TWI807164B - 醫藥組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本案揭露一種含有黃連(rhizoma coptidis)以及中草藥組成物之組合的醫藥組成物，該中草藥組成物選自由人蔘(Radix Ginseng)、茯苓(Poria)、白朮(Rhizoma Atractylodis macrocephalae)、白扁豆(Semen Lablab album)、山藥(Rhizoma Dioscoreae)、蓮子心(Embryo Nelumbinis)、桔梗(Radix Platycodonis)、薏苡仁(Semen Coicis)、砂仁(Fructus Amomi)、大棗(Fructus Jujubae)以及甘草(Radix Glycyrrhizae)所組成之群組的至少一種。也提供一種藉由施予該醫藥組成物的有效劑量治療疾病的方法。

Description

醫藥組成物及其用途 相關申請案之交互參照
本申請案主張於2019年2月25日提出之美國專利申請號第62/810,088號之優先權，其全部內容於此併入作為參考。
本發明關於一種醫藥組成物及該醫藥組成物用於治療代謝症候群、肥胖、糖尿病及/或高血脂症(hyperlipidemia)的用途。
肥胖被認為是數種疾病如代謝症候群可能在早期就出現的高風險因子之一(ACB Rizzo et al.,Nutr J.2013；12：19)。代謝症候群在進一步惡化下經常會發展為第二型糖尿病。
糖尿病為一種在世界上罹患率逐漸上升的慢性代謝疾病。根據國際糖尿病協會(IDF)準則，HbA1c低於7.0%(53mmol/mol)時，可將發生如心血管疾病、腎病變、神經病變以及視網膜病變之糖尿病相關併發症的風險降到最低。先前研究顯示，在中國服用口服抗糖尿病藥物之第二型糖尿病的個體中，少於三分之一的個體達到HbA1c低於7.0%(53mmol/mol)的目標，且其他國家也發現這種不理想的血糖控制。許多服用三種以上口服降血壓劑(OHAs)的糖尿病個體仍無法有效降低他們的HbA1c量，這個狀態有時候被認為是難治性第二型糖尿病 (參見AJ Sheen,Pharmacotherapy of ‘treatment resistant’ type 2 diabetes,Expert Opinion on pharmacotherapy,18(5),2017,503-515)。當口服降血糖治療無法控制HbA1c量時，意味著需採取胰島素注射，即使有低血糖及體重增加的常見副作用。
現仍有需要對肥胖、代謝症候群、糖尿病(如難治性第二型糖尿病)以及相關併發症更有效且安全的治療。本發明意在解決這些需求與其他需求。
在一實施例中，本發明揭露一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含(a)大約30%至大約90%重量比的黃連(Rhizoma Coptidis)；以及(b)大約10%至大約70%重量比的中草藥組成物，該中草藥組成物包含選自由人蔘(Radix Ginseng)、茯苓(Poria)、白朮(Rhizoma Atractylodis macrocephalae)、白扁豆(Semen Lablab album)、山藥(Rhizoma Dioscoreae)、蓮子心(Embryo Nelumbinis)、桔梗(Radix Platycodonis)、薏苡仁(Semen Coicis)、砂仁(Fructus Amomi)、大棗(Fructus Jujubae)以及甘草(Radix Glycyrrhizae)所組成之群組的至少一種。
在另一實施例中，藉由對所需個體施予本文所描述之醫藥組成物的有效劑量，醫藥組成物有效用於治療下列一或多種疾病：代謝症候群、肥胖、糖尿病或高血脂症，其中施予醫藥組成物導致個體的血漿脂質、血糖、體重、血壓及其組合降低至生理濃度(physiological level)。在一實施例中，用於治療糖尿病的方法進一步包含施予有效劑量的降血糖劑。在一個實例中，用於治療高血脂症的方法進一步包含施予有效劑量的降膽固醇劑。
也提供的是本文所述之醫藥組成物用於製造對個體治療代謝症候群、糖尿病、高血脂症及/或肥胖之藥物的用途。
在本專利中所使用的用語「發明(invention)」、「該發明(the invention)」、「此發明(this invention)」以及「本發明(the present invention)」意於廣泛指的是所有本專利及下列的申請專利範圍的申請標的。包含這些用語的敘述應理解為不限制本文所描述的申請標的或不限制下列申請專利範圍的含義或範疇。藉由本專利涵蓋的本發明之實施例係藉由下列申請專利範圍定義，而非此發明內容。此發明內容為本發明各種態樣的高度概述，並引導進一步描述於下列實施方式的段落中的部分概念。此發明內容不意於定義所請申請標的之關鍵或必要特徵，亦非意於單獨用在定義所請申請標的之範疇。申請標的應藉由參考說明書全文、任何或所有圖式及各申請專利範圍中合適的部分而理解。
本發明將在閱讀下列所附圖式及下文的詳細說明而變得更顯而易見。
第1圖為示意性地說明實例1之臨床試驗的登記、隨機化以及治療。
第2A圖及第2B圖為繪示安慰劑組與治療組的HbA1c之百分比變化及餐後2小時平均血糖(2hPG)量的線性圖。
〈定義〉
除非另有說明，否則本文使用的以下術語應理解為具有如下的含義。
除非文中另有明確說明，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」也包含指稱複數形式。
本文所使用的「有效劑量(effective amount)」包含醫藥組成物足以治療或改善糖尿病、肥胖、代謝症候群或高血脂症之至少一種症狀的劑量。
本文所使用的用語「治療(treating)」、「治療(treated)」或「治療(treatment)」指的是舒緩(palliative)用途或結果，及/或減緩或抑制糖尿病、肥胖、代謝症候群或高血脂症的病程。
本文所使用的用語「糖尿病(diabetes)」包含但不限於糖尿病前期(pre-diabetes)、第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠期糖尿病(gestational diabetes)、β細胞基因性缺陷、胰島素抗性、難治性糖尿病或至少一種糖尿病併發症。在一實施例中，若個體具有第二型糖尿病且已經以
Figure 109104049-A0305-02-0006-3
3類的OHAs治療仍具有HbA1c>7.0%，判定該個體具有難治性糖尿病。
本文所使用的用語「肥胖(obesity)」意於包含期望減去肥胖或體重之個體中的任何肥胖或體重。因此，無論其體重或脂肪組織質量(adipose tissue mass)，參照「肥胖的治療或預防」涵蓋任何期望減去其體重或減少脂肪(油脂)組織質量的個體。
本文所使用的用語「高血脂症(hyperlipidemia)」指的是總膽固醇、LDL膽固醇或三酸甘油脂的血清濃度升高的病理狀態，或至少一種高血脂症併發症如動脈粥樣硬化(atherosclerosis)或心血管疾病(CVD)。膽固醇量可能高於如國家心肺及血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute，NHLBI)頒布之公認的正常閾值量。膽固醇量可接受的正常閾值可能基於各種風險因子在個體與個體之間變化，例如CVD的病史。
代謝症候群為以葡萄糖耐受性下降、胰島素敏感性降低、高血脂症及腰部過多體脂為特徵的一組風險因子。
本文所使用的用語「個體(subject)」一般指的是被懷疑具有糖尿病、肥胖、高血脂症或代謝症候群的人類或動物。沒有已知或被懷疑的糖尿病、肥胖、高血脂症或代謝症候群的個體，例如研究個體，也包含在用語「個體」的範圍內。
本文的所有數字可被理解成藉由「大約(about)」修飾。本文所使用的用語「大約」意於涵蓋±10%的變異。
〈醫藥組成物〉
本發明提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含(a)大約30%至大約90%重量比的黃連；以及(b)大約10%至大約70%重量比的中草藥組成物，其中該中草藥組成物包含選自由人蔘、茯苓、白朮、白扁豆、山藥、蓮子心、桔梗、薏苡仁、砂仁、大棗以及甘草所組成之群組的至少一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種、十種或所有，較佳為視組成物之有利的協同作用(synergistic effects)選擇。
在一個例示性實施例中，醫藥組成物包含大約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90%或其之間任何範圍(例如，30-90%、35-80%、40-70%、45-60%)之重量百分比的黃連。在醫藥組成物中，每一公克的黃連包含大約10至100mg、20至80mg或30至50mg的小蘗鹼(berberine)。在一個例示性實施例中，醫藥組成物包含大約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70%或其之間任何範圍(例如，10-70%、20-65%、30-60%)之重量百分比的中草藥組成物。
在一些實施例中，用於本發明的中草藥組成物包含人蔘、茯苓、白朮、白扁豆、山藥、蓮子心、桔梗、薏苡仁、砂仁、大棗以及甘草。在一例示性實施例中，大約11-13%重量比的人蔘、大約11-13%重量比的茯苓、大約11-13%重量比的白朮、大約8-10%重量比的白扁豆、大約11-13%重量比的山藥、大約5-7%重量比的蓮子心、大約5-7%重量比的桔梗、大約5-7%重量比的薏苡仁、大約5-7%重量比的砂仁、大約5-7%重量比的大棗以及大約11-13%重量比的甘草。
在一些實施例中，中草藥組成物包含人蔘、茯苓、白朮、白扁豆以及山藥。在一例示性實施例中，中草藥組成物包含大約10至20%重量比的人蔘、大約10至20%重量比的茯苓、大約10至20%重量比的白朮、大約8至18%重量比的白扁豆以及大約10至20%重量比的山藥。
在中草藥組成物中的中草藥以及黃連可以是生藥材(raw herb)、研磨粉末、煎煮(decoction)、粗萃取物或生藥材的萃取顆粒。在一例示性實施例中，萃取顆粒藉由水萃製備，其中生藥材(可以選擇性地在萃取之前研磨以得到最佳的萃取結果)在水或溶劑中加熱，接著進行過濾、濃縮(其中水萃物藉由真空或低壓濃縮而冷凝)及乾燥。在另一例示性實施例，萃取顆粒藉由流化床式造粒(fluid-bed granulation)程序製備。
黃連含有小蘗鹼，由於苦味及如腸胃不適的副作用造成不良的藥物依從性。藉由施予較低劑量的黃連與本發明的中草藥組成物組合能夠克服不良的藥物依從性及副作用，以達到所需的治療效果。包含黃連與本發明之中草藥組成物組成的醫藥組成物被觀察到有協同作用，可以提供糖尿病、代謝症候 群、高血脂症或肥胖有效的治療，其中當使用單一療法(monotherapy)時，較低劑量的黃連或中草藥組成物不足以具有治療效果。
根據本文提供之方法被施予的醫藥組成物可以輕易地與醫藥上可接受的載體一起配置、製備或施予。這些製備可以藉由包含將醫藥組成物的有效成分與適當的載體結合在一起的各種技術製備(例如，液體載體、固體載體或兩者)。
本文所提供的醫藥組成物可選地包含抗氧化劑、緩衝液、靜菌劑(bacteriostatic agents)、懸浮劑、增稠劑、防腐劑、共溶劑(co-solvents)以及造黏劑(viscosity building agents)或其他治療性成分。載體或其他治療性成分必須在醫藥組成物相容的意義上為可接受的，並對個體無害。
以有效降低糖尿病、代謝症候群、肥胖或高血脂症之症狀或病徵或對患有糖尿病、代謝症候群、肥胖或高血脂症之人類個體誘發治療反應的量施予醫藥組成物。施予之醫藥組成物的劑量將取決於被治療之狀態的嚴重程度、特定配方及其他臨床因子，如體重及個體的一般情況及給藥途徑。藉由比較其體外活性以及在動物模式中的體內活性決定本文提供之醫藥組成物的有效劑量。將對於小鼠以及其他動物的有效劑量外推至人類的方法係為所屬技術領域中已知；例如，參見U.S.Pat.No.4,938,949，其藉由引用併入本文。
根據本文所提供的方法，藉由包含但不限於注射(例如，皮下(subcutaneous)、肌肉內(intramuscular)、靜脈內(intravenous)、動脈內(intra-arterial)、腹膜內(intraperitoneal)、皮內(intradermal)、玻璃體內(intravitreal))；皮下(cutaneously)；經皮(dermally)；透皮(transdermal)；口服(例如，錠劑、粉劑、丸劑、口含錠(lozenge)、膠囊、藥水(liquid)、可食用軟片條(edible film strip)或適合用於中草藥藥物的任何劑型)；植入式滲透泵(implanted osmotic pump)；塞劑 (suppository)、氣溶膠噴霧(aerosol spray)、局部(topical)、眼睛(ocular)、鼻吸入(nasal inhalation)、肺吸入(pulmonary inhalation)或壓印進入皮膚(impression into skin)的各種途徑遞送醫藥組成物。在一實施例中，本發明的醫藥組成物可作為萃取顆粒口服施予。
在整個適合於被治療之情況的期間，醫藥組成物可以單一劑量治療或多劑量治療施予。醫藥組成物可便於在合適的區間施予，例如，一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、一天六次、兩天一次、三天一次或或直到症狀及病徵消除。
〈治療糖尿病的方法〉
本發明提供用於治療糖尿病或其併發症的方法，該方法包含對有需要的個體施予治療有效劑量之本文所描述的醫藥組成物。醫藥組成物的施予造成個體的血糖、HbA1c下降、個體的血漿胰島素上升或其組合至生理濃度。
在一個例示性實施例中，施予的醫藥組成物對應於小蘗鹼之低於1500mg的每日劑量，如50至1000mg、75至750mg或100至600mg的小蘗鹼。在另一例示性實施例中，在每一個醫藥組成物中小蘗鹼的劑量為大約50至400mg、50至300mg、50至200mg或50至150mg。
在一例示性實施例中，該方法進一步包含施予降血糖劑。降血糖劑之非限制性的實例包含胰島素或口服降血糖劑，如雙胍(biguanide)(例如，二甲雙胍(metformin)或苯乙雙胍(phenformin)以及丁基雙胍(buformin))；噻唑烷二酮(thiazolidinediones)(例如，羅格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)以及曲格列酮(troglitazone))；磺醯脲(sulfonylurea)(例如，格列美脲(glimepiride)、格列苯脲(glyburide)、格列甲嗪(glipizide)、氯磺丙脲(chloropropamide)以及甲苯 磺丁脲(tolbutamide))、美格列奈(meglitinides)(例如，瑞格列奈(repaglinide)、納格列奈(nateglinide))；α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitors)(例如，米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)以及伏格列波糖(voglibose))；SGLT2抑制劑(例如，達格列淨(Dapagliflozin)、艾帕列淨(Empagliflozin)以及卡格列淨(Canagliflozin))；DPP-4抑制劑(例如，西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)以及沙格列汀(saxagliptin))。醫藥組成物與降血糖劑可以同時或非同時施予。
〈治療肥胖的方法〉
因此，本發明涵蓋藉由對有需要的個體施予治療有效劑量之本文所描述的醫藥組成物對肥胖或其併發症的治療或預防。醫藥組成物的施予造成個體之體重、體脂肪的流失及/或身體質量指數(body mass index)的降低。本發明涵蓋單純想要減肥而不一定患有肥胖或超重或患有體重相關異常的個體。
在一個例示性實施例中，施予的醫藥組成物對應於每日劑量為50至1000mg、75至750mg或100至600mg的小蘗鹼。
〈治療代謝症候群的方法〉
提供改善一種或多種與代謝症候群相關的症狀或異常的方法。該方法一般涉及對有需要的個體施予治療有效劑量之本文所描述的醫藥組成物。
在一些實施例中，在施予醫藥組成物之後改善下列至少一種症狀或異常：胰島素抗性、葡萄糖不耐症、脂肪肝、巨噬細胞浸潤到脂肪組織中或肥胖。
在一個例示性實施例中，施予的醫藥組成物對應於每日劑量為50至1000mg、75至750mg或100至600mg的小蘗鹼。
〈治療高血脂症的方法〉
本發明的另一實施例提供用於對有需要的患者治療高血脂症及/或預防其併發症的方法，該方法包含對有需要的個體施予治療有效劑量之本文所描述的醫藥組成物。
該方法進一步包含施予至少一種額外的降膽固醇劑。這種製劑藉由部分或完全阻斷膽固醇合成源頭以降低血清中膽固醇。降膽固醇劑涵蓋數種類的藥物，其包含HMG CoA還原酶抑制劑(他汀類(statins))、γ-生育三烯酚(γ-tocotrienol)、雙磷酸鹽(bisphosphonates)、膽固醇酯轉運蛋白(cholesterol-ester-transfer-protein，CETP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑(squalene synthase inhibitors)、可溶性鳥苷酸環化酶調節劑(soluble guanylate cyclase modulators，sGC調節劑)、菸鹼酸(nicotinic acid)及其衍生物(例如，AGI-1067)或膽汁酸螯合劑(bile acid sequestrants)。
醫藥組成物與降膽固醇劑可以同時或非同時施予。
本文所描述的方法也涵蓋研究方法及用途，包含對個體治療或抑制糖尿病、肥胖、代謝症候群或高血脂症的病程之體外及體內方法。
本發明之實施例藉由下列實例說明，其不應以任何方式解釋為對其範圍強加限制。除非另有指出，在描述下列實例的研究中，將遵循習知程序。一些程序將在以下描述以用於說明目的。
〈實例〉
實例1：醫藥組成物之效果的臨床試驗
進行一組隨機化、雙盲、安慰劑控制試驗以評估本發明之醫藥組成物對於血糖控制、體重以及血脂量的效果。
納入臨床試驗的標準是：1)經診斷患有第二型糖尿病且以
Figure 109104049-A0305-02-0013-4
3類OHAs治療後>6個月的血糖控制不良，HbA1c>7.0%或53mmol/mol定義為血糖控制不良；2)年齡介於20-75歲；3)BMI
Figure 109104049-A0305-02-0013-5
23kg/m2。
排除標準為：1)第一型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特定類型的糖尿病；2)在過去三個月內曾接受胰島素治療；3)嚴重腸胃道疾病或(GI)不適，如胃潰瘍(peptic ulcers)或消化道出血(GI tract bleeding)；4)糖尿病酮酸症(diabetic ketoacidosis)、非酮酸症高滲性糖尿病昏迷(nonketotic hyperosmolar diabetic coma)、嚴重感染或前一個月手術；5)具有正常值之上限的兩倍丙胺酸轉胺酶(ALT)引起的肝功能不全，或具有估計腎小球濾過率(eGFR)<60的腎功能不全；6)未經控制的高血壓(血壓
Figure 109104049-A0305-02-0013-6
160/100mmHg)；7)精神疾病，對酒精、精神作用物質或其他藥物成癮；8)懷孕、哺乳期或計畫懷孕；9)血紅蛋白疾病或慢性貧血；10)任何可能導致依從性差的潛在條件；11)腦血管疾病(cerebrovascular disease)或心肌梗塞(myocardial infarction)的病史；12)在過去兩周曾接受中草藥藥物治療。
如第1圖所繪示，共招募46個個體，分別隨機化23個個體至治療組及安慰劑組。在基線上治療組及安慰劑組個體之間的年齡、體重、BMI、血壓、HbA1c、2hPG、血脂量在統計學上無顯著差異。
在治療組的個體每日三次飯後以溫水接受兩個治療包(treatment pack)。每個治療包包含3g的本發明之醫藥組成物，其包含50%重量比的黃連萃取顆粒以及50%重量比之本文所描述的中草藥組成物的萃取顆粒。在中草藥組成物中之中草藥的重量比(weight ratios)為：人蔘：茯苓：白朮：白扁豆：山藥：蓮 子心：桔梗：薏苡仁：砂仁：大棗：甘草)=3：3：3：2.3：3：1.5：1.5：1.5：1.5：1.5：3。每克的醫藥組成物含有20.05mg的小蘗鹼。
在安慰劑組的個體接受兩個包含3g安慰劑顆粒的安慰劑包，在外觀上與治療包相同。所有的個體持續接受其沒有劑量或藥物的任何變化的口服降血糖劑(OHAs)。
在12周的研究期間，在表1中列出定期評估個體的結果變化、藥物依從性與副作用。
Figure 109104049-A0305-02-0014-1
Figure 109104049-A0305-02-0015-2
 *p<.05；**p<.01 FPG=禁食血糖；2hPG=餐後2小時血糖；HOMA-β=β細胞功能的恆定模式的評估；ALT=丙胺酸轉胺酶；HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇。
在以本發明的醫藥組成物治療12周之後，體重、腰圍、HbA1c、2h PG、三酸甘油脂、總膽固醇以及LDL-C顯著下降，且HOMA-β顯著上升。
在12週的研究期間，與安慰劑組比較，治療組中第2A圖顯示HbA1c的顯著下降且第2B圖顯示2h PG的顯著下降。
在治療組或安慰劑組中沒有報出嚴重的不良事件。12周的研究期間監測肝及腎功能並無顯著變化。治療組與安慰劑組的腹瀉發生率分別為30.4%與13.0%，但個體在劑量沒有任何減少下耐受度良好。其他如噁心、腹脹或胃食道逆流疾病的腸胃道不良事件在治療組為21.7%且在安慰劑組為34.8%。

Claims (7)

  1. 一種醫藥組成物，其包含：(a)大約40%至大約80%重量比的黃連(Rhizoma Coptidis)；以及(b)大約20%至大約60%重量比的中草藥組成物，該中草藥組成物係由人蔘(Radix Ginseng)、茯苓(Poria)、白朮(Rhizoma Atractylodis macrocephalae)、白扁豆(Semen Lablab album)、山藥(Rhizoma Dioscoreae)、蓮子心(Embryo Nelumbinis)、桔梗(Radix Platycodonis)、薏苡仁(Semen Coicis)、砂仁(Fructus Amomi)、大棗(Fructus Jujubae)以及甘草(Radix Glycyrrhizae)所組成，其中該中草藥組成物中之中草藥的重量比(weight ratios)為：人蔘：茯苓：白朮：白扁豆：山藥：蓮子心：桔梗：薏苡仁：砂仁：大棗：甘草)=3：3：3：2.3：3：1.5：1.5：1.5：1.5：1.5：3。
  2. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上不含芒果苷(mangiferin)。
  3. 一種醫藥組成物，其包含：(a)大約40%至大約80%重量比的黃連(Rhizoma Coptidis)；以及(b)大約20%至大約60%重量比的中草藥組成物，該中草藥組成物係由人蔘(Radix Ginseng)、茯苓(Poria)、白朮(Rhizoma Atractylodis macrocephalae)、白扁豆(Semen Lablab album)、山藥(Rhizoma Dioscoreae)、蓮子心(Embryo Nelumbinis)、桔梗(Radix Platycodonis)、薏苡仁(Semen Coicis)、砂仁(Fructus Amomi)、大棗(Fructus Jujubae)以及甘草(Radix Glycyrrhizae)所組成，其中 該中草藥組成物包含大約11-13%重量比的人蔘、大約11-13%重量比的茯苓、大約11-13%重量比的白朮、大約8-10%重量比的白扁豆、大約11-13%重量比的山藥、大約5-7%重量比的蓮子心、大約5-7%重量比的桔梗、大約5-7%重量比的薏苡仁、大約5-7%重量比的砂仁、大約5-7%重量比的大棗以及大約11-13%重量比的甘草。
  4. 一種醫藥組成物用於製造對一個體治療難治性第二型糖尿病之藥物的用途，其包含對該個體施予該醫藥組成物，該醫藥組成物包含：(a)大約40%至大約80%重量比的黃連(Rhizoma Coptidis)；以及(b)大約20%至大約60%重量比的中草藥組成物，該中草藥組成物係由人蔘(Radix Ginseng)、茯苓(Poria)、白朮(Rhizoma Atractylodis macrocephalae)、白扁豆(Semen Lablab album)、山藥(Rhizoma Dioscoreae)、蓮子心(Embryo Nelumbinis)、桔梗(Radix Platycodonis)、薏苡仁(Semen Coicis)、砂仁(Fructus Amomi)、大棗(Fructus Jujubae)以及甘草(Radix Glycyrrhizae)所組成，其中該中草藥組成物中之中草藥的重量比(weight ratios)為：人蔘：茯苓：白朮：白扁豆：山藥：蓮子心：桔梗：薏苡仁：砂仁：大棗：甘草)=3：3：3：2.3：3：1.5：1.5：1.5：1.5：1.5：3；以及難治性第二型糖尿病係指該個體具有第二型糖尿病，且已經以
    Figure 109104049-A0305-02-0018-7
    3類的口服降血壓劑(OHAs)治療後，仍具有HbA1c>7.0%時，則判定該個體患有難治性第二型糖尿病。
  5. 如請求項4所述之用途，其進一步包含施予降血糖劑，且該醫藥組成物與降血糖劑為非同時施予。
  6. 一種醫藥組成物用於製造對一個體治療難治性第二型糖尿病之藥物的用途，其包含對該個體施予該醫藥組成物，該醫藥組成物包含：(a)大約40%至大約80%重量比的黃連(Rhizoma Coptidis)；以及(b)大約20%至大約60%重量比的中草藥組成物，該中草藥組成物係由人蔘(Radix Ginseng)、茯苓(Poria)、白朮(Rhizoma Atractylodis macrocephalae)、白扁豆(Semen Lablab album)、山藥(Rhizoma Dioscoreae)、蓮子心(Embryo Nelumbinis)、桔梗(Radix Platycodonis)、薏苡仁(Semen Coicis)、砂仁(Fructus Amomi)、大棗(Fructus Jujubae)以及甘草(Radix Glycyrrhizae)所組成，其中該中草藥組成物包含大約11-13%重量比的人蔘、大約11-13%重量比的茯苓、大約11-13%重量比的白朮、大約8-10%重量比的白扁豆、大約11-13%重量比的山藥、大約5-7%重量比的蓮子心、大約5-7%重量比的桔梗、大約5-7%重量比的薏苡仁、大約5-7%重量比的砂仁、大約5-7%重量比的大棗以及大約11-13%重量比的甘草；以及難治性第二型糖尿病係指該個體具有第二型糖尿病，且已經以
    Figure 109104049-A0305-02-0019-8
    3類的口服降血壓劑(OHAs)治療後，仍具有HbA1c>7.0%時，則判定該個體患有難治性第二型糖尿病。
  7. 如請求項6所述之用途，其進一步包含施予降血糖劑，且該醫藥組成物與降血糖劑為非同時施予。
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