℃，相對溼度62±5%，
調整光照週期為12小時明/12小時暗，每日由飼養員監控溫溼度並記錄。飼料及無菌逆滲透水均任由小鼠自由取食。經馴養一週後開始進行實驗。
將小鼠施以背部皮膚剃毛之後以優碘液進行皮膚消毒，先以矽膠固定夾板於小鼠兩側，再以手術性創傷傷口造成1cm * 1cm的皮膚移除面積，深度約4-5mm之傷口，並在創傷1小時之後，將小鼠分組，分為生理食鹽水組(n=6)及GKM3醱酵濾液組(n=6)共12隻小鼠。連續給予敷料，分別於形成傷口後第0、2、4、6、8、10天觀察動物傷口修復程度，並進行傷口修復面積計算，換算。以安全性指標作為判定實驗動物在無損害健康之情況下，投與受試物後，本實驗於手術後三天每天以肌肉注射的方式給予止痛藥，劑量為1mg/kg，每兩天更換一次敷料，拍攝傷口癒合情形並計算面積，其結果如圖1及圖2所示。
本實驗將小鼠皮膚製造出同範圍及相同程度的傷口，分別給予生理食鹽水(控制組)及益生菌GKM3醱酵濃縮濾液(GKM3組)，觀察小鼠10天傷口癒合情形。其中，益生菌GKM3醱酵濃縮濾液為GKM3對MRS培養液醱酵16小時後，進行離心步驟去掉菌體，所得的上清液以減
壓濃縮方式濃縮10倍，相當於濃縮至醱酵基質之初始體積的10%。
請參閱圖1，其係繪示根據本發明一實施例之小鼠皮膚傷口施予益生菌GKM3醱酵濃縮濾液(GKM3組)或生理食鹽水(控制組)在不同時間點的外觀變化。由圖1的外觀結果顯示，GKM3組的小鼠皮膚傷口癒合速度較快，且傷口不易流膿，癒合程度亦更為明顯。隨著觀察天數增加，GKM3組小鼠傷口癒合速度較快，且癒合程度較為明顯。
請參閱圖2，其係繪示根據本發明一實施例之小鼠皮膚傷口施予益生菌GKM3醱酵濃縮濾液(GKM3組)或生理食鹽水(控制組)在不同時間點的傷口癒合曲線圖。由圖2的傷口癒合百分比結果顯示，GKM3組的小鼠皮膚傷口癒合區域百分比較高，代表傷口癒合程度較佳。在實驗第2天，GKM3組傷口復原比率達50%，控制組則僅約15%。至實驗第6天，GKM3組傷口復原比率已達約80%，而控制組則僅恢復至54%。直至實驗第10天，GKM3組傷口復原比率達97%，控制組則約79%。
另外，給予益生菌GKM3醱酵濾液的小鼠組別，傷口較不易流膿，且傷口癒合速度較快。根據實驗結果，將植物乳桿菌GKM3醱酵濾液用於小鼠皮膚傷口敷料，該組成之敷料具有改善傷口化膿能力，且能促進皮膚傷口癒合。
綜言之，由上述數個實施例證實，本發明之乳酸菌
醱酵產物利用特定菌株之植物乳桿菌醱酵但不含菌體的濃縮濾液，可作為有效成分，在投予皮膚傷口處後，確實具有抑制皮膚傷口發炎及促進傷口癒合的功效。
需補充的是，本發明雖以特定的製程、特定的吸收性載體或載劑、或特定的分析方法作為例示，說明本發明之含有乳酸菌醱酵產物之創傷外用組成物及其用途，惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知，本發明並不限於此，在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明之含有乳酸菌醱酵產物之創傷外用組成物及其用途亦可使用其他製程、其他吸收性載體或載劑、或其他的分析方法進行。
由上述實施例可知，本發明的含乳酸菌醱酵產物之創傷外用組成物及其用途，其優點在於利用特定菌株之植物乳桿菌醱酵但不含菌體的濃縮濾液作為有效成分，並以醫藥上可接受的吸收性載體或載劑承載有效成分，由此所得的創傷外用組成物經投予皮膚傷口處後，可具有抑制皮膚傷口發炎及促進傷口癒合的功效。
雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)GKM3是寄存於台灣新竹食品路331號中華民國財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存日期為2017年7月14日，寄存編號為BCRC910787，並於2017年7月26日確認該菌株存活。
Claims (6)
- 一種乳酸菌醱酵產物用於製備促進皮膚創傷癒合之外用組成物的用途，其中該外用組成物包含：一乳酸菌醱酵產物作為一有效成分，其中該乳酸菌醱酵產物係由乳酸菌對一醱酵基質經一醱酵步驟、一固液分離步驟以及一濃縮步驟所得之不含菌體的一濃縮濾液，該醱酵步驟進行16小時至20小時，該濃縮濾液為濃縮至該醱酵基質之一初始體積的5%至20%，該乳酸菌為植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)GKM3(寄存編號為BCRC910787)；以及一醫藥上可接受的吸收性載體或載劑，以承載該有效成分。
- 如請求項1所述之乳酸菌醱酵產物用於製備促進皮膚創傷癒合之外用組成物的用途，其中該醱酵基質係選自於由MRS瓊脂、PCA瓊脂、M17瓊脂、Rogosa瓊脂、TOS-MUP瓊脂及上述之任意組合所組成之一族群。
- 如請求項1所述之乳酸菌醱酵產物用於製備促進皮膚創傷癒合之外用組成物的用途，其中該吸收性載體係選自於由一纖維載體、一透氣薄膜載體、一水膠載體、一凝膠載體、一泡棉載體、一海藻膠載體、一蛋白載體及上述之任意組合所組成之一族群。
- 如請求項1所述之乳酸菌醱酵產物用於製備促進皮膚創傷癒合之外用組成物的用途，其中該載劑包括一霧化劑，且該外用組成物為一氣溶膠。
- 如請求項1所述之乳酸菌醱酵產物用於製備促進皮膚創傷癒合之外用組成物的用途，其中該乳酸菌醱酵產物對一皮膚創傷具有抗發炎的功效。
- 如請求項1所述之乳酸菌醱酵產物於製備促進皮膚創傷癒合之外用組成物的用途，其中該有效成分更包含一藥性成分。
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