JP2020532581A - 芳香族誘導体、その調製方法、およびその医学的適用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な芳香族誘導体またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいはそれを含有する薬学的組成物、ならびにその調製方法に関する。本発明はさらに、この芳香族エーテル誘導体を使用してFGFR4チロシンキナーゼ媒介性疾患を処置および/または予防する方法、ならびにFGFR4チロシンキナーゼ阻害剤および薬物の調製におけるこの芳香族エーテル誘導体の使用に関する。
線維芽細胞増殖因子(FGF)は、下垂体および視床下部によって分泌されるポリペプチドである。FGFは、線維芽細胞有糸分裂の促進、中胚葉芽細胞の成長、脈管形成の刺激、創傷治癒、および肢の再生において、重要な役割を果たす。FGF受容体(FGFR)シグナル伝達系は、正常な発達および生理学的プロセスにおいて、重大な役割を果たす。FGFRは、4つのサブタイプ、すなわち、FGFR1〜FGFR4を有し、これらは、高度に保存されたアミノ酸配列を有する。FGFR1〜FGFR4は、異なる増殖因子に対する異なる結合力を有し、そしてこれらの組織分布は互いに異なる。完全なFGFR受容体タンパク質は、細胞外部分、疎水性の短鎖細胞膜部分、および細胞内チロシンキナーゼ部分を含む。FGFRの細胞外部分がFGF増殖因子と相互作用する場合、下流鎖のシグナル伝達(Ras−MAPK、AKT−PI3K、ホスホリパーゼC)が開始され、最終的に、細胞の成長、分裂および分化に影響を与え、これらを調節する(Eswarakumar, Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005)。
本発明は、下記の技術的解決策に関する:
1つの局面において、本発明は、一般式(I)に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物:
環Aは、存在しないか、または6員〜14員アリーレン、5員〜10員ヘテロアリーレン、C3〜C8シクロアルキレンおよび3員〜10員ヘテロシクリレンからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され;
R6は各々独立して、Hおよび−CH2CH2−からなる群より選択され、そしてR6が−CH2CH2−である場合、その他方の末端はXに結合しており、そして必要に応じて、−CH2CH2−の一方のメチレン基は、−O−または−NH−で置き換えられており;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13または−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;そしてRcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R11、R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択され;
Xは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;ただし、XおよびYのうちの少なくとも一方はCH2であり;
Wは、化学結合、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
pは、1または2である。
定義
本発明において使用される用語は、当業者に周知である意味を有する。本発明において定義が与えられる場合、本発明での定義が優先的に採用される。
あるいは炭素原子上の2個のgem−水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=0)2Raa、=NRbbまたは=NORccによって置き換えられ;
Raaは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは2個のRaa基が結合して、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基によって置換され;
Rbbは各々独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは2個のRbb基が結合して、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基によって置換され;
Rccは各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは2個のRcc基が結合して、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基によって置換され;
Rddは各々、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基によって置換されるか、あるいは2個のgem−Rdd置換基が結合して、=Oまたは=Sを形成し得;
Reeは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基によって置換され;
Rffは各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは2個のRff基が結合して、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基によって置換され;そして
Rggは各々独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2c1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3、−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール、C3〜C7ヘテロシクリレン、C5〜C10ヘテロアリールであるか;あるいは2個のgem−Rgg置換基が結合して、=Oまたは=Sを形成し得;ここでX−は対イオンである。
1つの実施形態において、本発明は、一般式(I)に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物:
環Aは、存在しないか、または6員〜14員アリーレン、5員〜10員ヘテロアリーレン、C3〜C8シクロアルキレンおよび3員〜10員ヘテロシクリレンからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され;
R6は各々独立して、Hおよび−CH2CH2−からなる群より選択され、そしてR6が−CH2CH2−である場合、その他方の末端はXに結合しており、そして必要に応じて、−CH2CH2−の一方のメチレン基は、−O−または−NH−で置き換えられており;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13または−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R11、R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択され;
Xは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;ただし、XおよびYのうちの少なくとも一方はCH2であり;
Wは、化学結合、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
pは、1または2である。
特定の実施形態において、Wは化学結合である。
環Aは、存在しないか、または6員〜14員アリーレン、5員〜10員ヘテロアリーレン、C3〜C8シクロアルキレンおよび3員〜10員ヘテロシクリレンからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され;
R6は各々独立して、Hおよび−CH2CH2−からなる群より選択され、そしてR6が−CH2CH2−である場合、その他方の末端はXに結合しており、そして必要に応じて、−CH2CH2−の一方のメチレンは、−O−または−NH−によって置き換えられており;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13または−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;そしてRcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R11、R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択され;
Xは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;ただし、XおよびYのうちの少なくとも一方はCH2であり;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
pは、1または2である。
特定の実施形態において、R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される。
特定の実施形態において、Xは−CH2−であり;そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;そして
特定の実施形態において、mは1である。
環Aは、存在しないか、または6員〜14員アリーレン、5員〜10員ヘテロアリーレン、C3〜C8シクロアルキレンおよび3員〜10員ヘテロシクリレンからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13または−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R11、R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
pは、1または2である。
特定の実施形態において、R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される。
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13および−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R11、R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択され;
Xは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;ただし、XおよびYのうちの少なくとも一方はCH2であり;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
pは、1または2である。
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13および−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R11、R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択され;
mは、0、1または2であり;そして
pは、1または2である。
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13または−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R11、R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
pは、1または2である。
R1およびR5は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ClおよびFからなる群より選択され;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたは−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そして好ましくは、R7は、ハロゲン、メチル、−N(CH3)2およびモルホリニルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルであり;そして好ましくは、R8はビニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;好ましくは、mは、0、1または2であり;そして好ましくは、mは1である。
本発明の一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)において、各一般式中に現われる基R1〜R8、R11〜R13、X、Y、W、および環Aなどは、これらの一般式中に存在する場合、以下のように定義される。同様に、本発明は、これらの定義を互いに組み合わせることによって得られる技術的解決策もまた包含する。
本発明において、R1は、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され、ここでNR、R12、R13およびpは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、R1は、H、F、Cl、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。より好ましくは、R1は、H、FおよびClからなる群より選択される。
本発明において、R2は、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され、ここでNR、R12、R13およびpは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、R2は、H、F、Cl、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。より好ましくは、R2は、H、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。
本発明において、R3は、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され、ここでNR、R12、R13およびpは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、R3は、H、F、Cl、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。好ましくは、R3はHである。
本発明において、R4は、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され、ここでNR、R12、R13およびpは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、R4は、H、F、Cl、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。好ましくは、R4は、H、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。
本発明において、R5は、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され、ここでNR、R12、R13およびpは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、R5は、H、F、Cl、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。好ましくは、R5は、H、F、およびClからなる群より選択される。
本発明において、R6は、Hおよび−CH2CH2−からなる群より選択される。R6が−CH2CH2−である場合、その他方の末端はXに結合しており、そして必要に応じて、−CH2CH2−の一方のメチレン基は、−O−または−NH−で置き換えられている。
本発明において、R7は、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13および−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;そしてR13は、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、R7は、H、C1〜C6アルキルおよび−NRaRbからなる群より選択される。好ましくは、R7は、メチルまたは−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2である。
本発明において、R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され、ここでこの必要に応じた置換基は、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、R7は、ビニル、エチニルまたはプロピニルである。
本発明において、R11は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択される。
本発明において、R12は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択される。
本発明において、R13は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択される。
本発明において、環Aは、6員〜14員アリール、5員〜10員ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキルまたは3員〜10員ヘテロシクリレンからなる群より選択され;好ましくは、環Aは、6員〜10員アリールまたは5員〜6員ヘテロアリールである。好ましくは、環Aは、6員アリールまたは5員ヘテロアリールである。好ましくは、環Aは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され、そして好ましくは、フェニル、ピラゾリルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
本発明において、Xは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され、そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;ただし、XおよびYのうちの少なくとも一方はCH2であり;好ましくは、Xは−O−であり、そしてYは−CH2−である。好ましくは、Xは−NH−であり、そしてYは−CH2−である。好ましくは、Xは−CH2−であり、そしてYは−CH2−である。好ましくは、Xは−O−であり、そしてYは−CH2−である。好ましくは、Xは−NH−であり、そしてYは−CH2−である。さらに、XがR6と結合して環を形成する場合、Xは−O−ではないべきである。
本発明において、Wは、化学結合、−NH−および−CH2−からなる群より選択される。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、有効量の活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含有する。
本発明によって提供される薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、経口投与、経膣投与、移植物投与または他の投与方法が挙げられるがこれらに限定されない、多くの方法で投与され得る。例えば、本明細書中で使用される非経口投与としては、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑液包内投与、基質内投与、髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内注射または注入の技術が挙げられる。
本発明の化合物またはその組成物は、疾患を処置するために、他の治療剤と組み合わせて投与され得る。公知の治療剤の例としては、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、プラチン誘導体、タキサン(例えば、パクリタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、シスプラチン、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)、メトトレキサート、アクチノマイシンD、デュラスチン10(dolastatin 10)、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤(例えば、クロラムブシル)、5−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびグリベックTMが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、本発明の化合物は、アバスチン(Avastin)またはベクチビックス(VECTIBIX)などの生物学的薬剤と組み合わせて投与される。
FGFR−4は、肝細胞がん(HCC)の進行中の増殖、生存、およびα−フェトプロテイン分泌を調節する。従って、FGFR−4阻害剤は、この満たされない医学的必要性のための、有望な潜在的な治療剤である(Ho et al., Journal of Hepatology, 2009, 50: 118−27)。HCCは、毎年世界中で550,000人を超える人々を苦しめており、あらゆるがんの種類のうちで、最も低い1年間生存率のうちの1つを有する。
本発明の一般式(I)に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、下記の実施形態に記載される例示的な方法、および当業者によって使用される関連する公開された文献にある操作によって、調製され得るが、これらの実施形態は、本発明の範囲を限定するものではない。
N−(2−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アミノ)−3−メチルフェニル)アクリルアミド
2−(4−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−カルボニルシクロヘキシル)−2−カルボニル酢酸エチル10b
リチウムジイソプロピルアミドを、−78℃で、化合物3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン10a(9.5g、40.6mmol、1当量)の無水テトラヒドロフラン中の溶液に滴下により添加し、そして−78℃で0.5時間撹拌した。次いで、シュウ酸ジエチル(8.9g、60.9mmol、1.5当量)をこの反応溶液中に滴下により添加し、そしてこの溶液を室温まで昇温させ、そして2時間撹拌した。後処理:10mLの塩化アンモニウム水溶液を添加してこの反応をクエンチし、その有機相を層状にし、溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)に通して精製して、目標生成物である2−(4−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−カルボニルシクロヘキシル)−2−カルボニル酢酸エチル10b(7.7g、黄色液体)を得た。収率:57%。
MS m/z (ESI): 335[M+1]。
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10c
化合物2−(4−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−カルボニルシクロヘキシル)−2−カルボニル酢酸エチル10b(7.7g、23.1mmol、1当量)およびヒドラジン水和物(1.6g、1.1当量)をエタノール/酢酸10:1(90mL)中に溶解させ、そして65℃で3時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)に通して精製して、目標生成物である6−(3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10c(3.5g、黄色液体)を得た。収率:46%。
MS m/z (ESI): 331[M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10d
化合物6−(3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10c(800mg、2.4mmol、1当量)および塩化カリウム(359mg、4.8mmol、2当量)をジオキサン/水3:1(40mL)中に溶解させ、そしてオキサン(3.0g、4.8mmol、2当量)を0℃の条件でゆっくりと滴下により添加した。この混合物をさらに3時間撹拌した。後処理:50mLの重炭酸ナトリウム水溶液を希釈のために添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を減圧下での溶媒除去に供し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)に通して精製して、目標生成物である6−(3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10d(700mg、黄色液体)を得た。収率:72%。
MS m/z (ESI): 399[M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10e
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10d(2.5g、6.3mmol、1当量)をDMF(40mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(0.38g、9.5mmol、1.5当量)を0℃の条件でゆっくりと滴下により添加し、そして0.5時間撹拌した。p−メトキシベンジルクロリド(1.5g、9.5mmol、1.5当量)をそれに添加し、そしてこの混合物をさらに3時間撹拌した。後処理:この反応を、添加した50mLの水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を減圧下での溶媒除去に供し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、目標生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−メトキシベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10e(1.2g、白色固体)を得た。
MS m/z (ESI): 519[M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシレート10f
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル10e(2.0g、3.9mmol、1当量)をメタノール/テトラヒドロフラン/水=10:10:3(23mL)に溶解させ、そして水酸化ナトリウム(0.46g、11.6mmol、3当量)を、0℃の条件で滴下により添加した。この混合物を50℃まで昇温させ、そして5時間撹拌した。後処理:その有機相を減圧下で溶媒除去し、50mLの1N希塩酸をそれに添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてスピン乾燥させた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸10f(1.1g、白色固体)を得た。収率:58%。
MS m/z (ESI): 491[M+1]。
(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸t−ブチル10g
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸10f(1.1g、2.2mmol、1当量)、ジフェニルホスホリルアジド(935mg、3.4mmol、1.5当量)、およびトリエチルアミン(0.66g、6.6mmol、3当量)をt−ブチルアルコール(20mL)中に溶解させ、そして窒素ガスの保護下で還流下で4時間反応させた。後処理:その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてスピン乾燥させた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)に通して精製して、目標生成物である(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸t−ブチル10g(0.6g、白色固体)を得た。収率:50%。
MS m/z (ESI): 562[M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10h
化合物(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸t−ブチル10g(600mg、1.1mmol、1当量)を無水ジクロロメタン(15mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)をそれに添加し、そして反応を室温で2時間実施した。後処理:その有機相を減圧下で溶媒除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10h(0.3g、白色固体)を得た。収率:60%。
MS m/z (ESI): 342[M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−N−(2−メチル−6−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10i
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10h(300mg、0.65mmol、1当量)、2−ブロモ−1−メチル−3−ニトロベンゼン(280mg、1.30mmol、2当量)、トリ(ジベンザルアセトン)ジパラジウム(119mg、0.13mmol、0.2当量)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,4,6−トリイソプロピルビフェニル(124mg、0.26mmol、0.4当量)、および炭酸セシウム(424mg、1.32mmol、2当量)をDMF(10mL)中に溶解させ、そして窒素ガスの保護条件下で90℃で4時間加熱した。後処理:その有機相を減圧下で溶媒除去し、水溶液(20mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてスピン乾燥させた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)に通して精製して、目標生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−N−(2−メチル−6−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10i(0.13g、黄色固体)を得た。収率:34%。
MS m/z (ESI): 597[M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−N−(2−メチル−6−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10j
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−N−(2−メチル−6−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10i(130mg、0.22mmol、1当量)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.5mL)をそれに添加し、そして反応を室温で30分間実施した。後処理:飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−N−(2−メチル−6−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10j(90mg、黄色固体)を得た。収率:86%。
MS m/z (ESI): 477[M+1]。
N1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルフェニレン−1,2−ジアミン10k
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−N−(2−メチル−6−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン10j(90mg、0.19mmol、1当量)をエタノール(15mL)に溶解させ、亜鉛粉末(123mg、1.9mmol、10当量)および(218mg、1.9mmol、10当量)をこれに添加し、そして反応を50℃で3時間実施した。後処理:この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物であるN1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルフェニレン−1,2−ジアミン10k(60mg、黄色固体)を得た。収率:70%。
MS m/z (ESI): 447[M+1]。
N−(2−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アミノ)−3−メチルフェニル)アクリルアミド10
化合物N1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルフェニレン−1,2−ジアミン10k(40mg、0.09mmol、1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(23mg、0.18mmol、1当量)を無水ジクロロメタン(10mL)中に溶解させ、そしてこの混合物を−40℃まで冷却した。塩化アクリロイル(8mg、0.09mmol、1当量)のジクロロメタン中の溶液をこれにゆっくりと添加し、そして反応を0.5時間実施した。化合物2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン15c(120mg、0.29mmol、1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol、1当量)を無水ジクロロメタン(10mL)中に溶解させ、そしてこの混合物を−40℃まで冷却した。塩化アクリロイル(26mg、0.29mmol、1当量)のジクロロメタン中の溶液をこれにゆっくりと添加し、そして反応を0.5時間実施した。後処理:この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるN−(2−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アミノ)−3−メチルフェニル)アクリルアミド10(5.8mg、白色固体)を得た。収率:14%。
MS m/z (ESI): 501 [M+1]。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール15b
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール15a(250mg、0.66mmol、1当量)を5mlの酢酸に添加し、NCS(184mg、1.39mmol、2.1当量)をそれに添加し、そして反応を50℃で3時間実施した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(2:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール15b(200mg、黄色固体)を得た。収率:68%。
MS m/z (ESI): 448[M+1]。
2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン15c
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール15b(200mg、0.45mmol、1当量)15b(2.0g、3.9mmol、1当量)をエタノール(10mL)に溶解させ、亜鉛粉末(290mg、4.5mmol、10当量)および塩化アンモニウム(517mg、4.5mmol、10当量)をこれに添加し、そして反応を50℃で3時間実施した。後処理:この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そしてその有機相をスピン乾燥させて、目標生成物である2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン15c(131mg、黄色固体)を得た。収率:70%。
MS m/z (ESI): 418[M+1]。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド15
化合物2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン15c(120mg、0.29mmol、1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol、1当量)を無水ジクロロメタン(10mL)中に溶解させ、そしてこの混合物を−40℃まで冷却した。塩化アクリロイル(26mg、0.29mmol、1当量)のジクロロメタン中の溶液をこれにゆっくりと添加し、そして反応を0.5時間実施した。後処理:この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるN−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド15(5mg、白色固体)を得た。収率:4%。
MS m/z (ESI): 501[M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸27b
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル27a(700mg、1.76mmol、1当量)をメタノール/テトラヒドロフラン/水=5:5:2(12mL)に溶解させ、そして水酸化ナトリウム(0.21g、5.28mmol、3当量)を0℃の条件で添加した。この混合物を50℃まで昇温させ、そして5時間撹拌した。後処理:その有機相を減圧下で溶媒除去し、15mLの1N希塩酸をそれに添加し、そしてその固体を濾過し、そして乾燥させて、目標生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸27b(0.52g、白色固体)を得た。収率:70%。
MS m/z (ESI): 371[M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン27c
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸27b(2.5g、6.8mmol、1当量)、ジフェニルホスホリルアジド(2.3g、8.1mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(1.4g、13.6mmol、2当量)をアセトニトリル(40mL)中に溶解させ、そして窒素ガスの保護下で還流下で4時間反応させた。後処理:その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてスピン乾燥させた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1))に通して精製して、目標生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン27c(0.3g、明黄色固体)を得た。収率:13%。
MS m/z (ESI): 342[M+1]。
N−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アクリルアミド27
化合物6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−アミン27c(10mg、0.03mmol、1当量)を5mLのジクロロメタンに溶解させ、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8mg、0.06mmol、2当量)をこれに添加した。この混合物を−40℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル(8mg、0.06mmol、1当量)のジクロロメタン中の溶液を滴下により添加し、そして30分間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そして調製した液体を相分離に供し、そしてフリーズドライさせて、目標生成物であるN−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アクリルアミド27(3mg、白色固体)を得た。収率:25%。
MS m/z (ESI): 396 [M+1]。
N−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)アクリルアミド
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−ホルムアミド083f
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸083e(3.92g、10.57mmol、1当量)を40mLのジクロロメタンに溶解させた。その温度を0℃で制御しながら、塩化オキサリル(2.68g、21.13mmol、2当量)をそれに添加し、そして1滴の無水N,N−ジメチルホルムアミドを触媒として添加した。この反応物を室温で2時間撹拌し、次いでこの系をアンモニアガスで30分間パージした。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5:1)に通して精製して、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−ホルムアミド083f(3.19g、黄色固体)を得た。収率:82%。
MS m/z (ESI): 370[M+1]。
(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)メチルアミン083g
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−ホルムアミド083f(1.00g、2.70mmol、1当量)を60mLのテトラヒドロフランに溶解させ、ボランのテトラヒドロフラン中の溶液(1M)(27mL、27.00mmol、10当量)をそれに添加し、そしてこの混合物を還流下で一晩撹拌した。後処理:その温度を0℃で制御しながら、この反応溶液をクエンチし、そして水を添加して希釈し、塩酸溶液でpH3に調整し、そして酢酸エチルで抽出して有機不純物を除去し、次いで水相を、水酸化ナトリウム溶液でpH9に調整し、そして酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)メチルアミン083g(0.70g、黄色固体)を得た。収率:73%。
MS m/z (ESI): 356[M+1]。
N−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)アクリルアミド
化合物(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)メチルアミン083g(300mg、0.85mmol、1当量)を15mLのジクロロメタンに溶解させ、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(220mg、1.70mmol、2当量)をこれに添加した。この混合物を−40℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル(76mg、0.85mmol、1当量)をこれに滴下により添加し、そして30分間撹拌した。後処理:この混合物を水−酢酸エチル系で抽出し、減圧下で溶媒除去し、そしてその残留物を分離し、そして高速液体クロマトグラフィーに通して精製して、N−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)メチル)アクリルアミド(15mg、黄色固体)を得た。収率:4.3%。
MS m/z (ESI): 410 [M+1]。
N−(2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アクリル酸エチル091b
2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1g、4.27mmol)、水素化ナトリウム(60%)(512mg、8.54mmol)、およびテトラヒドロフラン(15mL)を混合し、そして0℃で撹拌し、そしてテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させたホスホノ酢酸トリエチル1.43g、6.41mmol)をこの反応系にゆっくりと滴下により添加した。この系を室温まで温め、そしてさらに2時間撹拌した。後処理:飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)をこの混合溶液に添加し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標生成物である3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アクリル酸エチル091b(1.1g、白色固体)を得た。収率:84%。
MS m/z (ESI): 305[M+1]。
5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−カルボニルペンタ−4−エンニトリル091c
窒素ガスの保護下で、n−ブチルリチウム(3mL、7.2mmol)を、−78℃で、無水テトラヒドロフラン(20mL)中に混合した。アセトニトリル(296mg、7.2mmol)をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そして反応を−78℃で1時間実施した。無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アクリル酸エチル(1.1g、3.6mmol)をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そしてこの系を室温までゆっくりと温め、そして3時間撹拌した。後処理:飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)をこの混合物に添加してこの反応をクエンチし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標生成物である5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−カルボニルペンタ−4−エンニトリル091c(800mg、白色固体)を得た。収率:72%。
MS m/z (ESI): 300[M+1]。
5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシスチリル)−1H−ピラゾール−3−アミン091d
5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−カルボニルペンタ−4−エンニトリル(800mg、2.67mmol)、80%のヒドラジン水和物(2mL)、アセテート(1mL)およびエタノール(10mL)を混合し、60℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物である5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシスチリル)−1H−ピラゾール−3−アミン091d(400mg、白色固体)を得た。収率:38%。
MS m/z (ESI): 314[M+1]。
5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−アミン091e
水素雰囲気下で、5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシスチリル)−1H−ピラゾール−3−アミン(400mg、1.27mmol)、パラジウム炭素触媒(100mg)、およびメタノール(10mL)を混合し、そして室温で3時間撹拌した。後処理:この系を濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物である5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−アミン091e(380mg、白色固体)を得た。収率:95%。
MS m/z (ESI): 316[M+1]。
ブロモ−5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール091f
5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(5g、15.8mmol)および臭化水素酸(20mL)を混合し、そして室温で1時間撹拌した。水(5mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(1.2g、17.3mmol)をこの反応系に0℃でゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに2時間撹拌した。この混合溶液を、臭化銅(3.4g、23.4mmol)および臭化水素酸(50mL)の混合溶液に添加し、そして室温で3時間撹拌した。後処理:この反応溶液を、ジクロロメタン(200mL×3)をこれに添加して抽出し、有機相を合わせ、そして減圧下で溶媒除去し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物である3−ブロモ−5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール091f(1.8g、白色固体)を得た。収率:30%。
MS m/z (ESI): 378[M+1]。
5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−3−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール091g
3−ブロモ−5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール(500mg、1.32mmol)、o−ニトロベンゼンボロン酸(265mg、1.59mmol)、水酸化ナトリウム(158mg、3.96mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムクロリドジクロロメタン錯体(430mg、0.528mmol)、グリコールジメチルエーテル(5mL)、および水(2.5mL)を混合し、窒素ガスの保護下で100℃まで温め、そして6時間撹拌した。後処理:グリコールジメチルエーテルを減圧下で除去し、その残留物をジクロロメタン(50mL)および水(50mL)で抽出し、有機相を合わせ、そして減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−3−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール091g(300mg、白色固体)を得た。収率:53%。
MS m/z (ESI): 422[M+1]。
2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アニリン091h
5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−3−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(300mg、0.71mmol)、亜鉛粉末(463mg、7.1mmol)、塩化アンモニウム(376mg、7.1mmol)およびエタノール(5mL)を混合し、50℃まで温め、そして2時間撹拌した。後処理:この系を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物である2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アニリン091h(250mg、白色固体)を得た。収率:85%。
MS m/z (ESI): 392[M+1]。
N−(2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド091
2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アニリン(100mg、0.25mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(90mg、0.75mmol)およびジクロロメタン(3mL)を混合した。−40℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル(25mg、0.28mmol)をこれにゆっくりと添加し、そしてさらに30分間撹拌した。後処理:10mLの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるN−(2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド091(15mg、白色固体)を得た。収率:13%。
MS m/z (ESI): 446[M+1]。
6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール093b
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール093d(2g、5mmol)およびアセトニトリル(100ml)を混合し、select F(3.5g、10mmol)をこれに0℃で添加し、そしてこの混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。後処理:溶媒除去を行い、その残留物を、ジクロロメタン(100mL)および水(100mL)をこれに添加して抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:4)に通して精製して、6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール093b(640mg、1.5mmol、黄色固体)を得た。収率:15%。
MS m/z (ESI): 416 [M+1]。
2−(6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン093c
亜鉛粉末(135mg、3mmol)、塩化アンモニウム(260mg、5mmol)、水(1mL)およびエタノール(10ml)を、6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(200mg、0.5mmol)中で混合し、50℃まで温め、そして2時間撹拌した。後処理:この混合物を濾過し、減圧下で溶媒除去し、ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)をこれに添加して抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、2−(6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン093f(120mg、0.3mmol、褐色固体)を得た。収率:60%。
MS m/z (ESI): 386 [M+1]。
N−(2−(6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド093
2−(6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン(120mg、0.3mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(119mg、1mmol)およびジクロロメタン(3mL)を混合し、そして−40℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル(30mg、0.3mmol)をこれにゆっくりと添加し、そしてさらに30分間撹拌した。後処理:10mLの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、N−(2−(6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド093(40mg、0.1mmol、白色固体)を得た。収率:60%。
MS m/z (ESI): 440 [M+1]。
N−(2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド
MS m/z (ESI): 468[M+1]。
3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン098b
シクロヘキサノン(4g、41mmol)、2−5ジメトキシフェニルボロン酸(8.5g、47mmol)、炭酸セシウム(13g、41mmol)、酢酸パラジウム(1g、4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.2g、8mmol)、クロロホルム(0.5mL)およびトルエン(100mL)を混合し、窒素ガスの保護下で85℃まで温め、そして24時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)に通して精製して、3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン098b(4.5g、黄色液体)を得た。収率:45%。
MS m/z (ESI): 235 [M+1]。
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン098c
3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン(4.2g、18mmol)およびテトラヒドロフラン(100ml)を混合し、そして窒素ガスの保護下で−78℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(8.3mL、20mmol)をこれにゆっくりと滴下により添加し、そしてこの混合物を−40℃まで温め、そして2時間撹拌した。O−ニトロベンゾイルクロリド(3.5g、18mmol)をこれにゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして3時間撹拌した。後処理:この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン098c(3.6g、黄色固体)を得た。収率:40%。
MS m/z (ESI): 384 [M+1]。
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール098d
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン(3.6g、10mmol)、ヒドラジン水和物(5mL)、酢酸(5mL)およびエタノール(50mL)を混合し、65℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール098d(2g、黄色固体)を得た。収率:65%。
MS m/z (ESI): 380 [M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール098e
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(2g、5mmol)、N−クロロスクシンイミド(,12mmol)および酢酸(100mL)を混合し、80℃まで温め、そして2時間反応させた。後処理:ジクロロメタンおよび水を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして得られたものを、石油エーテル/酢酸エチル(1:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール098e(2.2g、5mmol、黄色固体)を得た。収率:90%。
MS m/z (ESI): 448 [M+1]。
2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン098f
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール098e(400mg、1mmol)を10mLのDMFに入れた。亜鉛粉末(310mg、5mmol、5当量)、塩化アンモニウム(530mg、10mmol、10当量)および1mlの水をこれに添加し、そしてこの系を50℃で0.8時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、ジクロロメタンおよび水相を層状にし、そしてその有機相をスピン乾燥させて、固体の粗生成物である2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン098f(230mg、0.5mmol、白色固体)を得た。収率:65%。
MS m/z (ESI): 418 [M+1]。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド098
2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン098f(250mg、0.6mmol)を20mLのDCMに入れた。DIPEA(260mg、2mmol、3当量)およびHATU(300mg、0.8mmol、1.2当量)をこれに添加し、次いで2−ブチン酸(45mg、0.6mmol、1当量)をゆっくりと添加した。この混合物を0℃から室温まで上昇させ、そして1時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、有機相をロータリーエバポレートして溶媒を除去し、そして分取液相分離により、白色固体生成物であるN−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド098(80mg、0.16mmol、白色固体)を得た。収率:50%。
MS m/z (ESI): 484 [M+1]。
N−(2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド
3−(2−ニトロフェニル)−3−カルボニルプロピオニトリル100b
窒素ガスの保護下で、n−ブチルリチウム(69mL、164mmol)を、−78℃で、無水テトラヒドロフラン(200mL)中に混合した。アセトニトリル(6.7g、164mmol)をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そしてこの系を−78℃で1時間反応させた。無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた2−ニトロ安息香酸メチル(15g、82mmol)をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そしてこの系を室温までゆっくりと温め、そして3時間撹拌した。後処理:飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)をこの混合物に添加してこの反応をクエンチし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標生成物である3−(2−ニトロフェニル)−3−カルボニルプロピオニトリル100b(10g、黄色固体)を得た。収率:59%。
MS m/z (ESI): 191[M+1]。
5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン100c
3−(2−ニトロフェニル)−3−カルボニルプロピオニトリル(10g、52mmol)、80%のヒドラジン水和物(3.15g、78mmol)、酢酸(10mL)およびエタノール(100mL)を混合し、60℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:この混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物である5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン100c(8g、黄色固体)を得た。収率:79%。
MS m/z (ESI): 205[M+1]。
N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン100d
5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(1g、4.9mmol)、2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1.1g、4.9mmol)、酢酸(2mL)およびメタノール(10mL)を混合し、そして室温で3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(455mg、7.35mmol)を、撹拌しながらこれにゆっくりと添加し、そしてさらに30分間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物であるN−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン100d(1.8g、白色固体)を得た。収率:87%。
MS m/z (ESI): 423[M+1]。
5−(2−アミノフェニル)−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−アミン100e
N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(200mg、0.47mmol)、亜鉛粉末(30mg、4.7mmol)、塩化アンモニウム(249mg、4.7mmol)およびエタノール(5mL)を混合し、50℃まで温め、そして2時間撹拌した。後処理:この系を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物である5−(2−アミノフェニル)−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−アミン100e(150mg、白色固体)を得た。収率:80%。
MS m/z (ESI): 393[M+1]。
N−(2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド100
化合物5−(2−アミノフェニル)−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−アミン(150mg、0.38mmol)、2−(7−酸化ベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.38mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(147mg、1.14mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合した。0℃で撹拌しながら、2−ブチン酸(40mg、0.40mmol)をこれにゆっくりと添加し、そしてさらに30分間撹拌した。後処理:10mLの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるN−(2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド100(15mg、白色固体)を得た。収率:9%。
MS m/z (ESI): 459[M+1]。
N−(2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド
(2−ニトロフェニル)−2,4−ジカルボニル酪酸エチル
化合物1−(2−ニトロフェニル)エタン−1−オン101a(16.80g、101.82mmol、1当量)およびシュウ酸ジエチル(29.73g、203.64mmol、2当量)を、無水テトラヒドロフラン(85mL)に溶解させた。その温度を0℃で制御しながら、作製したばかりのナトリウムエトキシド(13.85g、203.64mmol、2当量)を少しずつ添加し、そして反応を0℃で2時間実施した。後処理:この反応を、50mLの水を添加してクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標生成物である4−(2−ニトロフェニル)−2,4−ジカルボニル酪酸エチル101b(21.05g、褐色液体)を得た。収率:78%。
MS m/z (ESI): 265[M+1]。
(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
化合物4−(2−ニトロフェニル)−2,4−ジカルボニル酪酸エチル101b(21.05g、79.4mmol、1当量)およびヒドラジン水和物(7.94g、158.8mmol、2当量)をエタノール/酢酸10:1(165mL)に溶解させ、そして還流下で2時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)に通して精製して、目標生成物である5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル101c(16.7g、黄色固体)を得た。収率:81%。
MS m/z (ESI): 261[M+1]。
(5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール
化合物5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(7.48g、28.66mmol、1当量)を無水テトラヒドロフラン(120mL)に溶解させた。その温度を0℃で制御しながら、水素化アルミニウムリチウム(1.31g、34.39mmol、1.2当量)を少しずつ添加し、そして反応を室温で2時間実施した。後処理:その温度を0℃で制御しながら、1.3mLの水および1.3mLの水酸化ナトリウム溶液(15%)を順番に添加した。徹底的に撹拌した後に、その固体を濾別し、そしてその濾液からの減圧下での溶媒除去から得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物である(5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メタノールを得た。
101d(4.52g、黄色固体)。収率:72%。
MS m/z (ESI): 219[M+1]。
3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール
化合物(5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール101d(307mg、1.4mmol、1当量)、1,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシフェノール8b(312mg、1.4mmol、1当量)およびトリフェニルホスフィン(440mg、1.68mmol、1.2当量)を30mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、そして0℃まで冷却した。アゾジギ酸ジエチル(292mg、1.68mmol、1.2当量)をこれに滴下により添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして2時間撹拌した。100mLの飽和塩化ナトリウムを添加し、そして層状にした。その水相を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で溶媒除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物である3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール101e(550mg、白色固体)を得た。収率:93%。
MS m/z (ESI): 424[M+1]。
2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アニリン
化合物3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール101e(515mg、1.21mmol、1当量)をエタノール(25mL)に溶解させた。水(2.5mL)、亜鉛粉末(395mg、6.07mmol、5当量)および塩化アンモニウム(262mg、4.86mmol、4当量)をこれに添加し、そして反応を50℃で2時間実施した。後処理:その固体を濾別し、スピン乾燥させて濾液を除去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アニリン101f(239mg、黄色固体)を得た。収率:50%。
MS m/z (ESI): 394[M+1]。
N−(2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド
化合物2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アニリン101f(120mg、0.31mmol、1当量)、ブチン酸(26mg、0.31mmol、1当量)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(118mg、0.92mmol、3当量)をジクロロメタン(20mL)に溶解させた。2−(7−酸化ベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(139mg、0.37mmol、1.2当量)をそれに添加し、そして反応を室温で2時間実施した。後処理:この混合物を、水を添加して希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、その有機相をスピン乾燥させ、そして分取液相分離および凍結乾燥により、目標生成物であるN−(2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド101(2.6mg、明黄色固体)を得た。収率:1.9%。
MS m/z (ESI): 460[M+1]。
N−(2−(5−(((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド
2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−N−((3−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)アニリン102b
化合物(3−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール102a(100mg、0.46mmol、1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(119mg、0.92mmol、2当量)を無水ジクロロメタン(15mL)中に添加した。窒素ガスの保護下で、メチルスルホニルクロリド(58mg、0.50mmol、1.1当量)を0℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして30分間反応させた。ジクロロメタンを減圧下でスピンにより除去し、炭酸カリウム(58mg、0.50mmol、1.1当量)、2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシアニリン(58mg、0.50mmol、1.1当量)および5mLのDMFを添加し、そしてこの混合物を80℃まで加熱し、そして2時間反応させた。後処理:この混合物を、15mLの水を添加して希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(1:2)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−N−((3−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)アニリン102b(51mg、黄色固体)を得た。収率:26%。
MS m/z (ESI): 423[M+1]。
N−((3−(2−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシアニリン102c
化合物2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−N−((3−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)アニリン102b(520mg、1.2mmol、1当量)をエタノール(10mL)に溶解させた。亜鉛粉末(390mg、6.0mmol、5当量)および塩化アンモニウム(690mg、6.0mmol、5当量)をこれに添加し、そして反応を50℃で3時間実施した。後処理:この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、その有機相をスピン乾燥させて、目標生成物であるN−((3−(2−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシアニリン102c(390mg、黄色固体)を得た。収率:81%。
MS m/z (ESI): 393[M+1]。
N−(2−(5−(((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド102
化合物N−((3−(2−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシアニリン102c(80mg、0.2mmol、1当量)、ブチン酸(19mg、0.2mmol、1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(52mg、0.4mmol、1当量)をDMF(6mL)中に溶解させた。2−(7−酸化ベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(114mg、0.3mmol、1.5当量)をそれに添加し、そして反応を室温で3時間実施した。後処理:この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、その有機相をスピン乾燥させ、そして分取液相分離および凍結乾燥により、目標生成物であるN−(2−(5−(((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド102(2mg、白色固体)を得た。収率:7%。
MS m/z (ESI): 459[M+1]。
3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン103bを、実施例098bを参照して合成した。
MS m/z (ESI): 235 [M+1]。
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)シクロヘキサノン103c
3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン103b(1.2g、5mmol)を100mlのテトラヒドロフランに入れ、そして窒素ガスで保護した。LDA(6mmol)を−78℃で添加し、そしてこの混合物を−40℃まで温め、そして2時間維持した。1−H−4−ニトロ−3−ベンゾイルクロロピラゾール(900mg、5mmol)をこれに添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そして3時間反応させた。後処理:この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)シクロヘキサノン103c(630mg、2mmol、黄色固体)を得た。収率:40%。
MS m/z (ESI): 374 [M+1]。
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール103d
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)シクロヘキサノン103c(630mg、1.7mmol)、ヒドラジン水和物(5mL)、酢酸(5mL)およびエタノール(50mL)を混合し、65℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、黄色固体生成物である6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール103d(580mg、1.2mmol、黄色固体)を得た。収率:40%。
MS m/z (ESI): 370 [M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール103e
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール103d(295mg、0.8mmol)および20mlの酢酸を混合した。NCS(220mg、1.8mmol)をそれに添加し、そして反応を80℃で2時間実施した。後処理:ジクロロメタンおよび水を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして得られたものを、石油エーテル/酢酸エチル(1:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール103e(120mg、0.3mmol、黄色固体)を得た。収率:90%。
MS m/z (ESI): 438 [M+1]。
3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン103f
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール103e(120mg、0.3mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を混合した。亜鉛粉末(100mg、1.5mmol)、塩化アンモニウム(160mg、3mmol)、および1mlの水をこれに添加し、そして反応を50℃で0.8時間実施した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、固体の粗生成物である3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン103f(90mg、0.22mmol、明黄色固体)を得た。収率:60%。
MS m/z (ESI): 408 [M+1]。
N−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド103
3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン103f(90mg、0.3mmol)およびジクロロメタン(20mL)を混合し、そしてジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)をこれに添加した。この混合物を−40℃まで冷却した後に、塩化アクリロイル(30mg、0.3mmol)をこれにゆっくりと添加し、反応を1時間行った。後処理:ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして分取液相分離により、白色固体生成物であるN−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド103(40mg、0.1mmol、白色固体)を得た。30% 収率:60%。
MS m/z (ESI): 462 [M+1]。
N−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 476 [M+1]。
N−(2−(6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド
MS m/z (ESI): 452 [M+1]。
N−(2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 447[M+1]。
N−(2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アクリルアミド
N−(2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アニリン101f(100mg、0.25mmol、1当量)を15mLのジクロロメタンに溶解させ、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(98mg、0.76mmol、3当量)をこれに添加した。この混合物を−40℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル(16mg、0.18mmol、0.7当量)を滴下により添加し、そして30分間撹拌した。後処理:この混合物を水−酢酸エチル系で抽出し、そして溶媒除去を減圧下で行って、目標生成物であるN−(2−(3−((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アクリルアミド粗生成物を得、これを調製により得ることができた(1.5mg、黄色固体)。収率:1.3%。
MS m/z (ESI): 448 [M+1]。
N−(2−(5−(((2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 447 [M+1]。
MS m/z (ESI): 422 [M+1]。
N−(3−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−N−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン117b
5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(100mg、0.31mmol)、o−フルオロニトロベンゼン(53mg、0.37mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を混合し、そして窒素ガスの保護下で、この混合物を120℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−N−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン117b(50mg、黄色固体)を得た。収率:36%。
MS m/z (ESI): 436[M+1]。
N1−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン117c
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−N−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(300mg、0.68mmol)、亜鉛粉末(447mg、6.8mmol)、塩化アンモニウム(360mg、6.8mmol)およびエタノール(5mL)を混合し、50℃まで温め、そして2時間撹拌した。後処理:この系を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物であるN1−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン117c(240mg、白色固体)を得た。収率:86%。
MS m/z (ESI): 406[M+1]。
N−(2−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド
N1−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(100mg、0.24mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(92mg、0.72mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合し、そして0℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル(26mg、0.29mmol)をゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに30分間撹拌した。後処理:10mLの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるN−(2−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(15mg、白色固体)を得た。収率:13%。
MS m/z (ESI): 460[M+1]。
N−(3−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェネチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−インアミド
MS m/z (ESI): 472[M+1]。
N−((1R,2R)−2−(5−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキシル)アクリルアミド
(1R,2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボン酸メチル122b
(1R,2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボン酸(1g、3.6mmol)、塩化チオニル(2mL)、およびメタノール(10mL)を混合し、そして室温で一晩撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行って、(1R,2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボン酸メチル122b(1.1g、白色固体)を得た。収率:95%。
MS m/z (ESI): 292[M+1]。
(1R,2R)−2−(2−シアノアセチル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122c
窒素ガスの保護下で、n−ブチルリチウム(3.08mL、7.4mmol)を、−78℃で、無水テトラヒドロフラン(20mL)中に混合し、アセトニトリル(303mg、7.4mmol)をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そして反応を−78℃で1時間実施した。無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた(1R,2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボン酸メチル(1.1g、3.7mmol)をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そしてこの系を室温までゆっくりと温め、そして3時間撹拌した。後処理:飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)をこの混合物に添加してこの反応をクエンチし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物である(1R,2R)−2−(2−シアノアセチル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122c(580mg、白色固体)を得た。収率:51%。
MS m/z (ESI): 301[M+1]。
(1R,2R)−2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122d
(1R,2R)−2−(2−シアノアセチル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル(580mg、1.93mmol)、80%のヒドラジン水和物(2mL)、酢酸(2mL)およびエタノール(20mL)を混合し、60℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標生成物である(1R,2R)−2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122d(320mg、黄色固体)を得た。収率:60%。
MS m/z (ESI): 315[M+1]。
(1R,2R)−2−(3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122e
(1R,2R)−2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル(320mg、1.01mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(49mg、0.4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(390mg、3.03mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合し、そして0℃で撹拌しながら、無水トリフルオロ酢酸(428mg、2.02mmol)をこれにゆっくりと添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そして3時間撹拌した。後処理:10mLの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、そして有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去して、目標生成物である(1R,2R)−2−(3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122e(300mg、白色固体)を得た。収率:69%。
MS m/z (ESI): 411[M+1]。
N−(5−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド122f
水素雰囲気下で、(1R,2R)−2−(3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル(300mg、0.73mmol)、パラジウム炭素触媒(100mg)、およびメタノール(10mL)を混合し、そして室温で3時間撹拌した。後処理:この混合物を濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物であるN−(5−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド122f(110mg、白色固体)を得た。収率:95%。
MS m/z (ESI): 277[M+1]。
(1R,2R)−2−(3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122g
N−(5−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(110mg、0.39mmol)、N,N−トリフルオロアセトアミド(150mg、1.17mmol)およびテトラヒドロフラン(3mL)を混合し、そしてジ炭酸ジ−t−ブチル(102mg、20.47mmol)を、室温で撹拌しながら、ゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに3時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製して、(1R,2R)−2−(3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122g(90mg、白色固体)を得た。収率:61%。
MS m/z (ESI): 377[M+1]。
(1R,2R)−2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122h
(1R,2R)−2−(3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル(90mg、0.23mmol)、水酸化カリウム(26mg、0.46mmol)およびメタノール(3mL)を混合し、50℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:この混合物を濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、(1R,2R)−2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122h(60mg、白色固体)を得た。収率:89%。
MS m/z (ESI): 281[M+1]。
(1R,2R)−2−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122i
(1R,2R)−2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル(100mg、0.35mmol)、2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(99mg、0.42mmol)、酢酸(0.5mL)およびメタノール(3mL)を混合し、そして室温で3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.52mmol)を、撹拌しながらこれにゆっくりと添加し、そしてさらに30分間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、(1R,2R)−2−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル122i(80mg、白色固体)を得た。収率:67%。
MS m/z (ESI): 499[M+1]。
5−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル)−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−アミン122j
(1R,2R)−2−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル(150mg、0.30mmol)および4Mのジオキサン塩酸塩(3mL)を混合し、そして室温で3時間撹拌した。後処理:この混合物を減圧下で溶媒除去して、5−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル)−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−アミン122j(100mg、白色固体)を得た。収率:84%。
MS m/z (ESI): 399[M+1]。
N−((1R,2R)−2−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシル)アクリルアミド122
5−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル)−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−アミン(100mg、0.25mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(96mg、0.75mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合し、0℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル(27mg、0.30mmol)をゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに30分間撹拌した。後処理:10mLの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるN−((1R,2R)−2−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシル)アクリルアミド122(15mg、白色固体)を得た。収率:13%。
MS m/z (ESI): 453[M+1]。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
4−フルオロ−2−ニトロベンゾイルクロリド133b
化合物4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸133a(5g、27.0mmol、1当量)を塩化チオニル(60mL)中に添加し、そして1mLのDMFを触媒として、これに滴下により添加した。この混合物を還流下で3時間反応させた。後処理:この系を減圧下で溶媒除去し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である4−フルオロ−2−ニトロベンゾイルクロリド133b(5.1g、明黄色固体)を得た。収率:93%。
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロ−2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサン−1−オン133c
リチウムジイソプロピルアミド(1.3mL、2.5mmol、1.1当量)を、−78℃で、化合物3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン10a(540mg、2.3mmol、1当量)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液にゆっくりと滴下により添加し、そして−30℃〜−40℃で2時間撹拌した。次いで、4−フルオロ−2−ニトロベンゾイルクロリド133b(515mg、2.5mmol、1.1当量)をこの反応溶液に滴下により添加し、そしてこの溶液を室温まで昇温させ、そして2時間撹拌した。後処理:10mLの塩化アンモニウム水溶液を添加してこの反応をクエンチし、その有機相を層状にし、そして減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)に通して精製して、目標生成物であるエチル5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロ−2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサン−1−オン133c(470mg、黄色液体)を得た。収率:51%。
MS m/z (ESI): 402 [M+1]。
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール133d
化合物5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロ−2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサン−1−オン133c(460mg、1.15mmol、1当量)、およびヒドラジン水和物(143mg、2.3mmol、2当量)をエタノール/酢酸 10:1(11mL)中に溶解させ、そして65℃で3時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)に通して精製して、目標生成物である6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール133d(240mg、黄色固体)を得た。収率:53%。
MS m/z (ESI): 398 [M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール113e
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール133d(1g、2.5mmol、1当量)を5mlの酢酸に添加し、NCS(1g、7.5mmol、3当量)をそれに添加し、そして反応を65℃で3時間実施した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(2:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール113e(1g、黄色固体)を得た。収率:86%。
MS m/z (ESI): 466 [M+1]。
N1−(4−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ニトロフェニル)−N1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン113f
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール113e(1.3g、2.8mmol、20 1当量)を10mlのジメチルスルホキシドに添加した。N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(1.4g、14.0mmol、5当量)をそれに添加し、そして反応を150℃で3時間実施した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣を、ジクロロメタン/メタノール(8:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物であるN1−(4−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ニトロフェニル)−N1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン113f(387mg、黄色固体)を得た。収率:25%。
MS m/z (ESI): 548[M+1]。
4−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,3−ジアミン113g
化合物N1−(4−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ニトロフェニル)−N1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン113f(380mg、0.69mmol、1当量)をエタノール(15mL)に溶解させた。亜鉛粉末(226mg、3.47mmol、5当量)および塩化アンモニウム(184mg、3.47mmol、5当量)をこれに添加し、そして反応を50℃で3時間実施した。後処理:この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そしてその有機相をスピン乾燥させて、目標生成物である4−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,3−ジアミン113g(180mg、黄色固体)を得た。収率:50%。
MS m/z (ESI): 518[M+1]。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド113
化合物4−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,3−ジアミン113g(180mg、0.35mmol、1当量)を15mLのジクロロメタンに溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(90mg、0.70mmol、2当量)をこれに添加した。この混合物を−40℃まで冷却した。塩化アクリロイル(31mg、0.35mmol、1当量)のジクロロメタン中の溶液を滴下により添加し、そして30分間撹拌した。後処理:この混合物を減圧下で溶媒除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるN−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド113(11mg、白色固体)を得た。収率:5.5%。
MS m/z (ESI): 572[M+1]。
3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン137bを、実施例098bを参照して合成した。
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(5−フルオロ−2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン103c
3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン103b(4g、15mmol)および100mLのテトラヒドロフランを混合し、そして窒素ガスで保護した。リチウムジイソプロピルアミド(9mL、18mmol)を−78℃で添加し、そしてこの混合物を−40℃まで温め、そして2時間維持した。2−ニトロ−5−フルオロ−ベンゾイルクロリド(3.5g、15mmol)をこれに添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そして3時間反応させた。後処理:この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、次いで石油エーテル/酢酸エチル(3:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して精製して、生成物である5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(5−フルオロ−2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン137c(5g、10mmol、黄色固体)を得た。収率:40%。
MS m/z (ESI): 402 [M+1]。
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール137d
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(5−フルオロ−2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン137c(4g、10mmol)、ヒドラジン水和物(2g、25mmol)および100mlの酢酸/エタノール(1:10)を混合し、そして65℃で3時間撹拌した。後処理:ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして石油エーテル/酢酸エチル(2:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である137d(3.1g、7mmol、黄色固体)を得た。収率:70%。
MS m/z (ESI): 398 [M+1]。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール137e
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール137d(1g、2.5mmol)および50mLの酢酸を混合した。N−クロロスクシンイミド(1g、7.5mmol)をそれに添加し、そして反応を80℃で2時間実施した。後処理:ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、次いで石油エーテル/酢酸エチル(1:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール137e(1.1g、2.3mmol、黄色固体)を得た。収率:85%。
MS m/z (ESI): 466 [M+1]。
N1−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−ニトロフェニル)−N1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン137f
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール137e(1.1g、2.3mmol)、N−N’ジメチル−N−メチルエチレンジアミン(1.2g、12mmol)および5mLのジメチルスルホキシドを密封管内で混合し、そして110℃で1時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行って、固体の粗生成物であるN1−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−ニトロフェニル)−N1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン137f(750mg、1.3mmol、黄色固体)を得た。収率:55%。
MS m/z (ESI): 548 [M+1]。
3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン137g
N1−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−ニトロフェニル)−N1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン137f(750mg、1.3mmol)および20mlのエタノールを混合した。亜鉛粉末(500mg、8mmol)、塩化アンモニウム(700mg、13mmol)および3mlの水をこれに添加し、そして反応を50℃で2時間実施した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、そしてその有機層を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)系を用いる中性アルミナクロマトグラフィーカラムに通して、固体生成物である3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン137g(400mg、0.77mmol、白色固体)を得た。収率:60%。
MS m/z (ESI): 518[M+1]。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド137
3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン137g(400mg、0.8mmol)および20mLのDCMを混合し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(300mg、2.4mmol)をこれに添加した。この混合物を−40℃まで冷却し、次いで塩化アクリロイル(40mg、0.5mmol)をこれにゆっくりと添加し、反応を1時間行った。後処理:ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして分取液相分離に供して、白色固体生成物であるN−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド137(100mg、0.2mmol、白色固体)を得た。収率:30%。
MS m/z (ESI): 572 [M+1]。
MS m/z (ESI): 476 [M+1]。
(R)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
(R)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン
アルゴンガスの保護下で、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸(22.7g、123mmol)、アセチルアセトナトビス(エチレン)ロジウム(260mg、1mmol)、および(R)−BINAP(935mg、1.5mmol)を、250mLのジオキサンおよび25mLの水の混合溶媒中に添加し、その後、2−シクロヘキセン−1−オン(4.8g、50mmol)を添加した。上記反応溶液を105℃の油浴内で6時間反応させた。後処理:この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、次いで150mLの酢酸エチルを添加し、150mlの1.2M希塩酸を添加して有機相を洗浄し、その水相を廃棄し、次いで、その有機相を150mLの5%水酸化ナトリウム溶液で再度洗浄し、その有機相を分離して濃縮乾固させ、そしてその残留油状物を、中性アルミナカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、(R)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン(4.2g、18mmol、無色油状物)を得た。収率:36%。
MS m/z (ESI): 235 [M+1]+。
(R)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン
(R)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン(4.0g、18mmol)およびテトラヒドロフラン(100ml)を混合し、そして窒素ガスの保護下で−78℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(8.3mL、20mmol)をこれにゆっくりと滴下により添加し、そしてこの混合物を−40℃まで温め、そして2時間撹拌した。O−ニトロベンゾイルクロリド(3.5g、18mmol)をこれにゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして3時間撹拌した。後処理:この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、(R)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン(8.7g、明黄色油状物)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 384 [M+1]+。
(R)−6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール
(R)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン粗生成物(8.0g)、ヒドラジン水和物(10mL、80%)、酢酸(10mL)およびエタノール(100mL)を混合し、60℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、(R)−6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(3.2g、黄色固体)を得た。2工程での収率:50%。
MS m/z (ESI): 380 [M+1]。
(R)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール
(R)−6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(2.5g、6.5mmol)を50mLのアセトニトリルに溶解させた。この混合物を−45℃まで冷却し、次いで塩化スルホニル(2.6g、20mmol)を滴下により添加した。この滴下での添加の後に、反応を−45℃で3時間実施し、そして5mLのメタノールを添加してこの反応をクエンチした。後処理:この混合物を室温まで自然に昇温させ、次いで濃縮して溶媒を除去し、50mLの水および100mLの酢酸エチルをこれに添加し、その液体を分離し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして石油エーテル/酢酸エチル(1:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、(R)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(2g、4.4mmol、オフホワイトの固体)を得た。収率:86%。
MS m/z (ESI): 449 [M+1]+。
(R)−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン
(R)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(1.5g、3.3mmol)を50mLの酢酸エチルに溶解させ、パラジウム炭素(50mg、10%)をそれに添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で室温で10時間撹拌した。後処理:パラジウム炭素を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮して、生成物である(R)−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン(1.5g、白色固体)を得た。収率:100%。
MS m/z (ESI): 419 [M+1]+。
(R)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物(R)−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン(120mg、0.29mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてこの混合物を−40℃まで冷却した。塩化アクリロイル(26mg、0.29mmol)をこれにゆっくりと添加し、そして反応を−40℃で0.5時間実施した。後処理:この反応を、1mLのメタノールを添加してクエンチし、スピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物である(R)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド(85mg、白色固体)を得た。収率:62%。
MS m/z (ESI): 473 [M+1]+。
ee:96%。
(S)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
(S)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン
アルゴンガスの保護下で、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸(22.7g、123mmol)、アセチルアセトナトビス(エチレン)ロジウム(260mg、1mmol)、および(S)−BINAP(935mg、1.5mmol)を、250mLのジオキサンおよび25mLの水の混合溶媒中に添加し、その後、2−シクロヘキセン−1−オン(4.8g、50mmol)を添加し、そして上記反応溶液を105℃の油浴内で6時間反応させた。後処理:この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、次いで150mLの酢酸エチルを添加し、次いで150mlの1.2M希塩酸を添加して有機相を洗浄し、その水相を廃棄し、次いで、その有機相を150mLの5%水酸化ナトリウム溶液で再度洗浄し、その有機相を分離して濃縮乾固させ、そしてその残留油状物を、中性アルミナカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、(S)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン(3.5g、15mmol、無色油状物)を得た。収率:30%。
MS m/z (ESI): 235 [M+1]+。
(S)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン
(S)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサノン(4.0g、15mmol)およびテトラヒドロフラン(100ml)を混合し、そして窒素ガスの保護下で−78℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(8.3mL、17mmol)をこれにゆっくりと滴下により添加し、そしてこの混合物を−40℃まで温め、そして2時間撹拌した。O−ニトロベンゾイルクロリド(3.5g、18mmol)をこれにゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして3時間撹拌した。後処理:この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、(S)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン(7.4g、明黄色油状物)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
MS m/z (ESI): 384 [M+1]+。
(S)−6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール
(S)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2−ニトロベンゾイル)シクロヘキサノン粗生成物(7.0g)、ヒドラジン水和物(10mL、80%)、酢酸(10mL)およびエタノール(100mL)を混合し、60℃まで温め、そして3時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、(S)−6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(2.5g、黄色固体)を得た。2工程での収率:44%。
MS m/z (ESI): 380 [M+1]+。
(S)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール
MS m/z (ESI): 449 [M+1]+。
(S)−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン
(S)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(1.5g、3.3mmol)を50mLの酢酸エチルに溶解させ、Pd/C(50mg)をそれに添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で室温で10時間撹拌した。後処理:パラジウム炭素を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮し、次いで純粋な酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、生成物である(S)−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン(0.8g、白色固体)を得た。収率:57%。
MS m/z (ESI): 419 [M+1]+。
(S)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物(S)−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン(120mg、0.29mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてこの混合物を−40℃まで冷却した。塩化アクリロイル(26mg、0.29mmol)をこれにゆっくりと添加し、そして反応を−40℃で0.5時間実施した。後処理:この反応を、1mlのメタノールを添加してクエンチし、スピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物である(S)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド(90mg、白色固体)を得た。収率:65%。
MS m/z (ESI): 473[M+1]+。
アルカリ性液相の純度:99.59%(214nm)、99.70%(254nm)。
ee:95%。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)フェニル)アクリルアミド
4−(2−ニトロベンゾイル)−3−カルボニルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
化合物3−カルボニルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル095a(20g、100.5mmol、1当量)を400mLのテトラヒドロフランに溶解させた。その温度を−78℃で制御しながら、リチウムジイソプロピルアミド(60.3ml、120.6mmol、1.2当量)をこれに添加した。この滴下での添加の後に、この混合物を−40℃まで温め、そして1時間反応させた。その後、2−ニトロベンゾイルクロリド(18.6g、100.5mmol、1当量)をこの系に−40℃で添加し、そしてこの系を室温まで上昇させ、そして3時間反応させた。後処理:飽和塩化アンモニウム水溶液(400ml)をそれに添加し、この混合物を酢酸エチル(200ml)で3回抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標粗生成物である4−(2−ニトロベンゾイル)−3−カルボニルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル095b(42g、黄色油状物)を得た。収率:90%。
3−(2−ニトロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸t−ブチル
化合物4−(2−ニトロベンゾイル)−3−カルボニルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル095b(40g、115mmol、1当量)、およびヒドラジン水和物(14.4g、287.5mmol、2.5当量)をエタノール/酢酸 10:1(200mL)中に溶解させ、そして65℃で3時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)に通して精製して、目標生成物である3−(2−ニトロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸t−ブチル095c(15.3g、黄色固体)を得た。収率:39%。
MS m/z (ESI): 345[M+1]+。
1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸t−ブチル
化合物3−(2−ニトロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸t−ブチル095c(4g、11.6mmol、1当量)をDMF(120mL)に溶解させた。0℃の条件で、水素化ナトリウム(696mg、17.4mmol、1.5当量)をゆっくりと滴下により添加し、そして0.5時間撹拌した。p−メトキシベンジルクロリド(2.7g、17.4mmol、1.5当量)をこれに添加し、そしてさらに3時間撹拌した。後処理:この反応を、100mLの水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)に通して精製して、目標生成物である1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸t−ブチル095d(7g、褐色固体)を得た。収率:90%。
MS m/z (ESI): 445 [M+1]+。
1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
化合物1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸t−ブチル095d(7g、15.7mmol、1当量)をジクロロメタン(150ml)中に添加した。その後、トリフルオロ酢酸溶液(50ml)をこれに0〜10℃で添加し、そしてこの温度で1時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)に通して精製して、目標化合物である1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン095e(3.2g、褐色固体)を得た。収率:59%。
MS m/z (ESI): 345 [M+1]+。
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
化合物1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン095e(3g、8.7mmol、1当量)をトルエン(100ml)中に添加した。1−ブロモ−3,5−ジメトキシベンゼン(2.8g、13.05mmol、1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.6g、1.74mmol、0.2当量)、ビナフタレンジフェニルホスフィン(2.16g、3.48mmol、0.4当量)、およびナトリウムtert−ブトキシド(3.46g、36.1mmol、3当量)をこれに添加し、そして反応を窒素ガスの保護下で6時間実施した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)に通して精製して、目標化合物である6−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン095f(1.38mg、黄色固体)を得た。収率:31%。
MS m/z (ESI): 501 [M+1]+。
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
化合物6−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン095f(1.3g、2.6mmol、1当量)をトリフルオロ酢酸(50ml)に溶解させた。その後、この混合物を80℃まで温め、そして還流下で3時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)に通して精製して、目標化合物である6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン095g(400mg、褐色固体)を得た。収率:40%。
MS m/z (ESI): 401 [M+1]+。
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
化合物6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン095g(250mg、0.66mmol、1当量)をアセトニトリル(20ml)中に添加した。その後、塩化スルホニル(240.6mg、1.78mmol、2.7当量)をこれに−40℃で添加し、そしてこの温度で1時間撹拌した。後処理:この混合物を、30mlの水を添加してクエンチし、そして50mlの酢酸エチルで抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)に通して精製して、目標化合物である6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン095h(150mg、明黄色固体)を得た。収率:50%。
MS m/z (ESI): 474 [M+1]+。
N−(5−(6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド
e.e.99.0%。
e.e.99.8%。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
ee: 96.995%。
1H NMR (400MHz, MeOD): δ 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.30-6.19 (m, 2H), 5.67 (d, J = 9.3Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.83 (d, J = 3.4Hz, 6H), 3.25 (s, 5H), 2.95 (s, 4H), 2.65 (dd, J = 21.0, 14.8Hz, 3H), 2.57 (s, 3H)。
ee: 97.5503%。
1H NMR (400MHz, MeOD): δ 8.00 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.24 (d, J = 9.4Hz, 2H), 5.66 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.83 (d, J = 3.6Hz, 6H), 3.25 (s, 5H), 2.92 (d, J = 8.9Hz, 4H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.1Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−(ジメチルアミノ)フェニル)アクリルアミド
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)アクリルアミド
ee: 95.9%。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−メチルフェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 486.1 [M+1]+。
N−(4−クロロ−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
ee: 99.1%。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−メチルフェニル)アクリルアミド
N−(5−クロロ−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
4−クロロ−2−ニトロベンゾイルクロリド
化合物4−クロロ−2−ニトロ安息香酸289a(18g、89.3mmol、1当量)を塩化チオニル(150ml)溶液中に添加し、そしてこの混合物を80℃まで温め、そして一晩反応させた。後処理:この反応系内に残っている塩化チオニル溶液を、直接スピン乾燥させて、目標粗生成物である4−クロロ−2−ニトロベンゾイルクロリド289b(20g、黄色油状物)を得、これを次の反応に直接使用した。収率:90%。
MS m/z (ESI): 221 [M+1]+。
2−(4−クロロ−2−ニトロベンゾイル)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン
3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン(4.5g、19.2mmol、1当量)を50mLのテトラヒドロフランに溶解させた。その温度を−78℃制御しながら、リチウムジイソプロピルアミド(11.52ml、23.04mmol、1.2当量)をこれに添加した。この滴下での添加の後に、この混合物を−40℃まで温め、そして1時間反応させ、次いで4−クロロ−2−ニトロベンゾイルクロリド289b(4.2g、19.2mmol、1当量)をこの系中に−40℃で添加した。この系を室温まで上昇させ、そして3時間反応させた。後処理:飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)をそれに添加し、この混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標粗生成物である2−(4−クロロ−2−ニトロベンゾイル)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン289c(3.8g、黄色固体)を得た。収率:47.5%。
5−クロロ−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン
化合物3−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール289e(200mg、0.41mmol、1当量)を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、そしてパラジウム炭素(150mg、75%)をこれに添加した。水素ガスを充填し、そして反応を室温で3時間実施した。後処理:パラジウム炭素を吸引濾過により除去し、そしてその溶液を酢酸エチルで3回洗浄し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である5−クロロ−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン289f(100mg、黄色固体)を得た。収率:54%。
MS m/z (ESI): 453.8 [M+1]+。
N−(5−クロロ−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド
化合物5−クロロ−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)アニリン289f(100mg、0.22mmol、1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85mg、0.66mmol、3当量)を無水ジクロロメタン(30mL)中に溶解させ、そしてこの混合物を−40℃まで冷却した。塩化アクリロイル(18mg、0.198mmol、0.9当量)のジクロロメタン中の溶液をこれにゆっくりと添加し、そして反応を0.5時間実施した。後処理:この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるN−(5−クロロ−2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)アクリルアミド(5.8mg、白色固体)を得た。収率:14%。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロフェニル)アクリルアミド
ee: 100%。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 13.01 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.39 (d, J = 13.0Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.6Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (d, J = 3.6Hz, 6H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.83 (s, 1H)。
ee: 100%。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (d, J = 4.8Hz, 2H), 5.87-5.78 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.93 (d, J = 3.7Hz, 6H), 3.56 (dd, J = 15.8, 12.2Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.9, 5.5Hz, 4H), 1.88 (s, 1H)。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−フルオロフェニル)アクリルアミド
1−シアノシクロプロパン−1−ホルミルクロリド
化合物293a(2g、18mmol、1当量)を塩化チオニル(10ml)溶液に溶解させた。その油浴を80℃まで加熱した。この混合物を2時間撹拌し、そして室温まで冷却した。後処理:この系を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。1−シアノシクロプロパン−1−ホルミルクロリド293b(1.9g、黄色油状物)。収率:83%。
1−(4−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−カルボニルシクロヘキサン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル
化合物3−(3,5−ジメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン(3.4g、14mmol、1当量)を50mLのテトラヒドロフランに溶解させた。その温度を−78℃で制御しながら、リチウムジイソプロピルアミド(8.4ml、16.8mmol、1.2当量)をこれに添加した。この滴下での添加の後に、この混合物を−40℃まで温め、そして、1時間反応させ、次いで1−シアノシクロプロパン−1−ホルミルクロリド293b(1.8g、14mmol、1当量)をこの系中に−40℃で添加した。この系を室温まで上昇させ、そして3時間反応させた。後処理:飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)をそれに添加し、この混合物を酢酸エチル(100ml)で3回抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標粗生成物である1−(4−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−カルボニルシクロヘキサン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル293c(2.6g、黄色油状物)を得た。収率:55%。
1−(6−(3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル
化合物1−(4−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−カルボニルシクロヘキサン−1−カルボニル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル293c(2.6g、8mmol、1当量)、およびヒドラジン水和物(1g、20mmol、2.5当量)をエタノール/酢酸 10:1(20mL)中に溶解させ、そして65℃で3時間反応させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)に通して精製して、目標生成物である1−(6−(3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル293d(1.1g、黄色固体)を得た。収率:43%。
MS m/z (ESI): 324.2 [M+1]+。
1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル
化合物1−(6−(3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル293d(1.0g、3mmol、1当量)をACNに溶解させ、そして−40℃で撹拌し、そして塩化スルフリルを滴下により添加した。この混合物をさらに−40℃で3時間撹拌した。この混合物が完成した後に、これを室温まで上昇させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)に通して精製して、目標生成物である1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル293e(0.4g、黄色固体)を得た。収率:33%。
MS m/z (ESI): 392.2 [M+1]+。
(1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロピル)メチルアミン
化合物1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロパン−1−ホルモニトリル293e(0.4g、1mmol、1当量)およびBH3(2ml、2mmol、2当量)をTHFに溶解させ、そしてこの管を密封した後に、この混合物を60℃で3時間撹拌した。次いで、メタノールをこれに添加した。この混合物をさらに60℃で3時間撹拌し、そしてこの反応を完了させた。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)に通して精製して、目標生成物である(1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロピル)メチルアミン293f(120mg、黄色固体)を得た。収率:30%。
MS m/z (ESI): 396.1 [M+1]+。
N−((1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロピル)メチル)アクリルアミド
化合物(1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロピル)メチルアミン293f(120mg、0.3mmol、1当量)およびDIEA(116mg、0.9mmol、3当量)をDCMに溶解させ、そして−40℃で撹拌した。次いで、塩化アクリロイル(28mg、0.3mmol、1当量)を滴下により添加し、そしてこの混合物を−40℃で0.5時間撹拌し、そしてこの反応を完了させた。後処理:調製のために送付。目標生成物:N−((1−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロピル)メチル)アクリルアミド。
MS m/z (ESI): 450.1 [M+1]+。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノフェニル)アクリルアミド
ee: 100% (214 nm); 100% (254 nm)。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.93 (d, J = 3.7Hz, 6H), 3.76 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.12 (d, J = 3.5Hz, 4H), 2.94-2.53 (m, 5H), 1.80(s, 1H)。
ee: 98.128% (214 nm); 98.596% (254 nm)。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.93(s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.01 (d, J = 41.8Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.75 (d, J = 9.5Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.93 (d, J = 3.2Hz, 6H), 3.75 (s, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.76 (d, J = 20.8Hz, 5H), 1.82 (s, 1H)。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロフェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 487.8 [M+1]+。
HPLC: 91.273% (214 nm); 94.245% (254 nm)。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−フルオロフェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 488.0 [M+1]+。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−メチルフェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 485.4 [M+1]+。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 512.7 [M+1]+。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノフェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 555.0 [M+1]+。
HPLC: 82.029% (214 nm); 82.027% (254 nm)。
N−(2−(6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(3.33g、8.13mmol)およびアセトニトリル(100ml)を混合し、select F(5.93g、16.26mmol)をこれに0℃で添加し、そしてこの混合物を室温までゆっくりと温め、そして2時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残留物を添加したジクロロメタン(100mL)および水(100mL)で抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)に通して精製して、6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(700mg、1.61mmol、黄色固体)を得た。収率:19%。
ee: 100%。
1HNMR (400MHz, DMSO): δ 12.91 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.19 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.73(d, J = 10.1Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.46 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (s, 2H)。
ee: 97.8%。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.90 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (t, J = 8.0Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.19 (d, J = 16.9Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.1Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.94 (d, J = 9.5Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.46 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.99 (s, 1H)。
N−(5−(6−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(1.7g、4.4mmol)およびアセトニトリル(50ml)を混合し、select F(1.7g、4.4mmol)をこれに0℃で添加し、そしてこの混合物を室温までゆっくりと温め、そして2時間撹拌した。後処理:溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残留物を、添加したジクロロメタン(50mL)および水(50mL)で抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:4)に通して精製して、6−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(800mg、1.9mmol、黄色固体)を得た。収率:47%。
e.e.99.6%。
N−(5−(6−(2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド
6−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(556mg、1.38mmol)、N−クロロスクシンイミド(184mg、1.38mmol)および酢酸(20mL)を混合し、80℃まで温め、そして3時間反応させた。後処理:ジクロロメタンおよび水を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして石油エーテル/酢酸エチル(1:1)系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である6−(2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(230mg、38%)を得た。
MS m/z (ESI): 460.0 [M+1]+。
N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−(ジメチルアミノ)フェニル)アクリルアミド
MS m/z (ESI): 514.4 [M+1]+。
N−(5−(6−(3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド
ee: 100%。
N−(5−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド
本発明の化合物の、チロシンキナーゼFGFR4の活性に対する影響を、インビトロキナーゼアッセイ実験により評価した。
CISBIO Corp.製のHTRF(登録商標)KinEASETM−TK 20000 testsキナーゼアッセイキットを使用した。このキットは、ビオチン標識基質、EU標識リン酸化部位特異的抗体、およびXL665標識アビジンならびに関連する緩衝液を提供した。FGFR4は基質をリン酸化し、Eu−Abはリン酸化された基質を同定し、そしてXL665−SAはビオチンを基質に結合させて、EuをXL665に接近させ、これによって、HTRF信号を生成させた。キナーゼの活性の変化を、HTRF信号の強度を読み取ることによって検出した。このキナーゼアッセイ実験において、主に2段階の反応、すなわち、キナーゼ反応およびアッセイ反応が存在した。このキナーゼ反応において、キナーゼは基質をリン酸化するためにATPを消費し、そして同時に、リン酸基を含む基質を生成した。このアッセイ反応において、アッセイ試薬を添加してこのキナーゼ反応を終了させた。同時に、アッセイ試薬中の特異的抗体およびXL665標識アビジンは、それぞれ基質上のリン酸基およびビオチンに結合して、HTRF信号を生成した。この信号の強度は、基質のリン酸化レベルに直接比例し、これによって、キナーゼFGFR4の活性を定量的にアッセイすることができた。
%阻害=[1−(RLUcompound−RLUmin)/(RLUmax−RLUmin)]×100
ここでRLUcompoundは、所定の化合物濃度でのルミネッセンスの読み取りであり、RLUminは、キナーゼを添加しない場合のルミネッセンスの読み取りであり、そしてRLUmaxは、化合物を添加しない場合のルミネッセンスの読み取りである。化合物のIC50を、ExcelのXLfitプログラムにより計算した。
Claims (13)
- 一般式(I)に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物:
環Aは、存在しないか、または6員〜14員アリーレン、5員〜10員ヘテロアリーレン、C3〜C8シクロアルキレンおよび3員〜10員ヘテロシクリレンからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13、−NR11R12、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR11R12、−NR11C(O)R13、−NR11C(O)OR13、−NR11C(O)NR11R12、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−OC(O)NR11R12、−S(O)pR13、−S(O)pOR13、−S(O)pNR11R12、−OS(O)pR13および−NR11S(O)pR13からなる群より選択され;
R6は各々独立して、Hおよび−CH2CH2−からなる群より選択され、そしてR6が−CH2CH2−である場合、その他方の末端はXに結合しており、そして必要に応じて、−CH2CH2−の一方のメチレン基は、−O−または−NH−で置き換えられており;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、シアノ、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、−OR13または−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルによって必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
R11、R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロアリールおよび6員〜14員アリールからなる群より選択され;
Xは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;ただし、XおよびYのうちの少なくとも一方はCH2であり;
Wは、化学結合、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
pは、1または2である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。 - 一般式(II):
環Aは、6員〜10員アリーレン、5員〜6員ヘテロアリーレンまたはC3〜C8シクロアルキレンからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R6は各々独立して、Hおよび−CH2CH2−からなる群より選択され、そしてR6が−CH2CH2−である場合、その他方の末端はXに結合しており;
R7は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;そしてRcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
Xは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;ただし、XおよびYのうちの少なくとも一方はCH2であり;mは、0、1、2、3または4であり;
好ましくは、
環Aは、フェニレンまたは5員〜6員ヘテロアリーレンであり;そして好ましくは、環Aはフェニレンであり;
R1およびR5は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ClまたはFであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R6はHであり;
R7は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;そして好ましくは、R7はHであり;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;そして好ましくは、R8は、ビニルまたはプロピニルであり;
Xは−CH2−であり;そしてYは、−O−、−NH−および−CH2−からなる群より選択され;そして
mは、0、1、2、3または4であり;そして好ましくは、mは0である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。 - 一般式(III):
環Aは、6員〜10員アリーレン、5員〜6員ヘテロアリーレンまたはC3〜C8シクロアルキレンであり;好ましくは、環Aは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびシクロヘキシルの二価ラジカルからなる群より選択され、そして好ましくは、環Aは、フェニレン、ピラゾリレンおよびシクロヘキシレンからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;そして
好ましくは、
環Aは、フェニレンまたは5員〜6員ヘテロアリーレンであり;好ましくは、環Aは、フェニレンまたは5員ヘテロアリーレンであり;そして好ましくは、環Aは、フェニレンまたはピラゾリレンであり;
R1およびR5は各々独立して、Hおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、H、ClまたはFであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そして好ましくは、R7は、H、ハロゲン、メチル、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、−N(CH3)2、4−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;そして好ましくは、R8は、ビニルまたはプロピニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;好ましくは、mは、0、1または2であり;そして好ましくは、mは1であり;
好ましくは、
環Aは、フェニレンまたは5員〜6員ヘテロアリーレンであり;好ましくは、環Aは、フェニレンまたは5員ヘテロアリーレンであり;そして好ましくは、環Aは、フェニレンまたはピラゾリレンであり;
R1およびR5は各々独立して、Hおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、H、ClまたはFであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そして好ましくは、R7は、H、ハロゲン、メチル、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、−N(CH3)2、または4−メチル−ピペラジニルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルであり;そして好ましくは、R8はビニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;好ましくは、mは、0、1または2であり;そして好ましくは、mは1であり;
好ましくは、
環Aは、フェニレンまたは5員〜6員ヘテロアリーレンであり;好ましくは、環Aは、フェニレンまたは5員ヘテロアリーレンであり;そして好ましくは、環Aは、フェニレンまたはピラゾリレンであり;
R1およびR5は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ClおよびFからなる群より選択され;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そして好ましくは、R7は、H、メチル、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、または4−メチル−ピペラジニルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルであり;そして好ましくは、R8はビニルであり;そして
mは、0、1、2、3または4であり;好ましくは、mは、0、1または2であり;そして好ましくは、mは1である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。 - 一般式(IV):
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R7は各々独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;
R8は、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
Xは−NH−であり、そしてYは−CH2−であるか;または
Xは−CH2−であり、そしてYは−NH−であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
好ましくは、
R1およびR5は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ClまたはFであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7はHであり;
R8は、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択され;
Xは−NH−であり;
Yは−CH2−であり;そして
mは1である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。 - 一般式(V):
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R7は各々独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;
R8は、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
mは、0、1または2であり;
好ましくは、
R1およびR5は各々独立して、ハロゲンであり、好ましくは、ClまたはFであり、そしてより好ましくは、Clであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され、そして好ましくは、Hまたはメチルであり;
R8は、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択され、そして好ましくは、ビニルであり;
mは1であり;
好ましくは、
R1およびR5は各々独立して、Hおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、H、ClまたはFであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;そして好ましくは、R7は、Hおよびメチルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルであり;そして好ましくは、R8はビニルであり;そして
mは、0、1、または2であり;そして好ましくは、mは1である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。 - 一般式(VI):
R1、R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシまたは−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;
好ましくは、
R1およびR5は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ClまたはFであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、メトキシであり;
R3はHであり;
R7は、H、C1〜C6アルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そしてR7は好ましくは、H、メチルまたは−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり;
R8は、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され、そしてビニルおよびプロピニルからなる群より選択され;
mは1であり;
好ましくは、
R1およびR5は各々独立して、Hおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、H、ClまたはFであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そして好ましくは、R7は、H、ハロゲン、メチル、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、−N(CH3)2、4−メチル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群より選択され;そして好ましくは、R8は、ビニルまたはプロピニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;好ましくは、mは、0、1または2であり;そして好ましくは、mは1であり;
好ましくは、
R1およびR5は各々独立して、Hおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、H、ClまたはFであり;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、H、ハロゲンおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そして好ましくは、R7は、H、ハロゲン、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、−N(CH3)2、および4−メチル−ピペラジニルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルであり;そして好ましくは、R8はビニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;好ましくは、mは、0、1または2であり;そして好ましくは、mは1であり;
好ましくは、
R1およびR5は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ClおよびFからなる群より選択され;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、Hおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そして好ましくは、R7は、H、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2および4−メチル−ピペラジニルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルであり;そして好ましくは、R8はビニルであり;そして
mは、0、1、2、3または4であり;好ましくは、mは、0、1または2であり;そして好ましくは、mは1である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。 - 一般式(VII):
R1およびR5は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ClおよびFからなる群より選択され;
R2およびR4は各々独立して、C1〜C6アルコキシであり、そして好ましくは、−OCH3であり;
R3はHであり;
R7は各々独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルおよび−NRaRbからなる群より選択され、ここでRaおよびRbは各々独立して、Hおよび必要に応じて−NRcRdにより置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択され;RcおよびRdは各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらに結合しているN原子と一緒になって、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルにより必要に応じて置換された3員〜10員ヘテロシクリル(例えば、6員ヘテロシクリル)を形成し;そして好ましくは、R7は、ハロゲン、メチル、−N(CH3)2およびモルホリニルからなる群より選択され;
R8は、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニルであり;そして好ましくは、R8はビニルであり;そして
mは、0、1、2、3または4であり;好ましくは、mは、0、1または2であり;そして好ましくは、mは1である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。 - 前記化合物は:
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、ならびに薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
- FGFR4チロシンキナーゼ媒介性疾患を処置および/または予防するための薬物の調製における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは請求項9に記載の薬学的組成物の使用。
- 被験体におけるFGFR4チロシンキナーゼ媒介性疾患を処置および/または予防するための方法であって、該被験体に、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは請求項9に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- FGFR4チロシンキナーゼ媒介性疾患の処置および/または予防において使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、腫瘍、例えば、胃がん、甲状腺がん、前立腺がん、乳がん、肉腫(例えば、横紋筋肉腫)、皮膚がん(例えば、黒色腫)、肝がん(例えば、肝細胞がんおよび胆管癌)、膵臓がん(例えば、膵臓の表皮内新形成および膵臓の管腺癌)、肺がん(例えば、非小細胞肺がんおよび肺腺癌)、腎臓がん(例えば、腎細胞癌)、結腸直腸がん、ならびに卵巣がんである、請求項10に記載の使用、または請求項11に記載の方法、または請求項12に記載の化合物もしくは組成物。
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