TWI801337B - 用於治療缺血再灌注損傷之戊二酸酯化合物 - Google Patents

用於治療缺血再灌注損傷之戊二酸酯化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI801337B
TWI801337B TW106114409A TW106114409A TWI801337B TW I801337 B TWI801337 B TW I801337B TW 106114409 A TW106114409 A TW 106114409A TW 106114409 A TW106114409 A TW 106114409A TW I801337 B TWI801337 B TW I801337B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
substituted
administered
event
individual
Prior art date
Application number
TW106114409A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201806590A (zh
Inventor
菁 黃
傅旭東
殷翔
曼索蕊 艾巴里
李敬遠
卡倫 盧伊
羅倫特 凡尼斯
Original Assignee
加州大學董事會
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 加州大學董事會 filed Critical 加州大學董事會
Publication of TW201806590A publication Critical patent/TW201806590A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI801337B publication Critical patent/TWI801337B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文中揭示用諸如α-酮戊二酸酯之戊二酸酯化合物預防、抑制、減少或治療組織之缺血及再灌注損傷的方法。

Description

用於治療缺血再灌注損傷之戊二酸酯化合物 [對政府支持之致謝]
本發明係根據國立衛生研究院(the National Institutes of Health)頒予之AT 006889及HL 119886，在政府支持下完成的。政府在本發明中具有一定權利。
本發明係關於治療缺血再灌注損傷。
缺血再灌注損傷係常見臨床問題，無論是由自發事件(諸如心臟病發作及中風)引起抑或在外科手術及器官移植期間人為誘發皆然。作為再灌注程序之一部分的標準除凝塊及抗血小板治療旨在挽救患者性命，但未解決由缺血及/或再灌注引起之使人虛弱之組織/器官傷害。缺血再灌注損傷係此類事件後發病及死亡之主要原因。
因此，需要缺血再灌注損傷之治療。
在一些實施例中，本發明為一種預防、抑制、減少或治療個體中或個體之組織之缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括在引起IR損傷之事件之前、期間及/或之後，向該組織或該個體投與治療有效量之至少一種戊二酸酯化合物。在一些實施例中，至少一種戊二酸酯化合物為如本文所揭示之式I或式II化合物。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為如本文所揭示之α-KG化合物或2-HG化合物。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為α-酮戊二酸酯(α-KG)、2-羥基戊二酸及/或(S)-2-羥基戊二酸(S-2HG)。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物呈醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，該醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物在引起IR損傷之事件發生1至2小時內投與。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物在引起IR損傷之事件發生1小時內投與。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物在引起IR損傷之事件發生30分鐘內投與。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物在引起IR損傷之事件期間投與。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物在就要發生引起IR損傷之事件之前投與。在一些實施例中，戊二酸酯化合物在引起IR損傷之事件發生後投與。在一些實施例中，該治療有效量呈單劑投與。在一些實施例中，該治療有效量為每公斤個體體重約5-20mg或每公斤個體體重約10-15mg。在 一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為α-KG化合物，且該治療有效量為每公斤個體體重約5-15mg、每公斤個體體重約10-15mg或每公斤個體體重約11-12mg。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為2-HG化合物，且該治療有效量為每公斤個體體重約10-20mg、每公斤個體體重約15-20mg或每公斤個體體重約15-16mg。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物直接活體內投與組織，例如在心臟上進行外科手術期間投與心臟組織。在一些實施例中，至少一種戊二酸酯化合物直接離體投與組織，例如藉由用諸如用於器官移植中之防腐液、沖洗液或再灌注液的包含至少一種戊二酸酯化合物之流體對組織進行防腐、沖洗或再灌注。在一些實施例中，該組織為心臟組織。在一些實施例中，該組織為器官。在一些實施例中，該器官為心臟、肝臟、肺、腎或其類似器官。在一些實施例中，引起IR損傷之事件為缺血、再灌注、血栓栓塞、血管收縮、心搏停止、心肌梗塞、中風或外科手術。在一些實施例中，該事件為心肌梗塞。
在一些實施例中，本發明為一種治療或減少個體中或個體之組織之缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該組織或該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式I化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0003-1
，其中R1為氫、鹵素、-CHO、 -OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R6為鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；或其鹽。在一些實施例中，R1為氫、-CHO或-OR7。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2為氫、鹵素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8及R9各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基。在一些實施例中，R4及R5各獨立地為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷 基。在一些實施例中，R6為-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R6為-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，該化合物為α-酮戊二酸(α-KG)。在一些實施例中，該化合物為2-側氧基戊二酸二甲酯。在一些實施例中，該化合物為2-HG化合物。在一些實施例中，該化合物為2-羥基戊二酸。在一些實施例中，該化合物為(S)-2-羥基戊二酸(S-2HG)。在一些實施例中，該化合物在引起IR損傷之事件發生期間投與。在一些實施例中，該化合物在引起IR損傷之事件發生後投與。在一些實施例中，該化合物在該事件發生1至2小時內投與。在一些實施例中，該化合物在該事件發生1小時內投與。在一些實施例中，該化合物在該事件發生30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘內投與。在一些實施例中，該化合物呈單劑投與。在一些實施例中，該治療有效量為每公斤個體體重約5-20mg或每公斤個體體重約10-15mg。在一些實施例中，該化合物與另一治療劑組合投與個體。在一些實施例中，該另一治療劑為寡黴素(oligomycin)。在一些實施例中，該另一治療劑為阿司匹林(aspirin)。在一些實施例中，該事件為心肌梗塞。在一些實施例中，該組織為心臟組織。
在一些實施例中，本發明為一種預防或抑制個體中或個體之組織之缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法， 該方法包括向該組織或該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式I化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0006-2
，其中R1為氫、鹵素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R6為鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；或其鹽；及賦形劑。在一些實施例中，R1為氫、-CHO或-OR7。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2為 氫、鹵素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8及R9各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基。在一些實施例中，R4及R5各獨立地為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R6為-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R4為-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R6為-COOR7，其中R7為氫。在一些實施例中，該化合物為α-酮戊二酸酯(α-KG)。在一些實施例中，該化合物為2-HG化合物。在一些實施例中，該化合物為(S)-2-羥基戊二酸(S-2HG)二鈉。在一些實施例中，該化合物在引起IR損傷之事件發生前投與。在一些實施例中，該化合物呈單劑投與。在一些實施例中，該治療有效量為每公斤個體體重約5-20mg或每公斤個體體重約10-15mg。在一些實施例中，該組織為心臟組織。
在一些實施例中，本發明為一種增加細胞中親環素D(CypD)-複合物V形成之方法，該方法包括使細胞與至少一種戊二酸酯化合物接觸。在一些實施例中，至少一種戊二酸酯化合物為如本文所揭示之式I或式II化合物。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為如本文所揭示之α-KG化合物或2-HG化合物。在一些實施例中，該 至少一種戊二酸酯化合物為α-酮戊二酸酯(α-KG)、2-羥基戊二酸、2-側氧基戊二酸二甲酯及/或(S)-2-羥基戊二酸(S-2HG)。在一些實施例中，親環素D-複合物V形成之增加係相對於對照物，例如在缺乏至少一種戊二酸酯化合物下同等細胞之CypD及複合物V之形成。在一些實施例中，該細胞來自心臟組織。在一些實施例中，該細胞來自哺乳動物心臟組織。在一些實施例中，該細胞來自人類心臟組織。
在一些實施例中，本發明係針對至少一種戊二酸酯化合物之用途，該至少一種戊二酸酯化合物係用於製造供預防、抑制、減少或治療個體中或個體之組織之缺血再灌注損傷(IR損傷)的藥劑。在一些實施例中，本發明係針對至少一種戊二酸酯化合物之用途，該至少一種戊二酸酯化合物係用於製造供預防、抑制、減少或治療缺血再灌注損傷(IR損傷)的藥劑，其中該藥劑準備根據如本文中，例如段落[0010]、[0052]及[0055]描述之一或多個給藥方案投與。在一些實施例中，藥劑包含治療有效量之至少一種戊二酸酯化合物。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為如本文所揭示之式I或式II化合物。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為如本文所揭示之α-KG化合物或2-HG化合物。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為α-酮戊二酸酯(α-KG)、2-羥基戊二酸及/或(S)-2-羥基戊二酸(S-2HG)。在一些實施例中，藥劑包含醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明方法之個體為哺乳 動物個體。在一些實施例中，個體為人類個體。在一些實施例中，個體為需要用至少一種戊二酸酯化合物治療者。如本文所用，需要用至少一種戊二酸酯化合物治療之個體為已經、將或將可能經歷引起IR損傷之事件者。在一些實施例中，有待投與個體之至少一種戊二酸酯化合物對個體而言係外源性的。在一些實施例中，組合物包含濃縮量之至少一種戊二酸酯化合物，其中該濃縮量為比如在自然界中發現的至少一種戊二酸酯化合物或其天然存在之對應物天然存在之濃度高的濃度。
附圖係為提供對本發明之進一步瞭解而包括且併入且構成本說明書之一部分，說明本發明之若干實施例，且連同描述一起用以解釋本發明之原則。
藉由參考圖式，進一步瞭解本發明，其中：圖1、圖2、圖3、圖4、圖5及圖6展示在離體小鼠模型中在再灌注處投與α-KG提高心臟功能恢復。圖1提供α-KG之結構且示意性展示實驗方案。自小鼠分離之朗根多夫心臟(Langendorff heart)用克-亨緩衝液(Krebs Henseleit buffer，KH)灌注，且在穩定後，經受缺血30分鐘。缺血後，心臟用KH、對照物(CTRL)或α-KG(800μM)灌注60分鐘。圖2及圖3為對照物(用KH灌注之心臟)(圖2)及用α-KG灌注之心臟(圖3)的左心室發展壓(LVDP)及dP/dtMax及dP/dtMin作為時間函數的代表圖。圖4為展示左 心室發展壓(LVDP)作為時間函數之圖。圖5為展示速率壓力乘積(RPP)作為時間函數之圖。圖6為展示左心室(LV)壓力升高之最大速率(dP/dtmax)作為時間函數的圖。*p<0.05。
圖7、圖8及圖9展示在活體內小鼠模型中α-KG減少IR損傷中之心肌梗塞尺寸。圖7示意性展示實驗方案。將LAD閉合45分鐘，接著再灌注24小時。在再灌注時，靜脈內單次推注磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(水作為媒劑)、α-KG(血液中800μM最終濃度)或寡黴素(血液中10nM最終濃度)。圖8為代表性氯化三苯基四唑鎓(TTC)染色之心臟橫截面。梗塞組織為白色，其餘處於危險下之區域為紅色，且無危險組織為深藍色。圖9為展示心肌梗塞尺寸之定量的圖。資料展示4-5個生物複製物之結果。條指示平均值±SEM。藉由未配對t檢驗、雙尾雙樣品不等方差，****P<0.0001，**P=0.0012，NS(不顯著)。
圖10及圖11展示α-KG抑制小鼠心臟粒線體中之ATP合酶。圖10為展示α-KG對心臟ATP合酶之抑制的圖。在自小鼠心臟分離之粒線體中α-KG減少狀態3(由2mM ADP起始)，但不減少狀態4o(寡黴素不敏感性，亦即，與複合物V不相關)或3u(FCCP不相關之最大呼吸量)呼吸作用。Oligo，寡黴素；FCCP，羰基氰化物-4-(三氟甲氧基)苯腙；AA，抗黴素A。在圖中，狀態3及狀態3u中之高數據點為媒劑。圖11為展示α-KG不影響電子流過ETC之圖。基礎(丙酮酸鹽及蘋果酸鹽作為複合物I受質，在 FCCP存在下)及回應於連續注射魚藤酮(Rote；複合物I抑制劑)、丁二酸鹽(複合物II受質)、抗黴素A(AA；複合物III抑制劑)、四甲基苯二胺(TMPD；細胞色素c(複合物IV)受質)的來自分離之小鼠心臟粒線體的耗氧率(OCR)。未偵測到複合物I(C I)、複合物II(C II)或複合物IV(C IV)呼吸作用之差異。圖中，狀態C II中之高數據點為媒劑。
圖12為代表性氯化三苯基四唑鎓(TTC)染色之心臟橫截面，展示α-KG之保護與HIF及PHD不相關。將LAD閉合45分鐘，接著再灌注24小時。在再灌注時，靜脈內單次推注棘黴素(echinomycin)(227nM)、棘黴素(227nM)加α-KG(800μM)或S-2HG(800μM)。梗塞組織為白色，其餘處於危險下之區域為紅色，且無危險組織為深藍色。
圖13為代表性氯化三苯基四唑鎓(TTC)染色之心臟橫截面，展示α-KG經代謝轉變成丁二醯基-CoA可有助於保護。將LAD閉合45分鐘，接著再灌注24小時。在再灌注時，靜脈內單次推注α-KG(800μM)、丁二醯基-CoA(800μM)或丁二酸鹽(800μM)。梗塞組織為白色，其餘處於危險下之區域為紅色，且無危險組織為深藍色。
圖14為免疫墨點，說明α-KG誘發親環素D與複合物V之結合增加，此表明α-KB可藉由在再灌注期間抑制mPTP打開之誘發來保護心臟。針對ATP5B及CypD，對使用ATP合酶免疫沈澱套組(Abcam,ab190715)之小鼠心臟粒線體之提取物及免疫沈澱物進行免疫墨點法。樣品製備 及免疫沈澱係根據製造商之標準方案進行。α-KG及寡黴素溶解於水中。Bz-423溶解於DMSO中。水及DMSO用作各別媒劑對照物(水用於實驗之α-KG及寡黴素組；且DMSO用於Bz-423實驗)。
缺血(Ischemia或ischaemia)為血液至組織之供應受限，係由用於細胞代謝之氧氣及葡萄糖不足引起。再灌注(或重新充氧)損傷描述在缺血、缺氧或低氧一段時期後由血液返回組織所引起之組織損傷。
因為由低氧引起且由在再灌注時氧氣及營養素之再次供應產生的極端代謝不平衡對心肌施加嚴重壓力，所以心臟用作IR損傷之模型。因為所有IR損傷均為缺血及/或再灌注狀態之結果，所以此等使用心臟作為模型之實驗及結果可應用於容易IR損傷之其他組織及器官，包括腦、肝臟、腎及肺組織。
如本文所用，術語「缺血再灌注損傷」(IR損傷)係指由缺血、再灌注或先缺血後再灌注所引起之組織損傷。因此，術語「IR損傷」包括由缺血引起之損傷、再灌注損傷及由先缺血後再灌注引起之損傷。如本文所用，「引起IR損傷之事件」包括缺血、再灌注、血栓栓塞、血管收縮、心搏停止、心肌梗塞、中風、其中阻止或減少血液流向組織之外科手術(例如器官移植、心臟外科手術等)及其類似事件。心肌梗塞(MI)為一種類型心臟缺血，其可 引起心臟組織之IR損傷。
使用離體及活體內小鼠模型，針對內源性代謝物(包括正常以及異常疾病相關代謝物)對心臟IR損傷之潛在作用，篩選該等代謝物。自該篩選，發現三羧酸(TCA)循環中間物α-酮戊二酸酯(α-KG)賦予最大保護。實際上，在再灌注開始時單次推注α-KG減少小鼠中梗塞尺寸達約70%。如本文中揭示，α-KG為一種強力治療劑，可用於快速恢復心臟功能且減少由例如由心肌梗塞引起之缺血及/或再灌注產生的梗塞尺寸。因此，本發明係針對預防、抑制、減少或治療個體中組織之IR損傷，其包括將治療有效量之戊二酸酯化合物，諸如α-KG投與個體。
如本文所用，「戊二酸酯化合物」係指α-KG化合物、2-HG化合物及具有以下式I之化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0013-3
其中R1為氫、鹵素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；或R2及R3連 同其結合之原子一起形成側氧基；且R4、R5及R6各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基，其中R7、R8、R9及R10各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、前藥及代謝物。
在一些實施例中，R1為氫、鹵素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或-SR10。在一些實施例中，R1為氫、-CHO或-OR7。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為C1-20經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8及R9各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基。
在一些實施例中，R4、R5及R6各獨立地為 氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些實施例中，R4、R5及R6各獨立地為氫、鹵素、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R4及R5各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；且R6為鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R4及R5各獨立地為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9；且R6為-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。
在一些實施例中，R1為-OR7或-NR8R9；R2及R3各獨立地為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9或未經取代之烷基，或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫、-OR7、-NR8R9或未經取代之烷基；R6為-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R1為-OR7或-NR8R9；R2及R3各獨立地為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9或未經取代之烷基，或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4、R5及R6各獨立地為氫、-OR7、-NR8R9或未經取代之烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R1為-OR7；R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫或未經取代之烷基；R6為-COOR7，R7為氫；且R8、R9及R10各獨立地為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R7、R8、R9及R10各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R7、R8、R9及R10各獨立地為氫或C1-10經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R7、R8、R9及R10各獨立地為氫或C1-5經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，式I之戊二酸酯化合物具有以下式II：
Figure 106114409-A0202-12-0016-4
其中Ra及Rb各獨立地為負電荷、氫、Na、直鏈或支鏈C1-C10烷基或直鏈或支鏈C1-C10烯基，且Rc視情況存在，且若存在，則Rc為氫、直鏈或支鏈C1-C10烷基或直鏈或支鏈C1-C10烯基，且若不存在，則Z為雙鍵，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、前藥及代謝物。
在一些實施例中，Ra及Rb各獨立地為負電 荷、氫、Na、直鏈或支鏈C1-C5烷基或直鏈或支鏈C1-C5烯基。
在一些實施例中，若存在，則Rc為氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基或直鏈或支鏈C1-C5烯基。
在一些實施例中，戊二酸酯化合物為：
Figure 106114409-A0202-12-0017-5
Figure 106114409-A0202-12-0017-6
或其鹽。在一些實施例中，戊二酸酯化合物為：
Figure 106114409-A0202-12-0017-7
Figure 106114409-A0202-12-0017-8
、
Figure 106114409-A0202-12-0017-9
或其鹽。
如本文中所用，「α-KG化合物」係指α-酮戊二酸酯(α-KG)、α-酮戊二酸酯之衍生物(例如MacKenzie等人，(2007)Mol Cell Biol 27(9)：3282-3289)中闡述之衍生 物)、α-酮戊二酸酯之類似物(例如膦酸酯類似物(例如Bunik等人，(2005)Biochemistry 44(31)：10552-61中敍述之膦酸酯類似物)、α-酮戊二酸酯之酯(例如α-酮戊二酸二甲酯及α-酮戊二酸辛酯)及各種物種特異性類似物，例如人類α-酮戊二酸酯、豬類α-酮戊二酸酯、鼠類α-酮戊二酸酯、牛類α-酮戊二酸酯及其類似物。在一些實施例中，該α-KG化合物為α-酮戊二酸。在一些實施例中，該α-KG化合物為α-酮戊二酸二甲酯。在一些實施例中，該α-KG化合物為α-酮戊二酸辛酯。如本文中所用，「α-酮戊二酸酯」及「α-酮戊二酸」可互換使用。如本文中所用，縮寫「KG」可用於指術語「酮戊二酸酯」，例如α-酮戊二酸酯縮寫為α-KG。
如本文中所用，「2-HG化合物」係指2-羥基戊二酸、2-羥基戊烷二酸酯及具有2-羥基戊烷二酸酯作為其主鏈結構之一部分的化合物且包括1-烷基-(S)-2-羥基戊烷二酸酯、1-烷基-(R)-2-羥基戊烷二酸酯、1-烯基-(S)-2-羥基戊烷二酸酯、1-烯基-(R)-2-羥基戊烷二酸酯、5-烷基-(S)-2-羥基戊烷二酸酯、5-烷基-(R)-2-羥基戊烷二酸酯、5-烯基-(S)-2-羥基戊烷二酸酯及5-烯基-(R)-2-羥基戊烷二酸酯，其中烷基為直鏈或支鏈C1-C10烷基且烯基為直鏈或支鏈C1-C10烯基。在一些實施例中，2-HG化合物為1-辛基-(S)-2-羥基戊烷二酸酯、1-辛基-(R)-2-羥基戊烷二酸酯、5-辛基-(S)-2-羥基戊烷二酸酯或5-辛基-(R)-2-羥基戊烷二酸酯。在一些實施例中，2-HG化合物為(S)-2-羥基戊二酸二 鈉或(S)-2-羥基戊二酸(S-2HG)。在一些實施例中，2-HG化合物為L-α-羥基戊二酸二鈉鹽。如本文中所用，縮寫「HG」可用於指術語「羥基戊烷二酸酯」，例如2-羥基戊烷二酸酯縮寫為2-HG。如本文中所用，「2-羥基戊二酸酯」及「2-羥基戊二酸」可互換使用。在一些實施例中，2-HG化合物為S-2HG。
「醫藥學上可接受之溶劑合物」係指保留指定化合物之生物有效性的指定化合物之溶劑合物形式。溶劑合物之實例包括本發明之化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮組合。有機化學領域之技術人員將瞭解許多有機化合物可與其在其中進行反應或自其中沈澱或結晶之溶劑形成複合物。此等複合物稱為「溶劑合物」。舉例而言，與水之複合物稱為「水合物」。戊二酸酯化合物之化合物的溶劑合物在本發明之範疇內。有機化學之技術人員亦瞭解，許多有機化合物可呈超過一種結晶形態存在。舉例而言，結晶形態在溶劑合物之間可變化。因此，戊二酸酯化合物之所有結晶形態或其醫藥學上可接受之溶劑合物在本發明之範疇內。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在藥理學上可接受且基本上對用本發明化合物治療之個體無毒的鹽形式。醫藥學上可接受之鹽包括由適合無毒有機酸或無機酸或有機或無機鹼形成的習知酸加成鹽或鹼加成鹽。示例性酸加成鹽包括衍生自無機酸之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝 酸；及衍生自有機酸之酸加成鹽，該等有機酸為諸如對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、羥乙磺酸、乙二酸、對溴苯基磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、乙酸、苯乙酸、丙酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、麩胺酸、水楊酸、磺胺酸及反丁烯二酸。示例性鹼加成鹽包括衍生自氫氧化銨(例如氫氧化四級銨，諸如氫氧化四甲銨)之鹼加成鹽、衍生自諸如鹼金屬或鹼土金屬(例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂)氫氧化物之無機鹼之鹼加成鹽及衍生自諸如鹼性胺基酸之無毒有機鹼之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之前藥」為可在生理條件下或藉由溶劑分解而轉變成指定化合物或此類化合物之醫藥學上可接受之鹽的化合物。「醫藥活性代謝物」係指指定化合物或其鹽在體內經由代謝產生之藥理活性產物。可使用本領域中已知之常規技術，鑑別化合物之前藥及活性代謝物。參見例如Bertolini,G.等人，(1997)J.Med.Chem.40：2011-2016；Shan,D.等人，J.Pharm.Sci.,86(7)：765-767；Bagshawe K.,(1995)Drug Dev.Res.34：220-230；Bodor,N.,(1984)Advances in Drug Res.13：224-331；Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)及Larsen,I.K.,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers,1991)。
本發明之組合物，包括醫藥組合物，可包括 一種戊二酸酯化合物，或兩種或更多種不同戊二酸酯化合物，例如α-KG化合物及2-HG化合物。如本文所用，術語「醫藥組合物」及「醫藥調配物」可互換使用，係指適於醫藥學上用於個體中之組合物。醫藥組合物一般包含有效量之活性劑(例如戊二酸酯化合物)及醫藥學上可接受之載劑，例如緩衝劑、佐劑、稀釋劑及其類似物。在一些實施例中，組合物(包括醫藥組合物)包含濃縮量之至少一種戊二酸酯化合物，其中該濃縮量為比如在自然界中發現的至少一種戊二酸酯化合物或其天然存在之對應物天然存在之濃度高的濃度。
如本文所用，「醫藥學上可接受之媒劑」及「醫藥學上可接受之載劑」可互換使用且係指且包括與醫藥投與相容且遵守可應用之標準及規則，例如美國藥典及國家藥品集(USP-NF)中闡述之藥典標準的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑、賦形劑及其類似物。因此，舉例而言，排除未殺菌水作為醫藥學上可接受之載劑，至少對於靜脈內投與而言。醫藥學上可接受之媒劑包括本領域中已知之媒劑。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy.第20版(2000)Lippincott Williams & Wilkins.Baltimore,MD，其以引用的方式併入本文中。
一或多種根據本發明之戊二酸酯化合物可較佳呈醫藥組合物形式投與個體。個體較佳為哺乳動物，更佳地，個體為人類。較佳醫藥組合物為包含治療有效量之 至少一種戊二酸酯化合物及醫藥學上可接受之媒劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，一或多種戊二酸酯化合物投與個體之量為治療有效量或有效量。如本文所用，「有效量」為與安慰劑相比，產生可觀測到之差異的劑量。「治療有效量」係指一或多種本發明之化合物在投與個體時，與對照物相比，(i)治療或抑制特定疾病、病狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，及/或(iii)抑制或延遲特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作的量。一或多種本發明之化合物之治療有效量將視諸如所給化合物、醫藥調配物、給藥途徑、疾病或病症類型、疾病或病症程度及所治療之個體之身分的因素而變，然而，可容易由本領域技術人員確定。舉例而言，戊二酸酯化合物之「治療有效量」為與陰性對照物相比，抑制或減少IR損傷之量的量。
在一些實施例中，一或多種戊二酸酯化合物在引起IR損傷之事件或缺血及/或再灌注時期之前、期間及/或之後投與。在一些實施例中，治療有效量之一或多種戊二酸酯化合物在該事件或缺血及/或再灌注時期之前、期間及/或之後投與。在一些實施例中，事件為心肌梗塞、中風、其中阻止、抑制或減少血液流向組織之外科手術(諸如器官移植中)及其類似事件。在一些實施例中，事件為心肌梗塞。在一些實施例中，在該事件或缺血及/或再灌注時期之前投與。在一些實施例中，在該事件或缺 血及/或再灌注時期之後至多2小時、較佳至多1小時投與。在一些實施例中，在該事件或缺血及/或再灌注時期發生30分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生1至2小時內投與。在一些實施例中，在該事件發生1小時內投與。在一些實施例中，在該事件發生30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生30分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生25分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生20分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生15分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生10分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生5分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生1分鐘內投與。在一些實施例中，在該事件發生後立即投與。
在一些實施例中，治療有效量之一或多種戊二酸酯化合物在引起IR損傷之事件發生之前、期間或之後呈每公斤個體體重約5-20毫克、約10-15毫克或約11-12毫克之單劑投與。在一些實施例中，治療有效量之至少一種α-KG化合物，諸如α-KG，在引起IR損傷之事件發生之前、期間或之後呈每公斤個體體重約5-15毫克、約10-15毫克或約11-12毫克之單劑投與。在一些實施例中，至少一種戊二酸酯化合物為α-KG且治療有效量為每公斤個體體重約11.5毫克。在一些實施例中，治療有效量之至少一種2-HG化合物，諸如S-2HG，在引起IR損傷之事件發生之前、期間或之後呈每公斤個體體重約10-20毫克、約15- 20毫克或約15-16毫克之單劑投與。在一些實施例中，該至少一種戊二酸酯化合物為S-2HG且該治療有效量為每公斤個體體重約15.5毫克。在一些實施例中，治療有效量為每公斤個體約5-50mg、每公斤個體5-40mg、每公斤個體5-30mg、每公斤個體5-20mg、每公斤個體5-10mg、每公斤個體10-40mg、每公斤個體10-30mg、每公斤個體10-20mg或每公斤個體約10-15mg。在一些實施例中，該治療有效量為每公斤個體約5-20mg或每公斤個體約10-15mg。在一些實施例中，該治療有效量為約5-50mg/kg。在一些實施例中，該治療有效量為約5-40mg/kg。在一些實施例中，該治療有效量為約5-30mg/kg。在一些實施例中，該治療有效量為約5-20mg/kg。在一些實施例中，該治療有效量為約5-10mg/kg。在一些實施例中，該治療有效量為約10-40mg/kg。在一些實施例中，該治療有效量為約10-30mg/kg。在一些實施例中，該治療有效量為約10-20mg/kg。在一些實施例中，該治療有效量為約10-15mg/kg。在一些實施例中，治療有效量之一或多種戊二酸酯化合物之投與時間選擇係根據段落[0051]。熟練技術人員將瞭解，某些因素可影響有效治療個體所需之劑量，包括(但不限於)疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之整體健康及/或年齡及存在之其他疾病。
待投與個體之一或多種戊二酸酯化合物可呈醫藥調配物提供。醫藥調配物可呈適合於所需投與模式之單位劑型製備。本發明之醫藥調配物可藉由任何適合途徑 投與，包括經口、經直腸、經鼻、表面(包括經頰及舌下)、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)。將瞭解，投與途徑可隨接受者之條件及年齡、待治療之病狀性質及本發明之所給化合物而變化。在一些實施例中，投與途徑係經口。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於非經腸投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於皮下投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於肌肉內投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於動脈內投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於皮內投與。
將瞭解，用於醫藥調配物中之戊二酸酯化合物之實際劑量將根據所用特定化合物、所調配之特定組合物、投與模式及所治療之特定部位、個體及疾病變化。一組既定病狀之最佳劑量可藉由本領域技術人員，使用劑量測定測試，根據所給化合物之實驗資料來確定。前藥之投與可以在化學上等同於完全活性形式之重量水準的重量水準給藥。
在一些實施例中，治療有效量之一或多種戊二酸酯化合物呈每天每公斤個體體重約0.01-2公克、約0.25-2公克、約0.5-2公克、約1-2公克或約2公克之日劑量投與。在一些實施例中，治療有效量之一或多種戊二酸酯化合物呈每天每公斤個體體重約0.1-1公克、約0.25-1公克、約0.5-1公克或約1公克之日劑量投與。在一些實施例 中，一或多種戊二酸酯化合物呈每天每公斤個體體重約0.01-1.0公克、約0.01-0.5公克或約0.1-0.2公克之日劑量投與。熟練技術人員將瞭解，某些因素可影響有效治療個體所需之劑量，包括(但不限於)疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之整體健康及/或年齡及存在之其他疾病。
治療有效量可呈單劑或呈一段時間內多劑(例如2劑、3劑、4劑、5劑、6劑、7劑、8劑、9劑、10劑或更多劑)投與。舉例而言，個體可至少用一或多種戊二酸酯化合物治療一次。或者，個體可自大約每週一次至大約每天一次用戊二酸酯化合物之一或多種化合物治療，歷時給定治療時期。治療時期之長度將視諸如疾病或病症之嚴重程度、本發明之一或多種化合物之濃度及活性或其組合的多種因素而定。亦瞭解，在特定治療過程期間一或多種戊二酸酯化合物之有效劑量可增加或減少。
在一些實施例中，一或多種戊二酸酯化合物與另一治療劑組合投與個體。在一些實施例中，該另一治療劑為寡黴素。在一些實施例中，該另一治療劑為阿司匹林。
一或多種戊二酸酯化合物之毒性及治療效能可藉由標準醫藥程序，在細胞培養物或實驗動物中測定，例如以確定LD50(使50%群體死亡之劑量)及ED50(在50%群體中治療有效之劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比率為治療指數，且其可表示為LD50/ED50比率。展現大治療指數之化合物為較佳。雖然可使用展現毒性副作用之化 合物，但注意設計使此類化合物靶向患病組織部位之遞送系統，以使對未感染細胞之可能損害減至最少，藉此降低副作用。
自細胞培養分析法及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類之一系列劑量。此類化合物之劑量較佳在包括ED50之幾乎沒有毒性之一系列循環濃度內。劑量可在此範圍內變化，視所用劑型及所用給藥途徑而定。對於在本發明之方法中所用之任何化合物，治療有效劑量可最初自細胞培養分析法來估計。可在動物模型中調配劑量以實現包括如在細胞培養物中測定之IC50(亦即實現症狀半最大抑制之測試化合物濃度)的循環血漿濃度範圍。此類資訊可用於更準確地確定人類中之適用劑量。血漿中之含量可例如藉由高效液相層析法量測。
在一些實施例中，本發明係針對套組，該套組包含一或多種視情況在組合物中或與一或多種其他治療劑組合之戊二酸酯化合物，與一或多種試劑或藥物遞送裝置一起包裝，用於預防、抑制、減少或治療IR損傷。此類套組包括運載體、包裝或容器，其可劃分成容納一或多個容器，諸如小瓶、管及其類似物。在一些實施例中，套組視情況包括與其使用有關之鑑別描述或標籤或說明書。在一些實施例中，套組包含一或多種戊二酸酯化合物，視情況呈一或多個單位劑型，一起包裝成小包及/或一起包裝在例如預填充之注射器之藥物遞送裝置中。在一些實施例中，套組包括由管理根據本發明之化合物及組合物製造、 使用或銷售之政府機構規定的資訊。
其他示例性使用方法
本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量 之式I化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0028-10
，其中：R1為氫、鹵素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4、R5及R6各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或其鹽；其中該醫藥組合物投與該個 體，以治療、減少、預防或抑制個體中組織之IR損傷。本文所述之醫藥組合物可進一步包含賦形劑。
在式I化合物之一些實施例中，R1為氫、鹵素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或-SR10。在一些實施例中，R1為氫、-CHO或-OR7。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為C1-20經取代或未經取代之烷基。
在式I化合物之一些實施例中，R2為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基且R3為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R2為氫、鹵素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8及R9各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R3為氫、鹵素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8及R9各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基。
在式I化合物之一些實施例中，R4為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些實施例中，R5為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些實施例中，R6為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。
在式I化合物之一些實施例中，R7為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R8為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R9為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合 物包含治療有效量之式I化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0030-11
，其中：R1為-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10；R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-SR10或經取代或未經取代之烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4、R5及R6各獨立地為氫、鹵素、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或經取代或未經取代之烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合 物包含治療有效量之式I化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0031-12
，其中：R1為-OR7或-NR8R9；R2及R3各獨立地為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9或未經取代之烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4、R5及R6各獨立地為氫、-OR7、-NR8R9或未經取代之烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基；或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合 物包含治療有效量之式I化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0031-13
，其中：R1為-OR7；R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4、R5及R6各獨立地為氫或未經取代之烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫或未經取代之烷基；或其鹽。
本發明提供一種治療或減少個體中組織之缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量 之式III化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0032-14
，其中：R1為氫、鹵素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R6為鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；或其鹽；其中該醫藥組合物投與該個體以治療或減少個體中組織之IR損傷。
在式III化合物之一些實施例中，R1為氫、鹵素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或-SR10。在一些實施例中，R1為氫、-CHO或-OR7。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為氫、經取代或未經取代之 烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為C1-20經取代或未經取代之烷基。
在式III化合物之一些實施例中，R2為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基且R3為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R2為氫、鹵素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8及R9各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R3為氫、鹵素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8及R9各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基。
在式III化合物之一些實施例中，R4為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些實施例中，R5為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些實施例中，R6為-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。
在式III化合物之一些實施例中，R7為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R8為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R9為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一 種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式III化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0034-15
，其中：R1為-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10；R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-SR10或經取代或未經取代之烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫、鹵素、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或經取代或未經取代之烷基；R6為鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式III化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0035-16
，其中：R1為-OR7或-NR8R9；R2及R3各獨立地為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9或未經取代之烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫、-OR7、-NR8R9或未經取代之烷基；R6為-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基；或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式III化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0035-17
，其中：R1為-OR7；R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫或未經取代之烷基；R6為-COOR7，R7為氫；且R8、R9及R10各獨立地為氫或未經取代之烷基；或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與投與醫藥組合物，該醫藥 組合物包含治療有效量之由以下結構表示之化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0036-18
Figure 106114409-A0202-12-0036-19
或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或減少有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，或一種預防或抑制有需要之個體中缺血再灌注損傷(IR損傷)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之由以下結構表示之化合物：
Figure 106114409-A0202-12-0036-20
Figure 106114409-A0202-12-0036-21
、
Figure 106114409-A0202-12-0036-22
或其鹽。
在一些實施例中，上述式I或式III化合物在引起IR損傷、再灌注損傷或兩者之事件期間投與。在一些實施例中，事件為心肌梗塞、中風、其中阻止血液流向組織之外科手術(諸如器官移植中)及其類似事件。在一些實施 例中，事件為心肌梗塞。在一些實施例中，式I或式III之化合物為α-KG。在一些實施例中，式I或式III之化合物為2-HG化合物。在一些實施例中，式I或式III之化合物為S-2HG。
在其他實施例中，式I或式III化合物在引起IR損傷、再灌注損傷或兩者之事件之後投與。在一些實施例中，事件為心肌梗塞、中風、其中阻止血液流向組織之外科手術(諸如器官移植中)及其類似事件。在一些實施例中，事件為心肌梗塞。在一些實施例中，式I或式III之化合物為α-KG。在一些實施例中，式I或式III之化合物為2-HG化合物。在一些實施例中，式I或式III之化合物為S-2HG。
在一些實施例中，式I或式III化合物在該事件發生1至2小時內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生1小時內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生30分鐘內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生25分鐘內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生20分鐘內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生15分鐘內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生10分鐘內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生5分鐘內投與。在一些實施例 中，式I或式III之化合物在該事件發生1分鐘內投與。在一些實施例中，式I或式III之化合物在該事件發生後立即投與。在一些實施例中，事件為心肌梗塞、中風、其中阻止血液流向組織之外科手術(諸如器官移植中)及其類似事件。在一些實施例中，事件為心肌梗塞。在一些實施例中，式I或式III之化合物為α-KG。在一些實施例中，式I或式III之化合物為2-HG化合物。在一些實施例中，式I或式III之化合物為S-2HG。
在一些實施例中，式I或式III之化合物為α-KG。在一些實施例中，α-KG在該事件發生1至2小時內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生1小時內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生30分鐘內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生25分鐘內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生20分鐘內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生15分鐘內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生10分鐘內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生5分鐘內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生1分鐘內投與。在一些實施例中，α-KG在該事件發生後立即投與。在一些實施例中，事件為心肌梗塞、中風、其中阻止血液流向組織之外科手術(諸如器官移植中)及其類似事件。在一些實施例中，事件為心肌梗塞。
在一些實施例中，式I或式III之化合物為2-HG化合物。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生1至2小時內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生1小時內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生30分鐘內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生25分鐘內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生20分鐘內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生15分鐘內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生10分鐘內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生5分鐘內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生1分鐘內投與。在一些實施例中，2-HG化合物在該事件發生後立即投與。在一些實施例中，事件為心肌梗塞、中風、其中阻止血液流向組織之外科手術(諸如器官移植中)及其類似事件。在一些實施例中，事件為心肌梗塞。
在一些實施例中，式I或式III之化合物為S-2HG。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生1至2小時內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生1小時內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生30分鐘內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生25分鐘內投與。在一些實施例 中，S-2HG在該事件發生20分鐘內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生15分鐘內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生10分鐘內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生5分鐘內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生1分鐘內投與。在一些實施例中，S-2HG在該事件發生後立即投與。在一些實施例中，事件為心肌梗塞、中風、其中阻止血液流向組織之外科手術(諸如器官移植中)及其類似事件。在一些實施例中，事件為心肌梗塞。
在一些實施例中，治療有效量為每公斤個體約5-50mg、每公斤個體5-40mg、每公斤個體5-30mg、每公斤個體5-20mg、每公斤個體5-10mg、每公斤個體10-40mg、每公斤個體10-30mg、每公斤個體10-20mg或每公斤個體約10-15mg。在一些實施例中，治療有效量為每公斤個體約5-20mg或每公斤個體約10-15mg。在一些實施例中，治療有效量為約5-50mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約5-40mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約5-30mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約5-20mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約5-10mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約10-40mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約10-30mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約10-20mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約10-15mg/kg。
在一些實施例中，式I或式III之化合物呈單劑 投與。
在一些實施例中，式I或式III之化合物與另一治療劑組合投與個體。在一些實施例中，另一治療劑為寡黴素。在一些實施例中，另一治療劑為阿司匹林。
在一些實施例中，若方法係用於預防或抑制個體中組織之缺血再灌注損傷(IR損傷)，則在引起IR損傷、再灌注損傷或兩者之事件之前投與式I或式III之化合物。在一些實施例中，事件為心肌梗塞、中風、其中阻止血液流向組織之外科手術(諸如器官移植中)及其類似事件。在一些實施例中，事件為心肌梗塞。在一些實施例中，式I或式III之化合物為α-KG。在一些實施例中，式I或式III之化合物為2-HG化合物。在一些實施例中，式I或式III之化合物為S-2HG。
在一些實施例中，本文中進一步揭示一種增加親環素D(CypD)-複合物V形成之方法，該方法包括使細 胞與式III化合物接觸：
Figure 106114409-A0202-12-0041-23
，其中：R1為氫、鹵素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R2及R3各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之 雜烷基；或R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基；R4及R5各獨立地為氫、鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；R6為鹵素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基；且R7、R8、R9及R10各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；或其鹽。在一些實施例中，R1為氫、-CHO或-OR7。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R1為-OR7，其中R7為C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2為氫、鹵素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8及R9各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R2及R3連同其結合之原子一起形成側氧基。在一些實施例中，R4及R5各獨立地為氫、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R6為-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R6為-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8及R9各獨立地為氫或C1-20經取代或未經取代之烷 基。在一些實施例中，式III化合物為α-酮戊二酸(α-KG)。在一些實施例中，式III化合物為2-側氧基戊二酸二甲酯。在一些實施例中，式III化合物為2-HG化合物。在一些實施例中，式III化合物為2-羥基戊二酸。在一些實施例中，式III化合物為S-2-羥基戊二酸。在一些實施例中，親環素D-複合物V形成之增加係相對於在缺乏式III化合物下同等細胞之CypD及複合物V之形成。在一些實施例中，該細胞來自心臟組織。在一些實施例中，該細胞來自哺乳動物心臟組織。在一些實施例中，該細胞來自人類心臟組織。
其他示例性醫藥組合物及調配物
待投與個體之一或多種戊二酸酯化合物可呈醫藥組合物或調配物提供。醫藥調配物可呈適合於所需投與模式之單位劑型製備。本發明之醫藥調配物可藉由任何適合途徑投與，包括經口、經直腸、經鼻、表面(包括經頰及舌下)、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)。將瞭解，投與途徑可隨接受者之狀況及年齡、待治療之病狀性質及本發明之所給化合物而變化。在一些實施例中，投與途徑係經口。
在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物包含治療有效量之一或多種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥投與相容的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑、 穩定劑、稀釋劑、懸浮劑、增稠劑、賦形劑及其類似物。所用醫藥載劑可為固體或液體。
醫藥組合物視情況以習知方式，諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、造粒、製糖衣、磨細、乳化、囊封、包埋或壓縮製程來製造。
在某些實施例中，組合物亦可包括一或多種pH調整劑或緩衝劑，包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及三羥基甲基胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。此類酸、鹼及緩衝劑以維持組合物之pH值在可接受範圍內所需之量包括。
在其他實施例中，組合物亦可包括使組合物之滲透壓度在可接受範圍內所需之量的一或多種鹽。此類鹽包括彼等具有鈉、鉀或銨陽離子及氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽；適合鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由超過一種活性成分之混合或組合產生的產物且包括活性成分之固定組合與非固定組合。術語「固定組合」意謂活性成分(例如本文中描述之化合物)與輔助試劑兩者呈單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如本文中描述之化合物)與輔助試劑呈獨立實體， 同時、並行或相繼(無特定介入時間限制)投與患者，其中此類投與提供兩種化合物在患者體內之有效含量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與三種或超過三種活性成分。
本文中描述之醫藥組合物調配成任何適合劑型，包括(但不限於)水性口服分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似物，用於由待治療之個體經口攝取；固體口服劑型、氣溶膠、控制釋放調配物、速融調配物、泡騰調配物、凍乾調配物、錠劑、粉末、丸劑、糖衣錠、膠囊、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多顆粒調配物及混合立即釋放與控制釋放調配物。在一些實施例中，組合物調配成膠囊。在一些實施例中，組合物調配成溶液(例如靜脈內投與)。
本文中描述之醫藥固體劑型視情況包括本文中描述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之添加劑或賦形劑，諸如相容性載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透強化劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。
在其他態樣中，使用標準包覆包衣程序，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences，第二十版(2000)中描述之彼等程序，在組合物周圍提供薄膜包衣。在一些實施例中，組合物調配成粒子(例如用於藉由膠囊投與)且一些或所有粒子包覆包衣。在一些實施例中，組合物調配 成粒子(例如用於藉由膠囊投與)且一些或所有粒子經微囊封。在一些實施例中，組合物調配成粒子(例如用於藉由膠囊投與)且一些或所有粒子未經微囊封且未包覆包衣。
在一些實施例中，本文中提供之組合物亦可包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合防腐劑包括含汞物質，諸如硼酸苯汞及硫柳汞；穩定化二氧化氯；及四級銨化合物，諸如氯化苯甲烴銨、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡啶。
「消泡劑」減少加工期間之起泡，起泡可導致水性分散液凝結、製程薄膜中之泡沫或一般削弱加工。示例性消泡劑包括矽乳液或去水山梨糖醇倍半油酸酯。
「抗氧化劑」包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸鈉及生育酚。在某些實施例中，需要時，抗氧化劑增強化學穩定性。
本文中描述之調配物可受益於抗氧化劑、金屬螯合劑、含有硫醇之化合物及其他通用穩定劑。此類穩定劑之實例包括(但不限於)：(a)約0.5%至約2% w/v丙三醇；(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸；(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油；(d)約1mM至約10mM EDTA；(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸；(f)0.003%至約0.02% w/v聚山梨酸酯80；(g)0.001%至約0.05% w/v聚山梨酸酯20；(h)精胺酸；(i)肝素；(j)葡聚糖硫酸酯；(k)環糊精；(l)戊聚糖多硫酸酯及其他類肝素；(m)二階陽離子，諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
「黏合劑」賦予黏聚性，且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel®)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel®)、乙基纖維素(例如Ethocel®)及微晶纖維素(例如Avicel®)；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；聚醣酸；膨潤土；凝膠；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯聚維酮；聚維酮；澱粉；預膠凝澱粉；黃蓍膠、糊精、糖，諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)及乳糖；天然或合成膠，諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、甘地膠、艾薩泊(isapol)殼黏液、聚乙烯吡咯啶酮(例如Polyvidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10)、松木多醣、Veegum®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。
「載劑」或「運載物質」之實例包括製藥學中之賦形劑且應根據與本文中揭示之化合物(諸如式I或式III化合物)的相容性及所需劑型之釋放型態特性選擇。示例性運載物質包括例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、濕潤劑、稀釋劑及其類似物。「醫藥學上相容之運載物質」可包括(但不限於)阿拉伯膠、凝膠、膠體二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糖糊精、甘油、矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、牛磺膽酸、磷脂醯膽鹼、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二 鉀、纖維素及纖維素結合物、糖十八烷醯乳酸鈉、角叉菜膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預膠凝澱粉及其類似物。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
「分散劑」及/或「黏度調節劑」包括控制藥物穿過液體介質或造粒方法或摻合方法之擴散及均一性的物質。在一些實施例中，此等試劑亦促進包衣或侵蝕基質之效力。示例性擴散促進劑/分散劑包括例如親水性聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；商業上稱為Plasdone®)；及基於碳水化合物之分散劑，諸如羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、硬脂酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、與環氧乙烷及甲醛之 4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦稱tyloxapol)、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics F68®、F88®及F108®，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic 908®，亦稱泊洛沙胺908®，其為衍生自環氧丙烷及環氧乙烷連續添加至乙二胺之四官能性嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有約300至約6000或約3350至約4000或約7000至約5400之分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨酸酯-80、海藻酸鈉、膠(諸如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜耳豆膠、黃素，包括黃原膠)、糖、纖維素(諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚山梨酸酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨糖醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、殼聚糖及其組合。諸如纖維素或三乙基纖維素之增塑劑亦可用作分散劑。尤其可用於脂質體分散液及自乳化分散液之分散劑為二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、來自卵之天然磷脂醯膽鹼、來自卵之天然磷脂醯甘油、膽固醇及十四烷酸異丙酯。
一或多種侵蝕促進劑與一或多種擴散促進劑之組合亦可用於本發明之組合物。
術語「稀釋劑」係指用於在遞送前稀釋相關 化合物之化合物。稀釋劑亦可用於將化合物穩定化，因為其可提供更穩定之環境。溶解於緩衝溶液中之鹽(其亦可控制或維持pH)在本領域中用作稀釋劑，包括(但不限於)磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在某些實施例中，稀釋劑增加組合物之容積以促進壓縮或產生足夠容積供均質摻合以填充膠囊。此類化合物包括例如乳糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纖維素(諸如Avicel®)；磷酸氫鈣、二水磷酸二鈣；磷酸三鈣、磷酸鈣；無水乳糖、經噴霧乾燥之乳糖；預膠凝澱粉、可壓縮糖，諸如Di-Pac®(Amstar)；甘露糖醇、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸乙酸羥丙基甲基纖維素、基於蔗糖之稀釋劑、糖果糖；單水合硫酸氫鈣、二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣、葡萄糖結合劑；水解穀類固體、直鏈澱粉；粉末狀纖維素、碳酸鈣；甘胺酸、高嶺土；甘露糖醇、氯化鈉；肌醇、膨潤土及其類似物。
術語「崩解」包括當接觸胃腸液時劑型之溶解與分散。「崩解劑(Disintegration agent)或崩解劑(disintegrant)」促進物質分解或崩解。崩解劑之實例包括澱粉，例如天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉、預膠凝澱粉(諸如National 1551或Amijel®)或澱粉羥基乙酸鈉(諸如Promogel®或Explotab®)、纖維素(諸如木製品)、甲基結晶纖維素(例如Avicel®、Avicel® PH 101、Avicel® PH 102、Avicel® PH 105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®)、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素或交聯纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉 (Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲基纖維素)、交聯澱粉(諸如澱粉羥基乙酸鈉)、交聯聚合物(諸如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮)、海藻酸鹽(諸如海藻酸或海藻酸鹽，諸如海藻酸鈉)、黏土(諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)、膠(諸如瓊脂、瓜爾膠、槐豆、刺梧桐、果膠或黃蓍膠)、澱粉羥基乙酸鈉、膨潤土、天然海綿、界面活性劑、樹脂(諸如陽離子交換樹脂)、柑桔渣、十二烷基硫酸鈉、組合澱粉中之十二烷基硫酸鈉及其類似物。
「藥物吸收」或「吸收」通常係指藥物自藥物投與部位跨越障壁，移動至血管或作用部位，例如藥物自胃腸道移動至門靜脈或淋巴系統的過程。
「腸溶衣」為在胃中基本上保持完整，但在小腸或結腸中溶解且釋放藥物之物質。一般而言，腸溶衣包含阻止在胃之低pH值環境中釋放，但在較高pH值，通常6至7之pH值下電離，因此在小腸或結腸中充分溶解，從而在其中釋放活性劑的聚合物質。
「侵蝕促進劑」包括控制特定物質在胃腸液中侵蝕之物質。侵蝕促進劑一般為本領域一般技術人員已知。示例性侵蝕促進劑包括例如親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽及胺基酸。
「填充劑」包括化合物，諸如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預膠凝澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化 鈉、聚乙二醇及其類似物。
可用於本文中描述之調配物中的「調味劑」及/或「甜味劑」包括例如阿拉伯膠糖漿、乙酸磺胺酸鉀(acesulfame K)、阿力甜(alitame)、茴香、蘋果、阿斯巴特、香蕉、巴伐利亞奶油、漿果、紅醋栗、奶油糖果、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、檸檬、檸檬潘趣酒、檸檬奶油、棉花糖、可可、可樂、冷櫻桃、冷檸檬、甜蜜素、人造甜味劑、右旋糖、桉樹、丁子香酚、果糖、果汁潘趣酒、薑、甘草亭酸酯、甘草(glycyrrhiza)(甘草)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖醇、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸單銨(MagnaSweet®)、麥芽醇、甘露糖醇、楓樹、棉花糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合漿果、新橙皮苷(neohesperidine)DC、紐甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、Prosweet®粉、樹莓、草根沙士、甜酒、糖精、黃樟素、山梨糖醇、綠薄荷、綠薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜葉菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴特、安賽蜜鉀、甘露糖醇、塔林糖、木糖醇、蔗糖素、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、沙馬汀、水果冰淇淋、香草、胡桃、西瓜、野櫻、冬青油、木糖醇或此等調味成分之任何組合，例如茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-桉樹、橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。
「潤滑劑」和「助流劑」為預防、減少或抑 制物質黏著或摩擦的化合物。示例性潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂醯反丁烯二酸鈉、烴(諸如礦物油)或氫化植物油(諸如氫化大豆油(Sterotex®))、高級脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉)、丙三醇、滑石、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇(諸如CarbowaxTM)、油酸鈉、苯甲酸鈉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化矽(例如SyloidTM)、Cab-O-Sil®、澱粉(例如玉米澱粉)、矽油、界面活性劑及其類似物。
「可量測血清濃度」或「可量測血漿濃度」描述在投與後吸收至血流中之血清或血漿濃度，通常以每毫升、分升或公升血清的治療劑毫克數、微克數或奈克數量測。如本文所用，可量測血漿濃度通常以ng/ml或μg/ml量測。
「藥效學」係指相對於藥物在作用位點之濃度，決定觀測到之生物反應的因素。
「藥物動力學」係指決定藥物在作用位點之適當濃度之實現及維持的因素。
「增塑劑」為用於軟化微囊封物質或薄膜包衣以使其不太脆之化合物。適合增塑劑包括例如聚乙二醇，諸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纖維素 及三醋酸甘油酯。在一些實施例中，增塑劑亦可用作分散劑或濕潤劑。
「增溶劑」包括如下化合物：三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、三縮四乙二醇、卡必醇、丙二醇及二甲基異山梨糖醇及其類似物。
「穩定劑」包括諸如任何抗氧化劑、緩衝液、酸、防腐劑及其類似物之化合物。
如本文所用，「穩態」為所投藥物之量等於在一個給藥間隔內消除之藥物之量，產生平穩或恆定血漿藥物暴露的時刻。
「懸浮劑」包括如下化合物：聚乙烯吡咯啶酮，例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30、乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有約300至約6000或約3350至約4000或約7000至約5400之分子量；羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸乙酸羥甲基纖維素、聚山梨酸酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉；樹膠，諸如黃蓍膠及阿拉伯膠；瓜耳豆膠；黃素，包括黃原膠、糖；纖維素，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維 素、羥乙基纖維素、聚山梨酸酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨糖醇單月桂酸酯、聚維酮及其類似物。
「界面活性劑」包括如下化合物：十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、吐溫60或80、三醋酸甘油酯、維生素E TPGS、去水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨酸酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物，例如Pluronic®(BASF)及其類似物。一些其他界面活性劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧化乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧化乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。在一些實施例中，可包括界面活性劑以增強物理穩定性或用於達成其他目的。
「黏度增強劑」包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。
「濕潤劑」包括如下化合物：油酸、單硬脂酸甘油酯、去水山梨糖醇單油酸酯、去水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋酸甘油酯、吐溫80、維生素E TPGS、銨鹽及其類似物。
實例
以下實例意欲說明本發明而非限制本發明。
實例1 α-KG之缺血後應用離體快速恢復心臟血液動力學參數
檢查缺血再灌注損傷(IR損傷)之離體模型中α-KG對心臟血液動力學參數的保護作用。使經分離之朗根多夫灌注心臟經受30分鐘缺血，接著用含有800μM α-KG之克-亨緩衝液(Krebs Henseleit buffer，KH)或作為對照物之KH緩衝液再灌注60分鐘(圖1)。在再灌注期間投與α-KG在再灌注之開始數分鐘內快速恢復心臟功能，因為左心室發展壓(LVDP)與對照處理相比高得多(圖2、圖3及圖4)。速率壓力乘積(RPP)計算為LVDP×心率，其亦在α-KG中顯著更高，其中對比對照組中之5%，在再灌注5分鐘後觀測到約70%恢復，且與對照組中僅20%相比，在α-KG中再灌注30分鐘後恢復約80%(圖5)。與對照心臟相比，α-KG組亦展示好得多之LV dP/dtmax(圖6)。
因為再灌注之開始數分鐘在心肌保護中為關鍵的。此等結果表明α-KG可充當靶向再灌注之關鍵開始數分鐘以快速恢復心臟功能且減少梗塞尺寸的新穎治療劑。實際上，此由以下活體內實驗證實。
實例2 在活體內在再灌注開始時投與α-KG減少心肌梗塞尺寸
檢查α-KG在IR損傷之活體內小鼠模型(其為完整心臟之接近表現)中的保護作用。將左冠狀動脈閉合30分鐘，接著再灌注24小時(圖7)。在再灌注開始時經由尾靜脈給與之α-KG(800μM，未優化)一次推注減少小鼠中梗塞尺寸達約70%(圖8及圖9)。α-KG組中梗塞尺寸較小並非歸因於AAR(危險區)較小，因為兩組經受類似程度之缺血危險。進一步實驗展示200μM α-KG之保護水準類似於800μM α-KG。此等資料證明活體內α-KG針對IR損傷之強防護作用。
實例3 複合物V抑制在保護中之作用
如圖10中所提供，在自小鼠心臟分離之粒線體中α-KG抑制複合物V活性處於基線下。粒線體F1FO ATP合酶為哺乳動物中ATP之主要來源。ATP合酶可在包括心肌缺血之某些條件下轉變成ATP水解酶，導致總ATP喪失多達50%-90%。進行實驗以確定寡黴素在再灌注時投與時是否可緩和IR損傷。發現寡黴素在5μM下為毒性的，然而，發現在再灌注時給定之較低劑量(例如10nM)寡黴素顯著減少小鼠中心肌梗塞尺寸(圖8及圖9)。此等結果為意外的，且表明ATP合酶之抑制至少部分負責α-KG之保護作用。因為寡黴素因在健康組織中產生毒性ATP而視為治療IR損傷不安全，且α-KG為已證明具有安全型態的天然存 在之代謝物且更有效地減少IR損傷，所以單獨或與小劑量之寡黴素組合之α-KG可用於治療或減少IR損傷。
實例4 α-KG之保護與HIF、PHD及表觀遺傳學無關
因為HIF-1蛋白質穩定性由α-KG為輔因子(如氧一般)的含有脯胺醯羥化酶結構域之蛋白質(PHD；由Egl九同源物或EGLN基因編碼)調節，所以意外發現HIF-1與PHD均不參與α-KG之保護。α-KG不僅在HIF-1抑制劑棘黴素存在下具有完整保護性，且PHD抑制劑(S)-2-羥基戊二酸酯(S-2HG)亦賦予與α-KG類似程度之保護(圖12)。因此，α-KG及/或S-2HG可用於治療或減少IR損傷。
除低氧反應中之PHD之外，許多其他加雙氧酶亦使用α-KG作為包括表觀遺傳調節之多種細胞過程中的輔受質。因為如本文中離體實驗所示，α-KG之保護作用在注射幾分鐘內出現，且α-KG依賴性表觀遺傳酶(S-2HG)之抑制劑亦賦予類似程度之對活體內IR損傷之防護，所以基本上可排除表觀遺傳機制。
實例5 α-KG代謝物丁二醯基-CoA對IR損傷之防護
在細胞中，α-KG藉由α-KG去氫酶(α-KGDH)脫去羧基，形成丁二醯基-CoA及CO2。有趣地，發現丁二醯基-CoA展現針對IR損傷之顯著防護，而作為TCA循環中之 下一中間物的丁二酸鹽則不防護(圖13)。此等結果指示丁二醯基-CoA本身在保護中起積極作用，且為針對IR損傷之其他治療策略打開新研究區域。
實例6 α-KG增加親環素D與複合物V之結合
粒線體膜通透性轉變孔(mPTP)為在包括中風及心肌缺血-再灌注之某些病理學條件下在粒線體內膜中形成的結構。mPTP之誘發導致粒線體腫脹，膜電位喪失，且活化細胞死亡信號傳導。mPTP由複合物V及親環素D(CypD)組成。mPTP之打開受CypD對複合物V之結合親和力影響；增加之CypD結合抑制mPTP之誘發。在一些實施例中，研究已展示mPTP打開可藉由複合物V抑制劑誘發或抑制。參見例如Giorgio等人，(2013)PNAS USA 110：5887-5892。
如實例3中所說明，α-KG抑制複合物V之F1次單元。在此實例中，發現α-KG增加CypD與複合物V之結合(圖14)。此表明α-KG可抑制在再灌注期間mPTP打開之誘發，從而賦予心臟保護。已知之複合物V抑制劑寡黴素(其抑制複合物V之FO次單元)亦增加CypD-複合物V親和力且賦予心臟保護。相比之下，另一複合物V抑制劑Bz-423減少CypD對複合物V之親和力且誘發細胞凋亡。
除非另作說明，否則本申請案中所用之所有科學及技術術語均具有本領域中通常使用之含義。
本文中使用之章節標題係出於組織之目的且不應解釋為限制所描述之主題。
如本文所用，術語「受試者」、「患者」及「個體」可互換使用以指人類及非人類動物。術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、馬、綿羊、狗、母牛、豬、雞及其他獸醫學個體及試驗用動物。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。
除非另外特別說明，否則單數之使用可包括複數。除非上下文另外清楚規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該」可包括複數個指示物。除非另有說明，否則「或」之使用可意謂「及/或」。如本文所用，「及/或」意謂「及」或「或」。舉例而言，「A及/或B」意謂「A、B或A與B」且「A、B、C及/或D」意謂「A、B、C、D或其組合」且該「其組合」意謂A、B、C及D之任何子集，例如，單個成員子集(例如A或B或C或D)、兩個成員子集(例如A及B；A及C等等)或三個成員子集(例如A、B及C；或A、B及D；等等)或所有四個成員(例如A、B、C及D)。
在瞭解或完成本發明之揭示內容所需之程度上，本文中提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式明確併入本文中，引用程度如同各自個別併入一般。
已因此描述本發明之示例性實施例，本領域 技術人員應注意，揭示內容僅為示例性的，且可在本發明之範疇內進行各種其他替代、改編及修改。因此，本發明不侷限於如本文中說明之特定實施例，而僅僅由以下申請專利範圍限制。

Claims (17)

  1. 一種治療有效量之醫藥組成物用於製造供藉由向個體投與該醫藥組成物來治療或減少該個體中組織之缺血再灌注(IR)損傷的藥物之用途，該醫藥組成物包含由以下結構表示之化合物：
    Figure 106114409-A0305-02-0064-1
    Figure 106114409-A0305-02-0064-2
    或其鹽，其中該醫藥組成物係經投與至該個體以治療或減少個體中組織之IR損傷，以及其中該治療有效量為每公斤該個體體重約5-20毫克。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為α-酮戊二酸(α-KG)。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為2-側氧基戊二酸二甲酯。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為2-羥基戊二酸(2-HG)。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為S-2-羥基戊二酸。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為在引起IR損傷、再灌注損傷或兩者之事件發生期間投與。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為在引起IR損傷、再灌注損傷或兩者之事件發生之後投與。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該化合物在該事件發生1至2小時內投與。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該化合物在該事件發生1小時內投與。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該化合物在該事件發生30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘、或5分鐘內投與。
  11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物以單劑來投與。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該治療有效量為每公斤該個體體重約10-15毫克。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物與另一治療劑組合投與個體。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該另一治療劑為寡黴素。
  15. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該另一治療劑為阿司匹林。
  16. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該事件為心肌梗塞。
  17. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該組織為心臟組織。
TW106114409A 2016-05-01 2017-05-01 用於治療缺血再灌注損傷之戊二酸酯化合物 TWI801337B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662330178P 2016-05-01 2016-05-01
US62/330,178 2016-05-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201806590A TW201806590A (zh) 2018-03-01
TWI801337B true TWI801337B (zh) 2023-05-11

Family

ID=60203313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106114409A TWI801337B (zh) 2016-05-01 2017-05-01 用於治療缺血再灌注損傷之戊二酸酯化合物

Country Status (5)

Country Link
US (3) US10285962B2 (zh)
EP (1) EP3453046A4 (zh)
CN (1) CN109417016B (zh)
TW (1) TWI801337B (zh)
WO (1) WO2017192413A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3453046A4 (en) 2016-05-01 2020-01-08 The Regents of the University of California GLUTARATE COMPOUNDS FOR TREATING ISCHEMIC-RELATED REPERFUSION INJURIES
CN109682894A (zh) * 2018-12-13 2019-04-26 南通市产品质量监督检验所 一种饮料中索马甜的检测方法
GB201918022D0 (en) * 2019-12-09 2020-01-22 Cambridge Entpr Ltd Treatment or prevention of Ischaemic Stroke Reperfusion Injury
CN114028371A (zh) * 2021-12-10 2022-02-11 中国人民解放军陆军特色医学中心 α-酮戊二酸在制备治疗心肌梗死的药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9402027D0 (sv) 1994-06-10 1994-06-10 Pharmacia Ab Energy substrates
DE10222561B4 (de) 2002-05-17 2009-12-10 Dr. Franz Köhler Chemie GmbH Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden
CN101579331A (zh) 2008-05-13 2009-11-18 北京嘉事联博医药科技有限公司 α-酮戊二酸镁在制备抗心脑缺血疾病药物中的应用
CN101579332A (zh) * 2008-05-13 2009-11-18 北京嘉事联博医药科技有限公司 一种治疗心血管疾病的药物组合物及其用途
EP3453046A4 (en) * 2016-05-01 2020-01-08 The Regents of the University of California GLUTARATE COMPOUNDS FOR TREATING ISCHEMIC-RELATED REPERFUSION INJURIES

Also Published As

Publication number Publication date
US10285962B2 (en) 2019-05-14
CN109417016A (zh) 2019-03-01
US20190201357A1 (en) 2019-07-04
EP3453046A1 (en) 2019-03-13
US20200069621A1 (en) 2020-03-05
EP3453046A4 (en) 2020-01-08
TW201806590A (zh) 2018-03-01
US20170333373A1 (en) 2017-11-23
CN109417016B (zh) 2022-06-03
WO2017192413A1 (en) 2017-11-09
US10500177B2 (en) 2019-12-10
US11007163B2 (en) 2021-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11007163B2 (en) Glutarate compounds for treating ischemia-reperfusion injuries
ES2959111T3 (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden glitazonas y activadores de Nrf2
US6231894B1 (en) Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase
ES2431300T3 (es) Composición farmacéutica que contiene (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoxibencil)-2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol y metformina y utilizaciones de la misma en el tratamiento de la diabetes
PT660707E (pt) Amantadina e compostos relacionados para utilizacao no tratamento da neuropatia periferica
US7700125B2 (en) Moisture resistant container systems for rapidly bioavailable dosage forms
US20150024040A1 (en) Administration regime for n-hydroxy-4-benzamide
CN116367837A (zh) 抗病毒化合物的制剂
JP2019529491A (ja) 毛髪の成長を刺激するためのアルファ−ケトブチレート、アルファ−ケトグルタレート、および２−ヒドロキシブチレート
KR20230038212A (ko) 병원성 감염 치료를 위한 세포 에너지 억제제 제형 및 관련 방법
US20170281607A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of diabetes
BR112015026243B1 (pt) Usos de análogos de ácido retinoico para tratamento e profilaxia de inibição viral de infecções virais
US11813362B2 (en) Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
US20200253907A1 (en) Compositions and Methods for Treating Neurodegenerative Diseases
US20210128593A1 (en) Synergistic nutritional neuroprotective compositions for ameliorating neural dysfunction
JP2023504004A (ja) トラピジルを使用した認知障害の治療
CN116056724A (zh) 用于治疗covid-19的甲基硫堇鎓化合物
PT1796730E (pt) Produto farmacêutico que contém leucotrieno b4 (ltb4) estabilizado
US20230087361A1 (en) Use of dianthrone compound in preparation of medicament for prevention and/or treatment of myocardial ischemic disease and related disease thereof
WO2010103040A1 (en) 5&#39;-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
US20100120738A1 (en) Anti-apoptotic benzodiazepine receptor ligand inhibitors
CN117157073A (zh) 用墨蝶呤治疗胶质母细胞瘤的方法
EP1552830A1 (en) Drug composition for prevention or inhibition of advance of diabetic complication
WO2022109465A1 (en) Antiviral therapeutic compounds and compositions for use in treatment of coronavirus and influenza virus
JP2005154417A (ja) ニューキノロン剤を含有する超音波治療用活性酸素発生剤