KR102630701B1 - 두개 신경의 약리학적 피부 활성화에 의한 신경변성 질환과 관련된 증상의 치료 - Google Patents
두개 신경의 약리학적 피부 활성화에 의한 신경변성 질환과 관련된 증상의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신경변성 상태의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 성 스테로이드 또는 카나비노이드 또는 이들 둘 다의 혼합물을 함유하는 조성물을 이마에, 외이도를 포함하지 않는 대상체의 외이 부분에, 또는 이들 해부학적 위치 둘 다에 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법에 의해 치료가능한 증상은 운동 증상 또는 비-운동 증상이다.
Description
본 발명은 하나 이상의 두개 신경의 약리학적 피부 활성화에 의한 신경변성 질환과 관련된 운동 및 비-운동 증상의 치료에 관한 것이다. 특히, 삼차신경, 안면, 설인, 미주신경 및 설하, 및 전정와우신경은, 신경변성 상태의 운동 및 비-운동 증상의 발현에 불가결한 뇌 및 뇌간의 영역에 접속하기 위해 비-침습성 신경 신호전달에 의해 약리학적으로 활성화된다.
신경변성 질환의 설명
신경변성 질환은 운동 및 비-운동 구성요소 둘 다를 갖는다. 진전은 전형적 운동 증상이다. "진전은 신체의 하나 이상의 부분의 전후 운동(진동)을 수반하는 의도하지 않은 주기적 근육 운동이다. 이는 모든 불수의 운동 중에서 가장 일반적이고, 손, 손가락, 팔, 머리, 안면, 목소리, 체간 및 다리에 영향을 미칠 수 있다. 대부분의 진전은 손에서 일어난다."[참조: National Institute of Neurological Disorders and Stroke 2012]. 진전을 구성요소로서 갖는 신경변성 질환은, 파킨슨병, 본태성 진전, 루이 소체 치매, 다발성 경화증, 전두측두엽 치매, 뇌졸중, 및 외상성 뇌 손상을 포함한다. 진전은 빈도, 진폭 및 이것이 나타나는 시기, 즉 안정시, 자세 또는 행동(동적 및/또는 등척성)에 의해 구별할 수 있다. 진전의 구별은 질환 진단의 중요한 부분이다.
진전은 근육을 자극하는 뇌 영역에 대한 이상 변화에 의해 유발된다. 이들 변화로는 질환, 외상, 약물 또는 유전 등 복수의 원인이 있을 수 있다. 여기서, 본 발명자들은 증상 및 징후가 시간 경과와 함께 진행하는 신경변성 질환에 관심을 갖고 있다. 운동, 비-운동 및 인지적 기능을 포함하는 다른 기능은 뇌 변화 및 손상에 기인하여 영향을 받을 수 있다.
파킨슨병은 미국에서 100만명을 초과하여 발병하는 진행성 및 만성 신경변성 뇌 질환이다(FDA 2016). 하기 운동 증상의 적어도 2개의 존재는 추정적 진단을 제공한다: 휴식시 진전, 서동(bradykinesia)(운동 느림(slowed movement)), 경직(근육긴장 이상) 및 자세 불안정성. 다른 운동 및 생리적 증상은 운동성 진전, 운동 통제불능(uncontrolled movement)(운동이상증(dyskinesia)), 하지 불안, 동결, 밸런스 장애 및 협조 장애, 변비, 요실금 및 급박감, 연하 곤란(swallowing difficulty), 미각 장애(olfactory dysfunction), 체중 감소, 고혈압, 숨참, 동통, 과도한 발한, 경련, 및 근육통을 포함한다. 비-운동 증상은 인지 장애, 기분 장애, 수면 장해, 언어 장해, 필기 문제, 시각 장애, 단기간 또는 장기간 기억 상실, 이해 장애, 무관심, 충동, 우울증, 불안 및 피로를 포함할 수 있다. 흑질로 불리우는 뇌의 부분은 도파민 결핍증과 또한 관련되는 뉴런의 진행성 상실에서 파킨슨병과 연관되어 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Jellinger, 2002]. 알파-시누클레인으로 이루어진 루이 소체는 이들 뉴런에 축적하는 것으로 밝혀졌다.
루이 소체 치매는, 최초로 기억 기능장애, 인지 기능장애, 시각 환각, 수면 장애, 우울증, 자율신경 기능장애, 낙상 재발, 환각 및 망상을 수반하는 신경변성 질환의 또 다른 예이다. 파킨슨병과의 주요 차이는, LBD에서는 운동 증상이 인지 장애보다 더욱 후기에 나타나고, 파킨슨병에서는 운동 증상이 최초로 나타나고 인지 증상이 후기에 나타나며, 12개월 후까지 인지할 수 없다는 것이다. 이는 미국에서 대략 140만명(루이 소체 치매 협회)에서 발증하고, 치매에서 알츠하이머병에 이어서 두번째이다. 한 연구는 파킨슨병 치매보다 현저한 피질 위축을 나타냈다[참조: Seppi et al., 2007]. MRI는 알츠하이머병보다도 내측 측두엽 해마 구조의 보다 많은 보존을 나타낸다[참조: Farlow et al., 2016]. 루이 소체는 흑질의 내측 및 외측 둘 다, 뇌 전체의 심부 피질 층, 특히 전두엽 및 측두엽, 대상회(cingulate gyrus) 및 뇌섬에서 발견된다. 파킨슨병과 동일하게, DLB의 루이 소체는 또한 흑질 및 청반핵(locus ceruleus), 추가로 봉선핵(raphe nuclei), 메이너트의 기저핵 및 기타 뇌간핵에서도 발견할 수 있다. DLB에서 뉴런 상실은 전두엽, 메이너트의 기저핵, 흑질 및 청반핵에서 발견된다. 시냅스 밀도는 또한 잔류 뉴런에서도 감소할 수 있다[참조: Imamura et al., 1999].
본태성 진전은 미국에서 약 1000만명이 발병하는 가장 일반적 진전 질환이다. 진전은 손, 머리 및 목소리, 및 가능하게는 다리, 체간 및 심지어 내적으로 영향을 미치는, ET의 주요 증상이다. 본태성 진전은 모든 연령에 영향을 미칠 수 있다. 이는 유전성 질환인 것으로 생각된다[International Essential Tremor Foundation 2012]. 진전은 통상 체위 또는 행동이다(동적 및 등척성). 비-운동 증상은 경정도의 인지 장애, 무관심, 우울증, 불안, 및 수면 장애를 포함할 수 있다. 소뇌 및/또는 이의 경로의 주요한 이상은 가정이다[참조: Benito-Leon et al., 2016].
다발성 경화증의 일반적 증상은 사지 또는 안면의 편측의 감각 증상, 시력 상실, 급성 또는 아급성 운동 실조, 복시, 보행 장애 및 밸런스 문제, 레미떼 징후(Lhermitte sign)(목의 굴곡에 의해 배중 및/또는 사지를 주행하는 감각과 같은 전기 충격), 선회, 방광 문제, 사지 운동실조증, 급성 횡단성 척수염 및 동통을 포함한다[참조: Richards RG et al. 2002]. 비-운동 증상은 우울증, 피로 및 기억 기능장애로 이루어질 수 있다. 병인은 염증, 탈수 및 축색 변성을 수반한다[참조: Dendrou et al., 2015]. 병변은 시신경, 척수, 뇌간, 소뇌 및 피질주변 및 뇌실주변의 백질에 존재한다[참조: Popescu et al., 2012]. 추가로, 탈수초 병변은 또한 뇌량[참조: Barnard et al., 1974] 및 피질 회백질[참조: Calabrese et al., 2010; Lucchinetti et al., 2011]에서 발견할 수 있다.
근육긴장이상은 파킨슨병과 구별될 수 있는 다양한 형태를 포함한다. 진전은 근육긴장이상에서 중요한 임상적 특징이다[참조: Pandev et al., 2016]. 근육긴장이상 진전은 또한 다른 근육긴장이상 증상과 관련하여 발생하기 때문에 본태성 진전과 구별할 수 있다.
근위축성 측삭 경화증은 사지의 허약 또는 구음장애 또는 연하장애의 안구 소견을 나타낼 수 있는 급속하게 진행하는 신경변성 질환이다. 상부 운동 뉴런 및 하부 운동 뉴런 둘 다가 관여한다. 약 3년 이내의 사망은 통상 호흡 곤란에 의한 것이다.
다른 관련된 운동 장애는 운동실조증, 헌팅톤 질환, 다계통 위축증, 근위축증, 진행성 핵상 마비, 레트 중후군, 경직 및 뚜렛 증후군을 포함한다.
모든 신경변성 질환에 공통적인 주요 운동 기능 장애는 안구선 분비의 기능장애 또는 안구 표면 질환이다. 증상은 건조, 껄끄러움, 안구 통증, 충혈, 수명(photophobia), 흐려짐 및 과도한 눈물을 포함한다.
만성 이식-대-숙주 질환은 동종 조혈 세포 이식에서 일반적 발생이다. 주요 신경변성 결과는 피부, 입, 간장, 폐, 안구 및 소화관에 영향을 미치는 점막피질 장애이다. 안구 증상의 발현은 기타 신경변성 질환의 안구 기능부전의 증상과 유사하다.
수두-대상포진 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스의 재활성화에 기인하는 안 헤르페스 또는 대상포진은 안구 및 안과 부속기에 대한 뇌 신경 V 삼차신경을 통해 발진을 분포시킨다. 통증을 수반하는 수포성 발진 이외에, 안구 증상 및 징후는 통증, 각막 상피 결손, 감소된 각막 감각, 안구 염증, 눈꺼풀 폐쇄 문제 및 높은 안압을 포함한다. 안면 마비가 또한 다른 징후를 수반할 수 있다.
이성 헤르페스 안과는 내이, 중이 및 외이의 증상이다. 중증의 안면 마비가 있을 수 있다. 뇌신경 VII 안면 및 VIII 전정와우신경이 관여한다. 징후 및 증상은 귀, 안면, 입 및/또는 혀 내의 및 주변의 통증을 수반하는 수포, 선회, 오심, 구토, 난청, 이명, 눈 통증, 미각 변화, 눈꺼풀 폐쇄 불능을 포함한다.
운동 및 비-운동 관련된 증상의 현재의 치료
운동 이동 증상의 치료법은 현재 전신 약리학적 치료로부터 전기적 자극, 침술, 또는 외과적 또는 초음파 시상절개술까지의 범위이다. 현재, 진전 또는 기타 운동 및 비-운동 증상을 완전히 해결하거나 장애 또는 진행을 예방하는 치료법은 없다. 현재의 모든 치료법은 전신적 또는 침습적이고, 비교적 고용량이다. 현재의 약리학적 치료법은 다수의 부작용을 유발하고, 투여된 치료의 대부분은 특히 신경 표적을 대상으로 하지 않기 때문에, 투여에 대하여 내성이 높은 것이 대부분이다.
카르비도파-레보도파[참조: Sinemet, Duopa, Rytary]는 파킨슨병의 징후 및 증상을 위한 치료의 중심이 되고 있다. 다른 치료법은 도파민 작동제(Requip-ropinirole, Mirapex-pramipexole, Apokyn-apomorphine, Neupro-rotigotine), COMT(카테콜-O-메틸트랜스퍼라제) 억제제, 항콜린제, 및 MAO-B(모노아민 디옥시다제 타입 B) 억제제(Azilect-rasagiline, Deprenyl-selegiline) 등의 약물을 포함한다. 심부 뇌 자극은 또한 진행된 파킨슨병 및 본태성 진전을 갖는 환자에 대한 잠재적 치료 옵션이다. 비-약리학적 관리 접근법은 운동, 요가, 명상, 식이 및 라이프스타일 변경을 포함한다. 카르비도파-레보도파의 부작용은 중증의 운동이상증 및 치료되는 질환과 유사한 기타 증상을 포함할 수 있다. 경시적으로 감소된 유효성이 경험되었다. 도파민 작동제는 수면 발작, 충동적 행동, 발 팽윤을 수반할 수 있다.
외과적 및 비-침습적 시상절개술은, 약물요법이 실패하는 경우, 운동 증상의 경감을 위한 대체수단이다. 현재는 일반적으로 사용되는 절차는 아니다. 이는 신체의 편측(가장 빈번하게는 팔 및 다리에서)의 중증 진전을 치료하기 위해 사용될 수 있지만, 느린 운동(운동지연), 대화 장애, 또는 보행 곤란을 돕지는 못한다.
시상하 핵(STN) 및 담창구 내지(GPi)를 표적으로 하는 전기 자극장치의 매립을 포함하는 심부 뇌 자극(DBS)은 일부에서 운동이상증의 현저한 개선을 제공할 수 있지만, 다른 문제, 예를 들면, 장치에 의한 불쾌감, 냄새의 상실 및 인지 문제를 유도할 수 있다. DBS는 또한 전자기 간섭 및 쇠약(대화 불능)에 관련된 위험을 갖는다.
전기적 자극은, 예를 들면, 선량 진폭, 펄스 속도 및 위치 부위 등의 다수의 변수에 기인하여 유효성이 제한되고, 신경 시냅스 상호작용의 복잡성에 대처하지 못한다. 심부 뇌 자극은 정상 대뇌 기저핵 기능을 회복시키지 못하지만, 비정상으로 되는 것들을 대체한다[참조: Wichmann et al., 2016].
본태성 진전 증상은, 베타 차단제(특히 프로프라놀롤) 또는 항경련 약물(특히 프리미돈)로 치료할 수 있다. 다른 베타 차단제 및 항경련제, 예를 들면, 벤조디아제핀, 니모디핀 및 보툴리눔 독소가 또한 사용된다. 유효성은 시간 경과에 따라 저하된다. 약물치료가 증상을 제어하지 못하는 경우, 상태는 수술(시상절개술) 또는 뇌 심부 자극 또는 시상의 초음파 소작술로 또한 치료할 수 있다.
근육긴장이상의 치료는 상기 진전 관련 질환에 사용된 치료와 유사하다.
현재의 루이 소체 치매(LBD) 치료는 LBD에서 보다 큰 인지 장애 성분에 기인하여 알츠하이머병에 사용된 것들과 유사하다. 콜린에스테라제 억제제(라바스티그민 및 도네페질)은 다양한 성공을 거두었다. 메만틴 및 신경차단약의 성공은 제한되어 있다.
다발성 경화증에 대한 현재의 치료법은, 존재하는 진전에 대처하지 못하는 면역 조절제이다. 중증 진전이 수반되는 경우, 비의학적 옵션이 사용된다.
근위축성 측삭 경화증에 대한 효과적 치료법은 없다. 리루졸은 생존 기간을 단기간밖에 연장할 수 없다.
항미생물제(예: 항세균 및 항바이러스제), 코르티코스테로이드, 안압 강하제 및 포대 렌즈는 안 헤르페스 및 이성 헤르페스의 징후 및 증상을 완화하는데 작용을 하지만, 만성 안과 및 이과 손상 및 안면 신경마비 등의 운동 증상에 대처하지 못한다.
만성 안과 이식-대-숙주 질환을 위한 기존의 치료법은 없다. 완화 조치는 만족스러운 구제를 제공하지 못한다.
요약하면, 신경변성 질환의 운동 및 비-운동 징후 및 증상을 위한 현재의 치료법은 결여하거나 질환에 대해 최적으로 표적화되지 않는 고용량의 의약을 수반하고, 신경 표적에 대한 특이성의 결여에 기인하여 바람직하지 않은 부작용을 갖고, 전기적 심부 뇌 자극, 초음파 또는 외과적 시상절개술의 경우와 같이 위험적일 수 있다.
상술한 결점을 결여하는 신경변성 질환의 증상을 위한 개선된 비-침습적 약리학적 치료에 대한 필요성이 존재한다.
이러한 필요성을 만족시키기 위해, 신경변성 상태의 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 성 스테로이드, 카나비노이드(cannabinoid) 또는 이들의 혼합물을 함유하는 조성물을 이마로, 외이도를 포함하지 않는 대상체의 외이(outer ear) 부분(area)으로, 또는 이들 해부학적 위치 둘 다로 국소 투여함으로써 수행된다. 상기 방법에 의해 치료가능한 증상은 운동 증상(motor symptom) 또는 비-운동 증상이다.
하나 이상의 실시형태의 상세는 하기 상세한 설명, 도면 및 실시예에 기재되어 있다. 다른 특징, 목적 및 잇점은 몇몇 실시형태의 상세한 설명 및 또한 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
중요하게는, 본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은 이들의 전체가 참조로서 본원에 도입된다.
하기 본 발명의 설명은 첨부의 도면을 참조한다:
도 1은 신경변성 질환의 증상을 치료하기 위한 조성물의 국소 투여를 위한 귀의 해부학적 부위의 다이아그램이다.
도 2는 신경변성 질환의 증상을 치료하기 위한 조성물의 국소 투여를 위한 이마의 해부학적 부위의 다이아그램이다.
도 1은 신경변성 질환의 증상을 치료하기 위한 조성물의 국소 투여를 위한 귀의 해부학적 부위의 다이아그램이다.
도 2는 신경변성 질환의 증상을 치료하기 위한 조성물의 국소 투여를 위한 이마의 해부학적 부위의 다이아그램이다.
약리학적 제제는 겔, 크림, 액체, 스프레이, 패치 등의 다양한 국소 제형으로 제형화되고, 국소, 피내, 피하, 근육내를 포함하는 피부의 특정 부분에의 접속을 제공하는 임의의 방법에 의해 또는 국소 이식체를 통해 전달된다. 이들 피부 부분 또는 부위에서, 표피의 케라티노사이트는, 특히 삼차신경(CN V), 안면(CN VII), 설인(CN IX), 미주신경(CN X) 및 설하(CN XII)를 배제하지 않는 두개 신경(cranial nerve)으로의 접속을 제공한다. 인간에서는 12쌍의 두개 신경이 있다. 각각은 감각(구심성), 운동(원심성) 또는 혼합(감각 및 운동) 기능을 갖는다. 두개 신경 사이 및 중에는 상호통신이 있다. 여기서 명명되는 5개 두개 신경은, 특정 말초 피부 부위를 약리학적 제제에 노출시킴으로써 신경변성 질환의 운동 및 비-운동 증상을 치료할 수 있는 놀라운 발견에 중요하다. 이론에 구속시키는 것은 아니지만, 한 가지 가능한 메카니즘은, 약리학적 제제가 각질층을 표피까지 투과하고 특이적 수용체에 결합하여 뇌 부분으로의 신호전달을 활성화시켜 항상성을 회복시키지만 약제 자체가 이들 부분으로 이동하지 못한다는 것이다.
두개 신경 III 내지 XII는 모두 뇌간을 횡단한다. 삼차신경(CN V)의 안과, 상약 및 하악지는 뇌간을 통해 지각 구심성 신호를 뇌 부분으로 운반하여, 원심성 운동 기능 및 안면신경(CN VII)을 통한 부교감신경 신경지배를 눈, 코 및 입의 분비선으로 활성화시킨다. 안면 신경은 혀, 구개 및 외이도의 감각 신경을 통해 감각 신호를 전달하고, 원심성 운동 기능 및 부교감신경 분비선을 활성화한다. 설인 신경(CN IX)은, 언어 및 연하를 위해, 및 이하선 타액의 생산 및 타액분비를 위해, 혀로부터의 미각, 및 구강인두, 혀, 인두 점막으로부터의 일반적 감각, 및 경동맥체 및 부비동으로부터의 특별한 감각을 전달한다. 미주신경은 최대의 신경이고, 호흡기, 심장, 위장 및 뇨를 포함하는 신체의 모든 주요 기관 기능에 관여한다. 모든 기관으로부터 감각 구심성 입력이 있고, 이어서 미주신경 자극이 동일한 기관의 기능에 영향을 미친다. 설하 신경은 혀의 근육을 통해 대화 및 연하를 조절한다. 두개 신경 사이에는 교차 소통이 있고, 이의 대부분은 신경이 횡단하는 뇌간 내에 있다: 척추 삼차신경 핵 내의 삼차신경(CN V); 안면 핵, 상부 타액 핵, 고립 핵 및 척추 삼차신경 핵 내의 안면(CN VII); 척추 삼차신경 핵 및 고립 핵 내의 설인(CN IX); 배측 운동 핵, 양의성 핵, 척추 삼차신경 핵 및 고립 핵 내의 미주신경(CN X); 및 설하 핵 내의 설하(CN XII). 다양한 신경이 서로 직접 소통할 수 있는 것은 뇌간 중의 이들 핵 내에 있다. 본 발명의 기술은 관찰된 효과를 달성하기 위해 이들 신경 사이의 교차-소통을 이용한다.
신경이 약리학적 제제에 의해 효과적으로 및 효율적으로 접속할 수 있는, 안면 및 외이도의 눈꺼풀 부분을 제외한, 머리 및 목 상의 피부의 몇몇 주변 부분이 존재한다는 것이 개시되어 있다. 특히, 신경은 안검을 제외한, 이마 및 안면 부분을 통해, 외이(갑개, 외이도, 귀 후부)를 통해 및 목의 후부를 통해 접속할 수 있다. 이들 부위는 또한 서로 보완적이고, 상이한 신경의 교차-소통 및 중첩을 확인한다. 표피의 케라티노사이트는 다수 화합물에 대한 수용체를 함유하는 것이 공지되어 있다[참조: Zouboulis CC 2004]. 한 가지 가능한 시나리오는, 화합물이 각각의 특정 수용체에 결합하는 경우, 전위를 설정하는 신경의 신호전달이 발생한다는 것이다. 화학 제제의 이마 적용은 또한 삼차신경에 신호를 전달하고, 이는 또한, 익상태반 신경절에서 시냅스하는 중두 신경보다 큰 안면 신경지를 통해 부교감신경의 누액 막 분비를 신경지배한다. 귀 적용은, 자극을 경동맥 신경절로, 이어서 미주신경을 뇌간의 일부인 수질 간질 내로, 고립로의 핵, 척추 삼차신경 핵, 의핵 및 배측 운동 핵까지 운반하는 미주신경의 이개에 접속한다. 이 영역으로부터 발생하는 것은 호흡기, 심장, 위장 및 뇨생식기를 포함하는 다수의 미주신경 기능의 조절이다.
추가의 발견은, 전신 전달에 요구되는 것과는 대조적으로 매우 소량이 1일 1회 또는 1일 2회 필요하지만, 이들이 표피에 침투하도록 약리학적 제제가 이러한 방식으로 특정한 제형으로부터 적용되어야 한다는 것이다. 표피보다 심부일 필요는 없고, 혈액 순환으로 흡수될 필요도 없다. 따라서, 혈액 뇌 관문 문제는 없다. 또한, 약제가 적용되면, 활성화가 놀랍게도 신속하고 지속된 유효성 둘 다를 생성한다는 발견이다. 활성화는 원격적이고 약제 자체에 의해 자극에 근접하지 않는 것으로 생각된다. 추가의 발견은 몇개월 및 몇년의 사용후에 내성의 축적이 없다는 것이다.
본 발명의 추가의 놀라운 발견은 다수의 약리학적 제제가 진전(tremor) 및 기타 운동 및 관련된 비-운동 증상의 치료에 효과적일 수 있다는 것이다. 케라티노사이트에 존재하는 수용체를 갖는 내인적으로 입수가능한 제제의 합성형은 활성인 것으로 밝혀졌다. 이의 예는 프로게스테론 등의 신경스테로이드, 및 테트라하이드로카나비놀 등의 카나비노이드이다.
또 다른 발견은, 이러한 방법에 의한 약리학적 제제가 동시에 전신 투여된 약물에 의해 생성된 진전 및 기타 운동 및 비-운동 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있다는 것이다. 이는 실제로 기존 전신성 제제의 치료 프로파일을 변경시킨다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은, 성 스테로이드, 카나비노이드 또는 이들 둘의 혼합물을 함유하는 조성물을 대상체의 외이에 국소 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 조성물은 이개정(concha cymba), 이개강(concha cavum), 대이륜(antihelix), 이륜각(crus helix), 대륜각(crura of antihelix), 이주간 절흔(intertragal notch), 및 이개(auricle)의 배면(dorsal surface)에 투여될 수 있다(도 1 참조).
특정한 예에서, 조성물은 대상체의 양 귀의 이개정에 투여된다.
본 발명의 방법은 또한, 상기 기재된 외이로의 투여와 조합하여, 조성물을 대상체의 이마 부분에 국소 투여하는 것을 포함한다. 이마는 헤어라인(hairline), 상안와 융기부(supraorbital ridge) 및 측두 융기부(temporal ridge)에 의해 경계지워진 머리 부분을 포함한다(도 2 참조).
추가로, 조성물은 3개 부위, 즉 이마, 우이 및 좌이에 국소 투여될 수 있다.
이러한 방법의 한 가지 예에서, 조성물은 1일 1회 투여된다. 또 다른 예에서, 조성물은 1일 1회 이상, 예를 들면, 1일 2회, 1일 3회 및 1일 4회 투여된다. 바람직한 방법에서, 조성물은 1일 1회 또는 2회 투여된다.
조성물의 투여는 8 내지 24시간, 예를 들면, 8, 10, 12, 16, 20 및 24시간의 기간 동안 신경변성 질환의 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적이다.
상기 언급한 바와 같이, 외이 또는 이마에 투여하기 위한 조성물은 성 스테로이드를 함유할 수 있다. 성 스테로이드는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 에스트로겐, 안드로겐, 프레그네놀론, 알로프레그나놀론, 테스토스테론 및 프로게스테론일 수 있다. 예시적 조성물에서, 이들 화합물의 혼합물이 포함된다. 또 다른 예시적 조성물에서, 성 스테로이드는 프로게스테론이다. 여전히 또 다른 예에서, 성 스테로이드는 테스토스테론이다. 조성물은 또한 프로게스테론과 테스토스테론 둘 다를 함유할 수 있다.
상기 방법은 조성물을 투여하여, 신경변성 질환의 증상을 치료하기 위해 0.001mg 내지 30mg/1일 용량의 성 스테로이드, 즉 유효량을 제공하는 것을 포함한다. 예를 들면, 국소 적용된 조성물 중의 성 스테로이드의 용량은 0.001mg, 0.005mg, 0.01mg, 0.05mg, 0.1mg, 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 4mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg 및 30mg/1일일 수 있다.
조성물은 성 스테로이드를 약 0.001중량% 내지 약 80중량%의 농도로 함유할 수 있다. 예를 들면, 성 스테로이드의 농도는 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.25%, 0.5%, 1%, 2.5%, 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75% 및 80%일 수 있다.
상기 기재된 임의의 성 스테로이드는 당해 기술분야에 공지된 적절한 부형제와 함께 제형화할 수 있다. 성 스테로이드를 함유하는 조성물은, 예를 들면, 액체 또는 반-고체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 로션, 연고 또는 경피 패치일 수 있다. 조성물은, 소량의 피부 침투 촉진제, 예를 들면, 알콜, 아미드, 에테르, 글리콜 및 탄화수소 오일을 함유하는 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 전달은 단순할 수 있거나, 전류 또는 기타 전기물리적 장치에 의해 능동적으로 지원할 수 있다. 예를 들면, 성 스테로이드-함유 조성물은 이를 외이 및/또는 이마에 적용함으로써 투여할 수 있다. 달리는, 조성물은 이온도입법에 의해, 또는 피하 또는 피내 주사에 의해 투여할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 외이 또는 이마에 투여하기 위한 조성물은 카나비노이드를 함유할 수 있다. 카나비노이드는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 드로나비놀, 카나비놀, 카나비디올, Δ9-테트라하이드로카나비놀, Δ8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 레보난트라돌, Δ11-테트라하이드로카나비놀, 테트라하이드로카나비바린, 아난다미드, 비로드하민, 놀라딘 에스테르, 2-아라키도노일글리세롤 및 나빌론일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 카나비노이드는 Δ9-테트라하이드로카나비놀이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 카나비노이드는 드로나비놀이다.
본원에 사용된 바와 같이, 드로나비놀은 Δ9-테트라하이드로카나비놀의 순수한 이성체, 즉 (6aR,10aR)-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6H-디벤조[b,d]-피란-1-올로서 또한 공지된 (-)-트랜스-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 지칭한다.
상기 방법은 조성물을 투여하여, 0.001 내지 10mg/1일 용량의 카나비노이드, 즉 신경변성 질환의 증상을 치료하는데 효과적인 양을 제공하는 것을 포함한다. 예를 들면, 국소 적용된 카나비노이드의 용량은 0.001mg, 0.005mg, 0.075mg, 0.01mg, 0.02mg, 0.03mg, 0.04mg, 0.05mg, 0.075mg, 0.1mg, 0.2mg, 0.25mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 0.75mg, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg 및 10mg/1일일 수 있다.
조성물은 카나비노이드를 약 0.001중량% 내지 약 80중량%의 농도로 함유할 수 있다. 예를 들면, 카나비노이드의 농도는 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.25%, 0.5%, 1%, 2.5%, 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75% 및 80%일 수 있다.
임의의 카나비노이드는, 상기 기재된 성 스테로이드와 같이, 당해 기술분야에 공지된 적절한 부형제와 함께 제형화할 수 있다. 카나비노이드를 함유하는 조성물은, 예를 들면, 액체 또는 반-고체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 로션, 연고 또는 경피 패치일 수 있다. 조성물은, 소량의 피부 침투 촉진제, 예를 들면, 알콜, 아미드, 에테르, 글리콜 및 탄화수소 오일을 함유하는 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 전달은 단순할 수 있거나, 전류 또는 다른 전기물리적 장치에 의해 능동적으로 지원할 수 있다. 예를 들면, 카나비노이드-함유 조성물은 이를 이마에 적용함으로써 투여할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 이온도입법에 의해, 또는 피하 또는 피내 주사에 의해 투여할 수 있다.
한 가지 예에서, 상기 방법은 성 스테로이드와 카나비노이드 둘 다를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예에서, 상기 방법은 성 스테로이드를 함유하는 하나의 조성물 및 카나비노이드를 함유하는 또 다른 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 여전히 또 다른 예에서, 하나의 조성물은 2개의 성 스테로이드, 예를 들면, 테스토스테론 및 프로게스테론을 함유하고, 또 다른 조성물은 카나비노이드, 예를 들면, 드로나비놀을 함유한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 조성물을 우측 외이, 좌측 외이, 이마 및 이들 3개 부위의 임의의 조합에 국소 투여하는 것을 포함한다. 하나 이상의 부위가 사용되는 경우, 조성물은 이들 부위 사이에 균등하게 분할된다. 예를 들면, 0.75mg의 성 스테로이드를 함유하는 조성물의 양이 대상체의 양 외이에 적용되는 경우, 조성물은 2개의 별개의 부분에 적용되고, 이들 각각은 0.375mg의 성 스테로이드를 함유한다. 동일한 조성물이 3개 모든 부위에 투여되는 경우, 이는 3개의 균등 부분으로 분할되고, 이들 각각은 0.25mg의 성 스테로이드를 함유한다.
특정 실시형태에서, 상기 기재된 조성물은 전기적 자극을 외이에 제공하는 것과 동시에 또는 순차로 투여된다. 성 스테로이드, 카나비노이드 또는 이들 둘 다를 함유하는 조성물은 전기적 자극의 유효성을 증강시킨다. 예를 들면, 상기 기재된 조성물의 투여는 정상 시냅스 활성을 회복시킬 수 있다. 따라서, 낮은 수준의 전기적 자극의 후속 또는 동시 적용은, 정상 시냅스 활성을 회복시키지 않는 전기적 자극 단독과 비교하여, 증강된 유효성을 가질 수 있다.
본 발명의 방법은 신경변성 상태의 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적이다. 증상은 운동 증상 또는 비-운동 증상일 수 있다.
운동 증상의 비-제한적 예는 손, 손가락, 팔, 머리, 목, 다리, 발, 눈 또는 눈꺼풀의 진전(tremor), 안면 마스크(face mask), 경직(rigidity), 평형 및 균형 상실, 발 셔플링(foot shuffling), 운동 느림(slowed movement), 운동 통제불능(uncontrolled movement), 안면근 조절의 상실(loss of facial muscle control), 침흘리기(drooling), 안면 마스킹(face masking), 안면 마비(facial palsy), 호흡 감소(facial palsy), 용량 부족(volume incapacity), 위부전(gastroparesis), 변비(constipation), 빈뇨(urinary frequency), 급박감(urgency), 실금(incontinence), 감소된 누액막 분비(reduced tear film secretion), 비-깜빡임(non-blinking)에 기인하는 증발성 안구건조증(evaporative dry eye), 및 안검 경련(blepharospasm)을 포함한다.
비-운동 증상으로 돌아 가면, 이는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 인지 기능장애(cognitive dysfunction), 기억 기능장애(memory impairment), 방향감각상실(disorientation), 대화 또는 이해 불능(inability to speak or understand), 정신적 쇠퇴(mental decline), 어눌한(failing) 또는 뒤죽박죽인 말하기(jumbled speech), 실행 기능 장애(executive function impairment), 과민성(irritability), 인격 변화(personality changes), 안절부절(restlessness), 불안(anxiety), 감정 기복(mood swings), 우울증(depression), 무관심(apathy), 충동(impulsivity), 편집증(paranoia), 및 환각(hallucinations)일 수 있다.
본 발명의 방법은, 신경변성 질환으로부터 발생하는 상기 기재된 것들과 유사한 의원성 운동 및 비-운동 증상을 치료할 수 있다. 의원성 운동 증상은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 이상 보행, 운동과잉, 긴장항진 및 진전 악화를 포함한다.
구체적 예에서, 상기 방법은, 카르비도파-레보도파에 의해 유발된 의원성 증상의 치료에 사용된다. 예시적 의원성 증상은 눈, 혀, 턱 또는 목에서 불안한 근육 운동; 진전 악화; 고열; 경직 근육; 발한; 고속 또는 불균일한 심박수; 급속한 호흡; 현기증(feeling faint); 발작(경련); 통증성 또는 곤란성 배뇨; 중증 오심, 구토 또는 설사; 혼란, 환각, 불안, 흥분, 우울한 기분, 자살 충동; 흉통 또는 무거운 느낌, 및 팔 또는 어깨로의 통증 확산을 포함한다.
또 다른 구체적 예에서, 상기 방법은, 라사길린에 의해 유발된 의원성 증상을 치료하는데 사용된다. 이들 증상 중에는 환각, 운동이상증, 우발적 손상, 체중 감소, 체위성 저혈압, 구토, 식욕부진, 관절통, 복통, 오심, 변비, 구강건조증, 발진, 이상 꿈(abnormal dreams), 추락(fall), 무력증, 번들 분지 블록(bundle branch block), 위장 출혈, 이상 보행, 불안, 운동과다(hyperkinesia), 근긴장항진(hypertonia), 신경장해(neuropathy), 진전, 증가된 기침, 혈뇨, 및 뇨실금이 있다.
본 발명의 방법은 신경변성 상태의 하나 이상의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 예시적 신경변성 상태는 파킨슨병, 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 본태성 진전(essential tremor), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 운동이상증(dyskinesia), 근육긴장이상(dystonia), 운동실조증(ataxia), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 근위축증(myoclonus), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 레트 증후군(Rhett syndrome), 경직(spasticity), 뚜렛 증후군(Tourette syndrome), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 벨 마비(Bell's palsy), 안 헤르페스(herpes ophthalmicus), 이성 헤르페스(herpes oticus), 만성 이식-대-숙주 질환에 기인하는 신경변성, 및 바이러스 및 의원성 원인(iatrogenic causes)에 기인하는 신경변성이다.
특정 예에서, 상기 방법은, 신경변성 상태에 대한 약리학적, 외과적, 전기적 자극, 침술 또는 초음파 치료를 이미 경험하고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다.
여전히 또 다른 예에서, 조성물을 국소 투여하는 것은 이의 증상을 치료하는 것에 추가하여 신경변성 상태의 진행을 지연시킨다.
추가의 상세 설명 없이, 당해 기술분야의 숙련가는, 본원의 개시에 기초하여, 본 개시를 이의 최대 범위로 활용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 하기 구체적 실시예는 단순히 설명적인 것이고, 본 개시의 나머지 부분을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
실시예 1: 남성 파킨슨병 환자
78세 남성은 2014년 12월에 초기 단계의 파킨슨병으로 진단되었다. 그의 증상은 손의 진전, 손상된 단기 기억, 걷고 먹는 동안 느린 및 조절불능의 강체 운동, 및 안구 눈 깜박임 기능 감소를 포함했다. 환자는 또한 과도한 눈물, 화끈거림 및 가려움증을 갖는 안구건조증을 가졌다. 두부의 CT 스캔은 이 단계에서 현저하지 않았다.
환자는 그가 즉시 복용을 개시한 파킨슨병을 위한 경구 라사길린을 처방받았다.
환자는 또한 2015년 3월에 개시하여 1일 1회 이마 상에 프로게스테론 1%로 초기에 치료했다. 이는 화끈거림 및 가려움증의 안구 증상을 완화시켰다. 프로게스테론은 약 1년 동안 필요에 따라 적용했다.
그의 파킨슨 증상은, 현저히 악화되는 하기 증상과 함께 질환이 신속하게 진행된 후에 거의 1년 동안 안정했다: (i) 인지 기능의 저하, (ii) 불량한 단기 기억, (iii) 양 손에서 일정한 진전, (iv) 쇠약, (v) 우울증, (vi) 통상의 개인 위생에 대한 부주의를 포함하는 동기의 결여, (vii) 과민성, (viii) 중단된 대화 및 단어 찾기 곤란, (ix) 사회적 위축, (x) 근육긴장이상, (xi) 운동지연.
이 시기까지, 환자는 그의 필요성의 대부분을 다른 사람에게 의존했다.
그는 2016년 6월 9일 처방 신경과의에 의해 관찰되었고, 이는 신체 검사에 의해 증상의 진행을 확인했다. 이 시점에서, 환자는 또한 안구에 대한 프로게스테론 사용도 중단했다.
신경과의는 라사길린 치료에 대한 중단을 주문했고, 대신에 우울증에 대해 1일 3회 카르비도파-레보도파 25/100mg 및 10mg 에스시탈로프람을 주문했다.
처방된 섭생 대신에, 환자는 3개 부위: (i) 이마, (ii) 좌측 귀의 갑개 및 (iii) 우측 귀의 갑개에 1일 2회 드로나비놀 1.25mg의 피부 적용을 개시했다. 1.25mg의 각 용량은 3개 적용 부위 사이에서 균등하게 분할했다. 이러한 치료 섭생은 라사길린의 중단과 동시에 2016년 6월 10일 금요일에 개시했다.
하기 변경은 드로나비놀 치료의 3일 이내에 확인되었고 환자는 라사길린을 여전히 세척했다: 보다 유동적 대화, 보다 적은 단어 검색, 보다 적은 사고 갭, 부인 및 의붓아들과의 사회적 상호작용, 개시된 상호작용, 제스쳐에 대한 반응성, 운동에서 보다 집중 및 존재감, 및 보다 많은 사회적 관여.
그의 안구건조증은 1일 복수회 적용하고 있던 인공 누액을 필요로 하지 않고서 해소되었다. 결과적으로, 눈 비비는 행동은 중단했다. 그는 보다 적은 뇌 혼란을 경험했고, 침대에서 몸을 뒤집고, 의자에서 일어나서 걷고, 차를 타고자 하는 보다 많은 동기가 부여되었다.
다른 의약의 부재하에 드로나비놀을 사용한 치료 개시 2주 후, 하기 증상의 개선 경향이 지속되었고, 이전 3일과의 비교가 주목되었다: 지속적 후비루 해소, 가슴 기침 및 천식 천명 해소, 동기부여 개선, 도움 없이 개인 위생을 수행할 수 있고 수행할 의지가 있음, 스스로 간식 먹기, 스스로 침대에 들어가거 나와서 화장실에 감, 및 의자에서 일어나서 걸을 수 있음. 그는 다른 사람에 의존하여 그 자신을 위해 어떤 일을 하는 것을 중단했다. 그는 개선된 보행, 그의 손 및 팔의 사용, 의자, 침대 및 차에 들어가고 나오는 능력에 의해 입증된 바와 같이 현저히 적은 신체 경직을 가졌다. 그는 뚜렷하게 감소된 손 진전을 나타냈다. 정상적인 속도로 음식을 접시에서 입으로 옮기는 것을 포함하는 그의 운동 능력 및 조정이 개선되었다. 안면 마스킹의 감소는 보다 수의적 안면 표정과 함께 주목되었다. 그의 우울증은 항우울약의 부재하에 해소되었다. 그는 보다 덜 과민성이었고; 훨씬 개선된 기억 능력을 가졌고; 그의 목소리는 지속적으로 강력하고 생생하였다.
2016년 7월 11일에, 환자는 검사를 위해 그의 신경과의에게 복귀했다. 이 시점에서, 신경과의는 드로나비놀 치료를 들었고, 기타 약물, 예를 들면, 라사길린 및 카르비도파-레보도파는 과거 30일 동안 섭취하지 않았음을 들었다.
의사는 경직, 조정 및 운동을 일반적으로 포함하는 신체 검사를 실시했다. 그는 또한 환자의 인지, 동기부여, 대화 패턴 및 우울증 결여를 관찰했다.
일반적으로, 상기 언급한 바와 같은 모든 개선된 증상은 의사의 검사에 의해 확인되었다. 의사는 그에게 드로나비놀 치료를 지속할 것을 주문했다. 의사는 카르비도파-레보도파 치료 및 모든 항우울약을 중단했다.
2016년 7월 27일에, 환자의 부인은, 운동, 인지 및 감정적 증상을 포함하는 그의 파킨슨병 증상의 90% 개선을 보고했다. 그녀는 훨씬 적은 경직, 증가된 다변 및 사회적 참여를 관찰했고, 우울증은 보이지 않았다. 진전은 양 손에서 훨씬 개선되었고, 그의 손재주는 개선되었다. 실제로, 환자는 응용 프로그램을 설치하고 도움 없이 스마트폰과 태블릿 장치를 작동하는 데에 능력이 있었다.
환자는, 유일한 파킨슨병 의약이 안정적이기 때문에, 외이의 갑개 및 이마에 드로나비놀 적용 3개월 동안 상기 기재된 개선된 수준에서 안정적이었다. 그의 신경과의는 이러한 치료 섭생을 지속했다.
2016년 7월부터 2017년 8월까지, 환자는, 그의 파킨슨병과 연관된 안구건조증 질환 증상을 완전하게 관리하기 위해 매주 1회 적용되는 프로게스테론 1%을 이마에 사용했다. 인공 누액은 필요하지 않았다.
2017년 2월에, 쇠약한 중등도 척추 협착증을 앓고 있는 환자는 그의 보행 및 유연성을 개선하기 위해 아질렉트(Azilect)(라사길린) 및 카르비도파-레보도파의 섭취를 개시했다. 이전에, 그의 파킨슨병은 이마 및 귀 갑개에 적용된 국소 드로나비놀에 대해 안정한 상태였고, 이는 개선된 인지, 감정적 불안정성, 사회적 및 개인 위생 능력, 시간 및 장소에서의 방향성, 동기부여 및 대화를 나타냈다. 환자는, 처방된 의약과 함께, 이것이 그의 장기간 낮은 테스토스테론 수준에 영향을 미치는지를 확인하기 위해 이마 및 귀 갑개에 적용된 드로나비놀로부터 국소 테스토스테론 겔로 변경하는 것을 결정했다.
변경 전에, 인지 기능 및 기타 비-운동 증상은, 환자가 처방된 아질렉트 및 카르비도파-레보도파의 복용을 이미 개시했더라도, 드로나비놀의 점감 동안 급속하게 악화했다. 처방된 의약은 일부 운동 기능 개선, 특히 앉아 있고 서있는 방식의 변경, 침대에서 돌아눕기, 및 셔플링 없이 보행의 일부 개선을 제공했다. 또한, 처방된 의약을 복용하는 동안 그의 진전은 드로나비놀 단독을 적용한 경우보다 추가로 개선되지 않았다.
2017년 3월에, 국소 테스토스테론 겔 적용은 처방된 아질렉트 및 카르비도파-레보도파에 대한 보조제로서 투여했다. 3일차까지, 환자의 부인은 인지 및 비-운동 증상, 특히 단어 상기, 기억, 대화의 유동성, 매일 위생의 자발성, 식욕, 및 에너지 및 기분의 상승에서 개선을 보고했다.
환자는 2017년 6월에 3주 동안 국소 테스토스테론을 자발적으로 중단했다. 3일 이내에, 인지 및 감정적 기능의 현저한 저하가 주목되었다. 3주 말기에, 국소 테스토스테론을 처방된 의약에 대한 보조제로서 재-투여했다.
저용량의 드로나비놀, 프로게스테론 및/또는 테스토스테론을 사용한 신경 두부 치료의 과정을 통해, 유해 사상이 확인되지 않았다.
환자의 부인은 2017년 8월까지 1년간의 진행을 보고했다. 그녀는 이마 및 귀에 대한 테스토스테론의 적용이 그의 정신적 안정성에 매우 양호한 영향을 미치는 것을 관찰했다. 그는 인지 기능의 개선, 주의력 및 동기부여의 증가, 대화 스킬의 개선, 다른 사람과의 상호작용, 기분, 개인 위생 및 일반적으로 기능의 전반적 개선을 나타냈다. 테스토스테론 적용을 중단한 경우, 그녀는 그의 전체적 기능의 명백한 저하를 발견했다. 테스토스테론 적용이 3주간의 휴면 후에 재개되자마자, 그의 전체적 기능은 개선된 수준으로 즉시 복귀했다. 진전은 악화되지 않았고, 운동성은 허용가능했다.
실시예 2: 여성 파킨슨병 대상체
79세 여성은 2015년 8월에 파킨슨병으로 진단되었다. 현저한 증상은 좌측 손 및 손가락, 전완, 및 보다 적은 정도로, 우측 손 및 좌측 다리의 휴식 및 행동시 진전을 포함한다. 수기 및 컴퓨터 키보드 작업은 곤란했다. 그녀는, 중등도 및 중증의 화끈거림 및 껄끄러움, 빠른 깜박임 속도 및 부분 깜박임을 갖는 안구건조증 질환을 포함하는 질환과 연관된 안과 증상을 가졌다. 그녀는, 안과 증상을 완화하기 위한 시도로서 항상 인공 누액을 사용했다. 그녀는 어떠한 파킨슨병 의약도 복용하지 않았다. 그녀의 파킨슨병 진전은 그녀의 스트레스 수준과 상관된 "온-오프" 사이클을 수반했고, "온(on)" 사이클은 낮은 스트레스 및 소수의 증상을 갖는 시간이고, "오프(off)" 사이클은 증상의 증가를 나타내는 스트레스에 의해 유도했다.
2016년 10월에, 대상체는, 인공 누액의 필요성 없이, 그녀의 안구건조증 질환이 해소된지 제1주 이내에 그녀의 이마에 프로게스테론 1%를 적용하여 개시했다. 진전에 대한 영향은 없었다. 귀 갑개에 적용된 국소 프로게스테론의 첨가는 또한 진전 증상에 최소 영향을 미쳤다.
2017년 2월 하순에, 대상체는 이마 및 귀 갑개에 대한 0.125% 테스토스테론의 단일 1일 용량의 적용을 개시했다. 치료 3일차까지, 대상체는 4 내지 6시간의 기간 동안 진전이 없었고, 사이클의 "온" 부분은 보다 빈번하게 되었다. 진전이 명백한 경우에도, 진폭은 보다 적었고, 진전은 곧 해소되었다. 3월 중순에, 대상체는 그녀가 2일간 완전히 진전이 없었음을 보고했고, 또한 강도 및 에너지의 증가를 보고했다. 테스토스테론의 용량은 4월 초순에 1일 1회 0.2%까지 증가시켰다.
2017년 4월까지, 그녀는 스트레스 관리의 개선, 성욕의 증가에 따르는 기분의 상승 및 질 윤활의 보고를 지속했다. 그녀 자신의 보고에 따른 체력 및 에너지의 개선은 개인 트레이너 및 물리 치료 마사지사에 의해 확인되었다. 그녀의 보행은 활기가 있었고, 그녀는 문제 없이 건너뛸 수 있었다. 2명의 상이한 신경과의에 의한 정기적 신경학적 검사는 그녀의 질환이 비-진행성인 것을 나타냈다.
2017년 7월에, 테스토스테론 적용은 이의 효과를 평가하기 위해 점감 후에 중단했다. 그녀의 혈액은 그녀 연령의 여성을 위한 온화하게 상승된 및 자유 테스토스테론을 나타냈다. 그녀 또는 그녀의 내과의에 의해 어떠한 부정적 부작용도 보고되지 않았다. 테스토스테론 금지 3일차까지, 그녀의 진전은 보다 많은 "오프(off)" 기간과 함께 보다 빈번했다. 그 후의 6주간에서, 대상체는, 진전 진폭 및 빈도의 증가, 기분 저하, 성욕을 포함하는 에너지 감소, 그녀의 질환에 대한 불안 및 비관의 증대, 및 매일 스트레스에 대한 대처 능력의 저하를 포함하는, 치료 전의 수준으로 증상의 감소 경향을 나타냈다. 그녀의 안구건조증은 국소 프로게스테론에 의해 지속적으로 양호하게 관리되었다. 2017년 8월에, 그녀는 극도의 불안을 보고했다.
동일한 날의 오후, 대상체는 그녀의 이마 및 귀 갑개에 0.2% 테스토스테론을 적용했고, 다음날은 보다 적은 불안 및 보다 많은 "온(on)" 사이클을 보고했다. 2017년 8월 20일까지, 그녀는 "온(on)" 기간에서 60% 이상의 증가와 함께 1일 1회 적용으로 안정화되는 것으로 보고되었다. 8월 28일에, 그녀는 진전 및 다리 경련 없이 9시간 경과한 것을 보고했다. 2017년 8월 30일에, 대상체는 8마일을 보행할 수 있었고, 그 사이에 운동했다. 그녀는 자신을 100% 기분으로 기재했다.
실시예 3: 파킨슨병 진전 및 공존하는 안과 이식-대-숙주 질환
55세 남성은, 3년에 걸친 파킨슨병, 2년에 걸친 백혈병, 및 백혈병에 대한 동종 줄기 세포 치료로부터 발생하는 안과 이식 대 숙주 질환으로 진단되었다. 환자는 적어도 2년 동안 경구 카르비도파-레보도파를 복용했다.
그는 2016년 6월에 안과의에 의해 표면 안 질환에 대해 검사를 받았고, 안검경련 및 안염과 함께 식별불가능한 누액 막, 필라멘트 및 열등한 염색, 및 화끈거림 및 수명의 동시 증상을 갖는 것으로 밝혀졌다. 환자는 1일 2회 프로게스테론 1% 겔을 이마에 적용하는 치료를 개시하여 누액 막의 안과 분비를 촉진시키고 표면 안 질환의 다른 증상 및 징후를 해소했다. 초기 치료 후, 환자는 수명 및 화끈거림의 즉시 완화를 보고했고, 누액 막 분비는 개선되었다. 5주후 방문에서, 그는 화끈거림 및 수명으로부터의 지속적 완화를 보고했다.
환자가 2016년 6월에 최초로 진찰되었을 때, 그는 양 손 및 복수 손가락 둘 다에서 현저한 진전을 가졌다. 이들은 진단된 그의 파킨슨병과 관련되었고, 그의 카르비도파-레보도파 경구 치료와 관련된 근육 수축, 즉 운동이상증을 포함했다. 이마에 적용된 프로게스테론을 사용한 5주 치료 동안, 손 및 손가락 진전에서 변화가 관찰되지 않았다.
5주 안과의 후속 방문 동안, 프로게스테론 치료 섭생이 수정된 형태로 오피스에서 수행되었다. 보다 구체적으로, 프로게스테론의 1일 용량을 분할했고, 1mg은 이마를 제외한 각 귀의 갑개에 적용하고, 프로게스테론은 6시간 전에 적용했다. 환자는 적용한지 약 2분 후에 안구 둘 다에서 개선된 수분 및 괘적함을 보고했다. 놀랍게도, 손 및 손가락에서의 진전은 적용후 2분에서도 동시에 빈도 및 진폭에서 약 90% 감소되었다.
환자는 아침 오전 6시에 카르비도파-레보도파 지속 방출 의약을 복용했고, 오전 8시에 즉시 방출 용량을 추가했다. 안과의에 대한 방문은 오후 2시였다. 그 시점에서, 손가락 진동과 함께 손의 운동 조절불능(운동이상증)이 있었다. 환자는 그의 카르비도파-레보도파 섭생의 유효성에 대한 통상의 기간은 4시간이었음을 보고했다. 통상, 그는 오후 2시에 또 다른 카르비도파-레보도파 용량을 복용하고 있었다. 대신에, 프로게스테론은 상기 기재된 바와 같이 양 귀의 갑개에 적용했다.
진전 해소는 1.5시간 오피스 방문의 나머지 동안 안정했다. 환자 및 그의 부인은 그가 또한 그의 손 및 손가락에 대해서도 수의적 제어를 달성했음에 주목했다.
방문 후, 환자 및 그의 부인은 그가 5일후 후속 방문 때까지 진전-프리 상태였음을 보고했고, 환자는 갑개 및 이마 적용 둘 다를 사용하여 국소 프로게스테론 치료를 받았고, 보다 낮은 투여 빈도에서 카르비도파-레보도파로 지속했다.
다음 오피스 방문 동안, 그의 진전은 보다 적은 경직 및 보다 많은 유동성과 함께 그의 운동성에 대한 보다 큰 제어에 의해 입증된 바와 같이 지속적으로 개선을 나타냈다.
환자의 안구는 누액 막을 지속적으로 생성했고, 쾌적하게 느꼈다. 그의 안면은 보다 적은 경직 및 보다 많은 표정을 나타냈고, 안면 표정 및 손 제스쳐는 협조적 및 상호작용적으로 되었다.
실시예 4: 만성 안과 이식-대-숙주 질환(GVHD)
만성 GVHD를 갖는 64세 환자는, 검사시, 다수의 안구 표면 상태 뿐만 아니라 손상된 마이봄선 및 안구 뒤의 안과 질환을 가졌다. 눈물경에 의해 관찰된 누액 막의 가시적 생성이 없는 것, 안구에서 대량의 삼출물, 안검의 부착, 및 재발성 사상 각막염을 포함하는 주목할만한 안구 표면 질환이 있었다.
이마에 대한 프로게스테론 1%를 사용한 치료 4주 후, 누액 막 생성이 눈물경을 사용하여 관찰되었고, 삼출물의 현저한 감소가 양 안구에서 관찰되었다. 안검 부착 및 마찰의 개선은 전반적 쾌적함과 동일하게 관찰되었다.
실시예 5: 만성 안과 GVHD의 제2 사례
만성 안과 GVHD를 갖는 55세 남성 환자는 안구 불쾌감, 화끈거림 및 안검 부착을 불평했다. 검사시에, 그는, 케라토그래프(Keratograph) 5에 의한 검사에서, 불량한 누액 막 분비 및 급속한 누액 막 붕괴에 의해 입증된 바와 같이 우측 안구 표면 안구 질환을 갖는 것으로 밝혀졌다.
그의 제1-측정된 누액 막 붕괴 시간은 7.4초였고, 평균 붕괴 시간은 11.39초였다.
환자는 그의 이마에 단일 용량의 프로게스테론 1%로 치료했고, 이어서 30분후 누액 막 붕괴 시간을 재검사했다. 그 시점에서, 제1-측정된 누액 막 붕괴 시간은 21.03초였고, 평균 붕괴 시간은 21.35초였다. 양 안구에서 누액 메니스커스 높이는 프로게스테론의 단일 적용 후에 0.6mm 이상 증가했다.
환자는 그의 이마에 대한 1일 2회 프로게스테론 적용이 각 용량에서 적어도 5시간 동안 그의 안과 쾌적성을 증가시켰음을 보고했다.
실시예 6: 만성 안과 GVHD의 제3 사례
만성 안과 GVHD를 갖는 55세 남성 환자를 검사하고, 필라멘트 각막염을 포함하는, 양 안구에서 안과 표면 질환을 갖는 것으로 밝혀졌다. 눈물경에 의한 검사시에, 좌측 안구에서 입증되는 현저한 필라멘트와 함께 양 안구에서 누액 막 생성의 결여가 있었다.
그는 그의 이마에 프로게스테론 1%로 치료되었고, 눈물경에 의해 50분 후에 재검사했다. 이러한 검사는 양 안구에서 분비물 중의 누액 막의 생성, 및 결과적으로 좌측 안구에서 필라멘트의 홍조를 나타냈다. 환자는 단일 용량의 프로게스테론의 투여에 의해 개선된 쾌적성을 보고했다.
실시예 7: 본태성 진전
62세 여성은, 과거 6년간 지속되고 있는 운동학적(비-휴식) 유형의 지속적 우측 손 진전을 발증했다. 좌측 손은 매우 온화한, 거의 눈에 띄지 않는 약한 진전을 가졌다. 이러한 상태는 시간 경과에 따라 악화되지 않았다. 파킨슨병, 근육긴장이상 또는 루이 소체 질환을 시사하는 다른 증상 또는 징후는 없었다. 초기에, 그녀의 의사는 이들 증상이 스트레스와 관련되어 있다고 생각했고, 그녀는 6년에 걸쳐 2.5mg의 에스시탈로프람을 복용하고 있었다. 여전히, 진전의 해결은 없었다. 대상체는 호르몬 대체 요법 또는 임의의 다른 의약을 받지 않았다.
동시에, 대상체는, 콘택트 렌즈 착용 약 5-6시간 후에 점착성 화끈거림 감각 및 흐린 시력의 발달과 함께, 불쾌한 안구로 고통받았다. 과거 3년 동안, 대상체는 1박당 1회 이마에 피부 적용에 의한 1% 프로게스테론 겔(1일 1mg)이 투여되었다. 프로게스테론 겔은 5-6시간부터 15시간 초과까지 지속된 시력과 함께 쾌적한 콘택트 렌즈 착용을 연장시켰다. 또한, 치료는 콘택트 렌즈의 삽입 및 제거의 용이성을 개선시켰다. 치료 2년 후, 프로게스테론 피부 적용의 이익은 치료 없이 적어도 3일 동안 지속했다. 그녀의 진전 증상에 대한 프로게스테론의 효과는 없었다.
3일 동안 프로게스테론을 세척한 후, 그녀는 밤에 1일 1회 0.5 내지 0.75mg 드로나비놀의 이마 적용을 개시했다. 초기에, 드로나비놀은 콘택트 렌즈 착용에 대하여 프로게스테론과 유사한 효과를 가졌다. 드로나비놀 치료는 그녀의 손 진전의 증상에 영향을 미치지 않고서 2주 동안 지속되었다.
드로나비놀 투여 섭생은 좌측 귀의 갑개, 우측 귀의 갑개, 및 이마의 사이에 0.5 내지 0.75mg 드로나비놀의 1일 1회 용량을 균등하게 분할하여 변경했다. 예상치 않게, 이러한 치료 섭생의 4일차까지, 대상체는 기능 및 감촉 둘 다의 동시 증가와 함께 손 진전이 현저히 감소되었음을 깨달았다. 삽입 및 제거의 용이성과 함께, 쾌적한 콘택트 렌즈 착용 및 시력은 드로나비놀 적용후 15시간 이상 동안 연장한다.
대상체는 3일 동안 드로나비놀의 적용을 중단했고, 진전 진폭은 처리전 수준의 약 50%이었지만, 진전이 우측 손에서 복귀했음을 발견했다.
그녀는 양 귀의 갑개에 프로게스테론 0.5%의 적용을 개시했고, 그녀의 손 진전은 귀 및 이마에 대한 드로나비놀 치료의 경우와 동일한 정도로 진정되었다. 콘택트 렌즈 쾌적 착용 기간은 15시간을 초과했다.
2017년 8월까지 과거 12개월에 걸쳐, 대상체는 콘택트 렌즈 불쾌감을 매일 효과적으로 치료하기 위해서만 이마에 저용량 프로게스테론 1%의 섭생을 확립했고, 이는 15시간의 쾌적한 착용 및 삽입 및 제거의 용이성을 제공했다.
대상체는 3년의 과정에 걸쳐 저용량의 프로게스테론의 신경 전달에 따른 어떠한 유해 사상도 나타내지 않았다. 통상의 유방촬영술 뿐만 아니라 그녀의 혈청 호르몬 수준은 정상이었다.
드로나비놀 치료 동안, 대상체는 처리전 기준선으로부터 본태성 진전의 80% 감소를 보였다. 식욕의 바람직하지 않은 증가로 인해, 대상체는 저용량 국소 드로나비놀 치료를 중단했고, 처리전 수준으로부터 약 50% 감소된 본태성 진전의 안정한 새로운 기준선으로 만족했다.
2017년 4월에, 대상체는, 이마에 적용된 1% 프로게스테론으로 여전히 치료하면서, 이마 및 귀 갑개에 적용된 1일 1회 저용량 국소 테스토스테론을 실행하여, 그것이 추가의 진전 감소 및 특히 카페인 소비에 의해 유발된 본태성 진전에 대해 유익한 효과를 가져오는지를 측정했다. 국소 테스토스테론에 의한 4주 치료를 통해, 그녀는 진폭 및 빈도에 있어서 진전의 추가 감소, 본래 기준선에 비해 90% 감소, 및 놀랍게도 카페인 유발의 거의 완전한 해소를 나타냈다. 그녀는, 진전이 테스토스테론 치료전 수준으로 복귀하는지를 평가하기 위해 치료를 중단했다. 2017년 8월 현재, 대상체는 현저한 진전이 없다. 카페인은 진전 개시를 유발하고, 이는 모든 치료를 통해 인식되었고, 4주 테스토스테론 치료의 완료 이래로 재등장하지 않았다. 대상체는 유일한 치료로서 이마에 매일 적용된 저용량 프로게스테론 1%로 계속한다.
실시예 8: 안 헤르페스 및 헤르페스 각막염
70세 남성 환자는 2003년 9월에 안 헤르페스 및 헤르페스 각막염의 에피소드를 경험했고, 결과적으로 좌측 각막의 얇은 용융물, 시력 저하, 염증, 신경통, 및 후속의 전면 좌측 마비 처짐과 함께 좌측 이마, 상부 코 및 관자놀이에 대한 수포 발진을 제공하고, 이는 안면에 대한 일부 대칭 및 좌측 안구의 눈꺼풀에 대한 부분 폐쇄를 제공하기 위해 복수의 화장 외과적 수술을 필요로 했다.
좌측 안구에 대한 각막 이식은 완전한 각막의 재발 박형화 및 혈관계의 염증화에 기인하여 시도할 수 없었다. 환자는 안과 프레드니솔론, 국소 및 전신 항바이러스제, 국소 항생제, 포대 렌즈, 누점 플러그 및 오버-더-카운터 인공 누액 및 겔로 치료되었다. 이러한 치료 섭생은, 2011년 1월까지, 각막이 예상 용융물로 박형화되어 각막 패치 수술을 필요로 할 때까지 지속했다. 수술 직전에, 환자의 시력은 20/2000에서 측정하거나, 손가락 시력으로 측정했다.
환자는, 2011년 1월에 계획된 각막 패치 수술 직전에 1일 2회 그의 이마에 대한 1% 프로게스테론의 적용을 개시했다. 프로게스테론의 용량은 적용당 대략 1mg이었다. 수술은 각막 박형화가 안정화됨에 따라 회피되었지만, 혈관 침입 및 혼탁에 기인하여 기능적 시력은 없었다. 프로게스테론 치료는 각막 용융을 수반하지 않고서 2년에 걸쳐 지속했다.
2014년 9월에, 그의 각막 조직은 각막 이식을 시도하기 위해 주변에서 충분히 상피화시켰고, 이는 성공적으로 완료했다. 프로게스테론 1%를 수술후 이마에 매일 적용했다. 9개월 이내에, 시력은 최상의 교정 시력 핀홀 20/50까지 회복되었다. 프로게스테론 1%를 사용하는 경우, 누액 막 붕괴는 정상이고, 마이봄선은 양호하게 기능했다.
2015년 2월에, 환자의 시력은 이식편의 하부에서 세포의 거부반응의 결과로서 저하되었다. 보통의 중간 염색은 밴드에서 계속 지속되었고, 눈꺼풀은 폐쇄할 수 없었다. 좌측 안구에서 안내 압력(IOP)은 22mmHg로 상승했다. 환자는, 밤에 폐쇄된 눈꺼풀의 기계적 테이핑과 함께, 1일 6회 프레드니솔론 포르테 + 2회 거부반응용 레스타시스 및 경구 발라시코비르를 포함하는 치료 섭생에 위치시켰다.
2016년 5월에, 환자는 양 귀에 대해 1일 2회 드로나비놀 치료(각각 0.5mg 용량)의 과정을 개시했다. 7월까지, 안정화가 달성되었고, 모든 다른 의약은 중단되었다. 염색은 다소 개선되는 것처럼 보였지만, 여전히 중정도였고; 거부된 세포의 수는 보다 적어지게 되어 역전하는 것처럼 보였으며, IOP는 22mmHg로부터 변동하기 시작하여 후속 검사에서 16mmHg에 도달했다. 시력은 20/40으로 개선되었다.
8월 초순에, 징후 및 증상의 하기 놀라운 발견이 검사에 의해 이루어졌다: (i) 최상으로 교정된 시력 핀홀은 20/25였고; (ii) IOP는 양 안구에서 18이었고; (iii) 거부반응 세포의 징후는 없었고; (iv) 각막 이식편은 캡슐과 동일하게 완전히 투명했고; (v) 염색은 표면으로 개선되었다. 필라멘트의 생성은 중지되었고, 안구에서 쾌적했으며, 누액 막의 생성은 정상화되었다. 복수의 케라토그래프 5M 비-침습적 누액 막 파단 시간(NIKBUT)은 최대 약 24초의 점멸 간격에서 0(최상)의 수준을 나타냈다.
안 헤르페스 또는 헤르페스 각막염의 다른 에피소드는 제시되지 않았다.
발라사이클로비르 및 사이클로스포린 치료는 2016년 초에 중단했고, 드로나비놀 치료는 2016년 8월에 중단했다. 환자는 어쩌다 프레드니솔론을 적용하였다. 2017년 8월 현재, 헤르페스 감염의 재발 및 거부반응의 징후는 없었다.
실시예 9: 헤르페스 안면 마비에서 기능적 안면 운동 제어의 재확립
70세 남성은 2003년부터 안 헤르페스 및 헤르페스 각막염에 따른 편측 안면 편측 마비를 가졌다. 좌측 안검은 강력한 깜박임 없이 중앙 각막을 피복하기 위해 폐쇄할 수 없었고; 눈꺼풀은 상부 눈꺼풀 처짐과 함께 탄력성 또는 근육 제어 없이 개방할 수 없었다. 이러한 정적 상태는 2003년 말부터 2016년 5월까지 또는 거의 13년까지 기준선이었다.
안면의 좌측은 처졌고, 입의 좌측 코너는 처졌으며, 현저한 비대칭이 안정시에 존재했다. 상부 입술은 우측 상에 상부 치아의 최저 부분을 약간만 나타낼 수 있다. 상부 입술을 포함하는 안면 표정의 최소 기능적 운동 제어가 있었다. 그의 좌측 이마, 안검, 뺨에서 입까지 및 턱은 탄력성 및 기능적 운동 제어를 결여하여, 그의 안면은 고정된, 무표정 및 비대칭적으로 유지되었다.
2016년 봄까지, 안면의 탄력성, 비대칭성, 운동 제어 또는 표정의 변화는 보이지 않았고, 편측성 마비의 단속적 에피소드는 계속되었다. 안면 피부는 안검과 마찬가지로 처졌다. 발병된 좌측 안검은 정지 상태에서 부분적으로 폐쇄되었고, 완전히 폐쇄되지는 않았으며, 이마 피부를 상승시키는 것에 의해서만 개방할 수 있었다. 그의 상부 입술은 좌측에서 부분적으로 동결되었고, 침흘리기는 지속되었다. 미소와 같은 입술 및 입 표정은 엄격하게 제한되었다.
2016년 5월 중순에 개시하여, 환자는 유중의 드로나비놀 2.5mg을 사용한 1일 2회 치료를 개시하였고, 이의 1/3은 좌측 귀의 갑개, 우측 귀의 갑개 및 이마에 균등하게 적용했다.
2016년 8월 초순, 귀에 대한 드로나비놀 치료 개시후 3개월에, 징후 및 증상의 하기 놀라운 발견이 검사에 의해 이루어졌다: 환자는 양 안검이 자연스럽게 개방되고 폐쇄될 수 있도록 양 안검에 대해서 보다 운동 제어를 가졌다. 누액 막 붕괴 시간은 현저히 개선되어, 케라토그래프 5M에 의해 측정한 바와 같이 정기적으로 수준 0(최상)에 도달했다. 시력은 핀홀과 함께 최상 교정 시력 20/50까지 지속적으로 개선되었다. 환자는 이마로부터 입 및 입술까지 안면 표정 근육의 제어를 회복했고, 안면은 대칭으로 되었다. 2016년 5월에 진단된 초기 이식편 거부반응은 역전되었고, 지속적 중앙 각막 염색은 현저한 정도로 해소되었고, 결막의 발적은 현저히 개선되었다.
영향을 받은 안검은 근육 제어 및 설정된 누적 효과를 획득했고, 이에 의해 휴식시의 안검을 폐쇄할 수 있었고 상부 안검이 눈꺼풀과 같이 전체 근육 제어의 누적 효과를 달성했다. 상부 입술은 들어올려지고 자연스럽게 유지되어, 상부 치아 및 치경의 전체를 노출시킬 수 있었다. 안면의 좌측은 탄력성 및 운동근 수의 제어를 획득했다. 안면 처짐 및 침흘리기는 휴식시에 현저히 개선되었다.
드로나비놀 치료는 2016년 8월에 중단되었다. 그때까지 안면 마비의 재발은 없었다.
실시예 10: 신경 유전자 발현에 대한 국소 프로게스테론의 효과
연구는 선행 실시예에서 개체에 의해 사용된 것과 동일한 제형의 프로게스테론 및 동일한 투여 경로를 사용하여 랫트 모델에서 수행되었다.
연구에서, 7마리 랫트를 이마에 프로게스테론 1%로 처리하고, 용량당 0.2mg 미만인 것으로 평가하고, 6마리 랫트는 위약을 제공받았다. 2시간 후, 동물을 관류하고, 뇌간을 제거했다. 뇌간 조직은, c-Fos-양성 뉴런의 활성을 평가하기 위해 계수할 수 있는 세포 핵 중의 c-Fos 단백질을 동정(identify)하기 위해 항-c-Fos 항체를 사용하여 면역조직화학으로 처리했다. 척추 삼차신경 핵의 2개 영역을 조사했다: (i) 문측 척추 삼차신경 핵(Vsp) 아핵 내삽/아핵 미측(Vi/Vc) 영역 및 (ii) 미측 Vsp 아핵 미측/자궁경부 1(Vc/C1) 영역. 연구 결과는, 위약을 제공받은 랫트와 비교하여, 활성 생성물을 제공받은 랫트가 Vi/Vc 영역에서 유의적으로 다수의 활성화된 뉴런을 갖지만, Vc/C1 영역에서는 갖지 않음을 나타냈다.
주요 누액 막 성분: 액선에 의한 수성, 메이보미안선에 의한 메이붐 및 배상 세포에 의한 뮤신(mucin)의 분비가 모두 신경적으로 조절되어 있음을 확인했다[참조: LeDoux MS et al. 2001; Dartt, DA et al. 2005; Dartt, DA 2009; Meng ID and Kurose M 2013]. 그러나, 이러한 동물 연구 예는 이마에 적용된 저용량 뉴로스테로이드가 감각 입력과 유사한 누액 막 생성을 자극할 수 있다는 놀라운 발견을 나타낸다. 구체적으로, 랫트에서 이마 적용은 척추 삼차신경 핵의 Vi/Vc 접합부에서 뉴런을 신호전달하여 안면 신경 및 부교감신경 경로를 통해 누액 막 분비를 활성화시켰다.
랫트 모델은 프로게스테론의 이마 적용이 누액 막 생성의 활성화에 기여하는 뉴런을 신호전달했음을 확인했다. 다양한 저자 및 실험은, 안구를 자극하기 위해, 삼차신경 감각 섬유의 주요 종결 영역인 척추 삼차신경 핵(Vsp) 내의 뇌간의 문측 아핵 내삽(Vi/Vc) 및 미측(Vc/C1) 영역에서 뉴런의 역할을 확인했다. 이들 뉴런에서 cFos 유전자가 활성화되는 경우, 활성화된 뉴런의 수를 계수하기 위해 염색할 수 있는 cFos 단백질이 생성된다[참조: Meng et al., 1996; Meng et al., 2013].
실시예의 요약 및 고찰
신경변성 질환, 파킨슨병, 본태성 진전, 안 헤르페스 및 만성 안과 이식-대-숙주 질환의 모든 인간 실시예는 안과 불쾌감, 및 이마에 수성 제형으로 적용되는 저용량 프로게스테론 USP, 용량당 0.5 내지 1mg에 의해 치료되는 징후 및 증상을 가졌다. 안과 쾌적성은, 누액 막 분비가 또한 관찰되는 경우, 적용후 수분 이내에 달성되었고, 용량당 적어도 12시간 동안 지속되었다. 본태성 진전 예에서, 프로게스테론을 이마에 대한 오일 제형으로 저용량 드로나비놀 USP 0.5mg 내지 0.75mg에 의해 치환하는 경우, 안과 불괘감과 동일한 이점이 수득되었다. 접속된 구심성 신경은 CN V 삼차신경이지만, 원심성 부교감신경 신호전달은 CN VII 안면 신경을 통한 것이고, 분지는 익상태반 신경절에 시냅스를 형성하여 누액 막 분비를 자극하는 보다 큰 중두 신경을 통한 것이다. 동물 실시예 뿐만 아니라 이들 인간 실시예는 2개의 두개 신경, 즉 삼차신경 CN V 및 안면 CN VII 사이의 "혼선(cross-talk)"을 확인했고, 이는 구심성 삼차신경 신호전달이 원심성 안면 CN VII 및 익상태반 안과 시스템을 활성화하는 것을 가능하게 한다.
최초 파킨슨병 실시예(실시예 1)에서, 이마 및 외이의 갑개에 적용하는 경우, 오일 제형 중의 저용량 드로나비놀 USP는 진전을 포함하는 운동 증상 및 또한 비-운동 증상을 치료했다. 치료 빈도는 1일 2회였다. 이마 신호전달은 상기와 동일한 경로를 따른다. 미주신경은 귀의 갑개로부터, 미주신경의 이개, 경정맥 신경절, 이어서 뇌간의 일부인 연수 내로 미주신경을 통해, 고립로의 핵, 척추 삼차신경 핵, 의핵 및 배측 운동 핵까지 접속한다. 이 영역으로부터 유출은 호흡기, 심장, 위장 및 뇨생식기를 포함하는 복수의 미주신경 기능의 제어이다. 놀라운 발견은 거의 모든 운동 증상의 감소 및 수일 이내의 인지 능력의 회복이다.
처방된 의약 아질렉트(라사길린) 및 카르비도파-레보도파의 투여에도 불구하고, 이마 및 귀의 갑개에 대한 저용량 드로나비놀 USP의 중지는 인지 및 기타 비-운동 증상의 저하를 야기했다. 테스토스테론 치료의 개시는 개선된 인지 및 기타 비-운동 증상을 회복시켰다.
제2 파킨슨병 실시예(실시예 2)는, 임의의 처방된 파킨슨병 의약을 복용하지 않은 파킨슨병으로 진단된 여성에서, 테스토스테론 투여가 질환의 운동 및 비-운동 증상 둘 다를 현저하게 관리할 수 있고 그녀의 신경과의에 의해 평가된 바와 같이 질환 진행을 나타내지 않았음을 보여준다. 이들은 증가된 강도, 에너지 및 민첩성을 보고했다.
제3 파킨슨병 실시예(실시예 3)에서, 저용량 프로게스테론 USP는, 미주신경에 접속하는 외이의 부가된 갑개 영역에 적용하는 경우, 진전을 포함하는 운동 증상 및 비-운동 증상을 치료했다. 놀라운 발견은 수분 이내의 진전의 급속한 정지, 및 지속된 효과였다.
본태성 진전 실시예(실시예 7)에서, 운동성 진전을 중지시키기 위해 갑개에 적용된 드로나비놀의 효과는, 결과를 예상하지 못한 바와 같이 해소가 보다 조기인 가능성이 있지만, 3일 후에 최초로 확인되었다. 커피 마시기에 의해 즉시이지만 일시적인 이익의 감소는 또한 드로나비놀 갑개 적용의 인과-효과를 강조했다.
드로나비놀 대신에 국소 적용된 저용량 테스토스테론 겔은 진전 진폭 및 빈도의 추가의 감소를 유도했다. 국소 프로게스테론 1%와 함께 테스토스테론을 사용한 4주 치료는 진전의 발증에 대한 카페인 유인을 해소했다.
후속적으로, 이마에 적용된 프로게스테론 1%의 유지 용량은 대상체를 진전-유리, 및 진전 발증의 카페인 유인에 대해 둔감하게 유지하기에 충분했다.
안 헤르페스/각막염 실시예(실시예 8)은, 패치 수술 및 용융물을 회피하는, 바이러스 발병된 안구에서 상피 치유를 가능하게 하고 안과 쾌적함을 촉진시키기 위해 각막 및 결막 표면을 보호하는 건강한 누액 막을 생성하는 이마 적용된 프로게스테론의 기재이다. 보다 중요하게는, 재상피화는 각막 이식편이 수년 후에 실시되어 손상된 각막을 대체하도록 했다.
실시예 9에서, 제시된 것은 귀 갑개에 드로나비놀 적용의 3개월 기간에 걸쳐, 먼저 12시간 용량 대 용량 반응, 이어서 안정한 새로운 기준선으로 누적하는 용량 반응이다. 이는, 안구, 각막 염색, 시력, 누액-막 생성 및 눈꺼풀 근육 제어 반응 정규화에 대해 동시에 사실이다. 안면에서, 처짐 및 침흘리기는 현저하게 해소되었고; 탄력성 및 안면 수의 운동 제어 개선은 주목할 만하였고, 미소, 입술 운동 및 보다 전체적인 대칭성에 반영되었다. 따라서, 13년 후, 놀라운 발견은 지속 기능적 안면 운동 제어가 편측성 안면 마비의 증상을 개선하기 위해 달성되었다는 것이다. 한 가지 가설은 구심성 신호전달이 생성되어 결과적으로 활성화된 원심성 신호전달이고, 신경 제어의 항상성은 뇌의 가소성을 사용하여 복원 및 회복되고 있다는 것이다.
이는, 감소된 안면 마스킹 및 보다 자발적 안면 표정과 함께, 드로나비놀 및 프로게스테론이 각각 귀 갑개 영역에 도포되는 파킨슨병 실시예에서 관찰된 결과와 유사하다.
또 다른 놀라운 관찰은 유효성의 기간이 안과 쾌적성, 누액 필름 생성 또는 진전 감소 등의 용이하게 모니터링된 파라미터에서 적어도 12시간이라는 것이다. 이러한 긴 기간은 고용량, <4시간에서 제제의 전신 순환 반감기를 현저히 초과한다.
공지된 랫트 모델을 사용하는 동물 연구(실시예 10)는, 누액 막 생성을 활성화하는 뇌간의 척추 삼차신경 핵에서 Vi/Vc 영역 중의 뉴런의 활성화를 확인했다. 이 모델은, 누액 막 분비를 활성화하기 위해, 각막 등의 안구 자체에 자극을 전통적으로 적용했다. 특정 연구에서, 임상적으로 사용되는 동일한 제형 중의 저용량 프로게스테론이 대신하여 랫트 두부에 적용되었다. 활성화된 뉴런의 현저한 증가는, 위약을 제공받은 것들과 비교하여, 이마 상에 프로게스테론을 제공받은 랫트에서 발견되었다.
인용된 모든 실시예에서, 발견은 화학적 뇌신경 자극이 혈액 뇌 관문을 우회한다는 것이다.
이 특허에 기재된 화학적 신경 자극, 및 이의 유일한 말초 분지만을 통한 미주신경, 미주신경의 청각 분지에 접속하는 것과 같은 전기적 자극 사이에 일부 유사성이 있을 수 있고, 화학적신경 자극은 직접 전기적 자극과 유사한 전기적 신경 신호를 생성할 가능성이 있다. 그러나, 국소 화학적 또는 약제학적 신경 자극에 의해 생성된 신경 신호전달은 그의 내인성 빈도 및 진폭을 갖는 신체 자신의 전기화학적 시스템에 관여하기 때문에, 유사점은 여기서 종료된다. 대조적으로, 현재의 사용에서 직접 전기적 자극은 심부 뇌 자극과 같이 신체 자신의 전기화학적 시스템을 무효화시키고, 이는 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다.
하기 참조문헌은 본 발명의 배경을 보다 잘 이해하기 위해 사용될 수 있다:
상기 참고문헌의 각각의 내용은 이의 전체가 참조로서 본원에 도입된다.
기타 실시형태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일한, 동등한 또는 유사한 목적을 제공하는 또 다른 특징에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 특별히 명시하지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 포괄적인 일련의 동등 또는 유사한 특징의 일례일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당해 기술분야의 숙련가는 본 개시의 본질적 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 이의 정신 및 범위로부터 일탈하지 않고서, 본 개시를 다양한 용도 및 조건에 적합시켜 다양한 변경 및 수정을 이루어낼 수 있다. 따라서, 다른 실시형태는 또한 특허청구범위 내에 있다.
Claims (20)
- 신경변성 상태의 증상을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한, 성 스테로이드, 카나비노이드(cannabinoid) 또는 이들의 조합을 함유하는 약제학적 조성물로서,
상기 방법이 신경변성 상태의 증상을 갖는 대상체를 동정(identifying)하는 단계, 및
상기 조성물을 이마 부분으로 및 외이도를 포함하지 않는 대상체의 외이로 국소 투여하는 단계를 포함하고,
상기 증상이 운동 증상(motor symptom) 또는 비-운동 증상이며,
상기 성 스테로이드가 프로게스테론, 테스토스테론 또는 이들의 혼합물이고;
상기 카나비노이드가 드로나비놀 또는 Δ9-테트라하이드로카나비놀이며;
상기 신경변성 상태가 파킨슨병, 본태성 진전(essential tremor), 벨 마비(Bell's palsy), 안 헤르페스(herpes ophthalmicus), 및 만성 이식-대-숙주 질환에 기인하는 신경변성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
상기 운동 증상이 손, 손가락, 팔, 머리, 목, 다리, 발, 눈 또는 눈꺼풀의 진전(tremor), 경직, 평형 및 균형 상실, 발 셔플링(foot shuffling), 운동 느림, 운동 통제불능, 안면근 조절의 상실, 감소된 누액 막 분비, 비-깜빡임에 기인하는 증발성 안구건조증, 안검경련(blepharospasm), 운동이상증(dyskinesia), 근육긴장이상(dystonia) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
상기 비-운동 증상이 인지 기능장애, 실행 기능 장애, 인격 변화, 안절부절(restlessness), 불안, 감정 기복, 우울증, 무관심, 충동, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 이마가 헤어라인(hairline), 상안와 융기부(supraorbital ridge) 및 측두 융기부(temporal ridge)에 의해 경계지워진 두부 부분을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 외이 부분이 이개정(concha cymba), 이개강(concha cavum), 대이륜(antihelix), 이륜각(crus helix), 대륜각(crura of antihelix), 이주간 절흔(intertragal notch), 및 이개의 배면인, 약제학적 조성물.
- 삭제
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- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여가 0.001mg 내지 30mg/1일 용량의 성 스테로이드를 제공하는, 약제학적 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여가 0.001mg 내지 10mg/1일 용량의 카나비노이드를 제공하는, 약제학적 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여가 0.001mg 내지 30mg/1일 용량의 성 스테로이드 및 0.001mg 내지 10mg/1일 용량의 카나비노이드를 제공하는, 약제학적 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 대상체가 신경변성 상태에 대하여 약리학적, 외과적, 전기적 자극, 침술 또는 초음파 치료를 이미 받고 있는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물을 국소 투여하는 것이 상기 신경변성 상태의 진행을 지연시키는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 겔, 현탁액, 크림, 액체, 연고 또는 경피 패치의 형태의 약제학적 제제인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항, 제7항, 제10항, 제13항, 및 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 단일 투여후 적어도 8시간 동안 증상을 치료하는데 효과적인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 전기적 자극을 외이의 부분에 제공하는 것을 추가로 포함하고, 상기 조성물이 전기적 자극의 유효성을 증강시키는, 약제학적 조성물.
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