CN101579332A

CN101579332A - 一种治疗心血管疾病的药物组合物及其用途

Info

Publication number: CN101579332A
Application number: CNA2008101064043A
Authority: CN
Inventors: 温守明; 陈小平; 赵锋; 刘文尧
Original assignee: BEIJING JIASHI LIANBO MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING JIASHI LIANBO MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2008-05-13
Filing date: 2008-05-13
Publication date: 2009-11-18

Abstract

本发明涉及一种治疗心血管疾病的α－酮戊二酸钾和α－酮戊二酸镁药物组合物及其在医药上的用途。本发明的药物组合物可改善心肌收缩功能，减轻心肌耗氧量，改善心肌的能量代谢，在治疗心血管疾病方面具有较好的临床疗效。

Description

一种治疗心血管疾病的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体地说是涉及α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁药物组合物及其在制备预防和治疗心血管疾病药物和保健品中的应用。

背景技术

钾离子具有重要的生理作用，可维持体内的渗透压、维持体内的酸碱平衡和水分平衡，活化体内若干种酶的活性，通过酶参与体内蛋白质和碳水化合物的代谢和合成；维持肌肉和神经的他感作用，使肌肉和神经处于正常的兴奋状态；减小血浆的容积，阻断血管紧张素代偿性升高从而降低血压；使心脏舒展和伸缩自如，有助于调节心跳节律，维持肾上腺的功能。

镁可激活多种酶系，参与机体糖、蛋白质、脂肪的代谢，具有多种生理功能，对神经活动的控制、神经肌肉兴奋性的传递、肌肉的收缩、心脏激活及血管张力等方面具有重要作用，一旦缺乏可导致代谢障碍、高血压和心肌缺血等。

α-酮戊二酸又称为2-氧代戊二酸、2-氧代-1，5-戊二酸、α-羰基戊二酸。为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无色，易溶于水。α-酮戊二酸是生物体内物质和能量代谢的重要物质，是糖、脂、某些氨基酸代谢联系和互变的枢纽，是生物体产生CO₂和能量主要途径的关键物质。当人机体内α-酮戊二酸缺乏时，可以引起营养不良、免疫力低下等很多相关方面的疾病。α-酮戊二酸或其类似物用于危重病人改善病人的蛋白质合成能力、维持机体能量、阻止机体减弱以及提高机体肌肉中谷氨酰胺的含量。(专利US005646187，α-酮戊二酸的应用)

发明内容

本发明人经过研究发现，α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁药物组合物(以下简称α-酮戊二酸钾镁)具有很好的协同作用，可使细胞内钾、镁有效的增高，阻断钠、钙内流，同时对改善心肌收缩功能，减低氧消耗，改善心肌细胞的能量代谢具有重要的作用。

由α-酮戊二酸钾镁及药学上可接受的药用辅料，制成适宜的剂型，用于对心血管疾病的治疗，α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁按重量份配比为：α-酮戊二酸钾∶α-酮戊二酸镁为1∶0.1-10，最佳配比为1∶1。

α-酮戊二酸钾镁可以用于低血钾症，改善洋地黄中毒引起的心律失常、恶心、呕吐等中毒症状，用于心肌梗死、冠心病、心绞痛、心肌炎后遗症，慢性心功能不全等各种心脏病，以及用于脑卒中、缺血性脑血管病、乙型脑炎、急性颅脑损伤、周围神经麻痹等的辅助治疗，亦可用于低钾、低镁血症、糖尿病及外科手术病人代谢紊乱，急、慢性肝炎、肝硬化、胆汁分泌不足和肝性脑病等辅助治疗。

下面以药效试验例对本发明作进一步的说明

药效试验例1 α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁药物组合物(1∶1)对大鼠心肌缺血的影响

取Wistar大鼠，用戊巴比妥钠(40mg/kg)ip麻醉，肝素0.2g/只ip抗凝。10min后处死，迅速取出心脏，置于装有4℃的K-H液的平皿中，迅速进行主动脉插管，将心脏悬于Langendorff装置上恒压灌流(80cm H₂O)，心脏外罩一保温罩以保持温度和湿度，温度(37±0.5)℃。灌注液为用95％O₂+5％CO₂饱和的K-H液，控制流速7～8ml/min。

将模型成功的大鼠随机分为6组：(1)正常灌注组：K-H液平衡30min；(2)单纯缺血再灌注组：K-H液平衡15min后，缺血30min，再灌注40min；(3)α-酮戊二酸钾镁大剂量灌注组：K-H液中加入3.4mmol/L α-酮戊二酸镁，平衡15min后。缺血30min，再灌注40min；(4)α-酮戊二酸钾镁中剂量灌注组：K-H液中加入1.7mmol/Lα-酮戊二酸镁；(5)α-酮戊二酸钾镁小剂量灌注组：K-H液中加入0.85mmol/Lα-酮戊二酸镁；(6)MgSO₄灌注组：K-H液中加入1.7mmol/L硫酸镁。

冠脉流出液中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CK)的活性测定收集复灌30min时的冠脉流出液，按照试剂盒方法进行测定，结果见表1。

心肌组织样品处理与高效色谱(HPLC)的测定实验结束后取下心脏，将大约250mg左心室广泛苍白心肌梗塞区组织用锡铂纸包裹置液氮罐中保存。测定时将梗塞区心肌称重，放入0℃ 0.4mol/L HClO₄中，制成10％的心室肌匀浆，再经超声粉碎机(振幅16～20um，30s)粉碎，高速冷冻离心机离心(4℃5×10³r/min，20min)，精确吸取上清液0.2ml置于0.5ml离心管中，加入3mol/L K₂CO₃ 0.1ml，旋涡振荡2min，高速离心(15000r/min，3min)后，取上清液20ul进样，进行色谱分析，结果见表2。

表1α-酮戊二酸钾镁对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤LDH、CK的影响(x±s，n＝7)

^*P＜0.05与对照组；^**P＜0.01与对照组；^△P＜0.01与硫酸镁组

结果显示各给药组LDH、CK活性显著低于模型对照组(P＜0.01)，且α-酮戊二酸钾镁大剂量和中剂量组比硫酸镁组能显著降低LDH的活性，α-酮戊二酸钾镁大剂量组比硫酸镁组能显著降低CK的活性。

表2α-酮戊二酸钾镁对离体大鼠心肌缺血再灌注心肌腺苷酸含量(μmol/g，wt)及能荷的影响(x±s，n＝7)

注：TAN＝ATP+ADP+AMP，E(能量荷)＝(ATP+1/2ADP)/TAN

^*P＜0.05与对照组；^**P＜0.01与对照组；^△P＜0.05与硫酸镁组；^△△P＜0.01与硫酸镁组

结果表明，各给药组ATP、ADP、TAN含量及能荷明显高于模型对照组(P＜0.01)，模型对照组AMP高于α-酮戊二酸钾镁低剂量组及硫酸镁组(P＜0.01或P＜0.05)，α-酮戊二酸钾镁大剂量组ATP、TAN高于其他组(P＜0.01或P＜0.05)，能荷高于硫酸镁组(P＜0.01)。说明α-酮戊二酸钾镁能维持缺血再灌注心肌的ATP水平，从而改善心肌能量代谢，且表现出剂量依赖性。

具体实施例

实施例1注射液的制备

分别取α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁各500g，加新制注射用水溶解，用0.5％活性炭100℃保持微沸15min，趁热滤过，滤液用0.22μm的微孔滤膜滤过，滤液加注射用水至1000ml，分装于10ml安瓿中，灭菌，即得。

实施例2冻干粉针的制备

取α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁各100g，加注射用蒸馏水溶解，加入注射用甘露醇20g，搅拌使溶解，加入0.3％活性炭，加热保持微沸20min，趁热滤过，滤液用0.22μm的微孔滤膜滤过，加注射用水至1000ml，分装于2ml安瓿中，冻干，轧盖，即得。

实施例3片剂的制备

取α-酮戊二酸钾100g，α-酮戊二酸镁各1000g，淀粉800g，糊精200g，以0.5％PVP水溶液为粘合剂，制粒，干燥，加入0.2％的硬脂酸镁，压片，包薄膜衣，即得。

实施例4胶囊剂的制备

取α-酮戊二酸钾1000g，α-酮戊二酸镁各100g，糊精200g，以0.4％PVP水溶液为粘合剂，制粒，干燥，加入0.1％的硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，封塑，即得。

Claims

1、一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于它由α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁及药学上可接受的药用辅料组成。

2、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其有效组分α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁按重量份配比为：α-酮戊二酸钾∶α-酮戊二酸镁为1∶0.1-10。

3、权利要求2所述的药物组合物，其特征在于α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁的比例为1∶1。

4、α-酮戊二酸钾和α-酮戊二酸镁药物组合物在制备心血管疾病药物上的用途。