TWI813656B - 醯胺化合物之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係一種醯胺化合物之製造方法，具有如下步驟：於第一反應器中使含有腈水合酶之微生物菌體或其菌體處理物在水性介質中和腈化合物接觸，以獲得含有醯胺化合物之反應液；及於具有塞流(plug flow)性區域之第二反應器中使前述步驟中得到的該含有醯胺化合物之反應液進行反應，且該第二反應器中的雷諾數係控制成為5以上且1000以下。

Description

醯胺化合物之製造方法
本發明關於醯胺化合物之製造方法。
將腈化合物作為原料之水合法係作為醯胺化合物之主要的製造方法之一而被使用在許多場合。尤其是丙烯醯胺，已知歷來係利用雷氏銅(Raney copper)等金屬銅觸媒、或在近年係利用含有腈水合酶之微生物菌體及其菌體處理物等水合觸媒，並以丙烯腈作為原料來製造。尤其是使用了腈水合酶的製造方法，可列舉如下優點：反應條件溫和、可獲得高純度的產品、能將製程簡化等。
菌體觸媒之耐熱性低，若不去除反應熱，則觸媒活性會降低(失活)，故在工業上的利用中，抑制失活同時獲得令人滿意的生產性係為重要。因此，就有效率地利用菌體觸媒之方法而言，國際公開第2003/000914號揭示一種連續地製造醯胺化合物之方法，其係將下游側之反應槽的溫度提高之方法。又，日本特開2001-340091號公報及日本特開2013-162746號公報揭示一種利用具有塞流(plug flow)性區域之反應器之方法。就具有塞流性區域之反應器而言，可例示雙重管形式、殼管形式、為了具有塞流性而具備多孔板、填充物者等管型反應器。
比起一般的反應中之槽型反應器，管型反應器可將反應容積縮小，較有利。但是，通常的液相反應中需要的反應時間長，利用管型反應器的話，有時會有管長過長的情況。又，槽型反應器較容易將溫度保持均勻。因此，常會採用槽型反應器。於是，活用槽型反應器及管型反應器各自的長處，於槽型反應器使大部分的反應進行，並於管型反應器進入反應終期，藉此，可減少反應器數量，並建構最適合的反應系統。
[發明所欲解決之課題]
但是，在製造醯胺化合物的方法中，利用槽型反應器與具有塞流性區域之管型反應器的組合之日本特開2001-340091號公報所揭示的方法，其反應轉化率的改善方面迄今尚未令人滿意，仍有改良的餘地。又，能作為液相反應中的管型反應器之設計指南的見解少。
於是，本發明之課題為提供一種醯胺化合物之製造方法，係使用具有塞流性之流動區域之反應器，且轉化率優良。 [解決課題之手段]
本案發明人等為了解決上述課題進行了深入研究。其結果發現，就將腈化合物以高轉化率進行水合來連續地製造高濃度醯胺化合物水溶液的方法而言，藉由著眼於管型反應器中的雷諾數並進行深入探討，可在表現一定範圍的雷諾數之管型反應器中實現反應轉化率的改善。
亦即，本發明之一實施形態係如下所述。
>1>一種醯胺化合物之製造方法，具有如下步驟： 於第一反應器中使含有腈水合酶之微生物菌體或其菌體處理物在水性介質中和腈化合物接觸，以獲得含有醯胺化合物之反應液；及 於具有塞流性區域之第二反應器中使前述步驟中得到的前述含有醯胺化合物之反應液進行反應，且 前述第二反應器中的雷諾數係控制成為5以上且1000以下。 >2>如>1>所記載之醯胺化合物之製造方法，其中，前述第二反應器中的雷諾數為10以上。 >3>如>1>或>2>所記載之醯胺化合物之製造方法，其中，前述第二反應器中的雷諾數為100以下。 >4>如>1>~>3>中任一項所記載之醯胺化合物之製造方法，其中，前述第二反應器係管型反應器，且前述管型反應器之管徑為10cm以上。 [發明之效果]
根據本發明之一實施形態，可提供一種醯胺化合物之製造法，係使用具有塞流性之流動區域之反應器，且轉化率優良。
以下，針對本發明之一實施形態進行說明，但本發明不限於此，也可進行適當地變化。
>醯胺化合物之製造方法> 本發明為一種醯胺化合物之製造方法，具有如下步驟：於第一反應器中使含有腈水合酶之微生物菌體或其菌體處理物在水性介質中和腈化合物接觸，以獲得含有醯胺化合物之反應液；及於具有塞流性區域之第二反應器中使前述步驟中得到的前述含有醯胺化合物之反應液進行反應，且第二反應器中的雷諾數(以下有時稱為「Re數」)係控制成為5以上且1000以下。
(腈水合酶) 本發明的醯胺化合物之製造方法中，使用含有腈水合酶之微生物菌體或其菌體處理物。本發明所稱腈水合酶係指具有對腈化合物進行水合，並生成對應的醯胺化合物之能力的酵素。在此，就含有腈水合酶之微生物而言，若為會產生具有對腈化合物進行水合來生成對應的醯胺化合物之能力之腈水合酶，且在30質量%之丙烯醯胺水溶液中仍會保持腈水合酶的活性之微生物，則無特別限制。具體而言，可列舉屬於下列菌屬之微生物作為理想例：土壤絲菌(Nocardia)屬、棒狀桿菌(Corynebacterium)屬、芽孢桿菌(Bacillus)屬、嗜熱芽孢桿菌屬、假單胞菌(Pseudomonas)屬、細球菌(Micrococcus)屬、以玫瑰紅球菌(rhodochrous)種為代表之紅球菌屬(Rhodococcus)屬、不動桿菌(Acinetobacter)屬、黃色桿菌(Xanthobacter)屬、鏈黴菌(Streptomyces)屬、根瘤菌(Rhizobium)屬、克雷伯氏菌(Klebsiella)屬、腸桿菌(Enterobacter)屬、伊文氏桿菌(Erwinia)屬、產氣單孢菌(Aeromonas)屬、檸檬酸桿菌(Citrobacter)屬、無色桿菌(Achromobacter)屬、農桿菌(Agrobacterium)屬或以嗜熱假土壤絲菌(thermophila)種為代表之假土壤絲菌(Pseudonocardia)屬。
又，使由前述微生物選殖而得的腈水合酶基因在任意的宿主表現之轉型體也包含在本發明所稱微生物中。另外，此處所稱任意的宿主如後述實施例般可舉大腸桿菌(Escherichia coli)作為代表例，但並非特別限於大腸桿菌，也包含枯草桿菌(Bacillus subtilis)等芽孢桿菌屬菌、酵母、放線菌等其他微生物菌株。就如此的微生物之例而言，可例舉MT-10822(本菌株係於1996年2月7日根據有關專利手續上之微生物寄存之國際承認之布達佩斯條約，以寄存編號FERMBP-5785寄存於茨城縣筑波市東1丁目1番3號之通商產業省工業技術院生命工學工業技術研究所(現為千葉縣木更津市上總鎌足2-5-8獨立行政法人製品評價技術基盤機構 生物技術中心 專利生物寄存中心)。又，使用重組DNA技術將該酵素之構成胺基酸中的1個或2個以上取代成其他胺基酸、或使其缺失、刪除或插入其他胺基酸，以使丙烯醯胺耐性、丙烯腈耐性、溫度耐性更為改善之變異型之表現腈水合酶之轉型體也包含在本發明所稱微生物中。
使用如上所述之微生物製造醯胺化合物時，通常會使用該微生物之菌體或菌體處理物。菌體若利用分子生物學、生物工程學、基因工程學之領域中公知的一般方法來製得即可。例如可例舉將該微生物植菌於LB培養基、M9培養基等常用液體培養基後，於適當的培養溫度(一般而言為20℃~50℃，但嗜熱菌的情況也可為50℃以上)使其生長，然後，利用離心分離將該微生物從培養液分離並回收而得之方法。
又，本發明中的微生物之菌體處理物係指：上述微生物菌體之萃取物、磨碎物、將該萃取物或磨碎物之腈水合酶活性級分予以分離純化而得之後分離物、使用適當的擔體將該微生物菌體或該菌體之萃取物、磨碎物、後分離物固定化而成的固定化物等。它們只要具有腈水合酶的活性，則相當於本發明之菌體處理物。它們可使用單一種類，也可同時或交替使用2種以上的不同的形態之菌體處理物。
(腈化合物) 本發明中，腈化合物係和含有腈水合酶之微生物菌體或其菌體處理物在水性介質中接觸。就腈化合物而言，例如設置腈化合物的供給管路，並由此管路供給到第一反應器的水性介質中。本發明中，就腈化合物的種類而言並無特別限制，具體而言，係碳數約為2~20之腈化合物，較廣義範圍的腈例如包含脂肪族腈、芳香族腈等。就脂肪族腈而言，可列舉碳數2~6之飽和或不飽和腈，例如：乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、戊腈、異戊腈、己腈等脂肪族飽和單腈類；丙二腈(malononitrile)、丁二腈(succinonitrile)、己二腈(adiponitrile)等脂肪族飽和二腈類；丙烯腈、甲基丙烯腈、巴豆腈(croton nitrile)等脂肪族不飽和腈等。就芳香族腈而言，可列舉苯甲腈、鄰,間,及對氯苯甲腈、鄰,間,及對氟苯甲腈、鄰,間,及對硝基苯甲腈、鄰,間,及對甲苯腈、苯乙腈(benzyl cyanide)等。其中，可列舉丙烯腈、甲基丙烯腈及巴豆腈等作為理想例。
(水性介質) 本發明中，係於含有腈化合物之水性介質中實施獲得醯胺化合物之反應。又，本發明中的水性介質可列舉例如：水、或以適當的濃度使磷酸鹽等緩衝劑、硫酸鹽、碳酸鹽等無機鹽、鹼金屬之氫氧化物、或醯胺化合物等溶解而得的水溶液等。水並無特別限制，可使用蒸餾水、離子交換水等精製水。水係從原料水供給管供給至第一反應器。又，添加水以外的成分時，也可另外設置供給管路。
(第一反應器中的步驟) 本發明具有於第一反應器中使含有腈水合酶之微生物菌體或其菌體處理物在水性介質中和腈化合物接觸之步驟(以下有時稱為「第一反應步驟」)。第一反應步驟中，可獲得含有醯胺化合物之反應液。本發明中，使用含有腈水合酶之微生物菌體或該微生物菌體之處理物，從腈化合物獲得醯胺化合物時的反應形式，會使用2座以上的反應器。第一反應步驟中，係將微生物之菌體或菌體處理物、腈化合物及水性介質供給至第一反應器。就此時的反應形式而言，並無特別限制，例如能以懸浮床之形式來實施，也可為固定床，但通常考量反應熱的排熱之容易性，使用具備攪拌機之槽型反應器中之懸浮床較理想。此時，含有腈水合酶之微生物菌體或其菌體處理物也可由菌體觸媒槽進行供給。
本發明中，供給至第一反應器之腈化合物的濃度於反應開始時宜為該腈化合物的飽和濃度以上之濃度。該濃度的上限並無特別限制，但太過量的腈化合物之供給，為了使反應完成需要大量的觸媒量及具有較大容積的反應器、及為了排熱需要較大的熱交換器等，於設備方面之經濟負擔會變大。因此，就腈化合物的供給濃度而言，在腈化合物全部轉化成對應的醯胺化合物時，其理論的生成液濃度，就丙烯醯胺的情況而言，係成為落在40~80質量%的範圍，更具體而言，係相對於1重量份之水供給0.4~1.5重量份之丙烯腈較為理想。
(第二反應器中的步驟) 本發明具有於具有塞流性區域之第二反應器中使第一反應步驟中得到的含有醯胺化合物之反應液進行反應之步驟(以下有時稱為「第二反應步驟」)。本發明中的第二反應器係具有塞流性區域之反應器，一般而言係被稱為管型反應器或管狀反應器之反應器。第二反應器係設置成於具有配管形狀之管中使反應液邊以活塞流形式移動邊進行反應者，為了去除反應熱，可使用雙重管形式之管型反應器、或殼管形式等之管型反應器。升流式、降流式等對第二反應器之液體進料的方式均可使用。 此外，即使在為了使反應器中的反應液之流動狀態均勻而於反應器具備多孔板、填充物時，只要利用流速等條件來形成反應液之塞流性之流動區域的話，即可使用作為具有塞流性之流動區域之反應器。
本發明之醯胺化合物之製造方法中，第二反應器中的Re數係控制成為5以上且1000以下。在此，Re數係反應液流體的雷諾數，意指慣性力與黏性力之比，為流動性的指標之無量綱數，係以下式表示。 Re=ρud/μ 式中，ρ表示流體密度[kg/m3 ]，u表示管內的平均流速[m/s]，d表示管徑[m]，μ表示流體黏度[Pa･s]。 流體的密度與黏度雖然受溫度影響，但為流體固有的值，因此利用平均流速u及管徑d，亦即利用流量與反應器尺寸來調節Re數。 另外，密度的測定可使用如下方法：比重計(hydrometer)法、比重瓶(pycnometer)法、振動式密度計法等。黏度的測定可使用如下方法：毛細管式黏度計法、落球式黏度計法、旋轉式黏度計法等。 另外，本發明中，Re數係由管內的平均流速、管徑、投入第二反應器前之含有醯胺化合物之反應液的密度及黏度計算而得。又，含有醯胺化合物之反應液的密度及黏度係指於第二反應器內的溫度所求得的值。
又，具有塞流性之流動區域之反應器中，會有成為擠壓流動性的指標之無量綱數即佩克萊數(Peclet number，Pe數)。Pe數意指對流速度與擴散速度之比，係成為擠壓流動性之指標之無量綱數，空管時以下式表示。 Pe=ud/D 式中之D為擴散係數[m2 /s]，係藉由將熱傳導率λ[W/m/K]除以比熱Cp[J/kg/K]與密度ρ而求得。又，u表示管內的平均流速[m/s]，d表示管徑[m]。 D為流體固有的值，比起Re數的計算中所使用的流體之密度、黏度，其測定並不容易。Pe數之值愈大則擠壓流動性愈良好，和Re數同樣地利用平均流速u及管徑d來調節，其值的增減和Re數表現出同樣的傾向。亦即，以使Re數成為較大的值的方式調整流體的平均流速u及管徑d的話，Pe數則會有表現較大的值之傾向。又，以使Re數成為較小的值的方式調整流體的平均流速u及管徑d的話，Pe數則會有表現較小的值之傾向。因此，本發明之醯胺化合物之製造方法選擇以比起Pe數可更簡便地測定且符合實際使用之Re數來界定適當的範圍。
流體的流動愈偏離塞流性區域，則每單位體積的反應率愈降低。為了確保塞流性，需要為層流，且落在可忽略軸方向亦即行進方向之混合擴散的影響之範圍。因此，Re數需要為5以上，考慮可達成更高的轉化率的觀點，宜為10以上，為11以上更佳。 為了抑制流體的流動傾向亂流，並抑制管狀反應器之長度過長導致於設備方面之負擔變得過大，Re數需要在1000以下，宜為500以下，為300以下更佳，考慮可達成更高的轉化率的觀點，為100以下再更佳。
若反應液的流量(供給量)亦即醯胺化合物的生產量固定，則藉由調節反應管徑及管長即可達成Re數的控制。隨著流量增加，為了使反應完成會加大需要的反應容積，但就殼管形式而言，藉由增加反應管數，即能以反應管之管長不會變得過長的方式進行調節。反應管的管徑(內徑)愈小則溫度控制性愈好，但需要的反應管數會增加，有時會有反應器變大的情況。又，就黏性高的流體而言存在阻塞的可能性。因此，考慮運轉安定性及維護性，反應管的管徑宜設定在5cm以上，考慮能使反應器更小型化的觀點，設定在10cm以上更佳，設定在12cm以上再更佳。又，若以使Re數成為5以上且1000以下的方式設定流體密度ρ及管內之平均流速u的關係，則反應管的管徑之上限並無特別限制。又，具備多孔板、填充物並具有塞流性之反應器的情況，比起不具備這些構件的反應器，前者反應管的管徑會有變大的傾向。在具備多孔板、填充物之反應器的情況，反應管的管徑例如也可為300cm以下。另一方面，在不具備這些構件之反應器的情況，反應管的管徑例如也可為30cm以下。
本發明中，也可使第一反應器與第二反應器以外的反應器連結。例如，可使和第一反應器具有同樣結構的反應器連結於第一反應器，也可使和第二反應器具有同樣結構的反應器連結於第二反應器。又，第一反應器與第二反應器係經由連結管而進行連結，但此時，第一反應器與第二反應器之間也可有其他反應器。
針對第一反應器、第二反應器中的觸媒之使用量，係取決於反應條件、觸媒種類及其形態而進行變更，例如，以該微生物乾燥菌體重量換算計，相對於反應液可為10~50000質量ppm，宜為50~30000質量ppm。
又，醯胺化反應通常係於常壓或接近常壓下實施，但為了提高腈化合物溶解到水性介質中的溶解度，也可於加壓下實施。又，關於反應溫度，若為水性介質的冰點以上，則無特別限制，通常宜於0~50℃之範圍內實施，於10~40℃之範圍更佳。又，即使產物於反應液中結晶析出而成漿狀狀態，反應仍可實施。又，上述醯胺化反應時的反應液之pH只要可維持腈水合酶活性，則無特別限制，宜落在pH6~10之範圍內，落在pH7~9之範圍內更佳。
本發明可具有上述步驟以外的步驟，也可沒有。就上述步驟以外的步驟而言，可列舉例如：藉由使利用含有腈水合酶之菌體觸媒製得的醯胺化合物與活性碳接觸來實施純化之步驟等。
一般而言，活性碳有使用石碳、木材、及椰殼等作為原料而製得者等，若為具有吸附能力者則無特別限制，能使用任一者。但是，作為處理對象之醯胺化合物尤其為具有不飽和鍵者時，考量該醯胺化合物的保存安定性、容易聚合性等的話，活性碳宜使用金屬成分含量少者，使用原料為木質者或椰殼者更佳。
對醯胺化合物進行純化處理時所使用的活性碳量，考量太少時則難以獲得充分的純化效果，且使用太多也會不經濟，就其使用量而言，相對於含有醯胺化合物之溶液，通常落在0.01~20質量%之範圍內，落在0.05~10質量%之範圍內更佳。又，就活性碳而言尤其是使用粉狀者時，該活性碳可直接添加到含有醯胺化合物之溶液中，或也可先使活性碳分散於水等介質中，並將製得的漿狀物添加或供給到含有醯胺化合物之溶液中。
然後，本發明也可從上述接觸處理後之含有醯胺化合物之溶液將活性碳予以分離，並獲得該含有醯胺化合物之溶液的純化溶液。就將活性碳予以分離之方法而言，若為常用之使用固液分離裝置的方法，則無特別限制，可列舉例如：加壓過濾器、減壓過濾器、或離心分離器，此外，為批式及連續式中之任一者均無妨。又，本發明中也能藉由採用將上述活性碳已分離後之含有醯胺化合物之溶液進行冷卻，並使目的之醯胺化合物從溶液中結晶析出之方法，來獲得更為純化之醯胺化合物。
本發明中，為了將含有醯胺化合物之溶液之pH調節在用來將純化處理中的純化效率保持良好之理想的範圍內，也可使用pH調節劑。
適於純化處理的pH小於7時，可使用酸作為pH調節劑。
就使用作為pH調節劑之酸而言，可使用無機酸、有機酸中之任一者。就無機酸而言，可列舉例如：氯化氫、溴化氫、碘化氫等氫鹵酸；次氯酸、亞氯酸、氯酸、過氯酸、次溴酸、亞溴酸、溴酸、過溴酸、次碘酸、亞碘酸、碘酸、過碘酸等鹵化含氧酸；硫酸、硝酸、磷酸、硼酸。就有機酸而言，可列舉例如：甲酸、乙酸、丙酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、草酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、苯甲酸等羧酸；或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等磺酸。使用作為pH調節劑之酸可在氣體、固體、液體中之任一狀態下使用，考量供給到純化處理槽之容易性的話，宜使用液體狀態者，將氣體或固體狀態的酸製成水溶液來使用更佳。考量純化處理槽之pH調節之控制性的話，將液體狀態的酸製成水溶液來使用又更佳。製成水溶液來使用時的酸之濃度並無特別限制，但由於使用高濃度水溶液的話，pH調節會變得困難，故宜為0.1質量%以上且99質量%以下，為1質量%以上且90質量%以下更佳，為1質量%以上且50質量%以下再更佳。
適於純化處理的pH大於7時，可使用鹼作為pH調節劑。
就使用作為pH調節劑之鹼而言，可使用無機鹼、有機鹼中之任一者。就無機鹼而言，可列舉例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬的氫氧化物；氫氧化鎂、氫氧化鈣等鹼土金屬的氫氧化物；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬的碳酸鹽；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽；氨。就有機鹼而言，可列舉例如：三甲胺、三乙胺、苯胺、吡啶。使用作為pH調節劑之鹼可在氣體、固體、液體中之任一狀態下使用，考量供給到純化處理槽之容易性的話，宜使用液體狀態者，將氣體或固體狀態的鹼製成水溶液來使用更佳。考量純化處理槽之pH調節之控制性的話，將液體狀態的鹼製成水溶液來使用又更佳。製成水溶液來使用時的鹼之濃度並無特別限制，但由於使用高濃度水溶液的話，pH調節會變得困難，故宜為0.1質量%以上且99質量%以下，為1質量%以上且90質量%以下更佳，為1質量%以上且50質量%以下再更佳。 [實施例]
以下，舉實施例更詳細地說明本發明，但本發明並不受下列實施例任何限制。另外，下述實施例中，「%」除非特別說明，否則表示質量%。
[實施例1] [含有腈水合酶之菌體的製備] 依循日本特開2001-340091號公報之實施例1所記載之方法，取得No. 3殖株菌體，並同樣地以該實施例1的方法進行培養，獲得含有腈水合酶之濕菌體。
[丙烯醯胺之製造] 準備具備攪拌機之槽內徑1m且直筒部長度1.5m之SUS製附設夾套式熱交換器之槽型反應器(容積：1m3 )作為第一反應器，並準備容積0.4m3 之SUS製多管圓筒型反應器作為第二反應器。第二反應器的結構係使用具有15支外徑89.1mm、內徑80.7mm且管長5m之管者。第二反應器係設置成直立式，並從管部的下部流通反應液，筒部則流通冷卻水。 原料水的供給管、pH調節劑的供給管、丙烯腈的供給管及菌體觸媒的供給管係各別直接連接到第一反應器。第一反應器設置有具備反應液供給泵之反應液供給管路，反應液供給管路則連接到第二反應器。 於第一反應器中事先加入400kg的水。將利用上述培養方法得到的濕菌體懸浮於純水。邊攪拌第一反應器內，邊將該懸浮液以11kg/h的速度連續地進行供給。又，將純度99.8%之丙烯腈以32kg/h的速度經由丙烯腈的供給管連續地供給到第一反應器。將純水以37kg/h的速度經由純水的供給管連續地供給到第一反應器。以反應中的反應液之溫度成為20℃的方式，利用第一反應器的夾套式熱交換器及將5℃的冷卻水流通於第二反應器之筒部來實施溫度控制。使用0.1M-NaOH水溶液作為pH調節劑，並以使反應液的pH成為7.5~8.5的方式調節供給量，經由pH調節劑的供給管連續地供給到第一反應器。反應液的pH係於第一反應器出口使用玻璃電極法測得。 以反應中的反應液之液面距離槽底面成為1m高度的方式，從第一反應器以80kg/h的速度連續地抽出反應液，並將抽出的反應液連續地供給到第二反應器，使其於第二反應器內更進一步進行反應。將第一反應器內的停留時間設定為10小時，第二反應器內的停留時間設定為5小時。 於反應開始200小時後利用如下HPLC條件進行分析，結果於第一反應器出口之轉化成丙烯醯胺之轉化率為90%，且於第二反應器出口之丙烯腈濃度為40質量ppm。又，於第二反應器出口之丙烯醯胺濃度為53質量%。
在此，分析條件係如下所述。 ･丙烯醯胺分析條件： 高效液相層析裝置：LC-10A系統(島津製作所股份有限公司製)(UV檢測器波長250nm，管柱溫度40℃) 分離管柱：SCR-101H(島津製作所股份有限公司製) 移動相：0.05%(容積基準)-磷酸水溶液 ･丙烯腈分析條件： 高效液相層析裝置：LC-10A系統(島津製作所股份有限公司製)(UV檢測器波長200nm，管柱溫度40℃) 分離管柱：Wakosil-II 5C18HG(富士軟片和光純藥股份有限公司製) 移動相：以各濃度含有7%(容積基準)-乙腈、0.1mM-乙酸、0.2mM-乙酸鈉之水溶液
[實施例2] 將實施例1之丙烯醯胺之製造中第二反應器的結構從具有15支外徑89.1mm、內徑80.7mm且管長5m之管者替換成具有9支外徑114.3mm、內徑105.3mm且管長5m之管者，除此之外，和實施例1同樣地實施丙烯醯胺之製造。將第一反應器內的停留時間設定為10小時，第二反應器內的停留時間設定為5小時。 於反應開始200小時後利用上述HPLC條件進行分析，結果於第一反應器出口之轉化成丙烯醯胺之轉化率為90%，且於第二反應器出口之丙烯腈濃度為15質量ppm。
[實施例3] 將實施例1之丙烯醯胺之製造中第二反應器的結構從具有15支外徑89.1mm、內徑80.7mm且管長5m之管者替換成具有6支外徑139.8mm、內徑130.8mm且管長5m之管者，除此之外，和實施例1同樣地實施丙烯醯胺之製造。將第一反應器內的停留時間設定為10小時，第二反應器內的停留時間設定為5小時。 於反應開始200小時後利用上述HPLC條件進行分析，結果於第一反應器出口之轉化成丙烯醯胺之轉化率為90%，且於第二反應器出口之丙烯腈濃度為檢測極限以下(10質量ppm以下)。
[實施例4] 將實施例1之丙烯醯胺之製造中第二反應器的結構從具有15支外徑89.1mm、內徑80.7mm且管長5m之管者替換成具有4支外徑165.2mm、內徑155.2mm且管長5m之管者，除此之外，和實施例1同樣地實施丙烯醯胺之製造。將第一反應器內的停留時間設定為10小時，第二反應器內的停留時間設定為5小時。 於反應開始200小時後利用上述HPLC條件進行分析，結果於第一反應器出口之轉化成丙烯醯胺之轉化率為90%，且於第二反應器出口之丙烯腈濃度為檢測極限以下(10質量ppm以下)。
[實施例5] [含有腈水合酶之菌體的製備] 依循日本特開2001-340091號公報之實施例1所記載之方法，取得No. 3殖株菌體，並同樣地以該實施例1的方法進行培養，獲得含有腈水合酶之濕菌體。
[丙烯醯胺之製造] 準備具備攪拌機之槽內徑1m且直筒部長度1.5m之SUS製附設夾套式熱交換器之槽型反應器(容積：1m3 )作為第一反應器，並準備容積0.4m3 之SUS製雙重管型反應器作為第二反應器。第二反應器的結構係以外徑165.2mm、內徑155.2mm且管長20m之管作為內管，並具有內徑267.4mm之外管作為夾套。第二反應器係設置成直立式，並從內管的下部流通反應液，外管部則流通冷卻水。 原料水的供給管、pH調節劑的供給管、丙烯腈的供給管及菌體觸媒的供給管係各別直接連接到第一反應器。第一反應器設置有具備反應液供給泵之反應液供給管路，反應液供給管路則連接到第二反應器。 於第一反應器中事先加入400kg的水。將利用上述培養方法得到的濕菌體懸浮於純水。邊攪拌第一反應器內，邊將該懸浮液以11kg/h的速度連續地進行供給。又，將純度99.8%之丙烯腈以32kg/h的速度經由丙烯腈的供給管連續地供給到第一反應器。將純水以37kg/h的速度經由純水的供給管連續地供給到第一反應器。以反應中的反應液之溫度成為20℃的方式，利用第一反應器的夾套式熱交換器及將5℃的冷卻水流通於第二反應器之外管部來實施溫度控制。使用0.1M-NaOH水溶液作為pH調節劑，並以使反應液的pH成為7.5~8.5的方式調節供給量，經由pH調節劑的供給管連續地供給到第一反應器。反應液的pH係於第一反應器出口使用玻璃電極法測得。 以反應中的反應液之液面距離槽底面成為1m高度的方式，從第一反應器以80kg/h的速度連續地抽出反應液，並將抽出的反應液連續地供給到第二反應器，使其於第二反應器內更進一步進行反應。將第一反應器內的停留時間設定為10小時，第二反應器內的停留時間設定為5小時。 於反應開始200小時後利用上述HPLC條件進行分析，結果於第一反應器出口之轉化成丙烯醯胺之轉化率為90%，且於第二反應器出口之丙烯腈濃度為檢測極限以下(10質量ppm以下)。又，於第二反應器出口之丙烯醯胺濃度為53質量%。
[實施例6] 將實施例5之丙烯醯胺之製造中第二反應器的結構從具有外徑165.2mm、內徑155.2mm且管長20m之管作為內管，並具有內徑267.4mm之外管作為夾套者替換成具有外徑139.8mm、內徑130.8mm且管長28m之管作為內管，並具有內徑267.4mm之外管作為夾套者，除此之外，和實施例5同樣地實施丙烯醯胺之製造。將第一反應器內的停留時間設定為10小時，第二反應器內的停留時間設定為5小時。 於反應開始200小時後利用上述HPLC條件進行分析，結果於第一反應器出口之轉化成丙烯醯胺之轉化率為90%，且於第二反應器出口之丙烯腈濃度為檢測極限以下(10質量ppm以下)。
[實施例7] 將實施例5之丙烯醯胺之製造中第二反應器的結構從具有外徑165.2mm、內徑155.2mm且管長20m之管作為內管，並具有內徑267.4mm之外管作為夾套者替換成串聯連結3座具有外徑89.1mm、內徑80.7mm且管長25m之管作為內管，並具有內徑155.2mm之外管作為夾套之雙重管型反應器，除此之外，和實施例5同樣地實施丙烯醯胺之製造。將第一反應器內的停留時間設定為10小時，第二反應器內的停留時間設定為5小時。 於反應開始200小時後利用上述HPLC條件進行分析，結果於第一反應器出口之轉化成丙烯醯胺之轉化率為90%，且於第二反應器出口之丙烯腈濃度為30質量ppm。
[比較例1] 將實施例1之丙烯醯胺之製造中第二反應器的結構從具有15支外徑89.1mm、內徑80.7mm且管長5m之管者替換成具有209支外徑27.2mm、內徑21.6mm且管長5m之管者，除此之外，和實施例1同樣地實施丙烯醯胺之製造。將第一反應器內的停留時間設定為10小時，第二反應器內的停留時間設定為5小時。 於反應開始200小時後利用上述HPLC條件進行分析，結果於第一反應器出口之轉化成丙烯醯胺之轉化率為90%，且於第二反應器出口之丙烯腈濃度為120質量ppm。
實施例1~7及比較例1的結果如表1所示。
[表1]
由如上所述之結果可知，藉由在具有塞流性區域之第二反應器中將Re數控制在預定範圍內，可減少殘留在反應液中之丙烯腈。
本發明係將2018年3月28日提申之日本國專利申請案2018-62126號之揭示內容整體引用於本說明書中作為參照。 本說明書中記載之所有文獻、專利申請案及技術標準係和具體且個別記載引用各個文獻、專利申請案及技術標準作為參照時為相同程度地引用於本說明書中作為參照。
無

Claims (3)

  1. 一種醯胺化合物之製造方法，具有如下步驟：於第一反應器中使含有腈水合酶之微生物菌體或其菌體處理物在水性介質中和腈化合物接觸，以獲得含有醯胺化合物之反應液；及於具有塞流(plug flow)性區域之第二反應器中使前述步驟中得到的該含有醯胺化合物之反應液進行反應，且該第二反應器係管型反應器，且該管型反應器之管徑為12cm以上，該第二反應器中的雷諾數係控制成為5以上且1000以下。
  2. 如申請專利範圍第1項之醯胺化合物之製造方法，其中，該第二反應器中的雷諾數為10以上。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醯胺化合物之製造方法，其中，該第二反應器中的雷諾數為100以下。
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