TWI787391B - 用於製備富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺和環丁烷醯胺之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種用於製備富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺和環丁烷醯胺之方法，該方法藉由使(a)環丙基腈反應成環丙基醛，(b)進一步反應成環丁酮，或(d’)進一步反應成烯醯胺，(c)進一步反應成富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺或(d)進一步反應成烯醯胺和(e)富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁基醯胺以獲得(f)富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺，並且(g)進一步反應成富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷醯胺。

Description

用於製備富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺和環丁烷醯胺之方法
本發明涉及一種用於製備富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺和環丁烷醯胺之方法，該方法藉由使(a)環丙基腈反應成環丙基醛，(b)進一步反應成環丁酮，或(d’)進一步反應成烯醯胺(enamide)，(c)進一步反應成富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺，或(d)進一步反應成烯醯胺和(e)富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁基醯胺以獲得(f)富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺，並且(g)進一步反應成富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷醯胺。
本發明涉及一種用於根據以下流程1製備富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷胺和環丁烷醯胺之方法。
流程1的具有式(VII)之化合物的製備方法已經描述於WO2013/143811和WO2015/003951中。本發明涉及製備具有式(VII)之化合物的改進方法，特別是涉及方法步驟(a)、(b)、(c)、(d)、(d’)、(e)、(f)和(g)。
Figure 107140609-A0305-02-0004-1
其中A選自芳基、雜芳基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基，該芳基、雜芳基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氫硫基、C1-C6-鹵代烷基氫硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷 基磺醯基、C2-C6-鹵代烯基和C2-C6-鹵代炔基；並且其中E選自芳基、雜芳基、氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基，該芳基、雜芳基、氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、和C3-C7-環烷基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氫硫基、C1-C6-鹵代烷基氫硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷基磺醯基、C2-C6-鹵代烯基和C2-C6-鹵代炔基，並且其中星號*表示立構中心。
較佳的是，流程1中的A和E選自芳基和雜芳基，該芳基和雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基。更較佳的是，A係苯基並且E係雜芳基，該苯基和雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基。甚至更較佳的是，A係被一個或兩個鹵素取代的苯基並且E係被一個C1-C6-鹵代烷基取代的吡啶基，特別地A係被兩個氯取代的苯基並且E係被三氟甲基取代的3-吡啶基，更特別地A係2,4-二氯苯基並且E係(2-三氟甲基)-吡啶-3-基。
在本發明的第一方面，提供了一種用於製備具有式(II)之化合物的方法(a)，該方法包括將具有式(I)之化合物的腈部分還原成醛，其中該具有式(I)之化合物的腈部分的還原係藉由應用H2和金屬催化劑或金屬氫化物部分氫化成相應的中間體亞胺，後跟隨後續水解成具有式(II)之化合物(其中A係如以上流程1中所定義的)來進行的。特別地，該金屬催化劑選自Pd/C(鈀碳)(a1)和雷氏鎳(Ra/Ni)(a2)，該金屬氫化物選自DIBAL(二異丁基氫化鋁)(a3)和REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉)(a4)。
反應(a)之典型的反應參數如下：(a1)使用Pd/C將具有式(I)之化合物轉化為具有式(II)之化合物：將具有式(I)之化合物轉化為具有式(II)之化合物典型地在以下項的存在下進行：H2，催化劑如在合適的支撐物或載體材料上的鈀，視需要溶劑如醇或烴，特別是MeOH(甲醇)、甲苯或甲基環己烷，有機酸或無機酸，特別是HCl或三氟乙酸，以及水。
流程1的方法(a1)之較佳的反應參數如下：反應(a1)較佳的是在-10℃與150℃之間、更較佳的是在0℃與50℃之間、甚至更較佳的是在約5℃的溫度下進行。
反應容器內的氫氣壓力可以是在0.1與100巴之間，較佳的是在0.1與20巴之間，更較佳的是在0.5與3巴之間。
較佳的是將相對於具有式(I)之化合物1-35莫耳當量、更較佳的是在2-16莫耳當量之間並且甚至更較佳的是在3-6莫耳當量之間的水加入反應混合物。
較佳的是將相對於具有式(I)之化合物1-50莫耳當量、更較佳的是在2-30莫耳當量之間並且甚至更較佳的是在4-20莫耳當量之間的酸加入反應混合物。
在合適的支撐物或載體材料上的鈀：特別地，添加相對於具有式(I)之化合物在0.001與1.0莫耳當量之間的Pd/C。更特別地，添加相對於具有式(I)之化合物在0.001與0.01莫耳當量之間的Pd/C。
較佳的條件係這樣的，具有式(I)之化合物的濃度係按總反應混合物的重量計1-30%。
(a2)使用雷氏鎳(Ra/Ni)將具有式(I)之化合物轉化為具有式(II)之化合物： 將具有式(I)之化合物轉化為具有式(II)之化合物典型地在以下項的存在下實現：H2、雷氏鎳催化劑、有機酸(特別是乙酸或三氟乙酸)、視需要催化劑鈍化添加劑(特別是吡啶或喹啉)、以及水。
流程1的方法(a2)之較佳的反應參數如下：反應(a2)較佳的是在-10℃與150℃之間、更較佳的是在0℃與50℃之間、甚至更較佳的是在約25°的溫度下進行。
反應容器內的氫氣壓力可以是在0.1與100巴之間，較佳的是在0.1與20巴之間，更較佳的是在0.5與3巴之間。
較佳的是將相對於具有式(I)之化合物1-60莫耳當量、更較佳的是在2-40莫耳當量之間並且甚至更較佳的是在5-12莫耳當量之間的水加入反應混合物。
較佳的是將相對於具有式(I)之化合物1-66莫耳當量的酸加入反應混合物。
視需要將相對於具有式(I)之化合物0.1-25莫耳當量的催化劑鈍化添加劑加入反應混合物。
Ra/Ni：特別地，添加相對於具有式(I)之化合物在0.01與1.0莫耳當量之間、較佳的是0.1-0.5莫耳當量的Ra/Ni催化劑。
較佳的條件係這樣的，具有式(I)之化合物的濃度係按反應混合物的重量計1-30%。
(.a3)使用DIBAL將具有式(I)之化合物轉化為具有式(II)之化合物：將具有式(I)之化合物轉化為具有式(II)之化合物典型地在DIBAL和有機溶劑的存在下實現，接著酸處理。
反應(a3)之合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：醚類或氯化 的和非氯化的烴類或芳烴(aromatic)類。合適的溶劑包括但不限於二氯甲烷、四氫呋喃、己烷、庚烷、二甲苯、甲苯和環己烷。較佳的溶劑係甲苯和鄰-二甲苯。
流程1的方法(a3)之較佳的反應參數如下：反應(a3)較佳的是在-20℃與100℃之間、更較佳的是在-10℃與20℃之間、甚至更較佳的是在約0°的溫度下進行。
較佳的是將相對於具有式(I)之化合物1-2莫耳當量的DIBAL加入反應混合物。
較佳的反應條件係這樣的，具有式(I)之化合物的濃度係按反應混合物的重量計1-30%。
(a4)使用REDAL將具有式(I)之化合物轉化為具有式(II)之化合物： 將具有式(I)之化合物轉化為具有式(II)之化合物典型地在REDAL和有機溶劑的存在下實現，較佳的是接著酸處理。
合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：醚類或非氯化的烴類或芳烴類。合適的溶劑包括但不限於THF(四氫呋喃)二甲苯和甲苯。較佳的溶劑係甲苯和THF。
流程1的方法(a4)之較佳的反應參數如下：反應(a4)較佳的是在-20℃與100℃之間、更較佳的是在-10℃與25℃之間、甚至更較佳的是從0℃-25℃的溫度下進行。
較佳的是將相對於具有式(I)之化合物0.5-1.2莫耳當量的REDAL加入反應混合物。
較佳的條件係這樣的，具有式(I)之化合物的濃度係按反應混合物的重量計1-35%。
應當理解的是，方法(a1)、(a2)、(a3)和(a4)中的每一個的任何較佳的特徵可以分別與方法(a1)、(a2)、(a3)和(a4)之一個或多個其他較佳的特徵組合。
在本發明的第二方面，提供了一種用於製備具有式(III)之化合物之方法(b)，該方法包括使具有式(II)之化合物在合適的路易士酸的存在下反應，並且其中A係如以上流程1中所定義的。特別地，該路易士酸選自AlCl3和GaCl3，較佳的是AlCl3。較佳的是，方法(b)係在惰性條件下(如在氮氣下)且在合適的溶劑中進行的。
熟悉該項技術者理解的是，流程1的反應(b)係在合適的溶劑中進行的。合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：氯化的烴類或氯化的芳烴類。合適的溶劑包括但不限於二氯甲烷、氯苯或二氯苯。較佳的溶劑係氯化芳烴溶劑，特別是二氯苯和氯苯。
流程1的方法(b)之較佳的反應參數如下：反應(b)較佳的是在0℃與100℃之間、更較佳的是在20℃與80℃之間、更較佳的是從50℃-60℃的溫度下進行。
較佳的是將相對於具有式(II)之化合物1.0-1.5莫耳當量的AlCl3或GaCl3加入反應混合物。
具有式(II)之化合物的濃度較佳的是按反應混合物的重量計1-40%。
方法(b)之方法條件已經示出係特別有效的，即它們導致具有式(III)的化合物產率更高。
將理解的是，方法(b)之任何較佳的特徵可以與方法(b)之一個或多個其他較佳的特徵組合。
在本發明的第三方面，提供了一種用於製備富含鏡像異構物和 非鏡像異構物的環丁烷胺之方法(c)，該方法包括使具有式(III)之化合物與銨鹽和H2在手性過渡金屬催化劑的存在下反應，並且其中A係如以上流程1中所定義的。視需要，添加一種或多種添加劑到反應混合物中。
該手性過渡金屬催化劑包括選自Ru、Rh、Ir和Pd的過渡金屬和手性配位基。
手性配位基係本領域中已知的並且可以在本發明中使用，實例在《催化的不對稱合成》(Catalytic asymmetric synthesis)，Iwao Ojima，第三版，Wiley-VCH 2010以及其中引用的文獻中給出；熟悉該項技術者已知的典型類別包括但不限於TADDOL(α,α,α',α'-四芳基-2,2-二取代的1,3-二氧戊環-4,5-二甲醇)、DUPHOS(磷雜環戊烷配位基)、BOX(雙(
Figure 107140609-A0202-12-0008-61
唑啉)配位基)、BINAP(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)、BINOL(1,1'-聯-2-萘酚)、DIOP(2,3-O-異亞丙基-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯基膦基)丁烷)、WALPHOS、TANIAPHOS、MANDYPHOS、CHENPHOS、JOSIPHOS、BIPHEMP、MeO-BIPHEP、SEGPHOS、CHIRAPHOS、PPHOS、TUNEPHOS以及SYNPHOS。
較佳的是，手性配位基係具有通式(VIII)之含磷雙牙配位基
Figure 107140609-A0202-12-0008-2
其中Z係連接基團並且R1、R2、R3和R4獨立地選自芳基、雜芳基、C1-C6-烷基和C1-C6-環烷基，其中的每一者係未經取代的或經取代的。R1、R2、R3和R4的典型取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和鹵素。較佳的是，該連接基團Z選自(R或S)-1,1'-聯萘、(R或S)-4,4'-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯(benzodioxole)、(R或S)-2,2',6,6'-四甲氧基-3,3'-聯吡啶、(R或S)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、(R或S)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯、2,2'-雙-[(R或S)-cx-(二甲基胺基)苄基]二茂鐵、二茂鐵基甲基、二茂鐵、苯以及乙基。更較佳的是，具有式 (VIII)之雙牙配位基選自BINAP、WALPHOS、JOSIPHOS、TANIAPHOS、MANDYPHOS、CHENPHOS、MeO-BIPHEP、PPHOS、DUPHOS、TUNEPHOS、SYNPHOS和SEPGPHOS類別的配位基。本發明中合適的手性配位基包括但不限於(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(S)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(S)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
Figure 107140609-A0202-12-0009-62
(dioxin)，(S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
Figure 107140609-A0202-12-0009-63
，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-聯吡啶，(S)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(S)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯， (R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
Figure 107140609-A0202-12-0010-64
，(S)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
Figure 107140609-A0202-12-0010-65
，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-(-)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-(+)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S,S)Fc-1,1’-雙[雙(3,5-二甲基苯基)膦基]-2,2’-雙[(S,S)C-(N,N-二甲基胺基)苯基甲基]二茂鐵，(R,R)Fc-1,1’-雙[雙(3,5-二甲基苯基)膦基]-2,2’-雙[(R,R)C-(N,N-二甲基胺基)苯基甲基]二茂鐵，(R)-2,2’-雙[雙(3,5-二異丙基-4-二甲基胺基苯基)膦基]-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，(S)-2,2’-雙[雙(3,5-二異丙基-4-二甲基胺基苯基)膦基]-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，(S)-2,2'-雙[雙(3,4,5-三甲氧基苯基)膦基]-4,4’,5,5’,6,6'-六甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2'-雙[雙(3,4,5-三甲氧基苯基)膦基]-4,4’,5,5’,6,6'-六甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-1-二苯基膦基-2-[(R)-(N,N-二甲基胺基)[2-(二苯基膦基)苯基]甲基]二茂鐵，(S)-1-二苯基膦基-2-[(S)-(N,N-二甲基胺基)[2-(二苯基膦基)苯基]甲基]二茂鐵，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(S)-(-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘， (R)-1-[(R)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵，(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵，(R)-2,2'-雙[雙(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-2,2'-雙[雙(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2'-雙[二-3,5-二甲苯基膦基]-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-2,2'-雙[二-3,5-二甲苯基膦基]-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-1-[(R)-1-(二苯基膦基)乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵，(S)-1-[(S)-1-(二苯基膦基)乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵，(R)-2,2’-雙(二-對二甲基胺基苯基膦基)-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，(S)-2,2’-雙(二-對二甲基胺基苯基膦基)-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，(R)-2,2'-雙[雙(3,5-二-三級丁基苯基)膦基]-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-2,2'-雙[雙(3,5-二-三級丁基苯基)膦基]-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-1-[(R)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，(S)-1-[(R)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，(R)-2,2’-雙(二-間二甲基胺基苯基膦基)-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，(S)-2,2’-雙(二-間二甲基胺基苯基膦基)-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，(R)-2,2’-雙[雙(3,5-二異丙基-4-二甲氧基苯基)膦基]-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯， (S)-2,2’-雙[雙(3,5-二異丙基-4-二甲氧基苯基)膦基]-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，(-)-1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二異丙基磷雜環戊烷基(phospholano)]苯，(+)-1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二異丙基磷雜環戊烷基]苯，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2'-雙(二-6-甲氧基-2-萘基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-2,2'-雙(二-6-甲氧基-2-萘基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2’-雙[雙(3,5-二異丙基苯基)膦基]-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，(S)-2,2’-雙[雙(3,5-二異丙基苯基)膦基]-6,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯，1-二環己基膦基-1'-[(S)P-[(S)Fc-2-[(R)C-1-(二甲基胺基)乙基]二茂鐵基]苯基膦基]二茂鐵，1-二環己基膦基-1'-[(R)P-[(R)Fc-2-[(S)C-1-(二甲基胺基)乙基]二茂鐵基]苯基膦基]二茂鐵。
較佳的手性配位基選自(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(S)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(S)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯， (S)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-5,5'-雙(二[3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
Figure 107140609-A0202-12-0013-66
，(S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
Figure 107140609-A0202-12-0013-67
，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-聯吡啶，(S)-2,2,,6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-3,3'-聯吡啶，(S)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
Figure 107140609-A0202-12-0013-68
，(S)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
Figure 107140609-A0202-12-0013-69
，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(S)-(-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-1-[(R)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，(S)-1-[(S)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基] 二茂鐵，(R)-1-[(R)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵以及(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵。
更較佳的是，該手性配位基選自(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
Figure 107140609-A0202-12-0014-70
，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2’-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
Figure 107140609-A0202-12-0014-71
，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-(+)-2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1-[(S)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，以及 (S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵。
甚至更較佳的是，該手性配位基係(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯苯。
過渡金屬催化劑可以由預先形成的錯合物組成。此類預先形成的錯合物一般可以藉由使手性配位基與合適的過渡金屬前體化合物反應來形成。
因此獲得的錯合物然後可以作為催化劑在流程1的方法(c)中使用。過渡金屬前體化合物包括至少選自Ru、Rh、Ir和Pd的過渡金屬，並且典型地包括容易被手性配位基取代的配位基，或者其可以包括容易被氫化去除的配位基。較佳的過渡金屬催化劑係Ru錯合物。
合適的過渡金屬前體化合物包括但不限於RuCI3、RuCI3．nH2O、[RuCI2(η6-苯)]2、[RuCI2(η6-傘花烴)]2、[RuCI2(η6-均三甲苯)]2、[RuCI2(η6-六甲基苯)]2、[RuBr2(η6-苯)]2、[Rul2(η6-苯)]2、反式-RuCI2(DMSO)4、RuCI2(PPh3)3、RuCI2(COD)(其中COD=1,5-環辛二烯)、Ru(COD)(甲基烯丙基)2、Ru(COD)(三氟乙酸鹽)2、[Ir(COD)CI]2、Rh(COD)CI、Rh(COD)2BF4、Rh(COD)2(OTf)2、Ru(COD)(OAc)2。較佳的過渡金屬前體化合物選自[RuCI2(η6-苯)]2、[RuCI2(η6-傘花烴)]2、RuCI2(COD)、Ru(COD)(甲基烯丙基)2以及Ru(COD)(三氟乙酸鹽)2。
預先形成的Ru催化劑錯合物的實例包括但不限於[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl、[RuCl(對傘花烴)((R)-DM-SEGPHOS)]Cl、[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(u-Cl)3]、[NH2Me2][(RuCl((S)-xylbinap))2(u-Cl)3]、Ru(OAc)2[(R)-binap]、Ru(OAc)2[(S)-binap]、Ru(OAc)2[(R)-xylbinap]、Ru(OAc)2[(S)-xylbinap]、RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen]、RuCl2[(S)- xylbinap][(S)-daipen]、RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-xylbinap][(S,S)-dpen]。較佳的Ru催化劑錯合物選自[RuCl(對傘花烴)((R)-xylbinap)]Cl、[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(u-Cl)3]、Ru(OAc)2[(R)-xylbinap]、[NH2Me2][(RuCl((R)-H8-binap))2(u-Cl)3]、[RuCl(對傘花烴)((R)-H8-binap)]Cl、Ru(OAc)2[(R)-H8-binap]、[NH2Me2][(RuCl((R)-H8-xylbinap))2(u-Cl)3]、[RuCl(對傘花烴)((R)-H8-xylbinap)]Cl、Ru(OAc)2[(R)-H8-xylbinap]、[NH2Me2][(RuCl((S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵))2(u-Cl)3]、[RuCl(對傘花烴)((S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵)]Cl以及(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵]。更較佳的Ru催化劑錯合物選自[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(u-Cl)3]和Ru(OAc)2[(R)-xylbinap]。
如以上所述，流程1中的方法(c)還要求銨鹽的存在。銨鹽可以藉由添加氨和合適的酸來原位生成。特別地，該等酸選自具有下式的化合物
Figure 107140609-A0202-12-0016-3
 其中，R5a選自C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-雜環烷基、-(C0-C3-烷基)-NR5a1R5a2、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基，該C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-雜環烷基、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基；R5a1和R5a2獨立地選自氫和C1-C6烷基；R5b和R5c’選自氫、C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)C(=O)OH、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基，該C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基係未經取代 的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基；R5c、R6b和R6c選自氫、鹵素、C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基，該C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基。
特別地，該等酸選自具有下式的化合物
Figure 107140609-A0202-12-0017-4
R5a選自C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-雜環烷基、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基，該C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-雜環烷基、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基；R5b選自C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基，該C1-C6-烷基、-(C0-C3-烷基)-C3-C6-環烷基、-(C0-C3-烷基)-芳基和-(C0-C3-烷基)-雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基；R6b選自氫、鹵素、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基和雜芳基，該C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基和雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基。
更特別地，酸選自乙酸、甲氧基乙酸、2-甲氧基丙酸、四氫呋喃-2-甲酸、鄰甲氧基苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、苯氧基乙酸、2-呋喃-甲酸、對氯苯氧基乙酸、水楊酸、4-三級丁基苯氧基乙酸以及氯乙酸，甚至更特別地，苯氧基乙酸。
預先形成的銨鹽也可以添加到反應混合物中。特別地，銨鹽選自乙酸銨、2-甲氧基丙酸銨、四氫呋喃-2-甲酸銨、鄰甲氧基苯甲酸銨、對甲氧基苯甲酸銨、氯乙酸銨、甲氧基乙酸銨、苯氧基乙酸銨、對氯苯氧基乙酸銨、4-三級丁基苯氧基乙酸銨、呋喃-2-甲酸銨以及水楊酸銨，更特別地，苯氧基乙酸銨。
熟悉該項技術者理解的是，流程1的方法(c)係在合適的溶劑中進行的。合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：醇類、醚類、氯化的或非氯化的烴類和芳烴類。合適的溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙-1-醇、二氯甲烷和甲苯。合適的溶劑係醇類，特別是甲醇。
流程1的方法(c)係在氫氣(H2)的存在下進行的。反應容器內的氫氣壓力可以是在1與500巴之間、特別地在1與250巴之間、更特別地在1與50巴之間、甚至更特別地在5與30巴之間。
典型地，流程1的反應(c)之溫度係在0℃與150℃之間、較佳的是在30℃與120℃之間、更較佳的是在50℃與100℃之間、甚至更較佳的是在70℃與90℃之間。
添加劑也可以添加到流程1的方法(c)中。合適的添加劑可以選自銨鹽、氨、酸、乾燥劑(像分子篩和硫酸鎂)、碘和醇。可以添加的添加劑的實例包括但不限於氯乙酸、三氟乙酸、甲氧基乙酸、水楊酸、苯氧基乙酸、呋喃-2-甲酸、2-甲氧基苯甲酸、N-甲基甘胺酸、乙酸、溴化銨、氯化銨、碘、2,2,2-三氟乙醇、硫酸鎂、分子篩材料。較佳的添加劑係銨鹽或酸銨，例如鹵素 銨，如NH4Cl，或羧酸，如苯氧基乙酸。
技術人員應理解，反應混合物的pH可能影響反應結果。典型地，反應混合物的pH係在2與7之間、較佳的是在4與7之間、並且甚至更較佳的是在6與7之間。
流程1的方法(c)之較佳的方法參數如下：將過渡金屬催化劑以相對於具有式(III)之化合物0.0001至0.1莫耳當量的量添加到反應混合物中。特別地，添加相對於具有式(III)之化合物在0.0005與0.01莫耳當量。
過渡金屬催化劑可以藉由添加手性配位基和過渡金屬前體到反應混合物中來預形成或原位形成。技術人員熟知過渡金屬催化劑的原位形成，例如在EP1153908A2中所揭露的。
較佳的是將(i)相對於具有式(III)之化合物1-10莫耳當量的預形成的銨鹽或將(ii)相對於具有式(III)之化合物1-10莫耳當量的氨和相應的酸以原位形成銨鹽加入反應混合物中。
具有式(III)之化合物的濃度較佳的是按反應混合物的重量計1-30%。
視需要，將相對於具有式(III)之化合物0.01-2莫耳當量的一種或多種添加劑添加到反應混合物中。
較佳的是，方法(c)提供了50%或更多、較佳的是75%或更多，更較佳的是80%或更多的e.e.的具有式(IV)之化合物的順式立體異構物。更較佳的是，方法(c)提供了50%或更多、較佳的是75%或更多，更較佳的是80%或更多的e.e.(S,S)的具有式(IV)之化合物的順式立體異構物。
將理解的是，方法(c)之任何較佳的特徵可以與方法(c)之一個或多個其他較佳的特徵組合。
在本發明的第四方面，提供了一種用於製備具有式(V)之化合物的方法(d)，該方法包括使具有式(III)之化合物與乙腈在路易士酸或布朗斯台德酸(Broensted acid)和合適的添加劑的存在下反應，並且其中A係如以上流程1中所定義的。
流程1的方法(d)係在乙腈或合適的溶劑中進行的。合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：氯化的烴類或芳烴類。合適的溶劑包括但不限於二氯甲烷、氯苯或二氯苯。較佳的溶劑係氯化芳烴，特別是1,2-二氯苯。
合適的路易士酸或布朗斯台德酸包括但不限於AlCl3、GaCl3、FeCl3、BF3．Et2O、HBF3．Et2O、三氟甲磺酸、全氟丁磺酸(nonaflic acid)(全氟丁烷磺酸)、MeSO3H以及伊頓試劑(Eaton’s reagent)(7.7wt%五氧化二磷在甲磺酸中)。
合適的添加劑可以是醯氯、酸酐或酯。可以添加的添加劑的實施方式包括但不限於乙醯氯、乙酸異丙烯酯、4-甲氧基苯甲醯氯和對甲氧基苯甲酸酐。
流程1的方法(d)之較佳的反應參數如下：較佳的是在0℃與100℃之間的反應(d)之溫度，更較佳的是在20℃與80℃之間，甚至更較佳的是在約50℃。
較佳的是將相對於具有式(III)之化合物的1.0-2.5莫耳當量的路易士酸或布朗斯台德酸加入反應混合物。
較佳的是將相對於具有式(III)之化合物1-10莫耳當量的乙腈加入反應混合物。
較佳的是將相對於具有式(III)之化合物0.25-2.0莫耳當量的添加劑加入反應混合物。
具有式(III)之化合物的濃度較佳的是按反應混合物的重量計1- 30%。
將理解的是，方法(d)之任何較佳的特徵可以與方法(d)之一個或多個其他較佳的特徵組合。
在本發明的第五方面，具有式(V)之化合物可以藉由方法(d’)來製備，該方法(d’)係方法(b)和(d)之組合，不同的是化合物(III)沒有被分離而是直接被轉化成化合物(V)。將化合物(II)轉化為化合物(III)係在如本發明的第二方面中所描述的路易士酸的存在下實現的。將化合物(III)隨後轉化為化合物(V)藉由添加乙腈和如本發明的第四方面中所描述添加劑來實現。較佳的是，方法(d’)係在惰性條件下(如在氮氣下)且在合適的溶劑中進行的。
熟悉該項技術者理解的是，流程1的方法(d)和(d’)係在合適的溶劑中進行的。合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：氯化的烴類或芳烴類。合適的溶劑包括但不限於二氯乙烷、氯苯或二氯苯。較佳的溶劑係氯化芳烴，特別是1,2-二氯苯。
合適的催化劑/路易士酸包括但不限於AlCl3和GaCl3，較佳的是AlCl3。
合適的添加劑可以是醯氯、酸酐或酯。可以添加的添加劑的實施方式包括但不限於乙醯氯、乙酸異丙烯酯、4-甲氧基苯甲醯氯或對甲氧基苯甲酸酐。
流程1的方法(d’)之較佳的反應參數對應於已經描述的用於將化合物(II)轉化為化合物(III)(步驟b)以及將化合物(III)轉化為化合物(V)(步驟d)(本發明的第二和第四方面)的較佳的反應條件。
將理解的是，方法(d’)之任何較佳的特徵可以與方法(d’)和(d)之一個或多個其他較佳的特徵組合。
在本發明的第六方面，提供了一種用於製備具有式(VI)之化合 物的方法(e)，該方法包括使具有式(V)之化合物與H2在類似於WO 2015/003951中已經揭露的手性催化劑或鏡像異構物富集的催化劑的存在下反應。
手性過渡金屬催化劑包括選自Ru和Rh的過渡金屬以及手性配位基。
手性配位基係本領域中已知的並且可以在本發明中使用，實例在《催化的不對稱合成》(Catalytic asymmetric synthesis)，Iwao Ojima，第三版，Wiley-VCH 2010以及其中引用的文獻中給出；熟悉該項技術者已知的典型類別包括但不限於TADDOL(α,α,α',α'-四芳基-2,2-二取代的1,3-二氧戊環-4,5-二甲醇)、DUPHOS(磷雜環戊烷配位基)、BOX(雙(
Figure 107140609-A0202-12-0022-72
唑啉)配位基)、BINAP(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)、BINOL(1,1'-聯-2-萘酚)、DIOP(2,3-O-異亞丙基-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯基膦基)丁烷)、WALPHOS、TANIAPHOS、MANDYPHOS、CHENPHOS、JOSIPHOS、BIPHEMP、MeO-BIPHEP、SEGPHOS、CHIRAPHOS、PPHOS、QUINOX-P、NORPHOS、TUNEPHOS以及SYNPHOS。
較佳的是，手性配位基係具有通式(IX)之含磷雙牙配位基
Figure 107140609-A0202-12-0022-6
其中X係連接基團並且R7、R8、R9和R10獨立地選自芳基、雜芳基、C1-C6-烷基和C1-C6-環烷基，其中的每一者係未經取代的或經取代的。較佳的是，該連接基團X選自(R或S)-1,1'-聯萘、(R或S)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯、(R或S)-2,2',6,6'-四甲氧基-3,3'-聯吡啶、(R或S)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、(R或S)-4,4',6,6’四甲氧基-1,1'-聯苯、2,2'-雙-[(R或S)-cx-(二甲基胺基)苄基]二茂鐵、二茂鐵基甲基、二茂鐵、苯以及乙基。更較佳的是，具有式(IX)之雙牙配位基選自 BINAP、MANDYPHOS、JOSIPHOS、MeO-BIPHEP、TANIAPHOS、CHENPHOS、QUINOX-P和DUPHOS類別的配位基。
本發明中合適的手性配位基包括但不限於(R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦，(R,R)Fc-1,1’-雙[雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]-2,2'-雙[(S,S)C-(N,N-二甲基胺基)苯基甲基]二茂鐵，(R)-1-[(S)-2-環己基膦基)二茂鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)-膦，(S)-1-二苯基膦基-2-[(S)-(N,N-二甲基胺基)[2-(二苯基膦基)苯基]甲基]二茂鐵，(R,R)-(-)-2,3-雙(三級丁基甲基膦基)喹
Figure 107140609-A0202-12-0023-73
啉，(2S,3S)-(-)-2,3-雙(二苯基膦基)二環[2.2.1]庚-5-烯，(S)-2,2'-雙(二異丙基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(2S,4S)-(-)-2,4-雙(二苯基膦基)戊烷，1,1'-雙[(R)P-[(R)Fc-2-[(S)C-1-(二甲基胺基)乙基]二茂鐵基]苯基膦基]二茂鐵，1-二環己基膦基-1'-[(S)P-[(S)Fc-2-[(R)C-1-(二甲基胺基)乙基]二茂鐵基]苯基膦基]二茂鐵，(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦，(R)Fc-1-[(S)P-三級丁基膦醯基]-2-[(S)-1-(二苯基膦基)乙基]二茂鐵，(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦，(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦乙醇加合物，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-(+)-1,2-雙(二苯基磷基)丙烷，(R)-1-[(S)-2-[二(1-萘基)膦基]二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦，(S)-1-[(R)-2-[二(2-呋喃基)膦基]二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦， (R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦，(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦，(R)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦，(S)-1-[(R)-2-[雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]二茂鐵基]乙基二環己基膦，(S)-1-[(R)-2-[雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]二茂鐵基]乙基二-三級丁基-膦，(S)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(S)-2,2'-雙[二-3,5-二甲苯基膦基]-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(-)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二乙基磷雜環戊烷基)苯，(S,S)Fc-1,1’-雙[雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]-2,2'-雙[(R,R)C-(N,N-二甲基胺基)苯基甲基]二茂鐵，(R)-1-二苯基膦基-2-[(R)-(N,N-二甲基胺基)[2-(二苯基膦基)苯基]甲基]二茂鐵，(R)-2,2'-雙[雙(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦，(S,S)-(-)-2,3-雙(三級丁基甲基膦基)喹
Figure 107140609-A0202-12-0024-74
啉，(2S,3S)-(+)-2,3-雙(二苯基膦基)丁烷，(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(S)-(+)-1,2-雙(二苯基膦基)丙烷，(S,S)-(+)-1,2-雙(三級丁基甲基膦基)苯，(-)-1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二甲基磷雜環戊烷基]苯，(+)-1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二乙基磷雜環戊烷基]苯， (-)-1,2-雙((2R,5R)-2,5-二乙基磷雜環戊烷基)乙烷。
與Rh結合的較佳的手性配位基選自(R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦，(R)-1-[(S)-2-環己基膦基)二茂鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)-膦和(R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦。
與Ru結合的較佳的手性配位基選自(S)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(-)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二乙基磷雜環戊烷基)苯，(S,S)-(-)-2,3-雙(三級丁基甲基膦基)喹
Figure 107140609-A0202-12-0025-75
啉，(S,S)-(+)-1,2-雙(三級丁基甲基膦基)苯，(-)-1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二甲基磷雜環戊烷基]苯，(+)-1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二乙基磷雜環戊烷基]苯，(S)-1-[(R)-2-[雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]二茂鐵基]乙基二-三級丁基-膦，以及(S)-1-[(R)-2-[雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]二茂鐵基]乙基二環己基膦。
過渡金屬催化劑可以由預先形成的錯合物組成。此類預先形成的錯合物一般可以藉由使手性配位基與合適的過渡金屬前體化合物反應來形成。因此獲得的錯合物然後可以作為催化劑在流程1的方法(e)中使用。過渡金屬前體化合物包括至少過渡金屬Ru和Rh，並且典型地包括容易被手性配位基取代的配位基，或其可以包括容易被氫化去除的配位基。
合適的過渡金屬前體化合物包括但不限於[Rh(COD)2]O3SCF3、[Rh(COD)2]BF4、[Rh(COD)2]BARF(其中BARF=四[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽)、[Rh(nbd)2]BF4(其中nbd=降冰片二烯)、雙(2-甲基烯丙基)(COD) 釕、雙(COD)四[μ-三氟乙酸基]二釕(II)水合物以及[Ru(COD)(2-甲基烯丙基)2]。
預先形成的Rh催化劑錯合物的實例包括但不限於[Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦)]BF4，[Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-環己基膦基)二茂鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)-膦]BF4，[Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦)]BF4，[Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦)]O3SCF3，[Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-環己基膦基)二茂鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)-膦)]O3SCF3，和[Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦)]O3SCF3。
流程1的方法(e)之較佳的反應參數：熟悉該項技術者理解的是，流程1的方法(e)係在合適的溶劑中進行的。合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：醇類、醚類、酯類、氯化的或非氯化的烴類或芳烴類。當使用Rh催化劑時，較佳的溶劑選自甲醇、異丙醇和2,2,2-三氟乙-1-醇。較佳的溶劑係醇類，特別是三氟乙醇和異丙醇。當使用Ru催化劑時，較佳的溶劑選自醇類，特別是異丙醇。
流程1的方法(e)係在氫氣(H2)的存在下進行的。反應容器內的氫氣壓力可以是在1與500巴之間、特別地在1與250巴之間、更特別地在1與50巴之間、甚至更特別地在10與50巴之間。
典型地，流程1的方法(e)之溫度係在0℃與150℃之間、較佳的是在30℃與120℃之間、更較佳的是在20℃與100℃之間、甚至更較佳的是在25℃與60℃之間。
添加過渡金屬催化劑，其催化劑量係相對於具有式(V)之化合物在0.0001與0.1莫耳當量。特別地，添加相對於具有式(V)之化合物在0.0001與0.005莫耳當量之間的過渡金屬催化劑。過渡金屬催化劑可以藉由添加手性配位基和過渡金屬前體到反應混合物中來預先形成或原位形成。
具有式(V)之化合物的濃度較佳的是按反應混合物的重量計1-30%。
該方法(e)提供了具有式(VI)之富含鏡像異構物和非鏡像異構物的醯胺，其具有75%或更多、較佳的是80%或更多的e.e.(鏡像異構物過量)。較佳的是，方法(e)提供了75%或更多，更較佳的是80%或更多的e.e.的具有式(IV)之化合物的順式鏡像異構物。
將理解的是，方法(e)之任何較佳的特徵可以與方法(e)之一個或多個其他較佳的特徵組合。
在本發明的第七方面，提供了一種用於製備具有式(IV)之化合物的方法(f)，該方法包括使具有式(VI)之化合物在酸或鹼的條件下，較佳的是在酸的條件下反應。
合適的酸包括但不限於HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、對-甲苯磺酸和三氟甲磺酸。
熟悉該項技術者理解的是，流程1的方法(f)係在合適的溶劑中進行的。合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：水、醇類、醚類、酯類、氯化的或非氯化的烴類或芳烴類。合適的溶劑包括但不限於水和甲苯。較佳的溶劑係水。
流程1的方法(f)之典型反應參數如下：脫乙醯的較佳的條件係在0℃與200℃之間、更確切地在100℃與180℃之間的溫度，特別是在相應系統的回流條件下。
酸：應用相對於具有式(VI)之化合物1.0-7.0莫耳當量被證明係有利的。
反應體積：典型的條件係這樣的，具有式(VI)之化合物的濃度係按反應混合物的重量計1-30%。
將理解的是，方法(f)之任何較佳的特徵可以與方法(f)之一個或多個其他較佳的特徵組合。
在本發明的第八方面，提供了一種用於製備具有式(VII)之化合物之方法(g)，該方法包括使具有式(IV)之化合物與具有式(X)之化合物反應，
Figure 107140609-A0202-12-0028-8
其中Y係合適的脫離基，如OH、OR或鹵素，較佳的是氯，R係C1-C6-烷基、並且A和E係如先前流程1所定義的。
具有式(IV)之化合物與具有式(X)之化合物的反應在熟悉該項技術者已知的典型的醯胺鍵形成的條件下進行。例如，反應(g)包括加入合適的鹼。合適的鹼包括但不限於Et3N、NaHCO3和NaOH。
熟悉該項技術者理解的是，流程1的反應(g)係在合適的溶劑中進行的。合適的溶劑可以選自以下類別的溶劑：醚類、酯類、氯化的或非氯化的烴類或芳烴類。合適的溶劑包括但不限於甲苯、二甲苯、THF、MeTHF(甲基四氫呋喃)和乙腈。
較佳的流程1的方法(g)之反應參數如下：反應(g)較佳的是在0℃與200℃之間、更較佳的是在100℃與180℃之間、甚至更較佳的是在約40℃至60℃之間的溫度下進行。
較佳的是添加相對於具有式(IV)之化合物1.0-3.0莫耳當量的 鹼。
較佳的是將相對於具有式(IV)之化合物0-20莫耳當量的水添加到反應混合物中。
具有式(IV)之化合物的濃度較佳的是按反應混合物的重量計1-30%。
將理解的是，方法(g)之任何較佳的特徵可以與方法(g)的一個或多個其他較佳的特徵組合。
定義：
如本文所用的術語“烷基”(孤立地或作為化學基團的一部分)表示直鏈或支鏈的烴，較佳的是具有1至6個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丙基、1,3-二甲基丁基、1,4-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。具有1至4個碳原子的烷基基團係較佳的，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
術語“烯基”(孤立地或作為化學基團的一部分)表示直鏈或支鏈的烴，較佳的是具有2至6個碳原子和至少一個雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、 3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。具有2至4個碳原子的烯基基團係較佳的，例如2-丙烯基、2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。
術語“炔基”(孤立地或作為化學基團的一部分)表示直鏈或支鏈的烴，較佳的是具有2至6個碳原子和至少一個三鍵，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基和2,5-己二炔基。具有2至4個碳原子的炔基係較佳的，例如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基-2-丙烯基。
術語“環烷基”(孤立地或作為化學基團的一部分)表示飽和的或部分不飽和的單環、二環或三環的烴，較佳的是3至10個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基或金剛烷基。
術語“雜環基”(孤立地或作為化學基團的一部分)表示飽和的或部分不飽和的單環、二環或三環的烴，較佳的是3至10個碳原子，其至少一個碳原子被選自O、N和S雜原子取代，例如四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩。
術語“芳基”表示具有較佳的是6至14個、更較佳的是6至10個環碳原子的單環、二環或多環的芳香族體系，例如苯基、萘基、蒽基、菲基，較佳的是苯基。“芳基”還表示多環系統，例如四氫萘基、茚基、二氫茚基、茀基、聯苯基。芳烷基係取代的芳基的實例，其可以進一步在該芳基或烷基部分二者中被相同或不同的取代基取代。苄基和1-苯乙基係此類芳烷基的實例。
術語“雜芳基”表示雜芳香族基團，即完全不飽和的芳香族雜環基團，其落入以上雜環的定義中。“雜芳基”，具有5至7員環，該等環具有1至3個、較佳的是1或2個相同或不同的選自N、O和S的雜原子。“雜芳基”的實例係呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-和1,2,4-三唑基、異
Figure 107140609-A0202-12-0031-76
唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,3,4-、1,2,4-和1,2,5-
Figure 107140609-A0202-12-0031-77
二唑基、氮呯基、吡咯基、吡啶基、嗒
Figure 107140609-A0202-12-0031-78
基、嘧啶基、吡
Figure 107140609-A0202-12-0031-79
基、1,3,5-、1,2,4-和1,2,3-三
Figure 107140609-A0202-12-0031-80
基、1,2,4-、1,3,2-、1,3,6-和1,2,6-
Figure 107140609-A0202-12-0031-81
基、氧雜環庚三烯基、硫雜環庚三烯基、1,2,4-三唑酮基和1,2,4-二氮呯基。
術語“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。被鹵素取代的化學基團，例如鹵烷基、鹵代環烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基氫硫基、鹵代烷基亞磺醯基或鹵代烷基磺醯基係被鹵素取代一次或直到最大數量的取代基。如果“烷基”、“烯基”或“炔基”被鹵素取代，則鹵素原子可以是相同或不同的並且可以是結合在同一碳原子或者不同的碳原子上。
術語“富含鏡像異構物的”意指化合物的鏡像異構物之一與其他鏡像異構物相比過量存在。這種過量在下文將被稱為鏡像異構物過量或ee。ee可以由手性GC或HPLC分析來測定。ee等於鏡像異構物數量的差值除以鏡像異構物數量的總和，其商可以與100相乘後的百分數表示。
實驗
實施例
以下實施例旨在說明本發明，而不應解釋為對其的限制。
儀器
HPLC方法
方法1
HPLC儀器：熱電公司(Thermo Electron Corporation)；SpectraSystem P200、SpectraSystemAS1000和SpectraSystem UV1000。
管柱：CHIRALPAK IA-3，3μm，4.6mm x 100mm。
溫度：室溫(rt.)
流動相：EtOH+0.1二乙胺/MeOH+0.1%二乙胺(50/50)。
流速：1.0ml/min。
梯度：等度的。
檢測：223nm。
樣品尺寸：10μL。
(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環-丁烷胺的Rt(保留時間)：4.8min。
(1R,2R)-2-(2,4-二氯苯基)環-丁烷胺的Rt：3.0min。
方法2
HPLC儀器：安捷倫科技1260 Infinity。
管柱：安捷倫XDB-C18，1.8μm，4.6 x 50mm。
溫度：rt
流動相：A：乙腈；B：MeOH；C：H2O+0.1% H3PO4。
流速：1.5mL/min。
梯度：
Figure 107140609-A0202-12-0032-9
檢測：220nm。
樣品尺寸：1μL。
2-(2,4-二氯苯基)環丁烷胺的順式異構物的Rt：2.8min。
方法3
HPLC儀器：安捷倫科技1200系列。
管柱：菲羅門公司(Phenomenex)的Kinetcx XB C18，2.6μm，4.6 x 150mm。
溫度：40℃。
流動相：A：H2O+0.1%(v/v)H3PO4；B：乙腈。
流速：1.0mL/min。
梯度：
Figure 107140609-A0202-12-0033-10
檢測：223nm。
樣品尺寸：5μL。
N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁基]乙醯胺的順式異構物的Rt：9.2min。
方法4
HPLC儀器：安捷倫科技1200系列。
管柱：CHIRALPAK IA-3，3μm，4.6mm x 100mm。
溫度：rt。
流動相：正己烷/乙醇(98/2)。
流速：1.0ml/min。
梯度：等度的。
檢測：223nm。
樣品尺寸：5μL。
N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]乙醯胺的Rt：12.4min。
N-[(1R,2R)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]乙醯胺的Rt：15.6min。
第一方面：
流程1的反應(a1)：
實施例1.1：
向配備有在真空連接、雙壓力氣球和磁力攪拌棒的50-mL火焰乾燥的雙頸燒瓶中添加1-(2,4-二氯苯基)環丙烷腈(1.0g，4.61mmol)和三氟乙酸(6mL)。將反應燒瓶抽空並用氮氣釋放真空兩次。然後將鈀(5%在泥炭碳上，50%水)(50mg，0.013mmol)添加到該反應燒瓶中並在附接氫氣球之前用氮氣吹掃該燒瓶。將反應混合物在rt(室溫)下攪拌2h至4h。一旦轉化率>98%，釋放氫氣並用氮氣吹掃該反應燒瓶。在氮氣氣氛下過濾反應物質。將三氟乙酸在減壓下蒸餾掉，並且用MTBE稀釋殘餘物並用水洗滌。將各相分離並且將下層水相用MTBE萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌並在減壓下濃縮，以獲得呈油狀物的1-(2,4-二氯苯基)環丙烷醛(1.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1 H),7.60(d,J=1.90Hz,1 H),7.46-7.27(m,2 H),1.80-1.61(m,2 H),1.47-1.36(m,2 H)。
實施例1.2：
向配備有真空連接、氮氣進口和連接到氫氣進口的閥門的100mL反應器中添加1-(2,4-二氯苯基)環丙烷腈(9.49g，44.0mmol)、三氟乙酸(70g)、水(4.7g)和鈀(5%在碳上，50%水)(300mg，0.15mol%)。將反應器抽空並且真空用氮氣替換三次。用H2重複相同的程序，並且然後將反應 混合物在5℃下在1.5巴的H2壓力下攪拌2小時。轉化完成之後，釋放氫氣並用氮氣吹掃燒瓶。將反應混合物通過矽藻土墊(經TFA洗滌)過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，溶解在甲苯中並用水洗滌兩次。將所得有機層在減壓下濃縮，以提供呈澄清褐色油狀物的1-(2,4-二氯苯基)環丙烷醛(4.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1 H),7.60(d,J=1.90Hz,1 H),7.46-7.27(m,2 H),1.80-1.61(m,2 H),1.47-1.36(m,2 H)。
流程1的反應(a2)：
實施例2.1：
向配備有在真空連接、雙壓力氣球和磁力攪拌棒的50-mL火焰乾燥的雙頸燒瓶中添加1-(2,4-二氯苯基)環丙烷腈(1.0g，4.64mmol)、乙酸(17.5mL)和水(5ml)。將反應燒瓶抽空並用氮氣釋放真空兩次。然後將含有50%水的雷氏鎳(50%強度w/w)(201mg，0.71mmol)添加到該反應燒瓶中並在附接氫氣球之前用氮氣吹掃該燒瓶。將反應混合物在室溫下攪拌6h至10h。一旦轉化率>98%，釋放氫氣並用氮氣吹掃該反應燒瓶。在氮氣氣氛下通過矽藻土床過濾反應物質。將濾液用濃縮的HCl水溶液酸化至pH 1.0，並用水和乙酸乙酯稀釋。將有機層用15%碳酸鈉水溶液萃取，並隨後用水萃取。將溶劑在減壓下去除，以獲得呈油狀物的1-(2,4-二氯苯基)環丙烷醛(0.81g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1 H),7.60(d,J=1.90Hz,1 H),7.46-7.27(m,2 H),1.80-1.61(m,2 H),1.47-1.36(m,2 H)。
實施例2.2：
向配備有真空連接、氮氣進口和連接到H2進口的閥門的100mL反應器中添加DCP-腈(9.50g，44.0mmol)、三氟乙酸(70g)、水(7.0g)和雷氏鎳(520mg，20mol%)。將反應器抽空並且真空用氮氣替換三次。施加0.5巴的H2分壓並且在20℃下攪拌反應混合物。轉化完成之後，釋放H2並用氮 氣吹掃燒瓶。將反應混合物通過矽藻土墊(經TFA洗滌)過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，溶解在甲苯中並用水洗滌。將所得有機層在減壓下濃縮，以提供呈微黃色油狀物的DCP-醛(7.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1 H),7.60(d,J=1.90Hz,1 H),7.46-7.27(m,2 H),1.80-1.61(m,2 H),1.47-1.36(m,2 H)。
流程1的反應(a3)：
實施例3：
將1.2M DIBAL在甲苯(75.2g，105mmol)中的溶液以這樣的方式添加到1-(2,4-二氯苯基)環丙烷腈(20g，91.5mmol)在甲苯(40g)中的溶液中，使得溫度保持在-5℃與0℃之間。在30分鐘的添加後攪拌時間之後，在-20℃下將2M HCl水溶液添加到反應混合物中。隨後，允許該反應混合物達到室溫。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用水進行萃取。將各相分離並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相用水和鹽水萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下去除溶劑。分離出呈黃色油狀物的1-(2,4-二氯苯基)環丙烷醛(20.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(s,1H),7.45(m,1H),7.20(m,2H),1.70(m,2H),1.40(m,2H)。
流程1的反應(a4)：
實施例4.1：
在0℃的溫度下，在4h內將60%的REDAL在甲苯(87.6g，260mmol)中的溶液配入到1-(2,4-二氯苯基)環丙烷腈(84.8g，400mmol)在甲苯(212g)中的溶液中。在0℃下在2小時的添加後攪拌時間之後，將反應混合物以使該反應混合物的溫度保持<25℃的方式配入到50%的乙酸水溶液(384g，3.2mol)中。隨後，將32% HCl水溶液(137g，1.2mol)配入到混合物中。在 有機相的溶劑在減壓下被除去之前，將各相分離並且將有機相用水(75g)萃取兩次。分離出呈橙色油狀物的1-(2,4-二氯苯基)環丙烷醛(81.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1 H),7.60(d,J=1.90Hz,1 H),7.46-7.27(m,2 H),1.80-1.61(m,2 H),1.47-1.36(m,2 H)。
實施例4.2：
在20℃-25℃的溫度下，在80分鐘內將70%的REDAL在甲苯(97.3g，0.34mol)中的溶液配入到1-(2,4-二氯苯基)環丙烷腈(120.0g，0.54mmol)在甲苯(182g)中的溶液中。在20℃-25℃下在1h的添加後攪拌時間之後，將反應混合物以使該反應混合物的溫度保持低於25℃的方式配入到由50%的乙酸水溶液(266.0g，2.19mol)和35%的HCl水溶液(160.0g，1.54mol)的混合物中。在有機相的溶劑在減壓下被除去之前，將各相分離並且將有機相用水(60g)萃取兩次。分離出呈深橙色油狀物的1-(2,4-二氯苯基)環丙烷醛(118.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1 H),7.60(d,J=1.90Hz,1 H),7.46-7.27(m,2 H),1.80-1.61(m,2 H),1.47-1.36(m,2 H)。
第二方面：
流程1的反應(b)：
實施例5.1：
在氬氣下，向配備有溫度計和鼓泡器的10-mL火焰乾燥的雙頸燒瓶(含有1-(2,4-二氯苯基)環丙烷醛(1.4g，6.0mmol))中添加氯苯(6mL)，接著添加無水AlCl3(1.2g，9.0mmol)。將所得懸浮液在45℃下攪拌1h。
在冷卻至室溫後，將混合物傾倒在1N冷HCl上，並用乙酸乙酯進行萃取。水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相用1N HCl洗滌一次並用 鹽水洗滌一次，然後用固體Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。分離出呈褐色油狀物的2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(1.35g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40(d,J=2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.21(dd,J=2.2和8.4Hz,1H),4.76(m,1H),3.25(m,1H),3.10(m,1H),2.63(m,1H),2.12(m,1H)。
實施例5.2：
在Ti=50-55℃下，在90分鐘內將1-(2,4-二氯苯基)環丙基醛(109.9g，0.5mol)在1,2-二氯苯(64.8g，0.44mol)中的溶液添加到AlCl3(87.6g，0.65mol)在1,2-二氯苯(100.0g，0.68mol)中的懸浮液中。在配料和添加後攪拌時間期間，用輕的氮氣流吹掃該懸浮液。在Ti=50-55℃下在1h的添加後攪拌時間之後，基本上實現了完全轉換。將反應混合物冷卻至室溫並且然後以使Ti保持低於40℃的方式配入到14%的HCl水溶液(352.7g，1.34mol)中。在分離各相之前，將混合物攪拌45分鐘。隨後，在將有機相在減壓下濃縮之前，將該有機相用水(83.3g，4.6mol和80.0g，4.4mol)洗滌兩次。分離出呈褐色油狀物的2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(110.6g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40(d,J=2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.21(dd,J=2.2和8.4Hz,1H),4.76(m,1H),3.25(m,1H),3.10(m,1H),2.63(m,1H),2.12(m,1H)。
實施例6-9：
以類似於實施例5的方式製備以下化合物：
Figure 107140609-A0202-12-0038-11
Figure 107140609-A0202-12-0039-12
第三方面：
流程1的反應(c)：
實施例10-18：
向壓力高壓釜中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(0.5mmol)、[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl(0.005mmol)、相應的銨鹽(0.5mmol，參見表2)和MeOH(5mL)。施加30巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在22h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫並藉由手性HPLC(方法1)和1H NMR進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0039-14
實施例19-24：
向壓力高壓釜中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(0.5mmol)、[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl(0.005mmol)、相應的銨鹽(0.6mmol，參見表3)和MeOH(2.5mL)。施加30巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在18.5h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫，並添加H2O(20mL)和HCl(1M，2mL)。用MTBE(20mL)萃取混合物，並用HCl水溶液(2ml HCl 1M和20mL H2O)萃取有機層。使用NaOH水溶液(5M，2mL)鹼化水相並用MTBE(3 x 20mL)萃取它。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下去除溶劑。藉由手性HPLC(方法1)和1H NMR對殘餘物進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0040-15
實施例25-26：
在室溫下，將MeOH(108mmol)中的7N氨溶液添加到MeOH中相應的酸(110mmol)的混合物中(差不多得到10%的銨鹽溶液)。將混合物攪拌約10分鐘並且準備好在直接不對稱還原胺化步驟中使用。
直接不對稱還原胺化
向壓力高壓釜中加入[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(μ-Cl)3](0.135mmol)、預先製備的10%的相應銨鹽在MeOH(108mmol，參見表4)中的溶液和MeOH(44g)。將反應混合物加熱至80℃並施加30巴的氫氣壓力。隨後，在4h內將2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(624mmol)在MeOH(20g)中的溶液添加到該高壓釜中。在2h的添加後攪拌時間之後，將反應混合物冷卻至 室溫。隨後，將該反應混合物鹼化並藉由手性(方法1)和非手性(方法2)HPLC進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0041-16
實施例27-46：
在篩選平臺中對不同的添加劑進行了測試。向反應容器中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(2.0mmol)、[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(u-Cl)3](0.25mol%)、乙酸銨(2.4mmol)、相應的添加劑(參見表5)和MeOH(2.5mL)。施加30巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在16h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫並藉由手性(方法1)和非手性(方法2)HPLC進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0041-17
實施例46.1，46.2：
向壓力高壓釜中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(93.0mmol)、[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(u-Cl)3](0.1mol%)、苯氧基乙酸銨(158.4mmol)、相應的添加劑(參見表5.2)和MeOH(4.1mol)。施加30巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在17h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫並藉由手性(方法1)和非手性(方法2)HPLC進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0042-18
實施例47-51：
向壓力高壓釜中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(0.5mmol)、[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl(0.005mmol)、乙酸銨(0.6mmol)和相應的溶劑(5.0mL)。施加30巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在19h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫，並添加H2O(20mL)和1M HCl水溶液(2mL)。用MTBE(20mL)萃取混合物，並用HCl水溶液(2ml HCl 1M和20mL H2O)萃取有機層。使用5M NaOH水溶液(2mL)鹼化水相並用MTBE(3 x 20mL)萃取它。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下去除溶劑。藉由手性HPLC(方法1)和1H NMR對殘餘物進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0042-19
實施例52：
向壓力高壓釜中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(1.4mmol)、[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl(0.014mmol)、間氯苯甲酸銨(1.4mmol)和MeOH(13.8mL)。施加5巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在16h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。添加H2O(50mL)和1M HCl水溶液(5mL)。用MTBE(50mL)萃取混合物，並用HCl水溶液(5ml HCl 1M和20mL H2O)萃取有機層。使用5M NaOH水溶液(5mL)鹼化水相並用MTBE(3 x 50mL)萃取它。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下去除溶劑。藉由手性HPLC(方法1)和1H NMR對殘餘物進行分析。
實施例53：
向壓力高壓釜中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(0.5mmol)、[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl(0.005mmol)、間氯苯甲酸銨(0.5mmol)和MeOH(5mL)。施加10巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在17h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫並藉由手性HPLC(方法1)和1H NMR進行分析。
實施例54：
向壓力高壓釜中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(0.46mmol)、[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl(0.0046mmol)、間氯苯甲酸銨(0.55mmol)和MeOH(2.3mL)。施加10巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在19h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。添加H2O(20mL)和1M HCl水溶液(2mL)。用MTBE(20mL)萃取混合物，並用HCl水溶液(2ml HCl 1M和20mL H2O)萃取有機層。使用5M NaOH水溶液(2mL)鹼化水相並用MTBE(3 x 20mL)萃取它。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過 濾，並且在減壓下去除溶劑。藉由手性HPLC(方法1)和1H NMR對殘餘物進行分析。
實施例52-54的結果匯總在表7中。
Figure 107140609-A0202-12-0044-21
實施例55-56：
向壓力高壓釜中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(4.0mmol)、Ru(OAc)2[(R)-xylbinap](0.02mmol)、乙酸銨(4.8mmol)、乙酸(6.4mmol)和MeOH(10mL)。施加30巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在相應的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。將混合物用MTBE和水稀釋，並添加1M HCl溶液。將有機相用1M HCl溶液萃取兩次。使用5M NaOH水溶液鹼化合並的水相並將它用MTBE萃取三次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下去除溶劑。藉由手性HPLC(方法1)和1H NMR對殘餘物進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0044-20
實施例57-66：
在篩選平臺中對不同的預先形成的Ru催化劑進行了測試。向反應容器中加入2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(2.0mmol)、相應的催化劑(參見表9)、乙酸銨(2.4mmol)和MeOH(2.5mL)。施加30巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在16h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫並藉由手性(方法1)和非手性(方法2)HPLC進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0045-22
實施例67-93：
在篩選平臺中對不同的與釕組合的手性配位基進行了測試。將[Ru(Me-烯丙基)2(cod)]和相應的配位基(參見表10)溶解於丙酮(2.5ml)中並隨後在25℃下攪拌1h。將混合物蒸乾，添加MeOH並將催化劑溶液(0.25mol%)與2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(2.0mmol)、乙酸銨(2.4mmol)和MeOH(2.5mL)一起轉移入高壓釜中。施加30巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至80℃。在16h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫並藉由手性(方法1)和非手性(方法2)HPLC進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0046-23
Figure 107140609-A0202-12-0047-24
實施例94：
向壓力反應器中加入甲氧基乙酸銨在MeOH(323g，301mmol)中的溶液、甲醇(123g)、二乙酸鹽((R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基)釕(0.72g，0.75mmol)。將該反應器密封並且對N2(6巴)不伴隨攪拌而進行3次變壓，接著對H2(6巴)伴隨攪拌進行3次變壓，並且將混合物加熱至55℃。使用氫氣將壓力增加至10巴，並且將該反應器加熱至80℃。在80℃下，將壓力增加至30巴。在4h內將2-(2,4-二氯苯基)環丁酮在MeOH(110g，249mmol)中的溶液添加到該反應器中。將反應混合物攪拌8h，直至停止吸氫。釋放壓力並對N2(6巴)進行3次變壓。然後將反應物質在真空(60℃，90mbar)中濃縮，以給出褐色油狀物。將水(450mL)和乙酸乙酯(300mL)添加到粗產物中。添加32% HCl水溶液(37.5g)以達到pH 1，並 且使各相分離。去除下層水相，並用1M HCl水溶液(50mL)洗滌上層有機.相，並且使各相分離。將下層水相與先前的水相合併，並且棄去上層有機相。將甲苯(100mL)添加到合併的水相中並將雙相系統冷卻至10℃。添加30%NaOH水溶液(80g)以達到pH 10，保持溫度低於20℃。使各相分離。去除下層水相並用甲苯(2 x 100mL)洗滌兩次。將合併的有機層和甲苯層用水(100mL)洗滌並在減壓下濃縮，以給出呈油狀物的(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁胺(45.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.54(m,1H),7.41(d,J=1Hz,2H)；3.85-3.75(m,2H),2.40-2.24(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.61-1.53(m,1 H),1.15(br s,2H)。
實施例95-98：
以類似於實施例10-94的方式製備表11中的以下化合物：
Figure 107140609-A0202-12-0048-25
Figure 107140609-A0202-12-0048-26
第四方面：
流程1的反應(d)：
實施例99：
在室溫下，向2-(2,4-二氯苯基)環丁酮(5.00g，23.2mmol)在氯苯(23.2mL)中的溶液中添加AlCl3(4.65g，34.9mmol)、CH3CN(6.08mL，116mmol)和AcCl(2.48mL，34.9mmol)。在添加AcCl時觀察到輕微放熱。將所得淡黃色懸浮液在50℃下加熱1h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物逐滴地添加到4N NaOH(116mL)和50mL的甲苯的0℃冷的水溶液中。在添加期間形成淡黃色沈澱。過濾後，獲得呈白色固體的N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(3.56g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(bs,1H)；7.51(s,1H),7.47(m,2H),2.85(m,2H),2.68(m,2H),1.92(s,3H)。
實施例100-107：
以類似於實施例99的方式製備表12中的以下化合物：
Figure 107140609-A0202-12-0049-27
Figure 107140609-A0202-12-0050-28
實施例108-119：
N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(具有式(VI)之化合物)可以類似於實施例99來製備，應用實施例108-119中提到的反應參數：
Figure 107140609-A0202-12-0051-29
第五方面：
流程1的反應(d’)：
實施例120：
在室溫下，向1-(2,4-二氯苯基)環丙烷醛(2.1g，9.3mmol)在氯苯(9mL)中的溶液中添加AlCl3(1.9g，14mmol)。將所得的淡黃色懸浮 液在60℃加熱30min。在冷卻至35℃之後，添加CH3CN(4.38mL，83.7mmol)和AcCl(1.70mL，23.3mmol)。在添加AcCl時觀察到輕微放熱。將反應升溫至50℃持續30min，然後在冷卻至5℃時，將該反應混合物逐滴地添加到4N NaOH(46mL)和50mL的甲苯的0℃冷的水溶液中。在添加期間形成淡黃色沈澱。將內部溫度保持在0℃與5℃之間。將雙相懸浮液轉移入含有200mL甲苯的250mL分液漏斗中。將水相用甲苯(250mL和50mL)萃取兩次，將合併的有機相用1N NaOH水溶液(50mL)洗滌一次並用水(2 x 50mL；直到水相的pH為中性)洗滌。然後將有機層經固體Na2SO4進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。獲得呈黃色固體的N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(2.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(bs,1H),7.51(s,1H),7.47(m,2H),2.85(m,2H),2.68(m,2H),1.92(s,3H)。
實施例121-125：
以類似於實施例120的方式製備表14中的以下化合物：
Figure 107140609-A0202-12-0052-30
Figure 107140609-A0202-12-0053-31
第六方面：
流程1的反應(e)：
實施例126-131：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入雙(COD)銠(I)三氟甲磺酸鹽預催化劑(0.01mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦(0.011mmol)。隨後，添加相應的溶劑(10.0mL)，並且將溶液在室溫下攪拌90分鐘。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(0.97mmol)、相應的溶劑(1.50mL)和預先製備的催化劑溶液(1.00mL)。施加10巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將反應混合物在減壓下濃縮並藉由定量1HNMR和手性HPLC (方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0054-33
TFE：2,2,2-四氟乙醇；DCE：1,2-二氯乙烷。如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例132-133：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入雙(COD)銠(I)三氟甲磺酸鹽預催化劑(0.01mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦(0.011mmol)。隨後，添加MeOH(5.00mL)，並且將溶液在室溫下攪拌30分鐘。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(0.98mmol)、MeOH(4.00mL)和預先製備的催化劑溶液(1.00mL)。施加相應的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將反應混合物在減壓下濃縮並藉由定量1HNMR和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0054-32
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例134-135：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入雙(COD)銠(I)三氟甲磺酸鹽預催化劑(0.01mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦(0.011mmol)。隨後，添加MeOH(5.00mL)，並且將溶液在室溫下攪拌30分鐘。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(0.98mmol)、MeOH(4.00mL)和預先製備的催化劑溶液(1.00mL)。施加50巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至表中指定的溫度。在表中指定溫度下，在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將反應混合物在減壓下濃縮並藉由定量1HNMR和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0055-34
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例136-139：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入相應的預催化劑(0.01mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦(0.011mmol)。隨 後，添加相應的溶劑(10.0mL)，並且將溶液在室溫下攪拌90分鐘。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(0.97mmol)、相應的溶劑(1.50mL)和預先製備的催化劑溶液(1.00mL)。施加10巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將反應混合物在減壓下濃縮並藉由定量1HNMR和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0056-36
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例140-149：
在篩選平臺中對不同的預先形成的Rh催化劑進行了測試。向反應容器中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(31.7μmol)、相應的催化劑(0.158μmol)和相應的溶劑(500μL)。施加50巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在16h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫並藉由非手性(方法3)和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0057-37
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例150-166：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入[Rh(COD)2]O3SCF3(0.158μmol)和 相應的手性配位基(0.190μmol)。隨後，添加二氯乙烷，並且在溶劑被減壓蒸發之前，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。
不對稱氫化：
將N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(31.7μmol)和MeOH(500μL)添加到預先製備的催化劑中。施加50巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在16h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將該反應混合物在減壓濃縮並藉由非手性(方法3)和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0059-38
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化 合物的選擇性。
實施例167-172：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入[Rh(COD)2]O3SCF3(4.52mg，0.0096mmol)和相應的手性配位基(0.01208mmol)。隨後，添加經氬氣脫氣的三氟乙醇(10.0mL)，並且將溶液在室溫下攪拌60分鐘。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(250mg，0.966mmol)、三氟乙醇(0.50mL)和預先製備的催化劑溶液(2.00mL)。施加10巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將該反應混合物在減壓濃縮並藉由非手性(方法3)和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0060-39
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化 合物的選擇性。
實施例173：
將Rh(COD)2OTf(1.3kg，0.5mol%)和(R)-1-[(S)-2-(二-三級丁基膦基)二茂鐵基]乙基二-鄰甲苯基膦(2.1kg，0.7mol%)在TFE(174kg，1.74kmol)中的混合物在50℃下攪拌90分鐘，在它被添加到N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(142kg，0.55kmol)在IPA(異丙醇，866kg，14.4kmol)中的懸浮液中之前。在50℃和10巴氫下進行氫化，直至實現完全轉化。然後將反應溶液(1176kg；ee(S,S)91%)轉移至下一個步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.1(bs,1H),7.6(d,J=4Hz,1H),7.5(m,2H),4.1(m,1H),4.0(m,1H),3.3(s,3H),2.9(五重峰,J=8Hz,1H),2.5(m,1H),2.2(m,1H),1.8(m,1H)。
使用Ru催化劑的流程1的反應(e)：
實施例174-180：
催化劑的預形成：
向手套箱中的小瓶中加入雙(2-甲基烯丙基)(COD)釕預催化劑(3.72mg)和(S,S)-(-)-2,3-雙(三級丁基甲基膦基)喹
Figure 107140609-A0202-12-0061-82
啉(4.26mg)。隨後，添加經氬氣脫氣的二氯甲烷(3.0mL)，接著添加甲磺酸(1.2mg)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(0.25g，0.97mmol)、相應的經氬氣脫氣溶劑(2.0mL)和預先製備的催化劑溶液(0.5mL)的一部分。施加50巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將反應混合物在減壓下濃縮並藉由定量1HNMR和手性HPLC (方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0062-40
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例181-182：
催化劑的預形成：
向手套箱中的小瓶中加入雙(2-甲基烯丙基)(COD)釕(6.2mg)和(S,S)-(-)-2,3-雙(三級丁基甲基膦基)喹
Figure 107140609-A0202-12-0062-83
啉(7.1mg)。隨後，添加經氬氣脫氣的二氯甲烷(4.0mL)，接著添加氟硼酸-二乙醚錯合物(0.24ml，0.081mmol/mL)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。在添加脫氣的MeOH(9mL)之前，藉由將氬氣鼓泡穿過溶液來減少小瓶中的體積(最終體積：1mL)。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(0.5g，1.933mmol)、經氬氣脫氣的MeOH(4.0mL)和一部分相應的催化劑溶液(1.0mL)。施加相應的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將反應混合物在減壓下濃縮並藉由定量1HNMR和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0063-41
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
n.d.=未測出。
實施例183：
催化劑的預形成：
向小瓶中加入雙(COD)四[μ-三氟乙酸基]二釕(II)水合物(1.40mg，0.0015mmol)、(S,S)-(-)-2,3-雙(三級丁基甲基膦基)喹
Figure 107140609-A0202-12-0063-84
啉(1.10mg，0.0032mmol)和N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(0.40g，1.53mmol)。隨後，將小瓶用氬氣進行惰性化，並且添加經氬氣脫氣的MeOH(5.0mL)。施加50巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2.5h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將反應混合物在減壓下濃縮並藉由定量1HNMR和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0063-42
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例184-199：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入相應的催化劑前體(0.158μmol；當 應用[Ru(COD)(2-甲基烯丙基)2]作為催化劑前體時，也將HBF4(0.316μmol)加入到該小瓶中)和相應的手性配位基(0.19μmol)。隨後，添加二氯乙烷，並且在溶劑被減壓蒸發之前，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。
不對稱氫化：
將N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(31.7μmol)和MeOH(500μL)添加到預先製備的催化劑中。施加50巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在16h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將該反應混合物在減壓濃縮並藉由非手性(方法3)和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0065-43
Figure 107140609-A0202-12-0066-44
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例200-206：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入雙(2-甲基烯丙基)(COD)釕(3.10mg，0.0097mmol)、相應的手性配位基(0.0107mmol)和氟硼酸二乙醚錯合物 (1.72mg，0.0106mmol)。隨後，添加經氬氣脫氣的二氯甲烷(2.5mL)，並且將溶液在室溫下攪拌30分鐘。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(250mg，0.97mmol)、經氬氣脫氣的MeOH(2.0mL)和預先製備的催化劑溶液(0.5mL)。施加50巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將該反應混合物在減壓濃縮並藉由非手性(方法3)和手性HPLC(方法4)進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0067-45
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
實施例207-208：
催化劑的預形成
向手套箱中的小瓶中加入雙(2-甲基烯丙基)(COD)釕(3.72mg，0.0116mmol)和相應的手性配位基(0.0127mmol)。隨後，添加經氬氣脫氣的二氯甲烷(3.00mL)和0.081M的甲磺酸在二氯甲烷(0.16mL，0.0130mmol)中的溶液，並且將溶液在室溫下攪拌30分鐘。
不對稱氫化：
向壓力高壓釜中加入N-[2-(2,4-二氯苯基)環丁烯-1-基]乙醯胺(250mg，0.97mmol)、經氬氣脫氣的MeOH(2.0mL)和預先製備的催化劑溶液(0.5mL)。施加50巴的氫氣壓力並將反應混合物加熱至50℃。在50℃下在2h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至室溫。
將該反應混合物在減壓下濃縮並藉由非手性和手性HPLC進行分析。
Figure 107140609-A0202-12-0068-46
如在上表中使用的術語“選擇性”指的是反應對具有式(VI)之化合物的選擇性。
第七方面：
流程1的反應(f)：
實施例209：
將由異丙醇/三氟乙醇中的N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]乙醯胺(428g，153mmol)和二氧化矽氣凝膠-200(23mg)在異丙醇(0.5g)中的懸浮液組成的反應混合物加熱至Ta=130℃。在添加50% H3PO4水溶液 (150g，765mmol)之前，在蒸餾設備的頭部所測量的82℃的溫度下去除異丙醇和三氟乙醇的一部分(大約220g)。去除更多的異丙醇和三氟乙醇，直至蒸餾管柱頂部處的溫度達到100℃。隨後，在回流條件下攪拌反應物質，直至實現>95%的轉化率(反應時間：約20h)。
一旦反應混合物冷卻至Ti=60℃，將水(145g，8.1mol)添加到其中。在使用25%氨水溶液(117.5g，1.7mol)將水溶液的pH調節至8.0-8.5之前，將反應混合物用甲苯萃取兩次(第一次：169g，1.8mol；第二次：86g，0.9mol)。用甲苯(169g，1.8mol)萃取鹼性水相。隨後，將有機層在減壓下濃縮並過濾，以獲得25.3%的(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁胺在甲苯(136g)中的溶液。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(t,J=4Hz,1H),7.41(d,J=4Hz,2H)；3.86-3.75(m,2H),2.41-2.24(m,2H),2.13-2.00(m,1H),1.60-1.53(m,1H)。
實施例210：
將由N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]乙醯胺(10g，35.8mmol)、甲磺酸(6.9g，71.5mmol)和水(6.4g，358mmol)組成的反應混合物加熱至110℃，以實現回流條件。在反應物質冷卻至室溫之前，將它在回流條件下攪拌21h。將水(40mL)添加到反應混合物中並隨後用甲苯萃取兩次(第一次：50mL；第二次：30mL)。使用25%氨水溶液(9.6g，141mmol)將水溶液的pH調節至8.9。用甲苯(50mL)萃取鹼性水相，以獲得11.9%的(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁胺在甲苯(59.8g)中的溶液。
實施例211：
將N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]乙醯胺(5.0g，17.9mmol)添加到60% H2SO4水溶液(17.5g，107mmol)中。將反應混合物加熱 至128℃以實現回流條件。在回流條件下，在21h的攪拌時間之後，將該反應混合物冷卻至60℃。將水(75mL)添加到反應混合物中並隨後用甲苯萃取兩次(第一次：25mL；第二次：25mL)。使用25%氨水溶液(5.8g，85.1mmol)將水溶液的pH調節至8.8。用甲苯(100mL)萃取鹼性水相。隨後，將有機層在減壓下濃縮，以獲得15.4%的(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁胺在甲苯(17.3g)中的溶液。
第八方面：
流程1的反應(g)：
實施例212：
將(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁胺在甲苯(339g，0.40mol)中的溶液添加到固體NaHCO3(47g，0.56mol)中。然後將水(140g，7.79mol)添加到反應混合物中，並將混合物加熱至Ti=50℃。隨後，在Ti=50℃下在53分鐘內將2-(三氟甲基)吡啶-3-碳醯氯在甲苯(247g，0.42mol)中的溶液添加到反應混合物中。一旦實現完全轉化，將反應混合物加熱至Ti=70℃，並且在這個溫度下攪拌20分鐘。相分離後，在Ti=80℃下用水(201g，11.1mol)萃取有機相。繼相分離之後，濃縮有機相，然後在20分鐘內將大約35%MCH溶液(140g，1.4mol)添加到Ti=80℃下的經濃縮的有機相中。然後在2.5h內將反應混合物冷卻至Ti=5℃，而在Ti=72℃下添加晶種(在沒有引晶的情況下結晶也能進行)。在過濾懸浮液之前，一旦反應混合物達到5℃的Ti，將該反應混合物攪拌30分鐘，用MCH(200g，2.0mol)洗滌並在升高的溫度下在減壓下乾燥，以分離出呈無水物的N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(141.6g)。
FT-IR 3282,3077,2981,2952,1650,1593,1543,1473,1353,1187,1138,1074,1066,1054cm-1。
在Ti=55℃下，將N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(80g)的無水物溶解在丙酮(240g，4.1mol)和水(80g，4.4mol)的混合物中。然後將混合物冷卻至Ti=8℃，並且在Ti=29℃下添加晶種。一旦反應混合物達到8℃的溫度，在60分鐘內將水(86g，4.8mol)添加到該反應混合物中。在將水的另一等分部分(174g，9.7mol)在1h內添加之後，將反應混合物攪拌30分鐘。隨後，添加水的最終等分部分(340g，18.9mol)，並且將懸浮液攪拌80分鐘。過濾懸浮液，並且將濾餅在其在35℃下在減壓下乾燥之前用水(2 x 80g，4.)洗滌，以產生的N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺的一水合物(94.6g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(dd,J=4.6Hz,J=1.2Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.33-7.25(m,2H),5.54(br d,J=7.8Hz,1H),5.03(五重峰,J=7.3Hz,1H),4.24(q,J=7.8Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.44-2.28(m,2H),2.10-2.01(m,1 H)。
FT-IR 3403,3232,3079,2948,1660,1645,1593,1575,1471,1326,1186,1126,1076,1054cm-1。
實施例213：
將(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁胺(20.0g，87.3mmol)在甲苯(20g)和水(40g)中的雙相混合物冷卻至0℃，並且添加呈水合物形式的產物的晶種(1.53g)。將2-(三氟甲基)吡啶-3-碳醯氯(19.7g，91.6mmol)在甲苯(60g)中的溶液在2h內以使pH保持在7-9之間的方式同步配入到30%的NaOH水溶液(14.0g，105mmol)中。在配料結束之後，將反應攪拌另外的3h。過濾所得濃懸浮液，將濾餅用水(2 x 25g)洗滌並在150毫巴的壓力下乾燥16h，以產生為一水合物的N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(36.4g，含7%的水)。
FT-IR 3403,3232,3079,2948,1660,1645,1593,1575,1471,1326,1186,1126,1076,1054cm-1。

Claims (26)

  1. 一種用於製備富含鏡像異構物和非鏡像異構物的環丁烷醯胺之方法，該方法包括(a)將具有式(I)之化合物的腈部分還原成醛
    Figure 107140609-A0305-02-0075-2
     其中A選自芳基、雜芳基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基，該芳基、雜芳基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氫硫基、C1-C6-鹵代烷基氫硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷基磺醯基、C2-C6-鹵代烯基和C2-C6-鹵代炔基；其中該具有式(I)之化合物的腈部分的還原係藉由應用H2和金屬催化劑部分氫化成相應的中間體亞胺，接著後續水解成具有式(II)之化合物來進行的
    Figure 107140609-A0305-02-0075-3
    ，然後(b)使該具有式(II)之化合物在合適的路易士酸的存在下反應，以獲得具有式(III)之化合物
    Figure 107140609-A0305-02-0075-4
    ，其中*表示立構中心，然後(c)使具有式(III)之化合物與銨鹽和H2在手性過渡金屬催化劑的存在下反應，以獲得具有式(IV)之富含鏡像異構物和非鏡像異構物的胺，
    Figure 107140609-A0305-02-0075-5
     其中*表示立構中心，並且然後使該具有式(IV)之胺進一步與具有式(X)之化合物反應
    Figure 107140609-A0305-02-0076-6
     其中Y係合適的脫離基，R係C1-C6-烷基，並且E選自芳基、雜芳基、氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基，該芳基、雜芳基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氫硫基、C1-C6-鹵代烷基氫硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷基磺醯基、C2-C6-鹵代烯基和C2-C6-鹵代炔基；以形成該具有式(VII)之富含鏡像異構物和非鏡像異構物的醯胺
    Figure 107140609-A0305-02-0076-7
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，A和E選自芳基和雜芳基，該芳基和雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，A係苯基並且E係雜芳基，該苯基和雜芳基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵代烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中，在步驟(b)中，該具有式(II)之化合物係在選自AlCl3和GaCl3之路易士酸的存在下反應。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中，在步驟(b)中添加相對於該具有式(II)之化合物1.0-1.5莫耳當量的AlCl3或GaCl3。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中，步驟(c)中的手性過渡金屬催化劑包括選自Ru、Rh、Ir和Pd的過渡金屬，和具有通式(VIII)之含雙牙磷的手性配位基
    Figure 107140609-A0305-02-0077-8
     其中Z係連接基團並且R1、R2、R3和R4獨立地選自芳基、雜芳基、C1-C6-烷基和C1-C6-環烷基，其中的每一者係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和鹵素。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中，步驟(c)中的手性過渡金屬催化劑包括選自Ru、Rh、Ir和Pd的過渡金屬，和具有通式(VIII)之含雙牙磷的手性配位基
    Figure 107140609-A0305-02-0077-9
     其中Z係連接基團並且R1、R2、R3和R4獨立地選自芳基、雜芳基、C1-C6-烷基和C1-C6-環烷基，其中的每一者係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和鹵素。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中， 步驟(c)中的手性過渡金屬催化劑包括選自Ru、Rh、Ir和Pd的過渡金屬，和具有通式(VIII)之含雙牙磷的手性配位基
    Figure 107140609-A0305-02-0078-10
     其中Z係連接基團並且R1、R2、R3和R4獨立地選自芳基、雜芳基、C1-C6-烷基和C1-C6-環烷基，其中的每一者係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和鹵素。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該連接基團Z選自(R和S)-1,1'-聯萘、(R和S)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯、(R和S)-2,2',6,6'-四甲氧基-3,3'-聯吡啶、(R和S)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、(R和S)-4,4',6,6’四甲氧基-1,1'-聯苯、2,2'-雙-[(R)-cx-(二甲基胺基)苄基]二茂鐵、二茂鐵基甲基、二茂鐵、苯和乙基。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該連接基團Z選自(R和S)-1,1'-聯萘、(R和S)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯、(R和S)-2,2',6,6'-四甲氧基-3,3'-聯吡啶、(R和S)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、(R和S)-4,4',6,6’四甲氧基-1,1'-聯苯、2,2'-雙-[(R)-cx-(二甲基胺基)苄基]二茂鐵、二茂鐵基甲基、二茂鐵、苯和乙基。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該連接基團Z選自(R和S)-1,1'-聯萘、(R和S)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯、(R和S)-2,2',6,6'-四甲氧基-3,3'-聯吡啶、(R和S)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、(R和S)-4,4',6,6’四甲氧基-1,1'-聯苯、2,2'-雙-[(R)-cx-(二甲基胺基)苄基]二茂鐵、二茂鐵基甲基、二茂鐵、苯和乙基。
  12. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該手性配位基選自(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘， (R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
    Figure 107140609-A0305-02-0079-22
    (dioxin)，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2’-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
    Figure 107140609-A0305-02-0079-23
    ，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-(+)-2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1-[(S)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，以及(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵。
  13. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該手性配位基選自(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯， (R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
    Figure 107140609-A0305-02-0080-24
    (dioxin)，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2’-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
    Figure 107140609-A0305-02-0080-25
    ，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-(+)-2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1-[(S)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，以及(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該手性配位基選自(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯， (S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
    Figure 107140609-A0305-02-0081-26
    (dioxin)，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2’-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
    Figure 107140609-A0305-02-0081-27
    ，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-(+)-2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1-[(S)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，以及(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵。
  15. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中，該手性配位基選自(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
    Figure 107140609-A0305-02-0081-28
    (dioxin)，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯， (R)-2,2’-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
    Figure 107140609-A0305-02-0082-29
    ，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-(+)-2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1-[(S)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，以及(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵。
  16. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中，該手性配位基選自(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
    Figure 107140609-A0305-02-0082-30
    (dioxin)，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2’-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
    Figure 107140609-A0305-02-0082-31
    ，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘， (R)-(+)-2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1-[(S)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基]二茂鐵，以及(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該手性配位基選自(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘，(R)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙(二[3,5-二甲苯基]膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(R)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二
    Figure 107140609-A0305-02-0083-32
    (dioxin)，(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶，(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-2,2’-雙(二苯基膦基)-4,4',6,6'-四甲氧基-1,1'-聯苯，(R)-6,6'-雙(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-聯-1,4-苯并二
    Figure 107140609-A0305-02-0083-34
    ，(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-(+)-2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘，(R)-5,5'-雙(二苯基膦基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯，(S)-1-[(S)-1-[二(3,5-二甲苯基)膦基]乙基]-2-[2-[二(3,5-二甲苯基)膦基]苯基] 二茂鐵，以及(S)-1-[(S)-1-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯基膦基)苯基]二茂鐵。
  18. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該手性過渡金屬催化劑選自[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl、[RuCl(對傘花烴)((R)-DM-SEGPHOS)]Cl、[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(u-Cl)3]、[NH2Me2][(RuCl((S)-xylbinap))2(u-Cl)3]、Ru(OAc)2[(R)-binap]、Ru(OAc)2[(S)-binap]、Ru(OAc)2[(R)-xylbinap]、Ru(OAc)2[(S)-xylbinap]、RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen]、RuCl2[(S)-xylbinap][(S)-daipen]、RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen]以及RuCl2[(S)-xylbinap][(S,S)-dpen]。
  19. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該手性過渡金屬催化劑選自[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl、[RuCl(對傘花烴)((R)-DM-SEGPHOS)]Cl、[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(u-Cl)3]、[NH2Me2][(RuCl((S)-xylbinap))2(u-Cl)3]、Ru(OAc)2[(R)-binap]、Ru(OAc)2[(S)-binap]、Ru(OAc)2[(R)-xylbinap]、Ru(OAc)2[(S)-xylbinap]、RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen]、RuCl2[(S)-xylbinap][(S)-daipen]、RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen]以及RuCl2[(S)-xylbinap][(S,S)-dpen]。
  20. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該手性過渡金屬催化劑選自[RuCl(對傘花烴)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl、[RuCl(對傘花烴)((R)-DM-SEGPHOS)]Cl、[NH2Me2][(RuCl((R)-xylbinap))2(u-Cl)3]、[NH2Me2][(RuCl((S)-xylbinap))2(u-Cl)3]、Ru(OAc)2[(R)-binap]、Ru(OAc)2[(S)-binap]、Ru(OAc)2[(R)-xylbinap]、Ru(OAc)2[(S)-xylbinap]、RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen]、RuCl2[(S)-xylbinap][(S)-daipen]、RuCl2[(R)- xylbinap][(R,R)-dpen]以及RuCl2[(S)-xylbinap][(S,S)-dpen]。
  21. 一種用於製備具有式(III)的化合物之方法，
    Figure 107140609-A0305-02-0085-11
     其中A係如在申請專利範圍第1至3項中任一項中所定義，並且*表示立構中心，該方法包括使具有式(II)之化合物
    Figure 107140609-A0305-02-0085-12
     與合適的路易士酸反應。
  22. 一種用於製備具有式(III)之化合物之方法，
    Figure 107140609-A0305-02-0085-13
     其中A係如在申請專利範圍第1至3項中任一項中所定義的並且*表示立構中心，該方法包括使具有式(II)之化合物
    Figure 107140609-A0305-02-0085-14
     與路易士酸反應，該路易士酸係選自AlCl3和GaCl3。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中，添加相對於該具有式(II)之化合物1.0-1.5莫耳當量的AlCl3或GaCl3。
  24. 如申請專利範圍第21至23項中任一項所述之方法，其中，進一步使式(III)之化合物與銨鹽和H2在手性過渡金屬催化劑的存在下反應，
    Figure 107140609-A0305-02-0086-15
     其中A係如在申請專利範圍第1至3項中任一項中所定義，並且*表示立構中心，獲得富含鏡像異構物和非鏡像異構物的具有式(IV)之胺，
    Figure 107140609-A0305-02-0086-16
     其中*表示立構中心，且然後進一步使具有式(IV)之胺與具有式(X)之化合物反應
    Figure 107140609-A0305-02-0086-17
     其中Y係合適的脫離基，R係C1-C6-烷基，且E選自芳基、雜芳基、氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基，該芳基、雜芳基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C3-C7-環烷基係未經取代的或被一個或多個獨立地選自以下項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氫硫基、C1-C6-鹵代烷基氫硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷基磺醯基、C2-C6-鹵代烯基和C2-C6-鹵代炔基；以形成該具有式(VII)之富含鏡像異構物和非鏡像異構物的醯胺
    Figure 107140609-A0305-02-0086-18
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該手性過渡金屬催化劑係如在請求項6至20中任一項中所定義。
  26. 一種用於製備具有式(V)之化合物之方法，
    Figure 107140609-A0305-02-0087-19
     其中A係如在申請專利範圍第1至3項中任一項中所定義的，該方法包括使具有式(II)之化合物
    Figure 107140609-A0305-02-0087-20
     在選自AlCl3和GaCl3的路易士酸的存在下反應，以獲得具有式(III)之化合物
    Figure 107140609-A0305-02-0087-21
     並且進一步使具有式(III)之化合物與乙腈和合適的添加劑反應，其中該添加劑選自醯氯、酸酐或酯。
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