TWI816643B - 透過腦神經之藥理皮膚活化作用來治療與神經退化性疾病相關之症狀的技術 - Google Patents
透過腦神經之藥理皮膚活化作用來治療與神經退化性疾病相關之症狀的技術 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI816643B TWI816643B TW106130491A TW106130491A TWI816643B TW I816643 B TWI816643 B TW I816643B TW 106130491 A TW106130491 A TW 106130491A TW 106130491 A TW106130491 A TW 106130491A TW I816643 B TWI816643 B TW I816643B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- composition
- tremor
- symptoms
- disease
- motor
- Prior art date
Links
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 100
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 45
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title description 20
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 title description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 title description 5
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 claims abstract description 59
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 22
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 105
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 86
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 54
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 53
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 51
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 51
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 43
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 42
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 39
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 35
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 27
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 25
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 21
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 21
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 20
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 13
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004929 Facial Paralysis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 5
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000004397 blinking Effects 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N delta8-THC Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 claims description 3
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 claims description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims description 3
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 claims description 2
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 2
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 16
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 16
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 16
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 14
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 14
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 11
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 11
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 210000002538 spinal trigeminal nucleus Anatomy 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 9
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 9
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 9
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 9
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 8
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 7
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 7
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 6
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 6
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 6
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 6
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 6
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 5
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 5
- 210000001679 solitary nucleus Anatomy 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 11-hydroxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol Chemical compound C1=C(CO)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 4
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 4
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 4
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 4
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000001169 hypoglossal nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 4
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 4
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 4
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 3
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 3
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 3
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001932 glossopharyngeal nerve Anatomy 0.000 description 3
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- -1 noladin ester Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 2
- 101710185931 Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000032443 Masked facies Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 2
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 2
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 2
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010037898 Rash vesicular Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 208000018254 acute transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000105 effect on tremor Effects 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 description 2
- 208000026762 inability to speak Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 2
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007372 neural signaling Effects 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 210000004281 subthalamic nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- AOYYFUGUUIRBML-IAGOWNOFSA-N (6ar,10ar)-6,6-dimethyl-9-methylidene-3-pentyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6ah-benzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1C(=C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 AOYYFUGUUIRBML-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- MUYKAZDRHOKKEB-ZLCLUPBPSA-N C(CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)OC(CO)CO.C(CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)OC(CO)CO Chemical compound C(CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)OC(CO)CO.C(CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)OC(CO)CO MUYKAZDRHOKKEB-ZLCLUPBPSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010054760 Corneal thinning Diseases 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 208000033618 Elevated mood Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010053240 Glycogen storage disease type VI Diseases 0.000 description 1
- 206010019075 Hallucination, visual Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 208000020933 Lhermitte sign Diseases 0.000 description 1
- 206010024796 Logorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- DLHLOYYQQGSXCC-DOFZRALJSA-N O-Arachidonoyl ethanolamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OCCN DLHLOYYQQGSXCC-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010070488 Upper-airway cough syndrome Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001011 carotid body Anatomy 0.000 description 1
- 210000001326 carotid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229940009579 duopa Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940041201 escitalopram 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 201000004356 excessive tearing Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 201000008996 filamentary keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 210000001905 globus pallidus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N levonantradol Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C(OC(C)=O)C=2[C@@H]3C[C@H](O)CC[C@H]3[C@H](C)NC=2C=1)CCC1=CC=CC=C1 FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N 0.000 description 1
- 229950005812 levonantradol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000018731 motor weakness Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000003767 neural control Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000008555 neuronal activation Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000004273 ophthalmic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009958 parasympathetic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001528 ptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- 229940013066 rytary Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 210000000836 trigeminal nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000009790 vascular invasion Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 210000000752 vestibulocochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
一種用於治療一神經退化性病況的一症狀的方法。該方法包括局部地投藥一含有一性類固醇或一大麻素或這兩者的一混合物的組成物至前額或至該個體的外耳的一區域(不包括耳道)。藉由該方法可治療的症狀是一運動症狀或一非-運動症狀。
Description
相關申請案的交互參考 本件申請案主張於2016年9月7日所提申的美國臨時專利申請案序號62/384,458的利益，它的內容藉此以它的整體被併入本案以做為參考資料。 發明領域
本發明有關於透過一或多個腦神經的藥理皮膚活化作用治療與神經退化性疾病相關的運動和非-運動症狀。特別地，三叉(trigeminal)、顏面(facial)、舌咽(glossopharyngeal)、迷走(vagus)和舌下(hypoglossal)以及前庭耳蝸神經(vestibulocochlear nerves)藉由非-侵入性神經信號傳遞而被藥理地活化以進入腦和腦幹整體的區域，俾以表現神經退化性病況的運動和非-運動症狀。
發明背景神經退化性疾病的描述
神經退化性疾病具有運動和非-運動組分這兩者。震顫(tremor)是一典型的運動症狀。“震顫是一非有意的、節律性肌肉運動，涉及身體的一或多個部分的來回運動(振動)。 它是所有不自主運動中最常見的，並且可影響手、手指、臂、頭、臉、聲音、軀幹和腿。 大多數震顫發生在手。” (National Institute of Neurological Disorders and Stroke 2012)。具有震顫作為一組分的神經退化性疾病包括帕金森氏症(Parkinson’s disease)、自發性震顫(essential tremor)、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、額顳葉型失智症(frontotemporal dementia)、中風和創傷性腦損傷(traumatic brain injury)。 震顫可藉由頻率、振幅和它何時被展現(亦即靜止性(resting)、姿勢性(postural)或動作(action)(動態性(kinetic)和/或等長性(isometric)))而被區分。震顫區分是疾病診斷的一重要部分。
震顫是由支配肌肉的腦區域的異常變化而被引起。可能有多種原因致使這些變化，諸如疾病、創傷、藥物或遺傳。在這裡，我們關心症狀和徵象隨著時間進展的神經退行性疾病。其他功能(包括運動、非運動和認知)可由於腦變化和損傷而被影響。
帕金森氏症是一種進行性和慢性神經退化性腦疾病，在美國影響超過1百萬人(FDA 2016)。至少2個下列運動症狀的存在提供一推定的診斷：靜止性震顫、運動遲緩(bradykinesia)(緩慢的動作)、僵直(緊張不全(dystonia))和姿勢不穩定。其他運動和生理症狀包括動態性震顫(kinetic tremor)、無法控制的動作(運動困難(dyskinesia))、不寧腿(restless leg)、凍結(freezing)、損害的平衡和協調、便秘、尿失禁(urinary incontinence)和尿急(urgency)、吞嚥困難、嗅覺功能障礙(olfactory dysfunction)、重量減輕、高血壓、呼吸短促、疼痛、過度出汗、痙攣和肌肉痛。非-運 症狀可包括認知損傷(cognitive impairment)、情感疾患(mood disorders)、睡眠障礙、語言困難、手寫問題、視覺障礙、短期或長期記憶喪失、損害的理解、冷漠、衝動性、憂鬱、焦慮和疲勞。被稱為黑質(substantia nigra)的腦的一區域已被發現與帕金森氏症相關在於又與多巴胺缺乏(dopamine deficiency)相關的神經元的進行性損失 (Jellinger, 2002)。由α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)組成的路易氏體被發現累積在這些神經元。
路易氏體失智症是一神經退化性疾病的另一實例，最初有記憶損傷、認知功能障礙、視覺幻覺(visual hallucinations)、睡眠疾病、憂鬱、自主神經功能障礙(autonomic dysfunction)、重複跌倒、幻覺和妄想存在。一與帕金森氏症的主要區別在於：LBD運動症狀要比認知障礙更晚出現，而在帕金森氏症中，運動症狀首先出現和認知症狀較晚出現，並且可能不顯著的直到12個月後。它在美國影響大概140萬人(路易氏體失智症協會)，在失智症中僅次於阿茲海默症(Alzheimer’s)。一研究顯示要比帕金森氏症失智症更明顯的皮質萎縮(Seppi et al., 2007)。MRI顯示要比阿茲海默症更多的內側顳葉 (medial temporal lobes)和海馬迴結構的保留(Farlow et al., 2016)。路易氏體(Lewy bodies)被發現在黑質的內部和外部這兩者，在遍及腦的深皮質層(deep cortical layers)，特別是在前額葉(anterior frontal)和顳葉(temporal lobes)、扣帶迴(cingulate gyrus)和腦島(insula)。如在帕金森症，在DLB的路易氏體亦可在黑質和藍斑核(locus ceruleus)以及中縫核(raphe nuclei)、梅納德氏基底核(nucleus basalis of Meynert)和其他腦幹核(brainstem nuclei)中被看到。在DLB中的神經元損失被發現在前額葉、梅納德氏基底核、黑質和藍斑核。突觸密度亦可在剩餘的神經元中被降低(Imamura et al., 1999)。
自發性震顫是在美國影響約1000萬人的最常見震顫疾病。震顫是在ET的主要症狀，影響手、頭和聲音，以及可能地腿、軀幹和甚至內部地。自發性震顫可影響所有年齡。它被相信是一遺傳性疾病(國際自發性震顫基金會2012)。該等震顫通常是姿勢性或動作(動態性和等長性這兩者)。非-運動症狀可包括輕微的認知損傷、冷漠、憂鬱、焦慮、睡眠障礙。小腦和/或它的路徑的一潛在異常是假設(Benito-Leon et al., 2016)。
多發性硬化症(multiple sclerosis)的常見症狀包括在肢體或臉的一側的感覺症狀、視覺喪失、急性或亞急性運動無力、複視(diplopia)、步態障礙(gait disturbance)和平衡問題、萊爾米徵象(Lhermitte sign)( 在頸部彎曲後跑下背部和/或肢體的像電擊的感覺)、眩暈(vertigo)、膀胱問題、肢體運動失調(limb ataxia)、急性橫貫性脊髓炎(acute transverse myelitis)以及疼痛(Richards RG et al. 2002)。非-運動症狀可由憂鬱、疲勞和記憶損傷構成。發病機制涉及發炎、脫髓鞘(demyelination)和軸索變性(axonal degeneration)(Dendrou et al., 2015)。病灶位於視神經、脊髓、腦幹、小腦(cerebellum)以及近皮質的和室周的白質(juxtacortical and periventricular white matter)(Popescu et al., 2012)。此外，脫髓鞘病灶亦可在胼胝體(corpus callosum)(Barnard et al., 1974)和皮層灰質(cortical gray matter)被發現(Calabrese et al., 2010；Lucchinetti et al., 2011)。
緊張不全包含有可與帕金森氏症區別的各種不同的形式。震顫是在緊張不全的一重要臨床特徵(Pandev et al., 2016)。緊張不全的震顫亦可與自發性震顫區別，因為它們與其他緊張不全的症狀一起發生。
肌萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)是一種快速進展的神經退化性疾病，它可以四肢的無力或者發音困難(dysarthria)或吞嚥困難(dysphagia)的延髓發現而存在。上運動神經元和下運動神經元這兩者被涉及。在約3年的死亡通常來自呼吸困難。
其他相關的動作疾患包括運動失調(ataxia)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、多系統萎縮症(multiple system atrophy)、肌陣攣(myoclonus)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、蕾特氏症(Rhett syndrome)、痙攣(spasticity)以及妥瑞氏症(Tourette syndrome)。
所有神經退化性疾病共同的一主要運動功能疾病是眼腺分泌或眼表疾病的功能障礙。症狀包括乾燥、砂礫感(grittiness)、眼睛疼痛、充血、畏光、模糊和多淚。
慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host-disease)是一種在同種異體的造血細胞移植(allogeneic hematopoietic cell transplant)中常見的發生。一主要的神經退化性結果是影響皮膚、口、肝、肺、眼睛和胃腸道的黏膜皮膚疾病(mucocutaneous disorder)。眼症狀的表現類似其他神經退化性疾病的眼功能障礙的那些。
眼疱疹(Herpes ophthalmicus)或帶狀疱疹(shingles)(起因於水痘帶狀疱疹病毒(varicella-zoster)或單純疱疹病毒 (herpes simplex virus)的再活化)經由腦神經V三叉分布皮疹至眼睛和眼附屬器。除了疼痛的水泡性皮疹外，眼症狀和徵象包括疼痛、角膜上皮缺損(corneal epithelia defects)、降低的角膜感覺(decreased corneal sensation)、眼發炎、眼瞼閉合問題和高眼內壓。顏面麻痺(facial paralysis)亦可伴隨其他徵象。
耳眼疱疹(Herpes oticus ophthalmicus)是內、中和外耳的表現。可能有嚴重的顏面麻痺。腦神經VII顏面和VIII前庭耳蝸被涉及。徵象和症狀包括在耳、臉、口和/或舌以及周圍的疼痛性水泡、眩暈、噁心、嘔吐、聽力損失、耳鳴、眼經疼痛、在味覺的改變、不能閉合眼瞼。運動和非- 運動相關症狀的現今治療
用於運動動作症狀的治療現今範圍自系統藥理學(systemic pharmacological)至電刺激(electrical stimulation)、針灸(acupuncture)或手術或超音波丘腦切開術(ultrasound thalamotomy)。沒有治療現今完全地解決震顫或其他運動和非-運動症狀或者預防該疾病或進展。所有現今治療是全身性或侵入性，並且相對高的劑量。現今藥理治療引起許多副作用，並且許多次有增加對劑量的耐受性，因為大多數被投藥的治療不是特別地針對神經標靶。
卡比多巴(Carbidopa)-左旋多巴(levodopa)(Sinemet, Duopa, Rytary)仍然是用於帕金森氏症的徵象和症狀的治療支柱。其他治療包括藥物，諸如多巴胺促效劑(dopamine agonists)(力必平(Requip)-羅匹尼羅(ropinirole)、樂伯克(Mirapex)-普拉克索(pramipexole)、Apokyn -阿樸嗎啡(apomorphine)、紐普洛(Neupro)-羅替戈汀(rotigotine))、COMT (兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase))抑制劑、抗膽鹼劑(anticholinergics)以及MAO-B (B型單胺氧化酶(monoamine oxidase type B))抑制劑(易助力(Azilect)- 雷沙吉蘭(rasagiline)、克金平(Deprenyl)-司來吉蘭(selegiline))。深腦刺激(deep brain stimulation)亦是一種用於具有晚期帕金森氏症和自發性震顫的病患的潛在治療選擇。非-藥理管理方法包括運動、瑜伽、冥想、飲食和生活方式改變。使用卡比多巴-左旋多巴的副作用可包括嚴重的運動困難和其他相似於要被治療的疾病的症狀。隨著時間降低的效力已被經歷。多巴胺促效劑可能涉及睡眠攻擊、衝動行為、腳腫脹，
當藥物失敗時，手術和非-侵入性丘腦切開術已是一種用於降低運動症狀的選擇。它現在不是一種通常地被使用的操作程序。它可被使用以治療在身體一側(最常在一臂或腿)的嚴重震顫，但是不能幫助緩慢動作(運動遲緩)、言語問題或行走困難。
涉及一標靶下丘腦核(subthalamic nucleus, STN)和蒼白球內核(globus pallidus interna, GPi)的電刺激器的植入的深腦刺激(DBS)可提供在一些運動困難的顯著改善，但可能導致其他問題，諸如因為裝置的不適、喪失嗅覺和認知問題。DBS亦帶有與電磁干擾和衰弱(例如不能說話)相關的風險。
電刺激由於許多變數(例如劑量幅度、脈搏率和位置的位址)而具有有限的效力，並且不能應付神經突觸交互作用的複雜性。被相信的是：深腦刺激不能恢復正常的基底神經節(basal ganglia)功能，但是取代已變成異常的那些。(Wichmann et al., 2016)
自發性震顫症狀可被治療以β阻斷劑(beta blockers)(特別是心得安(propranolol))或抗驚厥藥物(anticonvulsant drugs)(特別是扑米酮(primidone))。其他β阻斷劑和抗驚厥藥以及苯二氮平類(benzodiazepines)、尼莫地平(nimodipine)和肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)亦被使用。效力隨著時間下降。若藥物無法控制症狀，該病況亦可以手術(丘腦切開術)或深腦刺激或丘腦(thalamus)的超音波剝離(ultrasound ablation)而被治療。
用於緊張不全的治療相似於被使用於上面的震顫相關疾病的那些。
由於較大的認知障礙組分在LBD，現今路易氏體失智症(LBD)治療是相似於被使用於阿茲海默症的那些。膽鹼脂酶抑制劑(cholinesterase inhibitors)(卡巴拉汀(ravastigmine)和多奈派齊(donepezil))已具有不同的成功。美金剛(memantine)和精神安定劑(neuroleptics)已具有有限的成功。
用於多發性硬化症的現今治療是免疫調節劑(immune modulating agents)(震顫存在時不能應付震顫)。當嚴重的震顫被涉及時，非醫療選擇被使用。
沒有用於肌萎縮性側索硬化症的有效治療。利魯唑(Riluzole)僅可延長存活達一短的期間。
抗微生物劑(antimicrobial agents)(例如，抗-細菌和抗-病毒試劑)、皮質類固醇(corticosteroids)、眼內壓力降低劑(intraocular pressure lowering agents)和繃帶鏡片(bandage lenses)幫助減輕眼疱疹和耳疱疹的徵象和症狀，但不可應付慢性眼的和耳的損傷以及運動症狀(諸如顏面麻痺)。
沒有存在用於慢性眼移植物抗宿主病的治療。緩和措施不能提供令人滿意的緩解。
簡言之，用於神經退化性疾病的運動和非-運動徵象和症狀的現今治療是缺乏或涉及高劑量的藥物，由於缺乏對神經標靶的特異性而不能被最佳地標靶至該疾病和具有非所欲的副作用，並且可能甚至有風險的，如在電的深腦刺激、超音波或手術性丘腦切開術的例子中。
用於神經退化性疾病的症狀的改善的、非-侵入性藥理治療的需要存在。
發明概要 為了符合這個需要，一種用於治療一神經退化性病況的一症狀的方法被提供。該方法藉由局部地投藥一含有一性類固醇(sex steroid)、一大麻素(cannabinoid)或它們的一混合物的組成物至前額或至該個體的外耳的一區域(不包括耳道)而被進行。該藉由該方法可治療的症狀是一運動症狀或一非-運動症狀。
一或多個具體例的細節被提出在下列的描述、圖式和實施例中。其他特徵、標的和優點從數個具體例的詳細描述和亦從申請專利範圍將是顯而易見的。
重要地，在此所引述的所有刊物和專利文件藉此以它們的整體被併入本案以做為參考資料。
較佳實施例之詳細說明 藥理試劑被配方在各種不同的局部配方(諸如凝膠、乳霜、液體、噴霧、貼片)，並且藉由任何提供進入至皮膚的特定區域(包括局部的、皮內的、皮下的、肌內的或經由局部植入)的方法而被遞送。在這些皮膚區域或位址中，表皮的角質細胞提供進入至腦神經，特別地但不排除其他的，三叉神經(CN V)、顏面神經(CN VII)、舌咽神經(CN IX)、迷走神經(CN X)和舌下神經(CN XII)。在人類有12對腦神經。各個具有感覺(傳入)、運動(傳出)或混合的(感覺和運動)功能。在腦神經之間和之中有相互聯繫。這裡被列舉的5個腦神經對於暴露某些周圍皮膚位址至藥理試劑可治療神經退化性疾病的運動和非-運動症狀的驚人發現是關鍵的。不受理論約束，一可能的機制是：藥理試劑穿透角質層(stratum corneum)至表皮，結合至那裡的特異性受體以活化腦區域的信號傳遞，藉此恢復恆定性(homeostasis)，但是該等試劑它們本身不能遷移至那些區域。
腦神經III至XII全部穿過腦幹。三叉神經(CN V)的眼的、上頜的和下頜的分支經由腦幹傳遞感覺傳入信號至腦區域以經由顏面神經(CN VII)活化傳出運動功能和副交感神經支配至眼睛、鼻和口的分泌腺。顏面神經透過舌、腭和外耳道的感覺神經傳遞感覺信號，並且活化傳出運動功能和副交感神經的分泌腺。舌咽神經(CN IX)傳遞來自舌的味覺的感覺，和來自口咽、舌、咽黏膜的一般感覺，和來自頸動脈體和竇的特別感覺，連同運動傳出至咽和舌用於言語和吞嚥，以及腮腺唾液生成和流涎(salivation)。迷走神經是最大的神經並且與身體的所有主要器官功能有關(包括呼吸、心臟的、胃腸的和泌尿(urinary))。有來自所有器官的感覺傳入輸入，迷走神經刺激又影響相同器官的功能。舌下神經經由舌的肌肉控制言語和吞嚥。有在腦神經之間的交叉溝通，它大部分在神經穿過的腦幹：三叉神經(CN V)在脊髓三叉神經核(spinal trigeminal nucleus)內；顏面神經(CN VII)在顏面神經核(facial nucleus)、上唾液核(superior salivatory nucleus)、孤獨核(solitary nucleus)和脊髓三叉神經核內；舌咽神經(CN IX)在脊髓三叉神經核和孤獨核內；迷走神經(CN X)在運動背核(dorsal motor nucleus)、疑核(nucleus ambiguus)、脊髓三叉神經核和孤獨核內；以及舌下神經(CN XII)在舌下神經核(hypoglossal nucleus)內。在腦幹內的這些核內，各種不同的神經彼此可直接地溝通。本發明的技術利用在這些神經之間的交叉-溝通以達到觀察的效果。
被揭示的是：在頭和頸上有數個皮膚的周邊區域(排除臉的眼瞼區域和耳道)，其中神經可藉由藥理試劑而被有效地和效率地進入。特別地，神經可經由前額和顏面區域(排除眼瞼)、經由外耳(耳甲(conchae)、外耳道、耳後)和頸的後部而被進入。這些位址亦彼此互補，確認不同神經的交叉溝通和重疊。被知曉的是：表皮的角質細胞含有用於許多化合物的受體(Zouboulis CC 2004)。一種可能的情況是：當化合物結合至它們的特異性受體時，神經的信號傳遞會導致建立電位。化學藥劑的前額施用信號傳遞三叉神經，它又經由在翼腭神經節(pterygopalatine ganglion)的突觸的顏面神經分支岩大神經(greater petrosal nerve)支配副交感神經的淚膜分泌(tear film secretions)。耳施用進入迷走神經的耳支(auricular branch)，它攜帶刺激至頸靜脈神經節(jugular ganglion)，接著迷走神經至延腦(medulla oblongata)(部分的腦幹)內，到孤束核(nucleus of the solitary tract)、脊髓三叉神經核、疑核和運動背核。來自這個區域的放射是控制多種迷走神經功能(包括呼吸、心臟的、胃腸的和泌尿生殖的(urogenital))。
額外的發現是：與在全身遞送所需者相比，非常小的劑量被需要每天一次或兩次，但是藥理試劑必須呈此一方式被施用，並且來自特定配方，藉此它們穿透至表皮。 它不需要到比表皮更深或被吸收至血液循環內。 因此，沒有血腦障壁問題。亦是發現：一旦該等試劑已被施用，活化產生一令人驚訝的快速和持續的效力這兩者。活化似乎是遙遠的，並且藉由該等試劑它們自己沒有近似神經支配。一進一步發現是：在使用數個月和數年之後，沒有已建立耐受性。
本發明的額外令人驚訝的發現是：複數個藥理試劑可以是有效的用於治療震顫和其他運動和相關的非-運動症狀。具有存在於角質細胞的受體的內生地可用的試劑的合成版本已被發現是活性的。實例是神經類固醇(neurosteroids)(諸如助孕酮(progesterone))，以及大麻素(諸如四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol))。
另一個發現是：藉由這個方法的該等藥理試劑可降低或消除震顫和由相繼地被投藥全身性藥物所產生的其他運動和非-運動副作用。這個事實上改變現存的全身性試劑的治療輪廓。
如上面所提到的， 本發明的方法包括局部地投藥一含有一性類固醇、一大麻素或這兩者的一混合物的組成物至該個體的外耳。例如，該組成物可被投藥至耳甲艇(concha cymba)、耳甲腔(concha cavum)、對耳輪(antihelix)、耳輪腳(crus helix)、對耳輪腳(crura of antihelix)、屏間切跡(intertragal notch)和耳廓(auricle)的背部表面。參見圖1。
在一特別的實例中，該組成物被投藥至該個體的兩耳的耳甲艇。
本發明的方法亦包含局部地投藥該組成物至該個體的前額的一區域，組合以投藥至上面所描述的外耳。前額包括藉由髮際線(hairline)、眶上脊(supraorbital ridge)和顳脊(temporal ridges)所界限的一區域。參見圖2。
再者，該組成物可被局部地投藥至三個位址，那就是，前額、右耳和左耳。
在該方法的一實例中，該組成物被投藥每天一次。在另一個實例中，該組成物被投藥每天超過一次，例如，每天2次、每天3次，以及每天4次。在一較佳的方法中，該組成物被投藥每天一次或兩次。
該組成物的投藥是有效的用於治療一神經退化性疾病的一或多個症狀歷時一為8至24小時的期間，例如，8、10、12、16、20，以及24小時。
如上面所提到的，該用於投藥至外耳或至前額的組成物可含有一性類固醇。該性類固醇可以是，但不限於，雌激素(estrogen)、雄性素(androgen)、孕烯醇酮(pregnenolone)、別孕烯醇酮(allopregnanolone)、睪固酮(testosterone)和助孕酮。在一示範性組成物中，這些化合物的一混合物被包括。在另一個示範性組成物中，該性類固醇是助孕酮。在又另一個實例中，該性類固醇是睪固酮。該組成物亦可含有助孕酮和睪固酮這兩者。
該方法包含投藥該組成物以提供一為每天0.001 mg至30 mg的該性類固醇的劑量，亦即，一用於治療一神經退化性疾病的一症狀的有效數量。例如，在該被局部地施用的組成物中性類固醇的劑量可以是每天0.001 mg、0.005 mg、0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg，以及30 mg。
該組成物可含有該性類固醇在自約0.001% (以重量計)至約80% (以重量計)的濃度。例如，性類固醇的濃度可以是0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.25%、0.5%、1%、2.5%、5%、10%、20%、25%、50%、75%，以及80%。
在上面所描述的性類固醇的任一者可被配方以本技藝所知曉的適當賦形劑。該含有該性類固醇的組成物可以是，例如，一液體或半-固體、一溶液、一懸浮液、一乳劑、一凝膠、一乳霜、一乳液、一軟膏或一穿皮貼片。該組成物可包括一或多個含有一小數量的皮膚穿透增強劑(例如，一醇、一醯胺、一醚、一乙二醇和一烴油)的藥學賦形劑。遞送可以是簡單的或藉由一電流或其他電物理裝置而被主動地輔助。例如，該含有性類固醇的組成物可藉由施用它至外耳和/或前額而被投藥。另擇地，該組成物可藉由離子電滲法(iontophoresis)或藉由皮下的或皮內的注射而被投藥。
如上面所提出的，該用於投藥至外耳或前額的組成物可含有一大麻素。該大麻素可以是，但不限於屈大麻酚(dronabinol)、大麻酚(cannabinol)、大麻二酚(cannabidiol)、Δ9
-四氫大麻酚(Δ9
-tetrahydrocannabinol)、Δ8
-四氫大麻酚(Δ8
-tetrahydrocannabinol)、11-羥基-四氫大麻酚(11-hydroxy-tetrahydrocannabinol)、11-羥基-Δ9
-四氫大麻酚(11-hydroxy-Δ9
-tetrahydrocannabinol)、左南曲朵(levonantradol)、Δ11
-四氫大麻酚(Δ11
-tetrahydrocannabinol)、四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)、極樂醯胺(anandamide)、維若胺(virodhamine)、諾拉丁酯(noladin ester)、2-花生四烯酸甘油酯(2-arachidonoylglycerol)和那密濃(nabilone)。
在一較佳的具體例中，該大麻素是Δ9
-四氫大麻酚。在一特別較佳的具體例中，該大麻素是屈大麻酚。
如此處所用的，屈大麻酚意指Δ9
-四氫大麻酚的一純異構物，那就是，(–)-反-Δ9
-四氫大麻酚((–)-trans-Δ9
-tetrahydrocannabinol)，亦被知曉為(6aR,10aR)-6a,7,8,10a-四氫-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]-哌喃-1-醇((6aR,10aR)-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]-pyran-1-ol)。
該方法包含投藥該組成物以提供一為每天0.001-10 mg的該大麻素的劑量，亦即，一用於治療一神經退化性疾病的一症狀是有效的數量。例如，被局部地施用的大麻素的劑量可以是每天0.001 mg、0.005 mg、0.075 mg、0.01 mg、0.02 mg、0.03 mg、0.04 mg、 0.05 mg、0.075 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、 1.5 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg以及10 mg。
該組成物可含有該大麻素在自約0.001% (以重量計)至約80% (以重量計)的濃度。例如，大麻素的濃度可以是0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.25%、0.5%、1%、2.5%、5%、10%、20%、25%、50%、75%以及80%。
該等大麻素的任一者(像該等被描述的性類固醇(如上述))可被配方以本技藝所知曉的適當賦形劑。該含有該大麻素的組成物可以是，例如，一液體或半-固體、一溶液、一懸浮液、一乳劑、一凝膠、一乳霜、一乳液、一軟膏或一穿皮貼片。該組成物可包括一或多個含有一小數量的皮膚穿透增強劑(例如，一醇、一醯胺、一醚、一乙二醇和一烴油)的藥學賦形劑。遞送可以是簡單的或藉由一電流或其他電物理裝置而被主動地輔助。例如，該含有大麻素的組成物可藉由施用它至前額而被投藥。在一另擇的具體例中，該組成物可藉由離子電滲法或藉由皮下的或皮內的注射至前額而被投藥。
在一實例中，該方法包括投藥一含有一性類固醇和一大麻素這兩者的組成物。在另一個實例中，該方法包括投藥一含有一性類固醇的組成物和另一個含有一大麻素的組成物。在又另一個實例中，一組成物含有2種性類固醇(例如，睪固酮和助孕酮)，以及另一個組成物含有一大麻素(例如，屈大麻酚)。
如所提到的(如上述)，本發明的方法包含局部地投藥該組成物至右外耳、左外耳、前額以及這3個位址的任何組合。若超過一位址被使用，該組成物被平均地分配在那些位址。例如，若一數量的該含有0.75 mg的一性類固醇的組成物被施用至一個體的兩外耳，該組成物被施用在2個分開部分，它們各個含有0.375 mg的該性類固醇。若相同的組成物被投藥至所有3個位址，它被分成3個相等部分，其各個含有0.25 mg的該性類固醇。
在一特別的具體例中，該上面所描述的組成物同時地或依序地被投藥連同提供電刺激至外耳。該組成物(其含有一性類固醇、一大麻素或這兩者)增強電刺激的效力。例如，投藥該等上面所提到的組成物可恢復正常的突觸活性。如相較於單獨的電刺激(它沒有恢復正常的突觸活性)，低位準電刺激的隨後或同時的施用可因此具有增強的效力。
本發明的方法是有效的用於治療一神經退化性病況的一或多個症狀。該症狀可以是一運動症狀或一非-運動症狀。
一運動症狀的非-限制實例包括手、手指、臂、頭、頸、腿、腳、眼睛或眼瞼的震顫、面具臉(face mask)、僵硬、失去均衡和平衡、足拖曳(foot shuffling)、緩慢的動作、無法控制的動作、喪失顏面肌肉控制、流涎(drooling)、面具臉(face masking)、顏面麻痺(facial palsy)、降低的呼吸、體能失能(volume incapacity)、胃輕癱(gastroparesis)、便秘、尿頻、尿急、失禁、降低的淚膜分泌、起因於非-眨眼的蒸發性乾眼症(evaporative dry eye)以及瞼痙攣(blepharospasm)，
轉向一非-運動症狀，它可以是，但不限於，認知功能障礙(cognitive dysfunction)、記憶損傷(memory impairment)、定向力障礙(disorientation)、不能言語或理解、心智下降(mental decline)、衰退或紊亂的言語、執行功能損傷(executive function impairment)、易怒(irritability)、人格改變(personality change)、不安(restlessness)、焦慮(anxiety)、情緒波動(mood swings)、憂鬱(depression)、冷漠(apathy)、衝動性(impulsivity)、妄想症(paranoia)和幻覺(hallucinations)。
本發明的方法可治療相似於由神經退化性疾病引起的上面所描述的那些的醫原性運動和非-運動症狀(iatrogenic motor and non-motor symptoms)。醫原性運動症狀包括，但不限於，異常步態、動作增強(hyperkinesias)、張力過強(hypertonia)和震顫的惡化。
在一特別的實例中，該方法被使用於治療由卡比多巴-左旋多巴所引起的醫原性症狀。示範性醫原性症狀包括在眼睛、舌、頜或頸的不寧肌肉動作；震顫的惡化；高燒；僵硬的肌肉；出汗；快速或不規則的心跳；呼吸急促；感覺衰弱；癲癇 (抽搐)；疼痛或排尿困難；嚴重噁心、嘔吐或腹瀉；混亂、幻覺、焦慮、激動、憂鬱情緒、自殺想法；胸痛或沉重感以及疼痛蔓延至臂或肩膀。
在另一個特別實例中，該方法被使用於治療由雷沙吉蘭所引起的醫原性症狀。在這些症狀中是幻覺、運動困難、意外傷害、體重減輕、姿勢性低血壓、嘔吐、厭食，關節痛、腹痛、噁心，便祕、口乾、皮疹、異常作夢、跌倒、衰弱、束枝阻斷(bundle branch block)、胃腸道出血、異常步態、焦慮、動作增強、張力過強、神經病變、震顫、增加的咳嗽、血尿以及尿失禁。
本發明的方法可被使用於治療一神經退化性病況的一或多個症狀。示範性神經退化性病況是帕金森氏症、路易氏體失智症、自發性震顫、多發性硬化症、運動困難、緊張不全、運動失調、亨汀頓氏舞蹈症、多系統萎縮症、肌陣攣、進行性上眼神經核麻痺症、蕾特氏症、痙攣、妥瑞氏症、肌萎縮性側索硬化症、貝爾氏麻痹(Bell’s palsy)、眼疱疹、耳疱疹、起因於慢性移植物抗宿主病的神經退化，以及起因於病毒性和醫原性原因的神經退化。
在一特別的實例中，上面的方法被使用於治療一已經經歷用於神經退化性病況的藥理、手術、電刺激、針灸或超音波治療的個體。
在又另一個實例中，局部地投藥該組成物除了治療其症狀外，延遲神經退化性病況的進展。
沒有進一步詳細闡述，被相信的是：一熟習此技藝者可根據此處的揭示，利用本揭示至它的最大程度。因此，下列特定的實施例僅被解釋為描述性的，並且無論如何沒有以任何方式限制本揭示的其他部分。實施例 實施例 1 ：男性帕金森氏症病患
一位78歲男性在2014年12月被診斷有帕金森氏症的早期階段。他的症狀包括在手的震顫、損害的短期記憶、在行走和進食時緩慢和無法控制的僵硬動作，以及衰退的眨眼功能。該病患亦具有有過度流淚、燒灼和搔癢的乾眼症。頭的一CT掃描在這個階段是不顯著的。
該病患被醫囑口服的雷沙吉蘭用於他的帕金森氏症，他立即開始服用。
在2015年3月開始，該病患亦初始地被治療以助孕酮1%在前額上每天一次。這個緩解他的燒灼和搔癢的眼症狀。助孕酮如需要的話被施用歷時約一年。
他的帕金森氏症症狀是穩定的歷時近一年，之後該疾病快速地進展，具有下列症狀顯著地惡化：(i)在認知功能的下降，(ii)貧乏的短期記憶，(iii)在兩手的持續震顫，(iv)虛弱，(v)憂鬱，(vi)缺乏動機(包括不注意日常的個人衛生)，(vii)易怒，(viii)中斷的言語和困難找字，(ix)社會退縮，(x)緊張不全，(xi)運動遲緩。
在這個時候，病患他的需要大部分依賴別人。
他在2016年6月9日由醫囑的神經學家察看，他藉由身體檢查證實症狀的進展。在這個時候，該病患亦已中斷使用孕激素用於眼睛。
該神經學家囑咐一個對雷沙吉蘭治療的停止，並且反而附囑卡比多巴-左旋多巴25/100 mg每天3次和10 mg依他普侖(escitalopram)用於憂鬱。
代替所醫囑的攝生法，該病患開始每日2次屈大麻酚1.25 mg的皮膚施用至3個位址：(i)前額，(ii)左耳的耳甲，以及(iii)右耳的耳甲。1.25 mg 的各個劑量被平均地分配在3個施用位址之間。這個治療攝生法開始於2016年6月10日星期五，同時中斷雷沙吉蘭。
在屈大麻酚治療的3天內，同時該病患仍然取消雷沙吉蘭時，下列變化被注意到：更流暢的言語、更少搜尋字、更少的想法差距、與妻子和繼子的社會互動、起始互動、對手勢反應、在此刻更集中和存在，以及更多社會參與。
他的乾眼症解決，不需要他每天已施用多次的人工淚液。因此，揉眼行為停止。他經歷較少的腦霧(brain fog)並且更有動力在床上翻身、起身和離開他的椅子、行走以及上下車。
在缺乏其他藥物下開始治療以屈大麻酚二週後，下列症狀改善趨勢持續，並且相較於前三天被注意到：持續性鼻後滴注(persistent postnasal drip)解決、胸咳(chest cough)和氣喘喘鳴(asthmatic wheezing)解決、動機改善、沒有幫助能夠和將執行個人衛生、會得到自己的點心、會自己上下床以使用洗手間、會從椅子上起床行走。他停止依靠其他人為他做事情。他具有顯著地較少的身體僵硬，如由改善的行走、他的手和臂的使用、能夠進出椅子、床和車子而被證明。他展現出明顯地降低的手震顫。他的運動技能和協調改善，包括在一正常的步調下將食物從盤子移動到口。一在面具臉的減少以更多自主的顏面表情而被注意到。在缺乏抗憂鬱劑下，他的憂鬱被解決。他是較少易怒的；具有更改善的記憶功能；以及他的聲音一貫地更強大和響亮。
在2016年7月11日，該病患返回至他的神經學家做一檢查。在這時候，神經學家被告知屈大麻酚治療並且在過去30天沒有其他藥物(例如，雷沙吉蘭和卡比多巴-左旋多巴)已被服用。
醫師進行一身體檢查(一般而言包括僵硬、協調和動作)。他亦觀察該病患的認知、動機、言語模式和缺乏憂鬱。
一般而言，如上面所注意到的所有改善症狀藉由醫師的檢查而被確認。醫師咐囑他繼續屈大麻酚治療。該醫師擱置卡比多巴-左旋多巴治療和所有抗憂鬱劑。
在2016年7月27日，該病患的妻子報告他的帕金森氏症症狀(包括運動、認知和情緒症狀)的一為90%改善。她觀察到更少的僵硬、增加的愛說話和社會參與，以及沒有看到憂鬱。震顫在兩手具有許多改善以及他的靈巧度已改善。確實，該病患沒有幫助下有能力在一手機與平板電腦上安裝應用程式和導航。
在屈大麻酚施用至外耳的耳甲和前額作為唯一的帕金森氏症藥物是穩定的3個月的期間，該病患已是穩定的在上面所描述的改善位準。他的神經學家已繼續這個治療攝生法。
自2016年7月至2017年8月，該病患使用助孕酮1%至前額被施用每週一次以完全地管理與他的帕金森氏症相關的乾眼症症狀。沒有人工淚液是必須的。
在2017年2月，該蒙受令人衰弱的中度椎骨狹窄(moderate spinal stenosis)的病患開始服用易助力(雷沙吉蘭)和卡比多巴-左旋多巴以改善他的行走和靈活性。以前，他的帕金森氏症在局部屈大麻酚施用至前額和耳甲上保持穩定，顯示改善的認知、情緒適應性、社會和個人衛生技能、在時間和地點的定向、動機和言語。該病患決定：連同該等被醫囑的藥物，他會從屈大麻酚轉換成局部睪固酮凝膠施用至前額和耳甲，俾以看看這個是否會影響他長年的低睪固酮位準。
在該轉換之前，在逐漸停止屈大麻酚的期間，認知功能和其他非-運動症狀快速地惡化，即使該病患已經開始服用被醫囑的易助力和卡比多巴-左旋多巴。該被醫囑的藥物提供一些運動功能改善，特別是交替坐著和站立模式、在床上翻身以及在行走的一些改善而沒有曳步。又，當在該等被醫囑的藥物時他的震顫要比當他單獨施用屈大麻酚時沒有更多的改善。
在2017年3月，局部睪固酮凝膠施用被設定為一針對被醫囑的易助力和卡比多巴-左旋多巴的佐劑。到第三天，該病患的妻子報告一在認知和非-運動症狀的改善，特別是在字回憶、記憶、言語的流動性、在日常衛生的自我動機、食慾以及一在能量和情緒的提升。
該病患在2017年6月自願地停止局部睪固酮歷時3週。在3天內，一在認知和情緒功能的顯著下降被注意到。在3週結束時，局部睪固酮被再設定為一針對該等被醫囑的藥物的佐劑。
遍及以低劑量的屈大麻酚、助孕酮和/或睪固酮的神經顱治療的過程，沒有不良事件被注意到。
該病患的妻子報告他的進展歷時一年期間直到2017年8月。她觀察到：睪固酮至前額和耳的施用具有一非常正面的影響在他的心理穩定度上。他顯示改善的認知功能、增加的警覺和動機、改善的言語技巧、與他人的互動、情緒、個人衛生和一般而言一在功能的整體改善。當睪固酮施用被停止時，她看到一明確的下降在他的整體功能。在一為三週的停頓後，睪固酮施用一被重新開始，他的整體功能就立刻回復到改善的位準。震顫沒有任何更糟，並且移動性是可接受的。實施例 2 ：女性帕金森氏症個體
一位79歲女性在2015年8月被診斷為帕金森氏症。顯著的症狀包括左手和手指、前臂的靜止性和動作震顫這兩者，以及，至一較小的程度，右手和左腿。手寫和電腦鍵盤工作是困難的。她具有與該疾病相關的眼症狀，包括有中度至嚴重燒灼和砂礫感、快速的眨眼速率和部分眨眼的乾眼症。她時常地使用人工淚液企圖緩解眼症狀。她沒有已接受任何帕金森氏症藥物。她的帕金森氏症震顫跟隨一與她的壓力位準有關的“開-關”循環(“on-off” cycle)，“開”循環是具有低壓力和很少症狀的時間，以及藉由壓力所引起的“關”循環顯示一在症狀的增加。
在2016年10月，該個體開始施用助孕酮1%至她的前額，並且在第一週內她的乾眼症解決，不需要人工淚液。在震顫上沒有影響。施用至耳甲的局部助孕酮的添加亦在震顫症狀上具有最小的影響。
在2017年2月底，該個體開始施用0.125%睪固酮的單一每日劑量至前額和耳甲。在治療的第三天，該個體沒有震顫歷時4-6小時的期間，並且循環的“開”部分是更頻繁的。即使當震顫是明顯的，振幅較小，並且震顫更快解決。在3月中旬，該個體報告她已經兩個全天沒有震顫，並且亦報告增加的強度和能量。在4月初，睪固酮的劑量被增加至0.2%每天一次。
在2017年4月，她持續報告改善的壓力管理、上升的情緒與在性慾和陰道潤滑的增加。她自我報告的在體力和能量的改善藉由一私人教練和一物理治療按摩師而被確認。她的步態有精神的，並且她可以跳躍沒有問題。藉由2位不同的神經學家的定期神經學檢查顯示：她的疾病是非進行性的。
在2017年7月，睪固酮施用在一逐漸減少之後被停止以評估它的效用。她的血液顯示關於一具有她的年齡的女性的溫和地上升的總和游離的睪固酮。沒有負面的副作用由她或她的內科醫師而被報告。在睪固酮中斷的第3天，她的震顫更頻繁，有更多的“關”循環。在接下來的6週，該個體在症狀展現出一下降的趨勢至治療前位準，包括增加的震顫振幅和頻率、情緒低落、較低的能量(包括性慾)、對她的疾病更大的焦慮和悲觀，以及一較低的能力處理每天的壓力。她的乾眼症繼續藉由局部助孕酮而被良好的管理。在2017年8月17日，她報告極度焦慮。
同天下午，該個體施用0.2%睪固酮至她的前額和耳甲，第二天報告較少焦慮和更多的“開”循環。 到2017年8月20日，她報告在每天一次施用上已穩定，具有一為60%或更大的增加在“開”循環。在8月28日，她報告9小時沒有震顫和腿痙攣。在2017年8月30日，該個體能夠行走8哩，並且在之間運動。 她描述她自己為感覺100%。實施例 3 ：帕金森氏症震顫和共 - 發病的眼移植物抗宿主病
一位55歲男性三年前被診斷為帕金森氏症，約2年前白血病，以及起因於用於白血病的同種異體的幹細胞治療的眼移植物抗宿主病。該病患已口服卡比多巴-左旋多巴歷時至少2年。
他在2016年6月由一眼科醫師檢查表面眼部疾病，並且發現沒有可辨識的淚膜、細絲和較差的染色連同瞼痙攣和瞼炎(blepharitis)，以及燒灼和畏光的伴隨症狀。該病患開始治療，以每天兩次助孕酮1%凝膠施用至前額以促進淚膜的眼分泌，並且解決表面眼睛疾病的其他症狀和徵象。在初始治療之後，該病患報告立即緩解畏光和燒灼，並且淚膜分泌被改善。5週後在一後續就診，他報告持續緩解燒灼和畏光。
當該病患在2016年6月首次被察看時，他具有明顯顯著的震顫在雙手和多根手指。這些與他被診斷的帕金森氏症相關，並且包括與他的卡比多巴-左旋多巴口服治療相關的肌肉收縮(亦即，運動困難)。在以助孕酮施用至前額的治療5週的期間，在手和手指震顫沒有變化被看到。
在5-週眼科醫師後續就診的期間，孕激素治療攝生法呈修改形式在辦公室被執行。更具體地，助孕酮的每日劑量被分開，以1 mg施用至各個耳的耳甲，排除6小時前助孕酮已被施用的前額。該病患報告在施用後大概2分鐘在兩眼中改善的水分和舒適。令人驚訝地，亦在施用後2分鐘手和手指的震顫同時地在頻率和振幅被降低達約90%。
該病患在那個早上6點已服用卡比多巴-左旋多巴延長釋放藥物，在早上8點具有一附加的立即釋放劑量。就診眼科醫師是在下午2點。在那時，有手的無法控制的動作(運動困難)連同手指振動。該病患報告：他的卡比多巴-左旋多巴攝生法的效力的通常持續時間是4小時。通常他會在下午2點服用另一個卡比多巴-左旋多巴劑量。代替地，如上面所描述的，助孕酮被施用至兩耳的耳甲。
關於1.5小時辦公室就診的剩餘時間，震顫解決是穩定的。該病患和他的妻子注意到：他亦達到自主控制他的手和手指。
在就診後，該病患和他的妻子報告：他維持沒有震顫直到5天後的後續就診，同時該病患在局部助孕酮治療上使用耳甲和前額施用這兩者，同時在一較低給藥頻率下繼續卡比多巴-左旋多巴。
在下次辦公室就診的期間，他的震顫繼續顯示改善，如由更大的控制在他的動作與更少僵硬和更多流動性而被證明。
該病患的眼睛繼續產生淚膜和感覺舒適的。他的臉顯示較少僵硬和更多表情；顏面表情和手勢變得協調和互動的。實施例4 ：慢性眼移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)
一具有慢性眼GVHD的64歲病患在檢查後具有許多眼表面病況以及損傷的瞼腺(Meibomian glands)和在眼睛後的眼疾病。有顯著的眼表面疾病，包括藉由Tearscope所觀察到的沒有可見的淚膜的生成、過多的滲出物在眼睛、眼瞼黏著，以及復發絲狀角膜炎(filamentary keratitis)。
在以助孕酮1%至前額的治療4週之後，淚膜生成使用Tearscope被觀察到，並且一在滲出物的明顯減少在兩眼被觀察到。一在眼瞼黏著和摩擦的改善被報告，因為整體舒適。實施例5 ：第二例的慢性眼GVHD
一具有慢性眼GVHD的55歲男性病患抱怨眼睛不適、燒灼以及黏著眼瞼。在檢查後，他被發現具有右眼表面眼睛疾病，如藉由在由Keratograph 5的檢查上貧乏的淚膜分泌和快速的淚膜崩裂時間所證明。
他的首次測量的淚膜崩裂時間是7.4秒，與一為11.39秒的平均崩裂時間。
該病患被治療以一單一劑量的助孕酮1%至他的前額，繼而在30分鐘後重新試驗淚膜崩裂時間。在那時，首次測量的淚膜崩裂時間是21.03秒，與一為21.35秒的平均崩裂時間。在助孕酮的單一施用之後，在兩眼的淚河高度(tear meniscus height)增加超過0.6 mm。
該病患報告：以各個劑量施用助孕酮一天兩次至他的前額增加他的眼舒適歷時至少5小時。實施例6 ：第三例的慢性眼GVHD
一具有慢性眼GVHD的55歲男性病患被檢查並且發現具有眼表面疾病在兩眼(包括絲狀角膜炎)。在藉由Tearscope檢查之後，有淚膜生成的一缺乏明顯的在兩眼連同明顯的細絲在左眼。
他被治療以助孕酮1%至他的前額並且在50分鐘後藉由Tearscope被重新檢查。這個檢查顯示在兩眼的分泌物中淚膜的生成並且隨後沖洗在左眼的細絲。該病患報告以單一劑量的助孕酮的投藥改善了舒適。實施例7 ：自發性震顫
一位62歲女性發展在過去6年已持續的一動態性(非- 靜止性)類型的持續右手震顫。左手具有一非常溫和的、幾乎不明顯的輕微震顫。這個病況沒有已隨著時間惡化。沒有其他症狀或徵象暗示帕金森氏症、緊張不全或路易氏體疾病。最初，她的醫師認為這些症狀是壓力相關的，並且她已服用2.5 mg的依他普侖歷時超過6年。又，沒有解決震顫。該個體不是靠激素替代治療或任何其他藥物。
伴隨地，該個體蒙受不舒適的眼睛，在隱形眼鏡配戴約5-6小時後具有一黏著燒灼感覺和視力模糊的發展。在過去3年，該個體藉由每晚一次皮膚施用至前額而被投藥1%助孕酮凝膠(每天1 mg)。該助孕酮凝膠延長舒適的隱形眼鏡配戴時間與持續的視覺敏銳度從5-6小時至大於15小時。該治療亦改善隱形眼鏡的插入和移除的容易性。 在2年的治療以後，助孕酮皮膚施用的益處持續歷時至少3天而沒有治療。助孕酮在她的震顫症狀上沒有效用。
在容許助孕酮的清除歷時3天後，她開始在晚上前額施用0.5-0.75 mg屈大麻酚每天一次。最初，關於隱形眼鏡配戴，該屈大麻酚具有一與助孕酮相似的效用。該屈大麻酚治療被持續歷時2週而沒有影響她的手震顫的症狀。
該屈大麻酚投藥攝生法藉由平均地分配0.5-0.75 mg屈大麻酚的每日一次劑量在左耳的耳甲、右耳的耳甲和前額之間而被改變。意外地，在這個治療攝生法的第4天，該個體意識到手震顫已明顯地降低，與一伴隨的增加在功能和感覺這兩者。在屈大麻酚施用之後，舒適的隱形眼鏡配戴與容易插入和移除以及視覺敏銳度延長15小時或更多。
該個體停止施用屈大麻酚歷時3天並且發現：震顫恢復在右手，儘管震顫振幅是約50%的治療前位準。
她開始施用助孕酮0.5%至兩耳的耳甲，並且她的手震顫已消退至如以屈大麻酚治療至耳和前額的相同程度。隱形眼鏡舒適配戴持續時間是大於15小時。
在直到2017年8月的過去12個月，該個體建立低劑量助孕酮1%至前額的一攝生法僅用於日常有效治療隱形眼鏡不適，它提供15小時的舒適配戴加上容易插入和移除。
在3年的過程中，該個體已顯示沒有以低劑量助孕酮的神經遞送的不良事件。一常規的乳房攝影以及她的血清激素位準是正常的。
在屈大麻酚治療的期間，該個體看到自治療前基線一在自發性震顫的80%降低。由於一不想要的食慾增加，該個體中斷低劑量局部屈大麻酚治療，並且滿意自治療前位準約50%降低的自發性震顫的一穩定新基線。
在2017年4月，該個體雖然被治療以1%助孕酮施用至前額，但是建立一個每日一次低劑量局部睪固酮施用至前額和耳甲以決定如此做是否會產生一有益的影響在進一步震顫降低以及特別是由咖啡因消耗所觸發的自發性震顫。遍及一以局部睪固酮的4-週治療，她注意到一在震顫振幅和頻率的進一步降低，像一在原始基線的90%降低一樣多，令人驚訝地，一接近完全解除的咖啡因觸發。她停止該治療以評估震顫是否會恢復到睪固酮治療前位準。到2017年8月，該個體沒有明顯的震顫。自從完成4-週睪固酮治療，遍及所有治療已被確認關於震顫發作的咖啡因觸發沒有已再出現。該個體繼續低-劑量助孕酮1%每日施用至前額作為唯一治療。實施例8 ：眼疱疹和疱疹性角膜炎(herpes keratitis)
一位70歲男性病患在2003年9月經歷眼疱疹和疱疹性角膜炎的一事件，導致左角膜的變薄熔化、視力喪失、發炎、神經痛和水泡的皮疹在左前額、上鼻部和太陽穴與一隨後的完全左臉麻痺下垂，它需要多個美容手術操作程序以提供對臉的一些對稱性和對左眼的眼瞼的部分關閉。
由於全角膜的重複變薄和血管分布(vasculature)的發炎，沒有角膜移植至左眼可被嘗試。該病患被治療以眼的普賴蘇穠(prednisolone)、局部的和全身的抗病毒劑、局部抗生素、繃帶鏡片、淚管塞和非處方人工淚液以及凝膠。這個治療攝生法被繼續直到2011年1月，當角膜變薄可能熔化，需要角膜貼片手術(corneal patch surgery)。就在手術之前，該病患的視力或手指視力在20/2000被測量。
就在2011年1月計劃角膜貼片手術之前，該病患開始施用1%助孕酮至他的前額每天2次。助孕酮的劑量每次施用大概1 mg。手術被避免，因為角膜變薄穩定，但是由於血管侵入和不透明度，沒有功能性視力。助孕酮治療持續2年而沒有角膜熔化。
在2014年9月，他的角膜組織在周邊已充分地上皮化以嘗試一角膜移植，它被成功地完成。助孕酮1%每天被施用至手術後的前額。在9個月內，視力被恢復至最佳矯正視力針孔(pinhole) 20/50。當使用助孕酮1%時，淚膜崩裂是正常的，以及瞼腺功能良好。
在2015年2月，由於在移植物的下部部分的細胞排斥，該病患的視覺敏銳度降低。中度中央染色繼續持續在一眼瞼不可閉合的帶(band)。在左眼的眼內壓(IOP)上升至22 mmHg。該病患被安置在一治療攝生法，它包括每天Prednisolone Forte 6x加上Restasis 2x用於排斥並且口服伐昔洛韋(valacycovir)，連同在晚上機械地貼紮閉合的眼瞼。
在2016年5月，該病患起始每天2次屈大麻酚治療(各個劑量0.5 mg)至兩耳的一過程。到7月，穩定被達到，並且所有其他藥物被中斷。染色似乎有點改善，但仍然中度的；被排斥的細胞的數目變得較少，並且似乎正在逆轉，以及IOP自22 mmHg開始波動，在一後續的檢查達到16 mmHg。視覺敏銳度改善至20/40。
在8月初，藉由檢查下列令人驚訝的徵象和症狀的發現被得到：(i)最佳矯正視力針孔是20/25；(ii) IOP是18在兩眼；(iii)沒有排斥細胞的徵象；(iv)角膜移植物如膠囊被完全地清除；以及(v)染色改善至表面。細絲的生成已停止並且眼睛舒適以及淚膜的生成正常化。Multiple Keratograph 5M 非-侵入性淚膜破裂時間(NIKBUT)顯示0的位準(最佳)與眨眼間隔大概24秒(最大值)。
沒有眼疱疹或疱疹性角膜炎的其他事件。
在2016年初，伐昔洛韋(Valacyclovir)和環孢素(cyclosporine)治療被中斷，以及在2016年8月屈大麻酚治療被中斷。該病患已不經常地施用普賴蘇穠。截至2017年8月，疱疹感染沒有復發並且沒有排斥的徵象。實施例9 ：在疱疹顏面麻痺的功能性顏面運動控制的再建立
一位70歲男性具有由2003年眼疱疹和疱疹性角膜炎造成的單側顏面單側麻痺。左眼眼瞼不能閉合以覆蓋中央角膜而沒有一強勁的眨眼；眼瞼不能打開因為上眼瞼下垂並且沒有彈性或肌肉控制。這個靜態病況是自2003年底至2016年5月或將近13年的基線。
臉的左側下垂，左口角流涎，以及在靜止時一明顯的不對稱存在。上唇僅可輕微地顯露在右側的上齒的最低部分。有顏面表情(包括上唇)的最小功能性運動控制。他的左側眉、眼瞼、頰至口和下巴缺乏彈性和功能性運動控制，使他的臉固定、無表情和不對稱。
到2016年春天，在臉的彈性、不對稱、運動控制或表情上沒有改變被看到，並且單側麻痺的間歇性事件持續。顏面皮膚如眼瞼般下垂。被影響的左眼眼瞼在靜止狀態下部分地閉合，沒有完全地閉合，並且僅可藉由提起前額皮膚而被打開。他的上唇在左側部分地凍結，並且流涎持續。唇和口的表情(如在微笑)被嚴重地限制。
在2016年5月中旬開始，該病患以配於油的屈大麻酚2.5 mg開始治療每天2次，它的三分之一被平均地施用至左耳的耳甲、右耳的耳甲和前額。
在2016年8月初，在起始屈大麻酚治療至耳的3個月後，藉由檢查下列令人驚訝的徵象和症狀的發現被得到：該病患在兩個眼瞼具有更多的運動控制，藉此它們可被自然地打開和閉合。淚膜崩裂時間顯著地改善，如由Keratograph 5M所測量的規律地達到位準0 (最佳)。視覺敏銳度持續改善至以針孔的最佳矯正視力 20/25。該病患自前額至口和唇恢復在顏面表情肌肉的控制，並且臉趨向對稱。早期移植排斥在2016年5月被診斷為逆轉，持續的中央角膜染色消除至一顯著的程度，以及結膜發紅顯著地改善。
被影響的眼瞼獲得肌肉控制和一累積效用開始，藉此眼瞼在休息時可閉合以及上眼瞼達到如眼瞼的完全肌肉控制的累積效用。上唇可被抬起並且自然地保持以暴露整個上齒和牙齦。臉的左側獲得彈性和運動肌肉自主控制。顏面下垂和流涎在休息時戲劇性地改善。
在2016年8月屈大麻酚治療被中斷。至今沒有顏面麻痺的復發。實施例10 ：局部助孕酮在神經基因表現上的效用
一研究在一大鼠模型被實施，使用如由在前述實施例的個體已被使用的相同助孕酮配方和相同投藥途徑。
在該研究中，7隻大鼠被治療以助孕酮1%在前額，估計每劑量小於0.2 mg，以及6隻大鼠接受安慰劑。2小時後，該等動物被灌注和腦幹移除。腦幹組織使用一抗-c-Fos抗體而被處理用於免疫組織化學以鑑定在細胞核中的c-Fos蛋白質，它可被計數以評估c-Fos-陽性神經元的活性。脊髓三叉神經核的兩個區域被檢查：(i)吻部脊髓三叉神經核(rostral spinal trigeminal nucleus)(Vsp)極間次核(subnucleus interpolaris)/尾次核(subnucleus caudalis)(Vi/Vc)區域和(ii)尾部Vsp尾次核/頸部1 (Vc/C1)區域。研究結果顯示：當相較於接受安慰劑的大鼠，接受活性產品的大鼠具有顯著地更大數量的活化神經元在Vi/Vc區域但不是Vc/C1區域。
已被確認的是：主要淚膜組分的分泌：藉由淚腺(lacrimal gland)的水，藉由瞼腺的瞼脂(meibum)以及藉由杯狀細胞(goblet cells)的黏蛋白(mucin)全部被神經地調節。(LeDoux MS et al. 2001；Dartt, DA et al. 2005；Dartt, DA 2009；Meng ID and Kurose M 2013)。然而，這個動物研究實施例表現一令人驚訝的發現在於：一低劑量神經類固醇施用至前額可刺激淚膜生成相似於感覺輸入。特別地在大鼠的前額施用信號傳遞在脊髓三叉神經核的Vi/Vc接合的神經元俾以經由顏面神經和副交感神經途徑活化淚膜分泌。
大鼠模型確認前額施用助孕酮信號傳遞負責活化淚膜生成的神經元。各種不同的著作和實驗已確認在脊髓三叉神經核(Vsp)(一用於三叉神經感覺纖維的主要終止區域)內的腦幹的吻部極間次核(rostral subnucleus interpolaris)(Vi/Vc)和尾部(Vc/C1)區域的神經元支配眼睛的角色。當在這些神經元中的cFos基因被活化時，可被染色以計數被活化的神經元的數目的cFos蛋白質被生產。(Meng et al., 1996；Meng et al., 2013)。實施例的總結和討論
神經退化性疾病、帕金森氏症、自發性震顫、疱疹和慢性眼移植物抗宿主病的所有人類實施例具有眼不適以及藉由低劑量助孕酮USP (每劑量0.5至1 mg)在一水性配方被施用至前額所治療的徵象和症狀。當淚液分泌亦被觀察到時，在施用之後眼舒適在幾分鐘內被達到，並且每劑量持續至少12小時。在自發性震顫實施例中，當助孕酮藉由低劑量屈大麻酚USP 0.5 mg至0.75 mg配於一油配方至前額而被代替時，對眼不適的相同益處被獲得。進入的傳入神經是CN V三叉神經但是傳出副交感神經的信號傳遞是經由CN VII顏面神經，以及在翼腭神經節突觸的一分支岩大神經支配淚膜分泌。這些人類實施例以及動物實施例確認在2個腦神經(亦即三叉神經CN V和顏面神經CN VII)之間的“串話(cross-talk)”，它能夠傳入三叉神經信號傳遞以活化傳出的顏面神經CN VII和副交感神經的眼系統。
在第一個帕金森氏症實施例(實施例1
)中，配於一油配方的低劑量屈大麻酚USP當施用至前額和外耳的耳甲時治療運動症狀(包括震顫)和亦非-運動症狀。治療頻率已是每天兩次。前額信號傳遞跟隨如上面所描述的相同途徑。迷走神經自耳的耳甲被進入，經由迷走神經的耳支(auricular branch)、頸靜脈神經節、接著迷走神經至延腦(腦幹的部分)內，到孤束核、脊髓三叉神經核、疑核和運動背核。自這個區域發射是控制多種迷走神經功能(包括呼吸、心臟的、胃腸的和泌尿生殖的)。令人驚訝的發現是在幾天內在幾乎所有運動症狀的降低和認知能力的恢復。
儘管建立醫囑的藥物易助力(雷沙吉蘭)和卡比多巴-左旋多巴，低劑量屈大麻酚USP至前額和耳的耳甲的中斷導致認知和其他非-運動症狀的惡化。起始睪固酮治療恢復改善的認知和其他非-運動症狀。
第二個帕金森氏症實施例(實施例2
)顯示：在一被診斷有帕金森氏症而沒有服用任何醫囑的帕金森氏症藥物的女性中，睪固酮投藥能夠顯著地管理該疾病的運動和非-運動症狀這兩者，並且如由她的神經學家所評估的沒有顯示疾病進展。他們報告增加的強度、能量和敏捷性。
在第三個帕金森氏症實施例(實施例3
)中，當被施用至外耳的附加耳甲區域進入迷走神經時，低劑量助孕酮USP治療運動症狀(包括震顫)和非-運動症狀。令人驚訝的發現是在幾分鐘內快速停止震顫，以及維持效用。
在自發性震顫實施例(實施例7
)中，屈大麻酚施用至耳甲以停止動態性震顫的效用在3天後首先被注意到，雖然因為結果沒有已被預期而解決可能是更早的。藉由咖啡飲用立即但短暫的益處的降低亦突出屈大麻酚耳甲施用的因果。
低劑量睪固酮凝膠局部地施用代替屈大麻酚誘發在震顫振幅和頻率的進一步降低。以睪固酮連同局部助孕酮1%的4-週治療解決關於震顫發作的咖啡因觸發。
隨後，助孕酮1%施用至前額的一維持劑量已足以維持該個體如無震顫，並且對震顫發作的咖啡因觸發不敏感。
眼疱疹/角膜炎實施例(實施例8
)是描述前額施用的助孕酮產生一健康的淚膜以保護角膜和結膜的表面，俾以容許上皮癒合和促進在一病毒感染的眼睛中的眼舒適，避免貼片手術和熔化。甚至更重要地，上皮再形成(reepithelization)容許一角膜移植幾年後被執行以取代瘢痕性角膜(scarred cornea)。
在實施例 9
中，被顯示的是：在屈大麻酚施用至耳甲的3個月的期間，首先一個12-小時劑量對劑量反應，接著累積成一穩定的新基線。這是真的同時地關於眼睛、角膜染色、敏銳度、淚膜生成和眼瞼肌肉控制反應正常化。在臉部，下垂和流涎顯著地解決；彈性和顏面自主運動控制改善是顯著的，反映在微笑、唇動作和整體更對稱。因此，在13年後，令人驚訝的發現是：持續的功能性顏面運動控制已被達到以改善單側顏面麻痺的症狀。一個假設是：傳入信號傳遞被創造，並且透過隨後活化傳出信號傳遞，神經控制的恆定性被重新啟動並且利用腦的可塑性而被恢復。
這個相似於在帕金森氏症實施例被看到的結果，其中屈大麻酚和助孕酮分別地被施用至耳甲區域，結果降低的面具臉和更多的自主顏面表情。
另一個令人驚訝的觀察是：效力的持續時間是至少12小時，具有容易監測的參數(諸如眼舒適、淚膜生成或震顫降低)。這個長的持續時間顯著地超過在高劑量下該等試劑的全身性循環半衰期(＜4小時)。
動物研究(實施例10
)使用一熟知的大鼠模型確認神經元的活化在活化淚膜生成的腦幹的脊髓三叉神經核的Vi/Vc區域。該模型傳統上施用刺激至眼睛本身 (諸如角膜)以活化淚膜分泌。在特定的研究中，在被使用於臨床的相同配方中的低劑量助孕酮被施用至大鼠的頭部作為代替。如相較於接受安慰劑的那些，一在活化的神經元的顯著增加在接受助孕酮在前額的大鼠中被發現。
在所有被引述的實施例中，該發現是藉由穿過血腦障壁的化學神經顱刺激。
可能有一些相似在這個專利所描述的化學神經刺激和電刺激之間，諸如經由它唯一的周圍分支迷走神經的耳支進入迷走神經，以及化學神經刺激可能產生相似於直接電刺激的電神經信號。然而由於由局部化學的或藥學的神經刺激所產生的神經信號傳遞以它內生的頻率和振幅接合身體自己的電化學系統，相似性在這裡終止。相反的，在現今使用的直接電刺激會推翻身體自己的電化學系統，諸如以可引起不希望的副作用的深腦刺激。
下列參考文獻可被使用以更佳瞭解本發明的背景： Barnard et al., Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1974 37(11):1259-64. Benito-León J. et al., Cerebellum. 2016 Jun;15(3):253-62. Calabrese M. et al., Neurology. 2010 Oct 5;75(14):1234-40. Dartt D.A., Ocul Surf. 2004 Apr;2(2):76-91. Dartt D.A., Prog Retin Eye Res. 2009 May;28(3):155-77. Dendrou C.A. et al., 2015 Sep 15;15(9):545-58. Farlow MR et al., Up-to-Date 2016 June. Food and Drug Association. Report 2016 April Imamura T. et al., Neuroreport. 1999 Jun 23;10(9):1903-7. International Essential Tremor Foundation. Facts about essential tremor. 2012. EssentialTremor.org. Jellinger KA. J. Neural Transm Suppl. 2002;(62):347-76. LeDoux MS et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 Oct;42(11):2434-41. Lewy Body Dementia Association. https://www.lbda.org/category/3437/what-is-lbd.htm Lucchinetti, CF et al., N. Engl. J. Med. 2011 December 8; 365(23): 2188-2197. Meng ID et al., Neuroscience. 1996 May;72(1):243-54. Meng ID et al., Exp Eye Res. 2013 Dec;117:79-87. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Tremor fact sheet. July 2012. Pandey S et al., Parkinsonism Relat. Disord. 2016 Apr 1. pii: S1353-8020(16)30078-5. Popescu BF et al., BMC Neurol. 2012 Mar 7;12:11. Seppi K. et al., Neurology. 2007 Aug 21;69(8):717-8. Richards RG et al., Health Technol Assess. 2002;6(10):1-73. Wichmann T et al., Neurotherapeutics. 2016 Apr;13(2):264-83. Zouboulis CC. Hormones (Athens). 2004 Jan-Mar;3(1):9-26. 各個上面參考文獻的內容在此以它的整體被併入本案以做為參考資料。 其他具體例
在這個說明書所揭示的所有特徵可呈任何組合而被組合。在這個說明書所揭示的各個特徵可藉由一適用相同的、等效的或相似目的的另擇特徵而被代替。因此，除非另有明確地說明，各個被揭示的特徵僅是一系列的等效或相似特徵的一實例。
從上面的描述，一熟習此技藝者可容易地確定本揭示的必要特徵，並且在沒有背離本發明的精神和範疇下，可做出本揭示的各種不同的變化和修改以使它適應各種不同的使用和病況。 因此，其他具體例亦在申請專利範圍內。
下面本發明的描述參照隨文檢附的圖式，其中： 圖1是供局部投藥一用於治療一神經退化性疾病的一症狀的組成物的耳的解剖位址的圖；以及 圖2是供局部投藥一用於治療一神經退化性疾病的一症狀的組成物的前額的解剖位址的圖。
(無)
Claims (16)
- 一種一性類固醇(sex steroid)、一大麻素(cannabinoid)或它們的一組合用於製造一局部藥學組成物之用途，該局部藥學組成物用於治療一個體中之一神經退化性病況的一症狀，其中該性類固醇是助孕酮、睪固酮或它們的一混合物；該大麻素是選自於由下列所構成的群組：屈大麻酚(dronabinol)、大麻酚(cannabinol)、大麻二酚(cannabidiol)、△9-四氫大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol)、△8-四氫大麻酚(△8-tetrahydrocannabinol)及那密濃(nabilone)；該藥學組成物是投藥至該個體的前額以及不包括耳道之外耳的一區域，該症狀是一運動症狀或一非-運動症狀；以及該神經退化性病況是選自於由下列所構成的群組：帕金森氏症(Parkinson’s disease)、自發性震顫(essential tremor)、貝爾氏麻痹(Bell’s palsy)、眼疱疹(herpes ophthalmicus)、眼移植物抗宿主病(graft-versus-host-disease)，及起因於病毒性和醫原性原因(viral and iatrogenic causes)的神經退化。
- 如請求項1的用途，其中該前額包括藉由髮際線(hairline)、在眶上脊(supraorbital ridge)和顳脊(temporal ridges)之上所界限的頭的一區域。
- 如請求項1的用途，其中該外耳的該區域是耳甲艇(concha cymba)、耳甲腔(concha cavum)、對耳輪(antihelix)、耳輪腳(crus helix)、對耳輪腳(crura of antihelix)、屏間切跡(intertragal notch)，以及耳廓(auricle)的背部表面。
- 如請求項3的用途，其中該症狀是一選自於由下列所構成的群組的運動症狀：手、手指、臂、頭、頸、腿、腳、眼睛或眼瞼的震顫(tremor)、僵硬、失去均衡和平衡、足拖曳(foot shuffling)、緩慢的動作、無法控制的動作、喪失顏面肌肉控制、面具臉(face masking)、顏面麻痺(facial palsy)、不能打開或閉合眼瞼、降低的淚膜分泌(reduced tear film secretion)、起因於非-眨眼的蒸發性乾眼症(evaporative dry eye)、瞼痙攣(blepharospasm)、運動困難(dyskinesia)、緊張不全(dystonia)，以及它們的一組合。
- 如請求項3的用途，其中該症狀是一選自於由下列所構成的群組的非-運動症狀：認知功能障礙(cognitive dysfunction)、記憶損傷(memory impairment)、定向力障礙(disorientation)、心智下降(mental decline)、執行功能損傷(executive function impairment)、易怒(irritability)、人格改變(personality change)、焦慮(anxiety)、情緒波動(mood swings)、憂鬱(depression)、冷漠(apathy)，以及它們的一組合。
- 如請求項1的用途，其中投藥該組成物提供一為每天0.001mg至30mg的該性類固醇的劑量。
- 如請求項1的用途，其中投藥該組成物提供一為每天0.001mg至10mg的該大麻素的劑量。
- 如請求項7的用途，其中該大麻素是屈大麻酚或△9-四氫大麻酚。
- 如請求項1的用途，其中投藥該組成物提供一為每天0.001mg至30mg的該性類固醇和每天0.001mg至10mg的該大麻素的劑量。
- 如請求項9的用途，其中該大麻素是屈大麻酚或△9-四氫大麻酚。
- 如請求項1的用途，其中該大麻素是屈大麻酚或△9-四氫大麻酚。
- 如請求項1的用途，其中該個體已經經歷用於該神經退化性病況的藥理、手術、電刺激、針灸或超音波治療。
- 如請求項1的用途，其中局部地投藥該組成物延遲該神經退化性病況的進展。
- 如請求項1的用途，其中該藥學組成物是呈一凝膠、一懸浮液、一乳霜、一液體、一軟膏或一穿皮貼片的形式。
- 如請求項1的用途，其中該組成物是有效的用於在該組成物的一單一投藥之後治療該症狀歷時至少8小時。
- 如請求項1的用途，其中該組成物增強被提供至該外耳的該區域之電刺激的效力。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662384458P | 2016-09-07 | 2016-09-07 | |
| US62/384,458 | 2016-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201811333A TW201811333A (zh) | 2018-04-01 |
| TWI816643B true TWI816643B (zh) | 2023-10-01 |
Family
ID=61282257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106130491A TWI816643B (zh) | 2016-09-07 | 2017-09-06 | 透過腦神經之藥理皮膚活化作用來治療與神經退化性疾病相關之症狀的技術 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10098895B2 (zh) |
| EP (1) | EP3509585B1 (zh) |
| JP (1) | JP7378781B2 (zh) |
| KR (1) | KR102630701B1 (zh) |
| CN (1) | CN110072523A (zh) |
| AU (1) | AU2017324262B2 (zh) |
| CA (1) | CA3042213A1 (zh) |
| IL (1) | IL265225B (zh) |
| NZ (1) | NZ751690A (zh) |
| TW (1) | TWI816643B (zh) |
| WO (1) | WO2018048789A1 (zh) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG10201606063RA (en) | 2012-01-23 | 2016-09-29 | Sage Therapeutics Inc | Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders |
| IL304912A (en) | 2012-08-21 | 2023-10-01 | Sage Therapeutics Inc | Treatment methods for epilepsy and status epilepticus |
| EP2925327B1 (en) | 2012-11-30 | 2024-01-10 | The Regents of The University of California | Allopregnanolone for treating, reducing or mitigating symptoms of post-partum depression |
| JOP20200195A1 (ar) | 2014-09-08 | 2017-06-16 | Sage Therapeutics Inc | سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها |
| WO2017156103A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| CA3031759A1 (en) * | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Kessler Foundation Inc. | Testosterone replacement therapy in combination with neuromuscular stimulation |
| AU2018360497A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-05-07 | Tusker Medical, Inc. | Systems, apparatus, and methods for delivery of therapeutic substance to nasal cavity |
| WO2019144221A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Solantech Inc. | Methods of treating and/or preventing bedsores using nabilone |
| US20200254271A1 (en) * | 2019-02-13 | 2020-08-13 | Chiscan Holdings, Llc | Devices and methods for application of non-thermal plasma |
| US12016829B2 (en) | 2019-10-11 | 2024-06-25 | Pike Therapeutics Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders |
| CA3155181A1 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Pike Therapeutics, Inc., 1219014 B.C. Ltd. | Transdermal delivery of cannabidiol |
| WO2021097182A1 (en) * | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Glia, Llc | Testosterone compositions |
| MX2023000316A (es) * | 2020-08-17 | 2023-02-22 | Pike Therapeutics Inc | Composiciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| WO2023200906A1 (en) | 2022-04-12 | 2023-10-19 | Shackelford Pharma Inc. | Treatment of seizure disorders |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201513867A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-04-16 | 葛莉亞有限責任公司 | 顱部之藥物遞送 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69923998T2 (de) | 1998-12-09 | 2006-04-27 | Chiron Corp., Emeryville | Verwendung eines neurologischen wirkstoffes zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems |
| US20120322779A9 (en) | 2001-04-25 | 2012-12-20 | Rhonda Voskuhl | Estriol Therapy for Autoimmune and Neurodegenerative Diseases and Disorders |
| US20030195588A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-16 | Neuropace, Inc. | External ear canal interface for the treatment of neurological disorders |
| SI2444079T1 (sl) | 2005-05-17 | 2017-05-31 | Sarcode Bioscience Inc. | Sestavki in postopki za zdravljenje očesnih motenj |
| US20080132475A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-05 | Charles Gerald Connor | Treatment for dry eye |
| US8969329B2 (en) * | 2007-06-11 | 2015-03-03 | University Of Southern California | Allopregnanolone in a method for enhancing neurological function |
| DE102007063210A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Arzneimittel zur Behandlung von Phantomphänomenen |
| NL2001694C2 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-22 | Nasophlex B V | Ear stimulator for producing a stimulation signal to an ear. |
| AU2009269129B2 (en) * | 2008-06-30 | 2015-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| US9056857B2 (en) * | 2008-12-22 | 2015-06-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods for treating or preventing cancer and neurodegenerative diseases |
| US20120258132A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-11 | Allergan, Inc. | Vagal Nerve-Based Disorders |
| GB201111261D0 (en) * | 2011-07-01 | 2011-08-17 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuro-degenerative diseases or disorders |
| ES2974663T3 (es) | 2012-09-12 | 2024-07-01 | Novaliq Gmbh | Alcanos semifluorados para uso en la solubilización de meibomio |
| ES2823624T3 (es) | 2013-05-03 | 2021-05-07 | Crews Thomas M | Combinaciones de antipirina y benzocaína para el tratamiento de enfermedades asociadas a un nervio craneal |
| WO2015013252A1 (en) * | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Wedge Therapeutics, Llc | Treatment of alzheimer's disease |
| US10322036B2 (en) | 2014-10-03 | 2019-06-18 | Glen Haire | Incontinence system |
| US20160338974A1 (en) * | 2015-03-02 | 2016-11-24 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro affective therapy with cannabinoid combination products |
-
2017
- 2017-09-05 CN CN201780068767.XA patent/CN110072523A/zh active Pending
- 2017-09-05 JP JP2019513338A patent/JP7378781B2/ja active Active
- 2017-09-05 CA CA3042213A patent/CA3042213A1/en active Pending
- 2017-09-05 WO PCT/US2017/050055 patent/WO2018048789A1/en unknown
- 2017-09-05 IL IL265225A patent/IL265225B/en unknown
- 2017-09-05 US US15/695,376 patent/US10098895B2/en active Active
- 2017-09-05 KR KR1020197008882A patent/KR102630701B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-05 EP EP17849385.4A patent/EP3509585B1/en active Active
- 2017-09-05 AU AU2017324262A patent/AU2017324262B2/en active Active
- 2017-09-05 NZ NZ751690A patent/NZ751690A/en unknown
- 2017-09-06 TW TW106130491A patent/TWI816643B/zh active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201513867A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-04-16 | 葛莉亞有限責任公司 | 顱部之藥物遞送 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201811333A (zh) | 2018-04-01 |
| JP2019529397A (ja) | 2019-10-17 |
| AU2017324262A1 (en) | 2019-04-04 |
| EP3509585A1 (en) | 2019-07-17 |
| CN110072523A (zh) | 2019-07-30 |
| JP7378781B2 (ja) | 2023-11-14 |
| EP3509585B1 (en) | 2023-11-01 |
| KR20190084028A (ko) | 2019-07-15 |
| KR102630701B1 (ko) | 2024-01-29 |
| CA3042213A1 (en) | 2018-03-15 |
| EP3509585A4 (en) | 2020-04-15 |
| US20180064728A1 (en) | 2018-03-08 |
| WO2018048789A1 (en) | 2018-03-15 |
| AU2017324262B2 (en) | 2023-06-22 |
| IL265225A (en) | 2019-05-30 |
| IL265225B (en) | 2022-08-01 |
| US10098895B2 (en) | 2018-10-16 |
| NZ751690A (en) | 2022-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI816643B (zh) | 透過腦神經之藥理皮膚活化作用來治療與神經退化性疾病相關之症狀的技術 | |
| JP7012075B2 (ja) | 眼瞼炎の治療に使用するための医薬組成物 | |
| EP2968368B1 (en) | Cranial delivery of pharmaceuticals | |
| CN104661663A (zh) | 用于眼部疾病和病症的组合物和治疗 | |
| EP3171872B1 (en) | Method for treating radiotherapy-and-chemotherapy associated cognitive or emotional impairment with cannabinoids | |
| DE60315258T2 (de) | Behandlung von nicht-schmerzhaften blasenstörungen mit modulatoren der alpha-2-delta-untereinheit des calciumkanals | |
| EP4007581A1 (en) | Dosing protocols and regimens for aminosterol treatment | |
| RU2356519C1 (ru) | Способ антистрессовой защиты макулярной сетчатки при хирургии катаракты у больных сахарным диабетом осложненного течения | |
| US5587167A (en) | Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of premature ejaculation | |
| CA2132045C (en) | Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of premature ejaculation | |
| RU2469734C2 (ru) | Лечебное средство для лечения расстройств аккомодаций "stiak" | |
| Memik et al. | Regular penis-root masturbation: A promising behavioral treatment method for lifelong premature ejaculation | |
| Sharma et al. | EFFECT OF AYURVEDIC TREATMENT ON DRY EYE SYNDROME (SHUSHKAAKSHIPAKA): A REVIEW | |
| Rupasinha | Bloodless Circulatory Systems Including Axonal Transport and Eye Therapy Through Medicating the Toe | |
| Elliott et al. | Varenicline Nasal Spray (Tyrvaya) | |
| JP2023116753A (ja) | 治療に使用するためのボツリヌス毒素 | |
| Parida et al. | Comparative Clinical Efficacy of Bepotastine Besilate versus Olopatadine Hcl in Seasonal Allergic Conjuctivitis. |