TWI817955B - 芳香類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明關於芳香類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明關於通式(I)所示之新的化合物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物、及其製備方法。本發明還關於所述衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在製備治療劑，特別是FGFR4酪胺酸激酶抑制劑，及在製備治療及/或預防腫瘤與炎症等疾病的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。

Description

芳香類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明關於一種新的芳香類衍生物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物，或含有其的藥物組合物，及其製備方法。本發明還關於使用所述芳香族醚類衍生物治療及/或預防FGFR4酪胺酸激酶媒介的疾病的方法，及所述芳香族醚類衍生物在製備FGFR4酪胺酸激酶抑制劑及藥物中的用途。
纖維母細胞生長因子(FGF)是由腦垂體及下視丘分泌的多肽，具有促進纖維母細胞有絲分裂、中胚層細胞的生長，刺激血管形成及在創傷癒合及肢體再生中發揮重要作用。FGF受體(FGFR)訊息系統對正常的發育及生理過程具有至關重要的作用。FGFR有四種亞型FGFR1～4，這四種亞型的胺基酸序列有著高度的保守性。FGFR1～4對不同的生長因子有著不同的結合力，其在組織的分布也相互不同。一條完整的FGFR受體蛋白包括細胞外部分、疏水單鏈細胞膜部分及細胞內酪胺酸激酶部分。當FGFR細胞外部分及FGF生長因子相互作用，引發下游鏈式的訊息傳遞(Ras-MAPK、AKT-PI3K、磷脂酶C)，最終影響及調節細胞生長、分裂及分化(Eswarakumar, Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005)。
異常刺激這個訊息路徑(包括FGF生長因子過度表現、FGFR受體的過度表現及FGFR受體的基因突變)導致腫瘤的生長及對治療的耐受。對幾千種腫瘤樣品的DNA測序發現FGFR路徑常常發生突變。FGFR4是由FGFR-4基因編碼的蛋白。FGFR4基因有著18個外顯子。FGF-FGFR訊息失調與腫瘤發生及演化相關。已經被發現在老鼠體內，FGFR4–FGF19訊息軸與肝細胞癌(HCCs)緊密相關。肝癌等幾種類型的癌症中，FGFR4表現被明顯提高。同時，肝癌的發生需要FGFR4。FGF19基因轉殖小鼠的後代能夠發展為肝癌，然而，與FGFR4剔除的老鼠所繁殖的後代不會發展為肝癌。當FGF19被FGF19特異性抗體中和後，腫瘤的生長受到抑制。另外，FGFR4過度表現還出現在其他種類的腫瘤，包括乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、及甲狀腺癌中。FGFR4突變出現在橫紋肌肉瘤中。對於FGFR4的小分子標靶抑制可以被用於癌症的治療中。當老鼠經過FGFR-1抑制劑治療後，發現可以導致在軟組織裡發生磷酸鈣沉積等副作用(Brown, AP et al. (2005), Toxicol. Pathol., p. 449-455)。這些表明了對FGFR4受體的選擇性抑制，而不是廣泛抑制FGFR1～4受體，會避免這樣的副作用。
儘管目前已公開了一系列的FGFR4抑制劑的專利申請，其中包括WO2014011900、WO2015061572、WO20150197519、WO2015008844、WO2015057938、WO2015059668、WO2012174476、WO2015057963、WO2016064960、WO2016134294、WO2016134314、及WO2016134320等，但仍需開發新的具有更好藥效的化合物。經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示之結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果及作用。
本發明關於以下技術方案： 在一方面，本發明提供了通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物：(I) 其中： 環A不存在或者選自6～14員芳基、5～10員雜芳基、C3 ～C8 環烷基或3～10員亞雜環基； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ； R6 各自獨立地選自H或-CH2 CH2 -，且當R6 為-CH2 CH2 -時，其另一端連接至X，任選地-CH2 CH2 -中的一個亞甲基被-O-或-NH-取代； R7 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基； R8 選自任選取代的C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基； R11 、R12 及R13 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基； X選自-O-、-NH-或-CH2 -；Y選自-O-、-NH-或-CH2 -；條件是X及Y中至少有一個是CH2 ； W選自化學鍵、-NH-或-CH2 -； m為0、1、2、3或4； p為1或2。在另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其含有本發明化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物，及藥學上可接受的賦形劑。在具體實施方案中，本發明化合物以有效量提供在所述藥物組合物中。在具體實施方案中，本發明化合物以治療有效量提供。在具體實施方案中，本發明化合物以預防有效量提供。在另一實施方案中，本發明的藥物組合物還含有其它治療劑。
在另一方面，本發明提供了一種試劑套組，其包括：第一容器，其中含有本發明化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物；及任選地，第二容器，其中含有其它治療劑；及任選地，第三容器，其中含有用於稀釋或懸浮所述化合物及/或其它治療劑的藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，本發明還提供了本發明化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物，或本發明的藥物組合物在製備FGFR4酪胺酸激酶抑制劑中的用途。
在另一方面，本發明還提供了本發明化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物，或本發明的藥物組合物在製備用於治療及/或預防FGFR4酪胺酸激酶媒介的疾病的藥物中的用途。
在另一方面，本發明還提供了本發明化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物，或本發明藥物組合物，其用於治療及/或預防FGFR4酪胺酸激酶媒介的疾病。
在另一方面，本發明還提供了一種在受試者中治療及/或預防FGFR4酪胺酸激酶媒介的疾病的方法，包括向所述受試者給藥本發明的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物，或本發明的藥物組合物。
在上述方面的具體實施方案中，所述疾病為腫瘤，例如胃癌、甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤(例如橫紋肌肉瘤)、皮膚癌(例如黑色素瘤)、肝癌(例如肝細胞癌及膽管上皮癌)、胰腺癌(例如胰腺上皮內瘤樣病變及胰腺導管腺癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌及肺腺癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、結直腸癌及卵巢癌。
[具體實施方式]
定義 本發明使用的術語具有本領域技術人士所熟知的含義。當在本發明中進行定義時，優先採用本發明的定義。
當列出數值範圍時，既定包括每個值及在所述範圍內的子範圍。例如「C1 ～C6 烷基」包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 ～C6 、C1 ～C5 、C1 ～C4 、C1 ～C3 、C1 ～C2 、C2 ～C6 、C2 ～C5 、C2 ～C4 、C2 ～C3 、C3 ～C6 、C3 ～C5 、C3 ～C4 、C4 ～C6 、C4 ～C5 及C5 ～C6 烷基。
「C1 ～C6 烷基」是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，也稱為「低級烷基」。在一些實施方案中，C1 ～C4 烷基是特佳的。所述烯基的實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各種支鏈異構物等。烷基可以是任選取代的或未取代的。
「C2 ～C6 烯基」是指具有2至6個碳原子及一個或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2或3個碳-碳雙鍵)的直鏈或支鏈烴基團。一個或多個碳-碳雙鍵可以在內部(例如，在2-丁烯基中)或端部(例如，在1-丁烯基中)。在一些實施方案中，C2 ～C4 烯基是特佳的。所述烯基的實例包括但不限於：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、及其各種支鏈異構物等。烯基可以是任選取代的或未取代的。
「C2 ～C6 炔基」是指具有2至6個碳原子、一個或多個碳-碳三鍵(例如，1、2或3個碳-碳三鍵)及任選一個或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2或3個碳-碳雙鍵)的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C2 ～C4 炔基是特佳的。在一些實施方案中，炔基不含有任何雙鍵。一個或多個碳三鍵可以在內部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。所述炔基的實例包括但不限於：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、己炔基、及其各種支鏈異構物等。炔基可以是任選取代的或未取代的。
「C1 ～C6 雜烷基」是指本文所定義的烷基，在母鏈內，它進一步含有一或多個(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中，一個或多個雜原子在所述母碳鏈內的相鄰碳原子之間，及/或，一個或多個雜原子在碳原子及母分子之間，即，在連接點之間。雜烷基可以是任選取代的或未取代的。在一些實施方案中，作為具體實例，C1 ～C6 雜烷基包括C1 ～C6 烷氧基、C1 ～C6 烷硫基、C1 ～C6 烷胺基等，其詳細定義如下。
「C1 ～C6 烷氧基」是指基團-OR，其中，R為取代或未取代的C1 ～C6 烷基。在一些實施方案中，C1 ～C4 烷氧基是特佳的。具體的所述烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基、及其各種支鏈異構物等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的。
「C1 ～C6 烷硫基」是指基團-SR，其中，R為任選取代的C1 ～C6 烷基。在一些實施方案中，C1 ～C4 烷硫基是特佳的。具體的所述C1 ～C6 烷硫基包括但不限於：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、三級丁硫基、二級丁硫基、正戊硫基、正己硫基及1,2-二甲基丁硫基、及其各種支鏈異構物等。烷硫基可以是任選取代的或未取代的。
「C1 ～C6 烷胺基」是指基團-NHR或者-NR2 ，其中，R為任選取代的C1 ～C6 烷基。在一些實施方案中，C1 ～C4 烷胺基是特佳的。具體的所述C1 ～C6 烷胺基包括但不限於：甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、三級丁胺基、二甲胺基、甲乙胺基及二乙胺基、及其各種支鏈異構物等。烷胺基可以是任選取代的或未取代的。
「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
「氰基」是指-CN。
「C1 ～C6 鹵化烷基」及「C1 ～C6 鹵化烷氧基」是指上述「C1 ～C6 烷基」及「C1 ～C6 烷氧基」，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C1 ～C4 鹵化烷基是特佳的，更佳為C1 ～C2 鹵化烷基。在一些實施方案中，C1 ～C4 鹵化烷氧基是特佳的，更佳為C1 ～C2 鹵化烷氧基。例示性的所述鹵化烷基包括但不限於：-CF3 、-CH2 F、-CHF2 、-CHFCH2 F、-CH2 CHF2 、-CF2 CF3 、-CCl3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基等。例示性的所述鹵化烷氧基包括但不限於：-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 等。鹵化烷基及鹵化烷氧基可以是任選取代的或未取代的。
「C3 ～C8 環烷基」是指具有3至8個環碳原子及零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C3 ～C6 環烷基是特佳的，更佳為C5 ～C6 環烷基。環烷基還包括其中上述環烷基與一個或多個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基縮合、橋聯或成螺環的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基體系中之碳的數目。例示性的所述環烷基包括但不限於：環丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環已二烯基、環庚基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛基、環辛烯基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、及其各種支鏈異構物等。環烷基可以是任選取代的或未取代的。
「3～10員雜環基」或是指具有環碳原子及1至4個環雜原子的3至10員非芳香環系的基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽。在包含一個或多個氮原子的雜環基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。在一些實施方案中，3～8員雜環基是較佳的，其為具有環碳原子及1至3個環雜原子的3至8員非芳香環系；在一些實施方案中，4～7員雜環基是特佳的，其為具有環碳原子及1至3個環雜原子的4至7員非芳香環系；更佳為5～6員雜環基，其為具有環碳原子及1至3個環雜原子的5至6員非芳香環系。例示性的包含一個雜原子的3員雜環基包括但不限於：吖𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基。例示性的含有一個雜原子的4員雜環基包括但不限於：吖呾基、氧呾基及硫呾基。例示性的含有一個雜原子的5員雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。例示性的包含兩個雜原子的5員雜環基包括但不限於：二㗁𠷬基、氧硫雜環戊烷(oxathiolane)基、二噻𠷬基及㗁唑啶-2-酮。例示性的包含三個雜原子的5員雜環基包括但不限於：三唑啉基、㗁二唑啉基及噻二唑啉基。例示性的包含一個雜原子的6員雜環基包括但不限於：哌啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及硫雜環己烷基。例示性的包含兩個雜原子的6員雜環基包括但不限於：哌𠯤基、啉基、二硫雜環己烷基、二㗁烷基。例示性的包含三個雜原子的6員雜環基包括但不限於：六氫三𠯤基。例示性的含有一個雜原子的7員雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基(azepanyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)及硫雜環庚烷基(thiepanyl)。例示性的包含一個雜原子的8員雜環基包括但不限於：氮雜環辛烷基(azocanyl)、氧雜環辛烷基(oxecanyl)及硫雜環辛烷基(thiocanyl)。例示性的與6員芳基環縮合的5員雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并㗁唑啉酮基，等等。例示性的與6員芳基環縮合的6員雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基包括螺環、稠環及橋環的雜環基。
「螺雜環基」指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有芳香性。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺環烷基及雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：及。
「稠雜環基」指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有芳香性，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括： 及。
所述雜環基環可以縮合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實例包括：及等。
雜環基可以是任選取代的或未取代的。
「6～14員芳基」是指具有6～14個環碳原子及零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環或三環)4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6、10或14個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(「6員芳基」；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(「10員芳基」；例如，萘基，例如，1-萘基及2-萘基)。在一些實施方案中，芳基具有十四個環碳原子(「14員芳基」；例如，蒽基)。在一些實施方案中，6～10員芳基是特佳的，更佳為6員芳基。所述芳基可以縮合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實例包括： 及， 芳基可以是取代的或未取代的。
「5～10員雜芳基」是指具有環碳原子及1～4個環雜原子的5～10員單環或雙環的4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。在一些實施方案中，5～6員雜芳基是特佳的，其為具有環碳原子及1～4個環雜原子的5～6員單環的4n+2芳族環體系。例示性的含有一個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基及噻吩基。例示性的含有兩個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基及異噻唑基。例示性的含有三個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：三唑基、㗁二唑基及噻二唑基。例示性的含有四個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：四唑基。例示性的含有一個雜原子的6員雜芳基包括但不限於：吡啶基。例示性的含有兩個雜原子的6員雜芳基包括但不限於：嗒𠯤基、嘧啶基及吡𠯤基。例示性的含有三個或四個雜原子的6員雜芳基分別包括但不限於：三𠯤基及四𠯤基。例示性的含有一個雜原子的7員雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚三烯基(oxepinyl)及硫雜環庚三烯基(thiepinyl)。例示性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基(indolizinyl)及嘌呤基。例示性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：㖠啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹㗁啉基、呔𠯤基及喹唑啉基。所述雜芳基環可以縮合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實例包括： 及， 雜芳基可以是任選取代的或未取代的。
本文使用的「亞烷基」、「亞烯基」、「亞炔基」、「亞芳基」、「亞雜芳基」、「亞環烷基」及「亞雜環基」分別指的是上述烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基的二價基團。所述基團可以是任選取代的或未取代的。
「C1 ～C6 亞烷基」是指去除C1 ～C6 烷基的一個氫而形成的二價的亞烷基，並且可以是取代或未取代的亞烷基。在一些實施方案中，C1 ～C4 亞烷基是特佳的。未取代的所述亞烷基包括但不限於：亞甲基(-CH2 -)、亞乙基(-CH2 CH2 -)、亞丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、亞丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、亞戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、亞己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)，等等。例示性的取代的所述亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -)、取代的亞乙基(-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 -)、取代的亞丙基(-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 C(CH3 )2 -)，等等。
「C2 ～C6 亞烯基」是指去除C2 ～C6 烯基的一個氫而形成的二價的亞烯基，並且可以是取代或未取代的亞烯基。在一些實施方案中，C2 ～C4 亞烯基是特佳的。例示性的未取代的所述亞烯基包括但不限於：亞乙烯基(-CH=CH-)及亞丙烯基(例如，-CH=CHCH2 -、-CH2 -CH=CH-)。例示性的取代的所述亞烯基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的亞烯基，包括但不限於：取代的亞乙基(-C(CH3 )=CH-、-CH=C(CH3 )-)、取代的亞丙烯基(-C(CH3 )=CHCH2 -、-CH=C(CH3 )CH2 -、-CH=CHCH(CH3 )-、-CH=CHC(CH3 )2 -、-CH(CH3 )-CH=CH-、-C(CH3 )2 -CH=CH-、-CH2 -C(CH3 )=CH-、-CH2 -CH=C(CH3 )-)，等等。
「C2 ～C6 亞炔基」是指去除C2 ～C6 炔基的一個氫而形成的二價的亞炔基，並且可以是取代或未取代的亞炔基。在一些實施方案中，C2 ～C4 亞炔基是特佳的。例示性的所述亞炔基包括但不限於：亞乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亞丙炔基(-C≡CCH2 -)，等等。
「6～14員亞芳基」、「5～10員亞雜芳基」、「C3 ～C8 亞環烷基」及「3～10員亞雜環基」分別指的是去除上述6～14員芳基、5～10員雜芳基、C3 ～C8 環烷基及3～10員雜環基的一個氫而形成的二價基團。
本發明的所有基團皆任選地被取代。「任選」或「任選地」意味著隨後所描述地事件或情形可以但不必發生，該說明包括該事件或情形發生或不發生二者。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形及雜環基團不被烷基取代的情形。
「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人士能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
例示性的碳原子上的取代基包括但不局限於：鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-N(Rbb )3 + X- 、-N(ORcc )Rbb 、-SH、-SRaa 、-SSRcc 、-C(=O)Raa 、-CO2 H、-CHO、-C(ORcc )2 、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-C(=O)NRbb SO2 Raa 、-NRbb SO2 Raa 、-SO2 N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、-SO2 ORaa 、-OSO2 Raa 、-S(=O)Raa 、-OS(=O)Raa 、-Si(Raa )3 、-OSi(Raa )3 、-C(=S)N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=S)SRaa 、-SC(=S)SRaa 、-SC(=O)SRaa 、-OC(=O)SRaa 、-SC(=O)ORaa 、-SC(=O)Raa 、-P(=O)2 Raa 、-OP(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 、-OP(=O)2 N(Rbb )2 、-P(=O)(NRbb )2 、-OP(=O)(NRbb )2 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 、-NRbb P(=O)(NRbb )2 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 、-B(Raa )2 、-B(ORcc )2 、-BRaa (ORcc )、烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； 或者在碳原子上的兩個相偕氫被基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 或=NORcc 取代； Raa 的每個獨立地選自烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，或者兩個Raa 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rbb 的每個獨立地選自：氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，或者兩個Rbb 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rcc 的每個獨立地選自氫、烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，或者兩個Rcc 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rdd 的每個獨立地選自：鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)2 Ree 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代，或者兩個相偕Rdd 取代基可結合以形成=O或=S； Ree 的每個獨立地選自烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代； Rff 的每個獨立地選自氫、烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，或者兩個Rff 基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代； Rgg 的每個獨立地是：鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1 ～ 6 烷基、-ON(C1 ～ 6 烷基)2 、-N(C1 ～ 6 烷基)2 、-N(C1 ～ 6 烷基)3 + X- 、-NH(C1 ～ 6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1 ～ 6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1 ～ 6 烷基)(C1 ～ 6 烷基)、-N(OH)(C1 ～ 6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1 ～ 6 烷基、-SS(C1 ～ 6 烷基)、-C(=O)(C1 ～ 6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 ～ 6 烷基)、-OC(=O)(C1 ～ 6 烷基)、-OCO2 (C1 ～ 6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1 ～ 6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1 ～ 6 烷基)、-NHC(=O)(C1 ～ 6 烷基)、-N(C1 ～ 6 烷基)C(=O)(C1 ～ 6 烷基)、-NHCO2 (C1 ～ 6 烷基)、-NHC(=O)N(C1 ～ 6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1 ～ 6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1 ～ 6 烷基)、-OC(=NH)(C1 ～ 6 烷基)、-OC(=NH)OC1 ～ 6 烷基、-C(=NH)N(C1 ～ 6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1 ～ 6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1 ～ 6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1 ～ 6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1 ～ 6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1 ～ 6 烷基)、-SO2 N(C1 ～ 6 烷基)2 、-SO2 NH(C1 ～ 6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1 ～ 6 烷基、-SO2 OC1 ～ 6 烷基、-OSO2 C1 ～ 6 烷基、-SOC1 ～ 6 烷基、-Si(C1 ～ 6 烷基)3 、-OSi(C1 ～ 6 烷基)3 、-C(=S)N(C1 ～ 6 烷基)2 、C(=S)NH(C1 ～ 6 烷基)、C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1 ～ 6 烷基)、-C(=S)SC1 ～ 6 烷基、-SC(=S)SC1 ～ 6 烷基、-P(=O)2 (C1 ～ 6 烷基)、-P(=O)(C1 ～ 6 烷基)2 、-OP(=O)(C1 ～ 6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1 ～ 6 烷基)2 、C1 ～ 6 烷基、C1 ～ 6 鹵化烷基、C2 ～ C6 烯基、C2 ～ C6 炔基、C3 ～ C7 環烷基、C6 ～ C10 芳基、C3 ～ C7 雜環基、C5 ～ C10 雜芳基；或者兩個相偕Rgg 取代基可結合形成=O或=S；其中，X- 為相對離子。
例示性的氮原子上取代基包括但不局限於：氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，或者連接至氮原子的兩個Rcc 基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代，且其中Raa 、Rbb 、Rcc 及Rdd 如上所述。
術語「可藥用的鹽」是指，在可靠的醫學判斷範圍內，適合與人及低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、變態反應等等，並且與合理的益處/危險比例相稱的那些鹽。可藥用的鹽在本領域是眾所周知的。例如，Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19中詳細描述的可藥用的鹽。本發明化合物的可藥用的鹽包括衍生自合適的無機及有機酸及無機及有機鹼的鹽。藥學上可接受的無毒的酸加成鹽的實例是與無機酸形成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或與有機酸形成的鹽，例如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本領域常規方法形成的鹽，例如，離子交換方法。其它可藥用的鹽包括：已二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽，等等。衍生自合適的鹼的可藥用的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+ (C1 ～ 4 烷基)4 鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽，等等。如果合適的話，其它的可藥用的鹽包括與相對離子形成的無毒的銨鹽、四級銨鹽及胺陽離子，相對離子例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根。
給藥的「受試者」包括但不限於：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))及/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、囓齒動物、貓及/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。
「疾病」、「障礙」及「病症」在本文中可互換地使用。
除非另作說明，否則，本文使用的術語「治療」包括受試者患有具體疾病、障礙或病症時所發生的作用，它降低疾病、障礙或病症的嚴重程度，或延遲或減緩疾病、障礙或病症的發展(「治療性治療」)，還包括在受試者開始患有具體疾病、障礙或病症之前發生的作用(「預防性治療」)。
通常，化合物的「有效量」是指足以引起目標生物反應的數量。正如本領域普通技術人士所理解的那樣，本發明化合物的有效量可以根據下列因素而改變：例如，生物學目標、化合物的藥物動力學、所治療的疾病、給藥模式及受試者的年齡健康情況及症狀。有效量包括治療有效量及預防有效量。
除非另作說明，否則，本文使用的化合物的「治療有效量」是在治療疾病、障礙或病症的過程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀延遲或最小化的量。化合物的治療有效量是指單獨使用或與其它療法聯用時，治療劑的量，它在治療疾病、障礙或病症的過程中提供治療益處。術語「治療有效量」可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病症的症狀或病因、或增強其它治療劑的治療效果的量。
除非另作說明，否則，本文使用的化合物的「預防有效量」是足以預防疾病、障礙或病症的量，或足以預防與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀的量，或防止疾病、障礙或病症復發的量。化合物的預防有效量是指單獨使用或與其它藥劑聯用時，治療劑的量，它在預防疾病、障礙或病症的過程中提供預防益處。術語「預防有效量」可以包括改善總體預防的量，或增強其它預防藥劑的預防效果的量。
「組合」及相關術語是指同時或依次給藥本發明化合物及其它治療劑。例如，本發明化合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時給藥。
「前驅藥」是指在體內藉由例如在血液中水解轉變成其具有醫學效應的活性形式的化合物。藥學上可接受的前驅藥描述於T. Higuchi及V. Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,A.C.S. Symposium Series,Vol. 14,Edward B. Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，及D. Fleisher、S. Ramon及H. Barbra 「Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115～130，將每篇引入本文作為參考。
前驅藥為任何共價鍵合的載體，當將這種前驅藥給予患者時，其在體內釋放本發明化合物。通常藉由修飾官能團來製備前驅藥，該修飾使得前驅藥在體內裂解產生母化合物。前驅藥包括，例如，其中羥基、胺基或巰基與任意基團鍵合的本發明化合物，當將其給予患者時，可以裂解形成羥基、胺基或巰基。因此，前驅藥的代表性實例包括但不限於，本發明化合物藉由其中的羥基、胺基或巰基官能團與乙酸、甲酸或苯甲酸形成的共價衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的及/或可以在人體體內條件下水解。合適的藥學上可接受的體內可水解的酯包括容易在人體中分解而釋放母酸或其鹽的那些。
本領域技術人士將理解，許多有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為「溶劑合物」。當溶劑是水時，複合物稱為「水合物」。本發明涵蓋了本發明化合物的所有溶劑合物。
本發明化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構物形式，例如，鏡像異構物、非鏡像異構物及外消旋物形式。例如，本發明化合物可為單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物(例如順式及反式異構物)，或者可為立體異構物的混合物的形式，包括外消旋混合物及富含一種或多種立體異構物的混合物。異構物可藉由本領域技術人士已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相層析法(HPLC)及手性鹽的形成及結晶；或者較佳的異構物可藉由不對稱合成來製備。
此外，本發明化合物還可以以「互變異構物」存在。「互變異構物」是指由於有機化合物的結構在兩種官能團間產生平衡互相轉換的現象而產生的異構物。
化合物 在一個實施方案中，本發明提供了一種通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物：(I) 其中： 環A不存在或者選自6～14員芳基、5～10員雜芳基、C3 ～C8 環烷基或3～10員亞雜環基； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ； R6 各自獨立地選自H或-CH2 CH2 -，且當R6 為-CH2 CH2 -時，其另一端連接至X，任選地-CH2 CH2 -中的一個亞甲基被-O-或-NH-取代； R7 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基； R8 選自任選取代的C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基； R11 、R12 及R13 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基； X選自-O-、-NH-或-CH2 -；Y選自-O-、-NH-或-CH2 -；條件是X及Y中至少有一個是CH2 ； W選自化學鍵、-NH-或-CH2 -； m為0、1、2、3或4； p為1或2。
在具體實施方案中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C1 ～C6 烷氧基或C1 ～C6 鹵化烷氧基。
在具體實施方案中，R1 及R5 各自獨立地選自鹵素，較佳為Cl或F。
在具體實施方案中，R2 及R4 各自獨立地選自C1 ～C6 烷氧基，較佳為甲氧基。
在具體實施方案中，R3 為H。
在具體實施方案中，R6 選自H。
在具體實施方案中，R7 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基，較佳R7 選自H或C1 ～C6 烷基或-NRa Rb ，較佳為甲基或-N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 。
在具體實施方案中，R8 選自C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基，較佳選自乙烯基或丙炔基。
在具體實施方案中，環A選自6～14員芳基，較佳為6員芳基。
在具體實施方案中，環A選自5～10員雜芳基，較佳為5～6員雜芳基，較佳為5員雜芳基。
在具體實施方案中，環A選自C3 ～C8 環烷基。
在具體實施方案中，環A選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基、四𠯤基或環己基，較佳選自苯基、吡唑基或環己基。
在具體實施方案中，W選自化學鍵。
在具體實施方案中，m為1。
在另一實施方案中，本發明提供了通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物：(II) 其中： 環A不存在或者選自6～14員芳基、5～10員雜芳基、C3 ～ C8 環烷基或3～10員亞雜環基； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ； R6 各自獨立地選自H或-CH2 CH2 -，且當R6 為-CH2 CH2 -時，其另一端連接至X，任選地-CH2 CH2 -中的一個亞甲基被-O-或-NH-取代； R7 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基； R8 選自任選取代的C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基； R11 、R12 及R13 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基； X選自-O-、-NH-或-CH2 -；Y選自-O-、-NH-或-CH2 -；條件是X及Y中至少有一個是CH2 ； m為0、1、2、3或4； p為1或2。
在具體實施方案中，環A選自6～14員芳基，較佳為6員芳基。
在具體實施方案中，環A選自5～10員雜芳基，較佳為5～6員雜芳基，較佳為5員雜芳基。
在具體實施方案中，環A選自C3 ～C8 環烷基。
在具體實施方案中，環A選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基、四𠯤基或環己基，較佳選自苯基、吡唑基或環己基。
在具體實施方案中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C1 ～C6 烷氧基或C1 ～C6 鹵化烷氧基。
在具體實施方案中，R1 及R5 各自獨立地選自鹵素，較佳為Cl或F。
在具體實施方案中，R2 及R4 各自獨立地選自C1 ～C6 烷氧基，較佳為甲氧基。
在具體實施方案中，R3 為H。
在具體實施方案中，R6 各自獨立地選自H或-CH2 CH2 -，且當R6 為-CH2 CH2 -時，其另一端連接至X。
在具體實施方案中，R6 選自H。
在具體實施方案中，R7 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基，較佳R7 選自H或C1 ～C6 烷基或-NRa Rb ，較佳為甲基或-N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 。
在具體實施方案中，R8 選自C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基，較佳選自乙烯基或丙炔基。
在具體實施方案中，X選自-O-、-NH-或-CH2 -；Y選自-O-、-NH-或-CH2 -；條件是X及Y中至少有一個是CH2 。
在具體實施方案中，m為1。
在另一實施方案中，本發明提供了通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物：(III) 其中： 環A不存在或者選自6～14員芳基、5～10員雜芳基、C3 ～C8 環烷基或3～10員亞雜環基； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ； R7 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基； R8 選自任選取代的C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基； R11 、R12 及R13 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基； m為0、1、2、3或4； p為1或2。
在具體實施方案中，環A選自6～14員芳基，較佳為6員芳基。
在具體實施方案中，環A選自5～10員雜芳基，較佳為5～6員雜芳基，較佳為5員雜芳基。
在具體實施方案中，環A選自C3 ～C8 環烷基。
在具體實施方案中，環A選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基、四𠯤基或環己基，較佳選自苯基、吡唑基或環己基。
在具體實施方案中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C1 ～C6 烷氧基或C1 ～C6 鹵化烷氧基。
在具體實施方案中，R1 及R5 各自獨立地選自鹵素，較佳為Cl或F。
在具體實施方案中，R2 及R4 各自獨立地選自C1 ～C6 烷氧基，較佳為甲氧基。
在具體實施方案中，R3 為H。
在具體實施方案中，R7 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基，較佳R7 選自H或C1 ～C6 烷基或-NRa Rb ，較佳為甲基或-N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 。
在具體實施方案中，R8 選自C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基，較佳選自乙烯基或丙炔基。
在具體實施方案中，m為1。
在另一實施方案中，本發明提供了通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物，其為通式(IV)所示的化合物：(IV) 其中： R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ； R7 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基； R8 選自任選取代的C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基； R11 、R12 及R13 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基； X選自-O-、-NH-或-CH2 -；Y選自-O-、-NH-或-CH2 -；條件是X及Y中至少有一個是CH2 ； m為0、1、2、3或4； p為1或2。
在具體實施方案中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C1 ～C6 烷氧基或C1 ～C6 鹵化烷氧基。
在具體實施方案中，R1 及R5 各自獨立地選自鹵素，較佳為Cl或F。
在具體實施方案中，R2 及R4 各自獨立地選自C1 ～C6 烷氧基，較佳為甲氧基。
在具體實施方案中，R3 為H。
在具體實施方案中，R7 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基，較佳R7 選自H或C1 ～C6 烷基或-NRa Rb ，較佳為甲基或-N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 。
在具體實施方案中，R8 選自C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基，較佳選自乙烯基或丙炔基。
在具體實施方案中，X選自-NH-，Y選自-CH2 -。
在具體實施方案中，X選自-CH2 -，Y選自-NH-。
在具體實施方案中，m為1。
在另一實施方案中，本發明提供了通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物：(V) 其中： R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ； R7 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基； R8 選自任選取代的C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基； R11 、R12 及R13 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基； m為0、1、2、3或4； p為1或2。
在具體實施方案中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C1 ～C6 烷氧基或C1 ～C6 鹵化烷氧基。
在具體實施方案中，R1 及R5 各自獨立地選自鹵素，較佳為Cl或F。
在具體實施方案中，R2 及R4 各自獨立地選自C1 ～C6 烷氧基，較佳為甲氧基。
在具體實施方案中，R3 為H。
在具體實施方案中，R7 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基，較佳R7 選自H或C1 ～C6 烷基或-NRa Rb ，較佳為甲基或-N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 。
在具體實施方案中，R8 選自C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基，較佳選自乙烯基或丙炔基。
在具體實施方案中，m為1。
在另一實施方案中，本發明提供了通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、前驅藥、水合物或溶劑合物，及其混合物，其為通式(VI)所示的化合物：(VI) 其中： R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ； R7 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基； R8 選自任選取代的C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基； R11 、R12 及R13 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基； m為0、1、2、3或4； p為1或2。
在具體實施方案中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C1 ～C6 烷氧基或C1 ～C6 鹵化烷氧基。
在具體實施方案中，R1 及R5 各自獨立地選自鹵素，較佳為Cl或F。
在具體實施方案中，R2 及R4 各自獨立地選自C1 ～C6 烷氧基，較佳為甲氧基。
在具體實施方案中，R3 為H。
在具體實施方案中，R7 各自獨立地選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基，較佳R7 選自H或C1 ～C6 烷基或-NRa Rb ，較佳為甲基或-N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 。
在具體實施方案中，R8 選自C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基，較佳選自乙烯基或丙炔基。
在具體實施方案中，m為1。
本發明的典型化合物包括，但並不限於
基團 在本發明的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)中，各個通式中出現的基團R1 ～R8 、R11 ～R13 、X、Y、W及環A等如下定義，如果存在於所述通式中。同樣，本發明還包括它們的定義之間互相組合的技術方案。
R1 在本發明中，R1 選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ，其中NR、R12 、R13 及p如說明書中所定義。較佳地，R1 選自H、F、Cl、甲氧基或乙氧基。更佳地，R1 選自H、F或Cl。
R2 在本發明中，R2 選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ，其中NR、R12 、R13 及p如說明書中所定義。較佳地，R2 選自H、F、Cl、甲氧基或乙氧基。較佳地，R2 選自H或甲氧基或乙氧基。
R3 在本發明中，R3 選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ，其中NR、R12 、R13 及p如說明書中所定義。較佳地，R3 選自H、F、Cl、甲氧基或乙氧基。較佳地，R3 選自H。
R4 在本發明中，R4 選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ，其中NR、R12 、R13 及p如說明書中所定義。較佳地，R4 選自H、F、Cl、甲氧基或乙氧基。較佳地，R4 選自H或甲氧基或乙氧基。
R5 在本發明中，R5 選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、-NR11 R12 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R13 、-NR11 C(O)OR13 、-NR11 C(O)NR11 R12 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)NR11 R12 、-S(O)p R13 、-S(O)p OR13 、-S(O)p NR11 R12 、-OS(O)p R13 或-NR11 S(O)p R13 ，其中NR、R12 、R13 及p如說明書中所定義。較佳地，R5 選自H、F、Cl、甲氧基或乙氧基。較佳地，R5 選自H、F或Cl。
R6 在本發明中，R6 選自H或-CH2 CH2 -。當R6 為-CH2 CH2 -時，其另一端連接至X，任選地-CH2 CH2 -中的一個亞甲基被-O-或-NH-取代。
R7 在本發明中，R7 選自H、鹵素、氰基、NO2 、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 鹵化烷基、C2 ～C6 烯基、C2 ～C6 炔基、C3 ～C8 環烷基、-OR13 、或-NRa Rb ；其中，Ra 及Rb 各自獨立地選自H或任選被-NRc Rd 取代的C1 ～C6 烷基；Rc 及Rd 各自獨立地選自H或C1 ～C6 烷基；R13 如說明書中所定義。較佳地，R7 選自H或C1 ～C6 烷基或-NRa Rb 。較佳地，R7 為甲基或-N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 。
R8 在本發明中，R8 選自任選取代的C2 ～C6 烯基或C2 ～C6 炔基，其中，任選的取代基如說明書中所定義。較佳地，R8 為乙烯基、乙炔基或丙炔基。
R11 在本發明中，R11 選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基。
R12 在本發明中，R12 選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基。
R13 在本發明中，R13 選自H、C1 ～C6 烷基、C1 ～C6 雜烷基、C3 ～C8 環烷基、3～10員雜環基、5～10員雜芳基或6～14員芳基。
環A 在本發明中，環A選自6～14員芳基、5～10員雜芳基、C3 ～C8 環烷基或3～10員亞雜環基。較佳地，環A為6～10員芳基、5～6員雜芳基。較佳地，環A為6員芳基或5員雜芳基。較佳地，環A選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基、四𠯤基或環己基，較佳選自苯基、吡唑基或環己基。
X及Y 在本發明中，X選自-O-、-NH-或-CH2 -，Y選自-O-、-NH-或-CH2 -；條件是X及Y中至少有一個是CH2 。較佳地，X選自-O-，Y選自-CH2 -。較佳地，X選自-NH-，Y選自-CH2 -。較佳地，X選自-CH2 -，Y選自-CH2 -。較佳地，Y選自-O-，X選自-CH2 -。較佳地，Y選自-NH-，X選自-CH2 -。另外，當X與R6 連接成環時，此時X不可為-O-。
W 在本發明中，W選自化學鍵、-NH-或-CH2 -。
藥物組合物、製劑及試劑套組 在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物(還稱為「活性組分」)及藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的活性組分。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的活性組分。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含預防有效量的活性組分。
用於本發明的藥學上可接受的賦形劑是指不會破壞一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可以用於本發明組合物中的藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明還包括試劑套組(例如，藥物包裝)。所提供的試劑套組可以包括本發明化合物、其它治療劑，及含有本發明化合物、其它治療劑的第一及第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器及/或可分散包裝或其它合適的容器)。在一些實施方案中，提供的試劑套組還可以任選包括第三容器，其含有用於稀釋或懸浮本發明化合物及/或其它治療劑的藥用賦形劑。在一些實施方案中，提供在第一容器及第二容器中的本發明化合物及其它治療劑組合形成一個單位劑型。
給藥 本發明提供的藥物組合物可以藉由許多途徑給藥，包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥、藉由植入劑給藥或其它給藥方式。例如，本文使用的腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、滑膜腔內給藥、胸骨內給藥、腦脊髓膜內給藥、病灶內給藥、及顱內的注射或輸液技術。
通常，給予有效量的本文所提供的化合物。按照有關情況，包括所治療的病症、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、個體患者的年齡、體重及響應、患者症狀的嚴重程度，等等，可以由醫生確定實際上給予的化合物的量。
當用於預防本發明所述病症時，給予處於形成所述病症危險之中的受試者本文所提供的化合物，典型地基於醫生的建議並在醫生監督下給藥，劑量水準如上所述。處於形成具體病症的危險之中的受試者，通常包括具有所述病症的家族史的受試者，或藉由遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病症敏感的那些受試者。
還可以長期給予本文所提供的藥物組合物(「長期給藥」)。長期給藥是指在長時間內給予化合物或其藥物組合物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等等，或者可無限期地持續給藥，例如，受試者的餘生。在一些實施方案中，長期給藥意欲在長時間內在血液中提供所述化合物的恆定水準，例如，在治療窗內。
可以使用各種給藥方法，進一步遞送本發明的藥物組合物。例如，在一些實施方案中，可以推注給藥藥物組合物，例如，為了使化合物在血液中的濃度提高至有效水準。推注劑量取決於藉由身體的活性組分的目標全身性水準，例如，肌內或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈的推注(例如，藉由IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水準。在其它實施方案中，可以以持續輸液形式給予藥物組合物，例如，藉由IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩態濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先給予推注劑量的藥物組合物，而後持續輸液。
口服組合物可以採用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便於精確地劑量給藥，以單位劑量形式提供所述組合物。術語「單位劑型」是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位，每個單位包含預定數量的、適於產生所需要的治療效果的活性物質與合適藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預裝填的、預先測量的安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組合物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量%，或較佳為約1至約40重量%)，剩餘部分為對於形成所需給藥形式有用的各種載體或賦形劑及加工助劑。
對於口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20 mg/kg的本發明化合物，較佳的劑量各自提供大約0.1至大約10 mg/kg，尤其是大約1至大約5 mg/kg。
為了提供與使用注射劑量類似的血液水準，或比使用注射劑量更低的血液水準，通常選擇經皮劑量，數量為大約0.01至大約20%重量，較佳為大約0.1至大約20%重量，較佳為大約0.1至大約10%重量，且更佳為大約0.5至大約15%重量。
從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水準在大約0.1 mg/kg/小時至至少10 mg/kg/小時的範圍。為了獲得足夠的穩定狀態水準，還可以給予大約0.1 mg/kg至大約10 mg/kg或更多的預載推注。對於40至80 kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2 g/天。
適於口服給藥的液體形式可包括合適的水性或非水載體及緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑，等等。固體形式可包括，例如，任何下列組分，或具有類似性質的化合物：黏合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖；崩散劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助滑劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射的組合物典型地基於可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水，或本領域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組合物中，活性化合物典型地為較少的組分，經常為約0.05至10%重量，剩餘部分為可注射的賦形劑等。
典型地將經皮組合物配製為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質一起配製為乳膏劑。這種經皮製劑是本領域中公知的，且通常包括用於提升活性組分或製劑的穩定的皮膚滲透的其它組分。所有這種已知的經皮製劑及組分包括在本發明提供的範圍內。
本發明化合物還可藉由經皮裝置給予。因此，經皮給藥可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質的貼劑實現。
用於口服給予、注射或局部給予的組合物的上述組分僅僅是代表性的。其它材料及加工技術等闡述於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻。
本發明化合物還可以以持續釋放形式給予，或從持續釋放給藥系統中給予。代表性的持續釋放材料的描述可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
本發明還關於本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，所述製劑包含水。在另一個實施方案中，所述製劑包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7及8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-及γ-環糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限於：甲基化的、羥基烷基化的、醯化的及磺烷基醚取代。在一些實施方案中，所述環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如，磺丁基醚β-環糊精，也稱作Captisol。參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述製劑包括六丙基-β-環糊精(例如，在水中，10～50%)。
組合 本發明化合物或其組合物可以與其它治療劑組合給藥，以治療所述疾病。已知治療劑的實例包括但不限於阿德力黴素(Adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)、長春新鹼(vincristine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、拓朴替康(topotecan)、紫杉醇(taxol)、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(taxane)(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel))、長春花生物鹼(例如長春鹼(vinblastine))、蒽環黴素(anthracycline)(例如多柔比星(doxorubicin))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷(etoposide))、順鉑(cisplatin)、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin))、胺甲喋呤(methotrexate)、放線菌素D(actinomycin D)、尾海兔素10(dolastatin 10)、秋水仙鹼(colchicine)、吐根素(emetine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氯苯氨啶(metoprine)、環孢黴素(cyclosporine)、道諾黴素(daunorubicin)、替尼泊苷(teniposide)、雙性黴素(amphotericin)、烷化劑(例如氯芥苯丁酸(chlorambucil))、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼(camptothecin)、順鉑、甲硝唑(metronidazole)及GleevecTM 。在其它實施例中，本發明化合物與如癌思停(Avastin)或維必施(VECTIBIX)等生物劑組合給藥。
在一些實施方案中，本發明化合物或其組合物可以與選自以下中的任一種或一種以上的抗增殖劑或化學治療劑組合給藥：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利視網酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、BCG Live、貝伐單抗(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、貝瑟羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、喜樹鹼、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、塞內昔布(celecoxib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、放線菌素D、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、道諾黴素、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星、鹽酸多柔比星、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表柔比星(epirubicin)、依伯汀α(epoetin alfa)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組氨瑞林(histrelin acetate)、羥基脲(hydroxyurea)、替伊莫單抗(ibritumomab)、艾達黴素(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康(irinotecan)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、6-MP、巰乙磺酸鈉(mesna)、胺甲喋呤、補骨脂素(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、滑石、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、VM-26、睪內酯(testolactone)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、6-TG、噻替派(thiotepa)、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、視網酸(tretinoin)、ATRA、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、唑來膦酸鹽(zoledronate)或唑來膦酸(zoledronic acid)。
本發明化合物還可以組合的治療劑的其它實例包括但不限於：用於阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s Disease)的治療劑，如鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride)及雷斯替明(rivastigmine)；用於帕金森氏病(Parkinson’s Disease)的治療劑，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及三環癸胺(amantadine)；用於多發性硬化症(Multiple Sclerosis；MS)的治療劑，如β干擾素、乙酸格拉默(glatiramer acetate)及米托蒽醌；用於哮喘的治療劑，如舒喘寧(albuterol)及孟魯司特；用於精神分裂症的治療劑，如金菩薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟派醇(haloperidol)；消炎劑，如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫抑制劑，如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素、黴酚酸啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於心血管疾病的治療劑，如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及斯他汀類(statin)；用於肝病的治療劑，如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於血液病症的治療劑，如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；及用於免疫缺陷病症的治療劑，如γ球蛋白。
那些其它活性劑可以與含有本發明化合物的組合物分開給藥，作為多次給藥方案的一部分。或者，那些活性劑可以是單一劑型的一部分，與本發明化合物一起混合在單一組合物中。如果作為多次給藥方案的一部分給藥，那麼兩種活性劑可以同時、依次或彼此間隔一段時間(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
適應症及疾病 FGFR-4在肝細胞癌(HCC)進展期間調控增殖、存活及α-胎蛋白分泌；FGFR-4抑制劑因此是用於此未滿足醫療需要的有希望的潛在治療劑(Ho等人，Journal of Hepatology,2009,50:118-27)。HCC每年折磨全世界超過550,000人且是任何癌症類型中1年存活率最差者之一。
經由FGF19(纖維母細胞生長因子(FGF)家族成員，其由激素組成)參與調控血糖、血脂及能量穩態顯示了FGFR-4與HCC間的聯繫的其它證據。已在FGF19基因轉殖小鼠中觀察到增加的肝細胞增殖及肝腫瘤形成。FGF19活化FGFR-4(其在肝中的主要受體)，且認為FGFR-4活化是FGF19能夠增加肝細胞增殖並誘導肝細胞癌形成的機制(Wu等人，J Biol Chem (2010) 285 (8)：5165～5170)。FGF19還已被他人識別為HCC中的驅動基因(Sawey等人，Cancer Cell (2011) 19：347-358)。因此，認為本文所公開化合物(其是FGFR-4的潛在及選擇性抑制劑)可用於治療HCC及其它肝癌。
腫瘤基因組篩查已在人類乳腺癌細胞系MDA-MB-453中鑒定出活化纖維母細胞生長因子受體4 (FGFR-4) Y367C突變。因此，其已表明FGFR-4可能為乳腺癌中腫瘤生長的驅動物(Roidl等人，Oncogene (2010) 29 (10)：1543～1552)。因此，認為本文所公開化合物(其為FGFR-4的強效選擇性抑制劑)可用於治療FGFR-4調節的乳腺癌。
FGFR-4上游基因的分子變化(例如，易位)會導致FGFR-4活化/過表現。例如，PAX3-FKHR易位/基因融合會導致FGFR-4過表現。因此機制所致的FGFR-4過表現與橫紋肌肉瘤(RMS)相關聯(Cao等人，Cancer Res (2010) 70 (16)：6497-6508)。FGFR-4自身中的突變(例如，激酶結構域突變)會導致蛋白質過活化；此機制已與RMS亞族群相關(Taylor等人，J Clin Invest (2009) 119：3395～3407)。因此，認為本文所公開化合物(其為FGFR-4的強效選擇性抑制劑)可用於治療FGFR-4調節的RMS及其它肉瘤。
其它疾病與FGFR-4上游基因的變化或與FGFR-4自身中的突變相關聯。例如，FGFR-4的激酶結構域中的突變導致過活化，其與肺腺癌相關(Ding等人，Nature (2008) 455 (7216)：1069-1075)。FGFR-4的擴增與諸如腎細胞癌的病狀相關(TCGA暫行資料)。另外，使FGFR4沉默且抑制配體-受體結合顯著減慢卵巢腫瘤生長，從而表明FGFR4的抑制劑可用於治療卵巢癌(Zaid等人，Clin. Cancer Res. (2013) 809)。
膽汁酸水準的致病性升高與FGF19水準變化相關(Vergnes等人，Cell Metabolism (2013) 17，916～28)。因此，FGF19的水準降低在促進膽汁酸的合成中且因此在高脂血症的治療中可具有益處。
因此，本發明化合物可以用於治療多種與FGFR有關的疾病，其中所述疾病包括但不限於：胃癌、甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤(例如橫紋肌肉瘤)、皮膚癌(例如黑色素瘤)、肝癌(例如肝細胞癌及膽管上皮癌)、胰腺癌(例如胰腺上皮內瘤樣病變及胰腺導管腺癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌及肺腺癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、結直腸癌及卵巢癌。 [實施例]
本發明通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽的製備，可藉由以下實施例中所述的例示性方法及本領域技術人士所用的相關公開文獻操作完成，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁儀，測定溶劑為氘代二甲亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDC13 )、氘代甲醇(CD3 OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6 (ppm)作為單位給出。
MS的測定用Agilent SQD (ESI)質譜儀(生產商：Agilent，型號：6110)或Shimadzu SQD (ESI)質譜儀(生產商：Shimadzu，型號：2020)。
HPLC的測定使用安捷倫1200 DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18，150×4.6mm，5μm，層析管柱)及Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150×4.6mm，5μm層析管柱)。
薄層層析矽膠板使用青島海洋GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm～0.5mm矽膠板。
管柱層析一般使用青島海洋200～300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、北京耦合化學品等公司。
實施例中如無特殊說明，反應皆在氬氣氣體環境或氮氣氣體環境下進行。
氬氣氣體環境或氮氣氣體環境是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氣體環境是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用北京佳維科創科技有限公司GCD-500G高純氫氣發生器及BLT-2000中壓氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反覆操作3次。
微波反應使用CEM Discover-SP型微波反應器。
實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫，溫度範圍是20°C～30°C。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有A：二氯甲烷及甲醇體系；B：石油醚及乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的溶析劑的體系及薄層層析法的展開劑的體系包括A：二氯甲烷及甲醇體系；B：石油醚及乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的酸性或鹼性試劑(如三乙胺)進行調節。
實施例10 N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
參照實例093b的操作步驟合成實例10a
第一步 乙基2-(4-(3,5-二甲氧苯基)-2-羰基環己基)-2-羰基乙酸酯10b 將二異丙基胺基鋰於-78℃緩慢滴加到化合物3-(3,5-二甲氧苯基)環己烷-1-酮10a(9.5g，40.6mmol，1eq)的無水四氫呋喃溶液中，在-78℃攪拌半個小時。然後將草酸二乙酯(8.9g，60.9mmol，1.5eq)滴加到反應液中，升至室溫，攪拌2小時。後處理：加10mL氯化銨水溶液淬滅反應，分層有機相減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到目標產物乙基2-(4-(3,5-二甲氧苯基)-2-羰基環己基)-2-羰基乙酸酯10b(7.7g，黃色液體)，產率：57%。 MS m/z (ESI)：335[M+1]。
第二步 乙基6-(3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10c 將化合物乙基2-(4-(3,5-二甲氧苯基)-2-羰基環己基)-2-羰基乙酸10b(7.7g，23.1mmol，1eq)、水合肼(1.6g，1.1eq)溶於乙醇/醋酸10：1(90mL)中，在65℃下反應3小時。後處理：減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得目標產物乙基6-(3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10c(3.5g，黃色液體)，產率：46%。 MS m/z (ESI)：331[M+1]。
第三步 乙基6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10d 將化合物乙基6-(3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10c(800mg，2.4mmol，1eq)、氯化鉀(359mg，4.8mmol，2eq)溶於二氧六環/水3：1(40mL)中，在0℃條件下緩慢滴加oxane(3.0g，4.8mmol，2eq)，繼續攪拌3h。後處理：加50mL碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓脫溶殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得目標產物乙基6-(3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10d(700mg，黃色液體)，產率：72%。 MS m/z (ESI)：399[M+1]。
第四步 乙基6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10e 將化合物乙基6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10d(2.5g，6.3mmol，1eq)溶於DMF(40mL)中，在0℃條件下緩慢滴加氫化鈉(0.38g，9.5mmol，1.5eq)，攪拌0.5h，加入對甲氧基氯苄(1.5g，9.5mmol，1.5eq)，繼續攪拌3h。後處理：加50mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓脫溶殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得目標產物乙基6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10e(1.2g，白色固體)。 MS m/z (ESI)：519[M+1]。
第五步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸10f 將化合物乙基6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯10e(2.0g，3.9mmol，1eq)溶於甲醇/四氫呋喃/水=10:10:3(23mL)中，在0℃條件下加氫氧化鈉(0.46g，11.6mmol，3eq)，升到50℃攪拌5h。後處理：有機相減壓脫溶，加1N的稀鹽酸50mL，用乙酸乙酯萃取，旋乾殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得目標產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸10f(1.1g，白色固體)。產率：58%。 MS m/z (ESI)：491[M+1]。
第六步 三級-丁基(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)胺基甲酸酯10g 將化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸10f(1.1g，2.2mmol，1eq)、疊氮磷酸二苯酯(935mg，3.4mmol，1.5eq)、三乙胺(0.66g，6.6mmol，3eq)溶於三級丁醇(20mL)中，氮氣保護下回流反應4h。後處理：有機相減壓脫溶，旋乾殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得目標產物三級-丁基(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)胺基甲酸酯10g(0.6g，白色固體)。產率：50%。 MS m/z (ESI)：562[M+1]。
第七步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1氫-吲唑-3-胺10h 將化合物三級-丁基(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)胺基甲酸酯10g(600mg，1.1mmol，1eq)溶於無水二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室溫反應2h。後處理：有機相減壓脫溶，加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取，旋乾得目標產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺10h(0.3g，白色固體)。產率：60%。 MS m/z (ESI)：342[M+1]。
第八步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-氮-(2-甲基-6-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1氫-吲唑-3-胺10i 將化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺10h(300mg，0.65mmol，1eq)、2-溴-1-甲基-3-硝基苯(280mg，1.30mmol，2eq)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(119mg，0.13mmol，0.2eq)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(124mg，0.26mmol，0.4eq)、碳酸銫(424mg，1.32mmol，2eq)溶於無水DMF(10mL)中，在氮氣保護條件下於90℃加熱4h。後處理：有機相減壓脫溶，加水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取，旋乾殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得目標產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺10i(0.13g，黃色固體)。產率：34%。 MS m/z (ESI)：597[M+1]。
第九步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺10j 將化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧苄基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺10i(130mg，0.22mmol，1eq)溶於無水二氯甲烷(30mL)中，加入三氟甲磺酸酐(0.5mL)，室溫反應30min。後處理：加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取，旋乾得目標產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺10j(90mg，黃色固體)。產率：86%。 MS m/z (ESI)：477[M+1]。
第十步 N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-6-甲基苯-1,2-二胺10k 將化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺10j(90mg，0.19mmol，1eq)溶於乙醇(15mL)中，加入鋅粉(123mg，1.9mmol，10eq)及氯化銨(218mg，1.9mmol，10eq)，50℃反應3h。後處理：旋乾溶劑，用乙酸乙酯稀釋，水洗，旋乾得目標產物N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-6-甲基苯-1,2-二胺10k(60mg，黃色固體)。產率：70%。 MS m/z (ESI)：447[M+1]。
第十一步 N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺10 將化合物N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-6-甲基苯-1,2-二胺10k(40mg，0.09mmol，1eq)及N,N-二異丙基乙胺(23mg，0.18mmol，1eq)溶於無水二氯甲烷(10mL)中，降溫至-40℃，緩慢加入丙烯醯氯(8mg，0.09mmol，1eq)的二氯甲烷溶液，反應0.5h。後處理：旋乾溶劑，用製備液相分離，凍乾得目標產物N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺10(5.8mg，白色固體)。產率：14%。 MS m/z (ESI)：501[M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12 – 6.97 (m, 2H), 6.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 18.3, 3.2 Hz, 7H), 3.32 – 3.20 (m, 2H), 2.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.34 – 2.24 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H)。
實施例15 N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丙烯醯胺參照實例093d的操作步驟合成實例15a。
第一步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑15b 將6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑15a(250mg，0.66mmol，1eq)加到5ml乙酸中，加入NCS(184mg，1.39mmol，2.1eq)，50℃反應3h。後處理：減壓脫溶，殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(2:1)體系過矽膠層析管柱得到黃色固體產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑15b(200mg，黃色固體)。產率：68%。 MS m/z (ESI)：448[M+1]。
第二步 2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺15c 將化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑15b(200mg，0.45mmol，1eq)溶於乙醇(10mL)中，加入鋅粉(290mg，4.5mmol，10eq)及氯化銨(517mg，4.5mmol，10eq)，50℃反應3h。後處理：旋乾溶劑，用乙酸乙酯稀釋，水洗，有機相旋乾得目標產物2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺15c(131mg，黃色固體)。產率：70%。 MS m/z (ESI)：418[M+1]。
第三步 N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丙烯醯胺15 將化合物2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺15c(120mg，0.29mmol，1eq)及N,N-二異丙基乙胺(75mg，0.58mmol，1eq)溶於無水二氯甲烷(10mL)中，降溫至-40℃，緩慢加入丙烯醯氯(26mg，0.29mmol，1eq)的二氯甲烷溶液，反應0.5h。後處理：旋乾溶劑，用製備液相分離，凍乾得目標產物N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丙烯醯胺15(5mg，白色固體)。產率：4%。 MS m/z (ESI)：501[M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.43 – 6.20 (m, 2H), 5.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.86 – 2.57 (m, 4H), 1.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H)。
實施例27
第一步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸27b 將化合物乙基6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸酯27a(700mg，1.76mmol，1eq)溶於甲醇/四氫呋喃/水=5:5:2(12mL)中，在0℃條件下加氫氧化鈉(0.21g，5.28mmol，3eq)，升到50℃攪拌5h。後處理：有機相減壓脫溶，加1N的稀鹽酸15mL，固體過濾乾燥，得目標產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸27b(0.52g，白色固體)。產率：70%。 MS m/z (ESI)：371[M+1]。
第二步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺27c 將化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸27b(2.5g，6.8mmol，1eq)、疊氮磷酸二苯酯(2.3g，8.1mmol，1.2eq)、三乙胺(1.4g，13.6mmol，2eq)溶於乙腈(40mL)中，氮氣保護下回流反應4h。後處理：有機相減壓脫溶，旋乾殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化，得目標產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺27c(0.3g，淡黃色固體)。產率：13%。 MS m/z (ESI)：342[M+1]。
第三步 N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)丙烯醯胺27 將化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺27c(10 mg，0.03mmol，1eq)溶於5 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(8mg，0.06mmol，2eq)，降溫至-40℃，滴加丙烯醯氯(8mg，0.06mmol，1eq)的二氯甲烷溶液，攪拌30 min。後處理：減壓脫溶，用製備液相分離，凍乾得到目標產物N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)丙烯醯胺27(3mg，白色固體)。產率：25%。 MS m/z (ESI)：396 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 4.12 – 4.00 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.44 (dd, J = 16.6, 12.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 25.2, 12.6, 5.3 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 2H), 2.37 (ddd, J = 15.3, 12.4, 5.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。
實施例083 N-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)甲基)丙烯醯胺
參照實例010d及027b步驟合成前四步。
第五步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺083f 將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸083e(3.92g，10.57mmol，1eq)溶於40mL二氯甲烷中，控溫0℃加入草醯氯(2.68g，21.13mmol，2eq)，加入一滴無水N,N-二甲基甲醯胺催化，於室溫攪拌反應2小時，然後向體系中通30分鐘氨氣。後處理：減壓脫溶，剩餘物藉由矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=5：1)純化，得到6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺083f(3.19g，黃色固體)產率82%。 MS m/z (ESI)：370[M+1]。
第六步 (6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)甲胺083g 將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺083f(1.00g，2.70mmol，1eq)溶於60mL四氫呋喃中，加入硼烷四氫呋喃溶液(1M)(27mL，27.00mmol，10eq)，回流攪拌過夜。後處理：控溫0℃加水淬滅並稀釋反應液，用鹽酸溶液調節pH值到3，用乙酸乙酯萃取掉有機雜質後，再用氫氧化鈉溶液將水相pH值調至9，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓脫溶，得到(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)甲胺083g(0.70g，黃色固體)，產率：73%。 MS m/z (ESI)：356[M+1]。
第七步 N-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)甲基)丙烯醯胺 將化合物(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)甲胺083g(300 mg，0.85mmol，1eq)溶於15 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(220 mg，1.70mmol，2eq)，降溫至-40℃，逐滴加入丙烯醯氯(76 mg，0.85mmol，1eq)，攪拌30 min。後處理：用水-乙酸乙酯體系萃取，減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析分離純化，得到N-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)甲基)丙烯醯胺(15mg，黃色固體)，產率：4.3%。 MS m/z (ESI)：410 [M+1]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 15.1, 5.4 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 15.8, 3.3 Hz, 7H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.75 – 2.53 (m, 3H), 2.40 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H)。
實施例91 N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯醯胺
第一步 乙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)丙烯醯酸酯091b 將2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲醛(1g，4.27mmol)、氫化鈉(60%)(512mg，8.54mmol)、四氫呋喃(15mL)混合，0℃下攪拌，膦醯基乙酸三乙酯(1.43g，6.41mmol)溶於四氫呋喃(3mL)緩慢滴加至反應體系中，升溫至室溫，繼續攪拌2h。後處理：向此混合液加入飽和氯化銨溶液(20mL)，有機相減壓脫溶，得到目標產物乙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)丙烯醯酸酯091b(1.1g，白色固體)，產率84%。 MS m/z (ESI)：305[M+1]。
第二步 5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-羰基戊-4-烯腈091c 氮氣保護下將正丁基鋰(3mL，7.2mmol)在零下78℃下混於無水四氫呋喃(20mL)，乙腈(296mg，7.2mmol)緩慢滴加至反應體系中，零下78℃下反應1小時，乙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)丙烯醯酸酯(1.1g，3.6mmol)溶於無水四氫呋喃(5mL)緩慢滴加至反應體系中，緩慢升溫至室溫，攪拌3小時。後處理：向此混合物加入飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅反應，有機相減壓脫溶，得到目標產物5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-羰基戊-4-烯腈091c(800mg，白色固體)，產率72%。 MS m/z (ESI)：300[M+1]。
第三步 5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑-3-胺091d 將5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-羰基戊-4-烯腈(800mg，2.67mmol)、80%水合肼(2mL)、乙酸(1mL)及乙醇(10mL)混合，升溫至60℃，攪拌3小時。後處理：冷卻至室溫，減壓脫溶，殘餘物用矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得到目標產物5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑-3-胺091d(400mg，白色固體)，產率38%。 MS m/z (ESI)：314[M+1]。
第四步 5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-胺091e 氫氣氣體環境下將5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑-3-胺(400mg，1.27mmol)、鈀碳催化劑(100mg)、甲醇(10mL)混合，常溫攪拌3小時。後處理：過濾，減壓脫溶，得到目標產物5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-胺091e(380mg，白色固體)，產率95%。 MS m/z (ESI)：316[M+1]。
第五步 3-溴-5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑091f 將5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-胺(5g，15.8mmol)、氫溴酸(20mL)混合，常溫攪拌1小時。亞硝酸鈉(1.2g，17.3mmol)溶於水(5mL)，0℃下緩慢滴加至反應體系中，繼續攪拌2小時。將次混合液加入至溴化亞銅(3.4g，23.4mmol)與氫溴酸(50mL)的混合液中，常溫攪拌3小時。後處理：向此反應液中加入二氯甲烷(200mL×3)萃取，合併有機相減壓脫溶，所得殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1:1)純化，得到目標產物3-溴-5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑091f(1.8g，白色固體)，產率30%。 MS m/z (ESI)：378[M+1]。
第六步 5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑091g 將3-溴-5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑(500mg，1.32mmol)、鄰硝基苯硼酸(265mg，1.59mmol)、氫氧化鈉(158mg，3.96mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(430mg，0.528mmol)、乙二醇二甲醚(5mL)、水(2.5mL)混合，氮氣保護下升溫至100℃，攪拌6小時。後處理：減壓去除乙二醇二甲醚，殘餘物經二氯甲烷(50mL)、水(50mL)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑091g(300mg，白色固體)，產率53%。 MS m/z (ESI)：422[M+1]。
第七步 2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯胺091h 將5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑(300mg，0.71mmol)、鋅粉(463mg，7.1mmol)、氯化銨(376mg，7.1mmol)及乙醇(5mL)混合，升溫至50℃，攪拌2小時。後處理：冷卻至室溫，過濾，減壓脫溶，得到目標產物2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯胺091h(250mg，白色固體)，產率85%。 MS m/z (ESI)：392[M+1]。
第八步 N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯醯胺091 將2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯胺(100mg，0.25mmol)、N,N-二異丙基乙胺(90mg，0.75mmol)及二氯甲烷(3mL)混合，-40℃攪拌下緩慢加入丙烯醯氯(25mg，0.28mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：向此混合物加10mL水，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析製備分離純化，得到目標產物N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯醯胺091(15mg，白色固體)，產率13%。 MS m/z (ESI)：446[M+1]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 12.8, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 17.7, 9.3 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.24 (m, 2H), 2.80 (m, 2H)。
實例093
參照實例098d合成實例093a。
第一步： 6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑093b 將6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑093d(2 g，5 mmol)及乙腈(100 ml)混合，0℃下加入select F(3.5 g，10 mmol)，緩慢升溫至室溫，攪拌過夜。後處理：減壓脫溶，殘餘物加入二氯甲烷(100 mL)、水(100 mL)萃取，有機相減壓脫溶，殘餘物用矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5:4)純化，得到6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑093b(640 mg，1.5 mmol，黃色固體)，產率：15%。 MS m/z (ESI)：416 [M+1]。
第二步： 2-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺093c 將6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(200 mg，0.5 mmol)，加入鋅粉(135 mg，3 mmol)、氯化銨(260 mg，5 mmol)、水(1 mL)及乙醇(10 ml)混合，升溫至50℃，攪拌2小時。後處理：過濾，減壓脫溶，加入二氯甲烷(10 mL)、水(10 mL)萃取，有機相減壓脫溶，得到2-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺093f(120 mg，0.3 mmol，棕色固體)，產率：60%。 MS m/z (ESI)：386 [M+1]。
第三步： N-(2-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丙烯醯胺093 將2-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺(120 mg，0.3 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(119 mg，1mmol)及二氯甲烷(3 mL)混合，-40℃攪拌下緩慢加入丙烯醯氯(30 mg，0.3 mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：向此混合物加10 mL水，再用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析製備分離純化，得到N-(2-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丙烯醯胺093(40 mg，0.1 mmol，白色固體)，產率：60%。 MS m/z (ESI)：440 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 – 6.21 (m, 2H), 5.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.97 – 3.80 (m, 7H), 3.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 5H), 2.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
實施例096 N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺
參照實施例91操作步驟合成實施例96，但在第八步將2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯胺(100 mg，0.25 mmol)、2-丁炔酸(23 mg，0.28 mmol)及二氯甲烷(5 mL)混合，0℃攪拌下緩慢滴加二環己碳二亞胺(57 mg，0.28 mmol)、4-二甲胺基吡啶(6 mg，0.025 mmol)，繼續攪拌30分鐘。向此混合物加10 mL水，再用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析製備分離純化，得到目標產物N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯醯胺096(10 mg，白色固體)，產率8%。 MS m/z (ESI)：468[M+1]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (s,1H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.23 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.06 (s, 3H)。
實例098
第一步： 3-(3,5-二甲氧苯基)環己酮098b 將環己烯酮(4 g，41 mmol)、2,5-二甲氧基苯硼酸(8.5 g，47 mmol)、碳酸銫(13 g，41 mmol)、醋酸鈀(1g，4 mmol)、三苯基膦(2.2 g，8 mmol)、氯仿(0.5 mL)及甲苯(100 mL)混合，氮氣保護下升溫至85℃，攪拌24小時。後處理：減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)純化，得到3-(3,5-二甲氧苯基)環己酮098b(4.5 g，黃色液體)，產率：45%。 MS m/z (ESI)：235 [M+1]。
第二步： 5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(2-硝基苯甲醯)環己酮098c 將3-(3,5-二甲氧苯基)環己酮(4.2 g，18 mmol)及四氫呋喃(100ml)混合，氮氣保護下降溫至-78℃，緩慢滴加二異丙基胺基鋰(8.3 mL，20 mmol)，升溫在-40℃，攪拌2小時，緩慢加入鄰硝基苯甲醯氯(3.5 g，18 mmol)，升至室溫攪拌3小時。後處理：用飽和氯化銨水溶液淬滅，有機相減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3:1)純化，得到5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(2-硝基苯甲醯)環己酮098c(3.6 g，黃色固體)，產率：40%。 MS m/z (ESI)：384 [M+1]。
第三步： 6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑098d 將5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(2-硝基苯甲醯)環己酮(3.6 g，10 mmol)、水合肼(5 mL)、乙酸(5 mL)及乙醇(50 mL)混合，升溫至65℃，攪拌3小時。後處理：減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3:1)純化，得到6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑098d(2 g，黃色固體)，產率：65%。 MS m/z (ESI)：380 [M+1]。
第四步： 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑098e 將6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(2 g，5 mmol)、N-氯琥珀醯亞胺(12 mmol)及乙酸(100 mL)中，升溫至80℃反應2h。後處理：加入二氯甲烷及水分層，有機相減壓脫溶，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)體系過矽膠層析管柱得到黃色固體產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑098e(2.2 g，5 mmol，黃色固體)，產率：90%。 MS m/z (ESI)：448 [M+1]。
第五步： 2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺098f 將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑098e(400 mg，1 mmol)置於10 mL DMF中，加入鋅粉(310 mg，5 mmol，5eq)、氯化銨(530 mg，10 mmol，10eq)、1ml水，50℃反應0.8h。後處理：減壓脫溶，二氯甲烷及水相分層，旋乾有機相得到固體粗製品2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺098f(230 mg，0.5 mmol，白色固體)，產率：65%。 MS m/z (ESI)：418 [M+1]。
第六步： N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺098 將2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯胺098f(250 mg，0.6 mmol)置於20 mL DCM中，加入DIPEA(260 mg，2 mmol，3eq)、HATU(300 mg，0.8 mmol，1.2 eq)，後緩慢加入2-丁炔酸(45 mg，0.6 mmol，1eq)，0℃升至室溫反應1h。後處理：減壓脫溶，加入二氯甲烷及水相分層，有機相旋蒸去除溶劑，用製備液相分離得到白色固體產物N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺098(80 mg，0.16 mmol，白色固體)，產率：50%。 MS m/z (ESI)：484 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (s,1H), 4.02(s,1H), 3.91 (m, 6H), 3.31 (m, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.01 (m, 3H), 1.80 (s, 1H)。
實施例100 N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺
第一步 3-(2-硝基苯基)-3-羰基丙腈100b 氮氣保護下將正丁基鋰(69mL，164mmol)在零下78℃下混於無水四氫呋喃(200mL)，乙腈(6.7g，164mmol)緩慢滴加至反應體系中，零下78℃下反應1小時，2-硝基苯甲酸甲酯(15g，82mmol)溶於無水四氫呋喃(100mL)緩慢滴加至反應體系中，緩慢升溫至室溫，攪拌3小時。後處理：向此混合物加入飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅反應，有機相減壓脫溶，得到目標產物3-(2-硝基苯基)-3-羰基丙腈100b(10g，黃色固體)，產率59%。 MS m/z (ESI)：191[M+1]。
第二步 5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺100c 將3-(2-硝基苯基)-3-羰基丙腈(10g，52mmol)、80%水合肼(3.15g，78mmol)、乙酸(10mL)及乙醇(100mL)混合，升溫至60℃，攪拌3小時。後處理：冷卻至室溫，減壓脫溶，殘餘物用矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得到目標產物5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺100c(8g，黃色固體)，產率79%。 MS m/z (ESI)：205[M+1]。
第三步 N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺100d 將5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(1g，4.9mmol)、2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.1g，4.9mmol)、乙酸(2mL)及甲醇(10mL)混合，常溫攪拌3小時。攪拌下緩慢加入氰基硼氫化鈉(455mg，7.35mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：減壓脫溶，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得到目標產物N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺100d(1.8g，白色固體)，產率87%。 MS m/z (ESI)：423[M+1]。
第四步 5-(2-胺基苯基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-1H-吡唑-3-胺100e 將N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(200mg，0.47mmol)、鋅粉(30mg，4.7mmol)、氯化銨(249mg，4.7mmol)及乙醇(5mL)混合，升溫至50℃，攪拌2小時。後處理：冷卻至室溫，過濾，減壓脫溶，得到目標產物5-(2-胺基苯基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-1H-吡唑-3-胺100e(150mg，白色固體)，產率80%。 MS m/z (ESI)：393[M+1]。
第五步 N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺100 將化合物5-(2-胺基苯基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-1H-吡唑-3-胺(150mg，0.38mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(120mg，0.38mmol)，N,N-二異丙基乙胺(147mg，1.14mmol)及二氯甲烷(5mL)混合，0℃攪拌下緩慢加入2-丁炔酸(40mg，0.40mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：向此混合物加10mL水，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析製備分離純化，得到目標產物N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺100(15mg，白色固體)，產率9%。 MS m/z (ESI)：459[M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.21 (d, J = 41.7 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 33.2, 25.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (d, J = 35.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94 (s,6H), 2.06 (s, 3H)。
實施例101 N-(2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)丁-2-炔醯胺
第一步 乙基4-(2-硝基苯基)-2,4-二羰基丁酸酯 將化合物1-(2-硝基苯基)乙烷-1-酮101a(16.80g，101.82mmol，1eq)、草酸二乙酯(29.73g，203.64mmol，2eq)溶於無水四氫呋喃(85mL)中，控溫0℃分批加入新製的乙醇鈉(13.85g，203.64mmol，2eq)，0℃下反應2小時。後處理：加50mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓脫溶得目標產物乙基4-(2-硝基苯基)-2,4-二羰基丁酸酯101b(21.05g，棕色液體)，產率：78%。 MS m/z (ESI)：265[M+1]。
第二步 乙基5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯 將化合物乙基4-(2-硝基苯基)-2,4-二羰基丁酸酯101b(21.05g，79.4mmol，1eq)、水合肼(7.94g，158.8mmol，2eq)溶於乙醇/醋酸10：1(165mL)中，回流反應2小時。後處理：減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得目標產物乙基5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯101c(16.7g，黃色固體)，產率：81%。 MS m/z (ESI)：261[M+1]。
第三步 (5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇 將化合物乙基5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(7.48g，28.66mmol，1eq)溶於無水四氫呋喃(120mL)中，控溫0℃分批加入四氫鋁鋰(1.31g，34.39mmol，1.2eq)，室溫下反應2小時。後處理：控溫0℃依次加入1.3mL水、1.3mL氫氧化鈉溶液(15%)，充分攪拌後濾除固體，濾液減壓脫溶的殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得目標產物(5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇。 101d(4.52g，黃色固體)，產率：72%。 MS m/z (ESI)：219[M+1]。
第四步 3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑 將化合物(5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇101d(307mg，1.4mmol，1eq)及1,5-二氯-2,4-二甲氧基苯酚8b(312mg，1.4mmol，1eq)及三苯基磷(440mg，1.68mmol，1.2eq)溶解到30mL無水四氫呋喃中，降溫到0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(292mg，1.68mmol，1.2eq)，升到室溫攪拌2小時。加入100mL飽和氯化鈉，分層，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，乾燥減壓脫溶，殘餘物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，得到目標產物3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑101e(550mg，白色固體)，產率93%。 MS m/z (ESI)：424[M+1]。
第五步 2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯胺 將化合物3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-5-(2-硝基苯基)-1H-吡唑101e(515mg，1.21mmol，1eq)溶於乙醇(25mL)中，加入水(2.5mL)、鋅粉(395mg，6.07mmol，5eq)及氯化銨(262mg，4.86mmol，4eq)，50℃反應2h。後處理：濾除固體，旋乾濾液，用乙酸乙酯稀釋，水洗，旋乾得目標產物2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯胺101f(239mg，黃色固體)。產率：50%。 MS m/z (ESI)：394[M+1]。
第六步 N-(2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)丁-2-炔醯胺 將化合物2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯胺101f(120 mg，0.31mmol，1eq)、丁炔酸(26mg，0.31mmol，1eq)、N,N-二異丙基乙胺(118mg，0.92mmol，3eq)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(139mg，0.37mmol，1.2eq)，室溫反應2h。後處理：加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相旋乾，藉由製備液相分離凍乾得目標產物N-(2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)丁-2-炔醯胺101(2.6mg，淡黃色固體)。產率：1.9%。 MS m/z (ESI)：460[M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.73 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 2.07 (s, 3H)。
實施例102 N-(2-(5-(((2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺
參考實例101d合成102a
第一步 2,6-二氯-3,5-二甲氧基-N-((3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺102b 將化合物(3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇102a(100mg，0.46mmol，1eq)及N,N-二異丙基乙胺(119mg，0.92mmol，2eq)加到無水二氯甲烷(15mL)中，氮氣保護下，於0℃滴加甲基磺醯氯(58mg，0.50mmol，1.1eq)，升到室溫反應30min。減壓旋走二氯甲烷，加入碳酸鉀(58mg，0.50mmol，1.1eq)，2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(58mg，0.50mmol，1.1eq)及5mL的DMF，加熱到80℃反應2h。後處理：加入15mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓脫溶，殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(1:2)體系過矽膠層析管柱得到黃色固體產物2,6-二氯-3,5-二甲氧基-N-((3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺102b(51mg，黃色固體)。產率：26%。 MS m/z (ESI)：423[M+1]。
第二步 N-((3-(2-胺基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺102c 將化合物2,6-二氯-3,5-二甲氧基-N-((3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺102b(520mg，1.2mmol，1eq)溶於乙醇(10mL)中，加入鋅粉(390mg，6.0mmol，5eq)及氯化銨(690mg，6.0mmol，5eq)，50℃反應3h。後處理：旋乾溶劑，用乙酸乙酯稀釋，水洗，有機相旋乾得目標產物N-((3-(2-胺基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺102c(390mg，黃色固體)。產率：81%。 MS m/z (ESI)：393[M+1]。
第四步 N-(2-(5-(((2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺102 將化合物N-((3-(2-胺基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺102c(80mg，0.2mmol，1eq)、丁炔酸(19mg，0.2mmol，1eq)、N,N-二異丙基乙胺(52mg，0.4mmol，1eq)溶於DMF(6mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.3mmol，1.5eq)，室溫反應3h。後處理：加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相旋乾，藉由製備液相分離凍乾得目標產物N-(2-(5-(((2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺102(2mg，白色固體)。產率：7%。 MS m/z (ESI)：459[M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 51.5, 7.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.62 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 2H), 7.20 – 7.12 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.78-4.59 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 2.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
實例103
第一步： 參照實例098b合成3-(3,5-二甲氧苯基)環己酮103b。 MS m/z (ESI)：235 [M+1]。
第二步： 5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)環己酮103c 將3-(3,5-二甲氧苯基)環己酮103b(1.2 g，5 mmol)置於100 ml四氫呋喃中，氮氣保護。於-78℃時加入LDA(6 mmol)，升溫在-40℃，保持2h，加入1-氫-4-硝基-3-甲醯氯基吡唑(900 mg，5 mmol)，升至室溫反應3h。後處理：用飽和氯化銨水溶液淬滅，有機相減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3:1)純化，得到5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)環己酮103c(630 mg，2 mmol，黃色固體)，產率：40%。 MS m/z (ESI)：374 [M+1]。
第三步： 6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑103d 將5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)環己酮103c(630 mg，1.7 mmol)、水合肼(5 mL)、乙酸(5 mL)及乙醇(50 mL)混合，升溫至65℃，攪拌3小時。後處理：減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3:1)純化，得到黃色固體產物6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑103d(580 mg，1.2 mmol黃色固體)，產率：60%。 MS m/z (ESI)：370 [M+1]。
第四步： 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑103e 將6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑103d(295 mg，0.8mmol)及20ml乙酸混合，加入NCS(220 mg，1.8mmol)，80℃反應2h。後處理：加入二氯甲烷及水分層，有機相減壓脫溶，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)體系過矽膠層析管柱得到黃色固體產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑103e(120 mg，0.3 mmol，黃色固體)，產率：90%。 MS m/z (ESI)：438 [M+1]。
第五步： 3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺103f 將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑103e(120 mg，0.3 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)混合，加入鋅粉(100 mg，1.5 mmol)、氯化銨(160 mg，3 mmol)、1ml水，50℃反應0.8小時。後處理：減壓脫溶，加入二氯甲烷及水相分層，有機相減壓脫溶得到固體粗製品3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺103f(90 mg，0.22 mmol，淡黃色固體)，產率：60%。 MS m/z (ESI)：408 [M+1]。
第六步： N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺103 將3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺103f(90 mg，0.3 mmol)及二氯甲烷(20 mL)混合，加入二異丙基乙胺(129 mg，1 mmol)，降至-40℃後緩慢加入丙烯醯氯(30 mg，0.3 mmol)，反應1h。後處理：加入二氯甲烷及水相分層，有機相減壓脫溶，經製備液相分離得到白色固體產物N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺103(40 mg，0.1 mmol，白色固體)，30%產率：60%。 MS m/z (ESI)：462 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.43 (m, 2H), 3.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.69 (m, 3H), 1.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
實例107 N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺
參照實例103合成實例107，但在第二步將1-氫-4-硝基-3-甲醯氯基吡唑替換成1-甲基-4-硝基-3-甲醯氯基吡唑。 MS m/z (ESI)：476 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.48 – 6.36 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.47 – 3.37 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.78 – 2.56 (m, 3H), 1.81 (s, 1H)。
實例109 N-(2-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺
參照實例093合成實例109，但在第四步用2-丁炔酸代替丙烯醯氯：將098f(200 mg，0.5 mmol)及20 mL二氯甲烷混合，加入N,N-二異丙基乙胺(190 mg，1.5 mmol)、HATU(260 mg，0.7 mmol)，後緩慢加入2-丁炔酸(40 mg，0.5 mmol)，0℃升至室溫反應1h。後處理：加入二氯甲烷及水相分層，有機相減壓脫溶，經製備液相分離得到白色固體產物N-(2-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丁-2-炔醯胺109(60 mg，0.13 mmol，白色固體)。 MS m/z (ESI)：452 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s,1H), 4.01(s,1H), 3.90 (m, 6H), 3.30 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.99 (m, 3H), 1.79 (s, 1H)。
實施例111 N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯醯胺
參照實施例100操作步驟合成實施例111，但在第五步將5-(2-胺基苯基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-1H-吡唑-3-胺(150mg，0.38mmol)、N,N-二異丙基乙胺(147mg，1.14mmol)及二氯甲烷(5mL)混合，0℃攪拌下緩慢滴加丙烯醯氯(36mg，0.40mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：向此混合物加10mL水，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析製備分離純化，得到目標產物N-(2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯醯胺111(10mg，白色固體)，產率6%。 MS m/z (ESI)：447[M+1]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.83 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 6H)。
實施例112 N-(2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)丙烯醯胺
參照實例101步驟合成實例112，但在第六步用丙烯醯氯取代丁炔酸，合成製備N-(2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)丙烯醯胺112。
第六步 N-(2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)丙烯醯胺 將化合物化合物2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯胺101f(100 mg，0.25mmol，1eq)溶於15 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(98 mg，0.76mmol，3eq)，降溫至-40℃，逐滴加入丙烯醯氯(16 mg，0.18mmol，0.7eq)，攪拌30 min。後處理：用水-乙酸乙酯體系萃取，減壓脫溶得到目標產物N-(2-(3-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)丙烯醯胺粗品，經製備可得到(1.5mg，黃色固體)，產率：1.3%。 MS m/z (ESI)：448 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.89 (d, J = 26.7 Hz, 6H)。
實施例113 N-(2-(5-(((2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯醯胺
參考實例102合成113a。
將化合物N-((3-(2-胺基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺113a(100 mg，0.26 mmol，1eq)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(67mg，0.52mmol，2eq)，降溫至-40℃，滴加丙烯醯氯(23mg，0.26mmol，1eq)的二氯甲烷溶液，攪拌30 min。後處理：減壓脫溶，用製備液相分離，凍乾得到目標產物N-(2-(5-(((2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)胺基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯醯胺113(12mg，白色固體)。產率：10%。 MS m/z (ESI)：447 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.15 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H)。
實例114
同實例093合成N-(2-(6-(2-氟-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)苯基)丙烯醯胺114。 MS m/z (ESI)：422 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 6.55 – 6.45 (m, 1H), 6.38 – 6.19 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 35.1 Hz, 6H), 3.28 (s, 1H), 2.96 – 2.74 (m, 4H), 1.97 (s, 2H)。
實施例117 N-(3-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基胺基)苯基)丙烯醯胺
參照實施例091e合成117a。
第一步 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-N-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-5-胺117b 將5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.31mmol)、鄰氟硝基苯(53mg，0.37mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)混合，氮氣保護下升溫至120℃，攪拌3小時。後處理：減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-N-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-5-胺117b(50mg，黃色固體)，產率36%。 MS m/z (ESI)：436[M+1]。
第二步 N1-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯-1,2-二胺117c 將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-N-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-5-胺(300mg，0.68mmol)、鋅粉(447mg，6.8mmol)、氯化銨(360mg，6.8mmol)及乙醇(5mL)混合，升溫至50℃，攪拌2小時。後處理：冷卻至室溫，過濾，減壓脫溶，得到目標產物N1-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯-1,2-二胺117c(240mg，白色固體)，產率86%。 MS m/z (ESI)：406[M+1]。
第三步 N-(2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基胺基)苯基)丙烯醯胺 將N1-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯-1,2-二胺(100mg，0.24mmol)、N,N-二異丙基乙胺(92mg，0.72mmol)及二氯甲烷(5mL)混合，0℃攪拌下緩慢滴加丙烯醯氯(26mg，0.29mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：向此混合物加10mL水，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析製備分離純化，得到目標產物N-(2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基胺基)苯基)丙烯醯胺(15mg，白色固體)，產率13% MS m/z (ESI)：460[M+1]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.74 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 2H)。
實施例120 N-(3-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基胺基)苯基)丁-2-炔醯胺
參照實施例117操作步驟合成實施例120，但在第三步將N1-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯-1,2-二胺(100mg，0.24mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg，0.36mmol)、N,N-二異丙基乙胺(87mg，0.72mmol)及二氯甲烷(5mL)混合，0℃攪拌下緩慢加入2-丁炔酸(29mg，1.2 mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：向此混合物加10mL水，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析製備分離純化，得到目標產物N-(3-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基胺基)苯基)丁-2-炔醯胺120(15mg，白色固體)，產率12%。 MS m/z (ESI)：472[M+1]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.91 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)。
實施例122 N-((1R,2R)-2-(5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)環己基)丙烯醯胺
第一步 (1R,2R)-甲基2-(苄氧基羰基胺基)環己羧酸酯122b 將(1R,2R)-2-(苄氧基羰基胺基)環己羧酸(1g，3.6mmol)、二氯亞碸(2mL)、甲醇(10mL)混合，常溫攪拌過夜。後處理：減壓脫溶，得到(1R,2R)-甲基2-(苄氧基羰基胺基)環己羧酸酯122b(1.1g，白色固體)，產率95%。 MS m/z (ESI)：292[M+1]。
第二步 苯甲基(1R,2R)-2-(2-氰基乙醯基)環己基胺基甲酸酯122c 氮氣保護下將正丁基鋰(3.08mL，7.4mmol)在零下78℃下混於無水四氫呋喃(20mL)，乙腈(303mg，7.4mmol)緩慢滴加至反應體系中，零下78℃下反應1小時，(1R,2R)-甲基2-(苄氧基羰基胺基)環己羧酸酯(1.1g，3.7mmol)溶於無水四氫呋喃(5mL)緩慢滴加至反應體系中，緩慢升溫至室溫，攪拌3小時。後處理：向此混合物加入飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅反應，有機相減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到目標產物苯甲基(1R,2R)-2-(2-氰基乙醯基)環己基胺基甲酸酯122c(580mg，白色固體)，產率51%。 MS m/z (ESI)：301[M+1]。
第三步 苯甲基(1R,2R)-2-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122d 將苯甲基(1R,2R)-2-(2-氰基乙醯基)環己基胺基甲酸酯(580mg，1.93mmol)、80%水合肼(2mL)、乙酸(2mL)及乙醇(20mL)混合，升溫至60℃，攪拌3小時。後處理：冷卻至室溫，減壓脫溶，殘餘物用矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得到目標產物苯甲基(1R,2R)-2-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122d(320mg，黃色固體)，產率60%。 MS m/z (ESI)：315[M+1]。
第四步 苯甲基(1R,2R)-2-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122e 將苯甲基(1R,2R)-2-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯(320mg，1.01mmol)、4-二甲胺基吡啶(49mg，0.4mmol)、N,N-二異丙基乙胺(390mg，3.03mmol)及二氯甲烷(5mL)混合，0℃攪拌下緩慢加入三氟乙酸酐(428mg，2.02mmol)，升溫至常溫，攪拌3小時。後處理：向此混合物加10mL水，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，得到目標產物苯甲基(1R,2R)-2-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122e(300mg，白色固體)，產率69%。 MS m/z (ESI)：411[M+1]。
第五步 N-(5-((1R,2R)-2-胺基環己基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺122f 氫氣氣體環境下將苯甲基(1R,2R)-2-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯(300mg，0.73mmol)、鈀碳催化劑(100mg)、甲醇(10mL)混合，常溫攪拌3小時。後處理：過濾，減壓脫溶，得到目標產物N-(5-((1R,2R)-2-胺基環己基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺122f(110mg，白色固體)，產率95%。 MS m/z (ESI)：277[M+1]。
第六步 三級丁基(1R,2R)-2-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122g 將N-(5-((1R,2R)-2-胺基環己基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(110mg，0.39mmol)、N,N-二異丙基乙胺(150mg，1.17mmol)及四氫呋喃(3mL)混合，常溫攪拌下緩慢滴加二碳酸二三級丁酯(102mg，0.47mmol)，繼續攪拌3小時。後處理：減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析純化，得到三級丁基(1R,2R)-2-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122g(90mg，白色固體)，產率61%。 MS m/z (ESI)：377[M+1]。
第七步 三級丁基(1R,2R)-2-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122h 將三級丁基(1R,2R)-2-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯(90mg，0.23mmol)、氫氧化鉀(26mg，0.46mmol)及甲醇(3mL)混合，升溫至50℃，攪拌3小時。後處理：過濾，減壓脫溶，得到三級丁基(1R,2R)-2-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122h(60mg，白色固體)，產率89%。 MS m/z (ESI)：281[M+1]。
第八步 三級丁基(1R,2R)-2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122i 將三級丁基(1R,2R)-2-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯(100mg，0.35mmol)、2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲醛(99mg，0.42mmol)、乙酸(0.5mL)及甲醇(3mL)混合，常溫攪拌3小時。攪拌下緩慢加入氰基硼氫化鈉(32mg，0.52mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：減壓脫溶，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得到三級丁基(1R,2R)-2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯122i(80mg，白色固體)，產率67%。 MS m/z (ESI)：499[M+1]。
第九步 5-((1R,2R)-2-胺基環己基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-1H-吡唑-3-胺122j 將三級丁基(1R,2R)-2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基胺基甲酸酯(150mg，0.30mmol)及4M鹽酸二氧六環(3mL)混合，常溫攪拌3小時。後處理：減壓脫溶，得到5-((1R,2R)-2-胺基環己基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-1H-吡唑-3-胺122j(100mg，白色固體)，產率84%。 MS m/z (ESI)：399[M+1]。
第十步 N-((1R,2R)-2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基)丙烯醯胺122 將5-((1R,2R)-2-胺基環己基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.25mmol)、N,N-二異丙基乙胺(96mg，0.75mmol)及二氯甲烷(5mL)混合，0℃攪拌下緩慢滴加丙烯醯氯(27mg，0.30mmol)，繼續攪拌30分鐘。後處理：向此混合物加10mL水，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相合併後減壓脫溶，殘餘物經高效液相層析製備分離純化，得到目標產物N-((1R,2R)-2-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苄基胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基)丙烯醯胺122(15mg，白色固體)，產率13%。 MS m/z (ESI)：453[M+1]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.04 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.77 (m, 1H),1.88 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 1H)。
實施例133 N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-5-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
第一步 4-氟-2-硝基苯甲醯氯133b 將化合物4-氟-2-硝基苯甲酸133a(5g，27.0mmol，1eq)加到二氯亞碸(60mL)中，滴加1mLDMF催化，回流反應3h。後處理：減壓脫溶，旋乾得目標產物4-氟-2-硝基苯甲醯氯133b(5.1g，淡黃色固體)。產率：93%。
第二步 5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(4-氟-2-硝基苯甲醯)環己烷-1-酮133c 將二異丙基胺基鋰(1.3mL，2.5mmol，1.1eq)於-78℃緩慢滴加到化合物3-(3,5-二甲氧苯基)環己烷-1-酮10a(540mg，2.3mmol，1eq)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中，在-30℃到-40℃攪拌兩個小時。然後將4-氟-2-硝基苯甲醯氯133b(515mg，2.5mmol，1.1eq)滴加到反應液中，升至室溫，攪拌2小時。後處理：加10mL氯化銨水溶液淬滅反應，分層有機相減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到目標產物乙基5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(4-氟-2-硝基苯甲醯)環己烷-1-酮133c(470mg，黃色液體)，產率：51%。 MS m/z (ESI)：402[M+1]。
第三步 6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(4-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑133d 將化合物5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(4-氟-2-硝基苯甲醯)環己烷-1-酮133c(460mg，1.15mmol，1eq)、水合肼(143mg，2.3mmol，2eq)溶於乙醇/醋酸10：1(11mL)中，在65℃下反應3小時。後處理：減壓脫溶，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得目標產物6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(4-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑133d(240mg，黃色固體)，產率：53%。 MS m/z (ESI)：398[M+1]。
第四步 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(4-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑113e 將6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(4-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑133d(1g，2.5mmol，1eq)加到50ml乙酸中，加入NCS(1g，7.5mmol，3eq)，65℃反應3h。後處理：減壓脫溶，殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(2:1)體系過矽膠層析管柱得到黃色固體產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(4-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑113e(1g，黃色固體)。產率：86%。 MS m/z (ESI)：466[M+1]。
第五步 N1-(4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺113f 將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(4-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑113e(1.3g，2.8mmol，1eq)加到10ml二甲亞碸中，加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1.4g，14.0mmol，5eq)，150℃反應3h。後處理：減壓脫溶，殘餘物用二氯甲烷/甲醇(8:1)體系過矽膠層析管柱得到黃色固體產物N1-(4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺113f(387mg，黃色固體)。產率：25%。 MS m/z (ESI)：548[M+1]。
第六步 4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基苯-1,3-二胺113g 將化合物N1-(4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺113f(380mg，0.69mmol，1eq)溶於乙醇(15mL)中，加入鋅粉(226mg，3.47mmol，5eq)及氯化銨(184mg，3.47mmol，5eq)，50℃反應3h。後處理：旋乾溶劑，用乙酸乙酯稀釋，水洗，有機相旋乾得目標產物4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基苯-1,3-二胺113g(180mg，黃色固體)。產率：50%。 MS m/z (ESI)：518[M+1]。
第七步 N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-5-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺113 將化合物4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基苯-1,3-二胺113g(180 mg，0.35 mmol，1eq)溶於15 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(90mg，0.70mmol，2eq)，降溫至-40℃，滴加丙烯醯氯(31mg，0.35mmol，1eq)的二氯甲烷溶液，攪拌30 min。後處理：減壓脫溶，用製備液相分離，凍乾得到目標產物N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-5-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺113(11mg，白色固體)。產率：5.5%。 MS m/z (ESI)：572[M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.08 – 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 3.57 – 3.35 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 20.1, 14.1, 6.4 Hz, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H)。
實例137
第一步： 參照實例098b合成3-(3,5-二甲氧苯基)環己酮137b。
第二步： 5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(5-氟-2-硝基苯甲醯)環己酮103c 將3-(3,5-二甲氧苯基)環己酮103b(4 g，15 mmol)及100 mL四氫呋喃混合，氮氣保護。於-78℃時加入二異丙基胺基鋰(9 mL，18 mmol)，升溫至-40℃之間保持2h，加入2-硝基-5-氟-苯甲醯氯(3.5 g，15 mmol)，升至室溫反應3h。後處理：飽和氯化銨水溶液淬滅，加入二氯甲烷及水相分層，有機相減壓脫溶後用石油醚/乙酸乙酯(3:1)體系過矽膠層析管柱得到產物5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(5-氟-2-硝基苯甲醯)環己酮137c (5 g，10 mmol，黃色固體)，產率：40%。 MS m/z (ESI)：402 [M+1]。
第三步： 6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑137d 將5-(3,5-二甲氧苯基)-2-(5-氟-2-硝基苯甲醯)環己酮137c(4 g，10 mmol)、水合肼(2 g，25 mmol)、100ml乙酸/乙醇(1:10)混合，65℃攪拌3h。後處理：加入二氯甲烷及水相分層，有機相減壓脫溶後用石油醚/乙酸乙酯(2:1)體系過矽膠層析管柱得到黃色固體產物137d(3.1 g，7 mmol，黃色固體)，產率：70%。 MS m/z (ESI)：398 [M+1]。
第四步： 6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑137e 將6-(3,5-二甲氧苯基)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑137d(1 g，2.5 mmol)及50 mL乙酸混合，加入N-氯琥珀醯亞胺(1 g，7.5 mmol)，80℃反應2h。後處理：加入二氯甲烷及水相分層，有機相減壓脫溶後用石油醚/乙酸乙酯(1:1)體系過矽膠層析管柱得到黃色固體產物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑137e(1.1 g，2.3 mmol，黃色固體)，產率：85%。 MS m/z (ESI)：466 [M+1]。
第五步： N1-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-4-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺137f 將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑137e(1.1 g，2.3 mmol)、N-N’二甲基-N-甲基乙二胺(1.2 g，12 mmol)及5 mL二甲亞碸混合於封管中，110℃反應1h。後處理：減壓脫溶得到固體粗製品N1-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-4-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺137f(750 mg，1.3 mmol，黃色固體)，產率：55%。 MS m/z (ESI)：548 [M+1]。
第六步： 3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基苯-1,4-二胺137g 將N1-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-4-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺137f(750 mg，1.3 mmol)及20 ml乙醇混合，加入鋅粉(500 mg，8 mmol)、氯化銨(700 mg，13 mmol)、3ml水，50℃反應2h。後處理：減壓脫溶，加入二氯甲烷及水相分層，有機相用二氯甲烷/甲醇(10:1)體系過中性氧化鋁層析管柱得到固體產物3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基苯-1,4-二胺137g(400 mg，0.77 mmol，白色固體)，產率：60%。 MS m/z (ESI)：518 [M+1]。
第七步： N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺137 將3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N1-(2-(二甲胺基)乙基)-N1-甲基苯-1,4-二胺137 g(400 mg，0.8 mmol)及20 mL DCM混合，加入N,N-二異丙基乙胺(300 mg，2.4 mmol)，降至-40℃後緩慢加入丙烯醯氯(40 mg，0.5 mmol)，反應1h。後處理：加入二氯甲烷及水相分層，有機相減壓脫溶，經製備液相分離得到白色固體產物N-(2-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯基醯137(100 mg，0.2 mmol，白色固體)，產率：30%。 MS m/z (ESI)：572 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.08 – 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 3.57 – 3.35 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 20.1, 14.1, 6.4 Hz, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H)。
實施例140
參照實施例103操作步驟合成實施例140，但在第一步用1-甲基-4-硝基-5-甲醯氯基吡唑取代1-氫-4-硝基-3-甲醯氯基吡唑。 MS m/z (ESI)：476 [M+1]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.93 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)。
FGFR4的活性抑制測試 使用體外激酶檢測實驗評估本發明的化合物對酪胺酸激酶FGFR4活性的影響 實驗方法概述如下： 使用CISBIO公司的HTRF® KinEASE™-TK 20000 tests激酶檢測試劑套組，試劑套組提供具有生物素標記的基質，Eu標記的磷酸化位點特異性抗體，及XL665標記的抗生物素蛋白及相關緩衝液。FGFR4將基質磷酸化，Eu-Ab辨識磷酸化基質，XL665-SA與基質上的生物素結合，導致Eu與XL665接近從而產生HTRF訊息。藉由讀取HTRF訊息的強弱來檢測激酶的活性變化。在激酶檢測實驗中，主要包括兩步反應，分別是激酶反應及檢測反應。在激酶反應中，激酶消耗ATP將基質磷酸化，同時產成含有磷酸基團的基質。在檢測反應中，加入檢測試劑終止激酶反應，同時，檢測試劑中的特異性抗體及XL665標記的抗生物素蛋白分別與基質上的磷酸基團及生物素相結合產生HTRF訊息，訊息的強度與基質的磷酸化水準成正比，從而能夠定量檢測激酶FGFR4的活性。
檢測過程中，化合物與酶的結合培養在室溫下進行，時間為60min。而激酶反應在37°C恆溫進行，時間為40min。使用Corning 3674黑色384孔檢測板，激酶人的FGFR4蛋白(460-802胺基酸)購自Carna公司(貨號08-136)，激酶基質為TK(購自Cisbio)及ATP(Sigma)，使用酵素免疫分析測讀儀TECAN Spark 10M plate reader (TECAN)讀取光訊號。激酶反應緩衝液包括1X Enzymatic buffer(CISBIO) 5mM MgCl2 (Sigma)、1mM DTT(Sigma)；將激酶FGFR4使用緩衝液配製為0.25ug/mL濃度的激酶反應溶液；基質反應溶液包括0.75uM的基質及500μm的ATP。
化合物IC50 由10個濃度點藉由以下公式計算。先用100% DMSO將化合物在96孔盤中溶解稀釋3個濃度：4mM、40uM、0.4 uM，並轉8ul化合物到384 LDV Echo Source板，用Echo550轉移化合物到Assay板，得到10個濃度點，每個濃度點設置兩個複孔(起始點10uM，3倍稀釋)。向384孔檢測板中先添加6uL激酶溶液，混合均勻後室溫培養60分鐘；隨後加入4uL基質反應溶液，反應總體積為10uL，將反應混合物在37°C恆溫反應40分鐘；隨後加入10uL激酶檢測試劑並終止反應，然後在TECAN plate reader上讀取數值。
抑制百分率基於以下公式計算： 抑制% = [1-(RLU化合物 -RLUmin )/(RLUmax -RLUmin )]X100 其中RLU化合物 為給定化合物濃度下的螢光讀數，RLUmin 為不加入激酶的情況下的螢光讀數，RLUmax 為不加入化合物的情況下的螢光讀數。藉由使用Excel中XLfit程式來計算化合物的IC50 。
結論：本發明的化合物對酪胺酸激酶FGFR4的活性具有明顯的抑制效應。
無。
無。

Claims (37)

  1. 一種通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物：
    Figure 107131186-A0305-02-0104-1
     其中：環A不存在或者選自6~14員芳基、5~10員雜芳基、C3~C8環烷基或3~10員亞雜環基；R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C3~C8環烷基、-OR13、-NR11R12、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R13、-NR11C(O)OR13、-NR11C(O)NR11R12、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-OC(O)NR11R12、-S(O)pR13、-S(O)pOR13、-S(O)pNR11R12、-OS(O)pR13或-NR11S(O)pR13；R6各自獨立地選自H或-CH2CH2-，且當R6為-CH2CH2-時，其另一端連接至X，任選地-CH2CH2-中的一個亞甲基被-O-或-NH-取代；R7各自獨立地選自H、鹵素、氰基、NO2、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C3~C8環烷基、-OR13、或-NRaRb；其中，Ra及Rb各自獨立地選自H或任選被-NRcRd取代的C1~C6烷基；Rc及Rd各自獨立地選自H或C1~C6烷基； R8選自任選取代的C2~C6烯基或C2~C6炔基；R11、R12及R13各自獨立地選自H、C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C8環烷基、3~10員雜環基、5~10員雜芳基或6~14員芳基；X選自-O-、-NH-或-CH2-；Y選自-O-、-NH-或-CH2-；條件是X及Y中至少有一個是CH2；W選自化學鍵、-NH-或-CH2-；m為0、1、2、3或4；p為1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地選自H、鹵素、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6鹵化烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：環A選自6~14員芳基，較佳為6員芳基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：環A選自5~10員雜芳基，較佳為5~6員雜芳基，較佳為5員雜芳基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥 用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：環A選自C3~C8環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：W選自化學鍵。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：R7各自獨立地選自H、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基或-NRaRb；其中，Ra及Rb各自獨立地選自H或任選被-NRcRd取代的C1~C6烷基；Rc及Rd各自獨立地選自H或C1~C6烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：R8選自C2~C6烯基或C2~C6炔基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其為通式(II)所示的化合物：
    Figure 107131186-A0305-02-0107-2
     其中：環A選自6~10員芳基、5~6員雜芳基或C3~C8環烷基；R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地選自H、鹵素、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6鹵化烷氧基；R6各自獨立地選自H或-CH2CH2-，且當R6為-CH2CH2-時，其另一端連接至X；R7各自獨立地選自H、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基或-NRaRb；其中，Ra及Rb各自獨立地選自H或任選被-NRcRd取代的C1~C6烷基；Rc及Rd各自獨立地選自H或C1~C6烷基；R8選自任選取代的C2~C6烯基或C2~C6炔基；X選自-O-、-NH-或-CH2-；Y選自-O-、-NH-或-CH2-；條件是X及Y中至少有一個是CH2；m為0、1、2、3或4。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其為通式(III)所示的化合物：
    Figure 107131186-A0305-02-0108-3
     其中：環A為6~10員芳基、5~6員雜芳基或C3~C8環烷基；R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地選自H、鹵素、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6鹵化烷氧基；R7各自獨立地選自H、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基或-NRaRb；其中，Ra及Rb各自獨立地選自H或任選被-NRcRd取代的C1~C6烷基；Rc及Rd各自獨立地選自H或C1~C6烷基；R8選自任選取代的C2~C6烯基或C2~C6炔基；m為0、1、2、3或4。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：環A選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
    Figure 107131186-A0305-02-0108-10
    唑基、異
    Figure 107131186-A0305-02-0108-11
    唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、
    Figure 107131186-A0305-02-0108-12
    二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒
    Figure 107131186-A0305-02-0108-14
    基、嘧啶基、吡
    Figure 107131186-A0305-02-0108-15
    基、三
    Figure 107131186-A0305-02-0108-16
    基、四
    Figure 107131186-A0305-02-0108-17
    基或環己基，較佳選自苯基、吡唑基或環己基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合 物，及其混合物，其為通式(IV)所示的化合物：
    Figure 107131186-A0305-02-0109-4
     其中：R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地選自H、鹵素、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6鹵化烷氧基；R7各自獨立地選自H、C1~C6烷基或C1~C6鹵化烷基；R8選自C2~C6烯基或C2~C6炔基；X選自-NH-，Y選自-CH2-；或X選自-CH2-，Y選自-NH-；m為0、1、2、3或4。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中R1及R5各自獨立地選自鹵素，較佳地為Cl或F；R2及R4各自獨立地選自C1~C6烷氧基，較佳地為-OCH3；R3選自H；R7選自H；R8選自乙烯基或丙炔基；X為-NH-； Y為-CH2-；m為1。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之通式(1)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其為通式(V)所示的化合物：
    Figure 107131186-A0305-02-0110-5
     其中：R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地選自H、鹵素、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6鹵化烷氧基；R7各自獨立地選自H、C1~C6烷基或C1~C6鹵化烷基；R8選自C2~C6烯基或C2~C6炔基；m為0、1、2、3或4。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中R1及R5各自獨立地選自鹵素，較佳為Cl或F，更佳為Cl；R2及R4各自獨立地選自C1~C6烷氧基，較佳為-OCH3；R3選自H；R7選自H或C1~C6烷基，較佳為甲基； R8選自乙烯基或丙炔基，較佳為乙烯基；m為1。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其為通式(VI)所示的化合物：
    Figure 107131186-A0305-02-0111-6
     其中：R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地選自H、鹵素、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6鹵化烷氧基；R7各自獨立地選自H、鹵素、C1~C6烷基、C1~C6鹵化烷基、C1~C6烷氧基、C1~C6鹵化烷氧基或-NRaRb；其中，Ra及Rb各自獨立地選自H或任選被-NRcRd取代的C1~C6烷基；Rc及Rd各自獨立地選自H或C1~C6烷基；R8選自任選取代的C2~C6烯基或C2~C6炔基；m為0、1、2、3或4。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，其中：R1及R5各自獨立地選自鹵素，較佳為Cl或F； R2及R4各自獨立地選自C1~C6烷氧基，較佳為甲氧基；R3為H；R6選自H；R7選自H或C1~C6烷基或-NRaRb，較佳為甲基或-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2；R8選自C2~C6烯基或C2~C6炔基，較佳選自乙烯基或丙炔基；m為1。
  18. 一種化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及混合物，其中該化合物為：
    Figure 107131186-A0305-02-0112-7
    Figure 107131186-A0305-02-0113-8
    Figure 107131186-A0305-02-0114-9
  19. 一種藥物組合物，其含有如申請專利範圍第1項所述之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，及藥學上可接受的賦形劑。
  20. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶 劑合物，及其混合物，或如申請專利範圍第19項所述之藥物組合物在製備用於治療及/或預防FGFR4酪胺酸激酶媒介的疾病的藥物中的用途。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其可藥用的鹽、互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物或溶劑合物，及其混合物，或如申請專利範圍第19項所述之藥物組合物，其用於治療及/或預防FGFR4酪胺酸激酶媒介的疾病。
  22. 如申請專利範圍第20項的用途，其中所述疾病為腫瘤。
  23. 如申請專利範圍第21項的化合物或組合物，其中所述疾病為腫瘤。
  24. 如申請專利範圍第22項的用途，其中所述腫瘤為胃癌、甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤、皮膚癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腎癌、結直腸癌或卵巢癌。
  25. 如申請專利範圍第24項的用途，其中所述肉瘤為橫紋肌肉瘤。
  26. 如申請專利範圍第24項的用途，其中所述皮膚癌為黑色素瘤。
  27. 如申請專利範圍第24項的用途，其中所述肝癌為肝細胞癌或膽管上皮癌。
  28. 如申請專利範圍第24項的用途，其中所述胰腺癌為胰腺上皮內瘤樣病變或胰腺導管腺癌。
  29. 如申請專利範圍第24項的用途，其中所述肺癌為非小細胞肺癌或肺腺癌。
  30. 如申請專利範圍第24項的用途，其中所述腎癌為腎細胞癌。
  31. 如申請專利範圍第23項的化合物或組合物，其中所述腫瘤為胃 癌、甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤、皮膚癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腎癌、結直腸癌或卵巢癌。
  32. 如申請專利範圍第31項的化合物或組合物，其中所述肉瘤為橫紋肌肉瘤。
  33. 如申請專利範圍第31項的化合物或組合物，其中所述皮膚癌為黑色素瘤。
  34. 如申請專利範圍第31項的化合物或組合物，其中所述肝癌為肝細胞癌或膽管上皮癌。
  35. 如申請專利範圍第31項的化合物或組合物，其中所述胰腺癌為胰腺上皮內瘤樣病變或胰腺導管腺癌。
  36. 如申請專利範圍第31項的化合物或組合物，其中所述肺癌為非小細胞肺癌或肺腺癌。
  37. 如申請專利範圍第31項的化合物或組合物，其中所述腎癌為腎細胞癌。
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