BR112020009787A2 - processo para a preparação de aminas e amidas de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecidas - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se destina a um processo para a preparação de aminas e amidas de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecidas por reação de (a) ciclopropilcarbonitrila com um ciclopropilcarbaldeído, (b) reação adicional com uma ciclobutanona ou (d') reação adicional com uma enamida, (c) reação adicional com uma amina de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida ou (d) reação adicional com uma enamida e (e) com uma ciclobutilamida enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida de modo a se obter (f) uma amina de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida e (g) reação adicional com uma amida de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida.

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINAS E AMIDAS DE CICLOBUTANO ENANTIOMERICAMENTE E DIASTEREOMERICAMENTE ENRIQUECIDAS”
[0001] A presente invenção se destina a um processo para a preparação de aminas e amidas de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecidas por reação de (a) ciclopropilcarbonitrila com um ciclopropilcarbaldeído, (b), reação adicional com uma ciclobutanona ou (d') reação adicional com uma enamida, (c) reação adicional com uma amina de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida ou (d) reação adicional com uma enamida e (e) com uma ciclobutilamida enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida de modo a se obter (f) uma amina de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida e (g) reação adicional com uma amida de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida.
[0002] A presente invenção se destina a um processo para a preparação de aminas e amidas de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecidas de acordo com o seguinte Esquema 1.
[0003] Os métodos de preparação dos compostos de fórmula (VII) do Esquema 1 foram descritos nos documentos WO2013/143811 e WO2015/003951. A presente invenção é destinada a métodos melhorados para preparar compostos de fórmula (VII), em particular às etapas (a), (b), (c), (d), (d'), (e), (f) e (g) do método.
Esquema 1:
(I)
(a)
(d')
(II)
(b)
(d) * (V) (III)
(c) (e)
(f) * * * * (IV) (VI)
(g)
* * (VII)
em que A é selecionado a partir de arila, heteroarila, C1- C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7- cicloalquila cujas arila, heteroarila, C1-C6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- haloalcóxi, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6- alquilsulfanila, C1-C6-haloalquilsulfanila, C1-C6- alquilsulfinila, C1-C6-haloalquilsulfinila, C1-C6- alquilsulfonila, C1-C6-haloalquilsulfonila, C2-C6- haloalquenila e C2-C6-haloalquinila; e em que E é selecionado a partir de arila, heteroarila, hidrogênio, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7-cicloalquila cujas arila, heteroarila, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila e C3-C7-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-C6-alquila, C1- C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi, C2-C6-
alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6-alquilsulfanila, C1-C6- haloalquilsulfanila, C1-C6-alquilsulfinila, C1-C6- haloalquilsulfinila, C1-C6-alquilsulfonila, C1-C6- haloalquilsulfonila, C2-C6-haloalquenila e C2-C6- haloalquinila e em que um asterisco * indica um estereocentro.
[0004] Preferencialmente, A e E no Esquema 1 são selecionados a partir de arila e heteroarila, cujas arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogêneo, ciano, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6- alcóxi e C1-C6-haloalcóxi. Mais preferencialmente, A é fenila e E é heteroarila, cujas fenila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogêneo, ciano, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi e C1-C6- haloalcóxi. Ainda mais preferencialmente, A é fenila substituída com um ou dois halogêneos e E é uma piridila substituída com uma C1-C6-haloalquila, em particular A é fenila substituída por dois cloros e E é 3-piridila substituída com trifluorometila, mais particularmente A é 2,4-diclorofenila e E é (2-trifluorometil)-pirid-3-ila.
[0005] Em um primeiro aspecto da invenção, é conferido um processo (a) para a preparação de um composto de fórmula (II) compreendendo reduzir a fração nitrila de um composto de fórmula (I) a um aldeído, em que a redução da fração nitrila do composto de fórmula (I) é realizada através de hidrogenação parcial à imina intermediária correspondente aplicando H2 e um catalisador de metal ou um hidreto de metal, seguida de hidrólise subsequente ao composto de fórmula (II) em que A é conforme definido acima no Esquema
1. Em particular, o catalisador de metal é selecionado a partir de Pd/C (paládio sobre carbono) (a1) e de níquel de Raney (Ra/Ni) (a2), o hidreto de metal é selecionado a partir de DIBAL (hidreto de diisobutilalumínio) (a3) e REDAL (hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio) (a4).
[0006] Os parâmetros de reação típicos para a reação (a) são conforme se segue: (a1) Transformação do composto de fórmula (I) em um composto de fórmula (II) usando Pd/C:
[0007] A transformação de um composto de fórmula (I) para um composto de fórmula (II) é tipicamente efetuada na presença de H2, um catalisador tal como paládio em um suporte adequado ou um material transportador, opcionalmente um solvente, tal como um álcool ou um hidrocarboneto, em particular MeOH (metanol), tolueno ou metilciclo-hexano, um ácido orgânico ou um inorgânico, em particular HCl ou ácido trifluoroacético, e água.
[0008] Os parâmetros de reação preferidos para o processo (a1) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0009] A reação (a1) é preferencialmente realizada a uma temperatura entre -10 °C e 150 °C, mais preferencialmente entre 0 °C e 50 °C, ainda mais preferencialmente a cerca de 5 °C.
[0010] A pressão do gás hidrogênio dentro do frasco de reação pode estar entre 0,1 e 100 bar, preferencialmente entre 0,1 e 20 bar, mais preferencialmente entre 0,5 e 3 bar.
[0011] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 1-35 equivalentes molares de água em relação ao composto de fórmula (I), mais preferencialmente entre 2- 16 equivalentes molares e ainda mais preferencialmente entre 3-6 equivalentes molares.
[0012] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 1-50 equivalentes molares de ácido em relação ao composto de fórmula (I), mais preferencialmente entre 2- 30 equivalentes molares e ainda mais preferencialmente entre 4-20 equivalentes molares.
[0013] Paládio sobre um suporte adequado ou um material transportador: Particularmente, entre 0,001 e 1,0 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (I), de Pd/C são adicionados. Mais particularmente, entre 0,001 e 0,01 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (I), de Pd/C são adicionados.
[0014] As condições preferidas são tais que a concentração do composto de fórmula (I) é de 1-30% em peso da mistura reacional total. (a2) Transformação do composto de fórmula (I) em um composto de fórmula (II) usando níquel de Ramey (Ra/Ni):
[0015] A transformação de um composto de fórmula (I) em um composto de fórmula (II) é tipicamente alcançado na presença de H2, um catalisador de níquel de Raney, um ácido orgânico, em especial ácido acético ou ácido trifluoroacético, opcionalmente um aditivo de desativação de catalisador, em particular piridina ou quinolina, e água.
[0016] Os parâmetros de reação preferidos para o processo (a2) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0017] A reação (a2) é preferencialmente realizada a uma temperatura entre -10 °C e 150 °C, mais preferencialmente entre 0 °C e 50 °C, ainda mais preferencialmente a cerca de 25 °C.
[0018] A pressão do gás hidrogênio dentro do frasco de reação pode estar entre 0,1 e 100 bar, preferencialmente entre 0,1 e 20 bar, mais preferencialmente entre 0,5 e 3 bar.
[0019] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 1-60 equivalentes molares de água em relação ao composto de fórmula (I), mais preferencialmente entre 2- 40 equivalentes molares e ainda mais preferencialmente entre 5-12 equivalentes molares.
[0020] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 1-66 equivalentes molares de ácido em relação ao composto de fórmula (I).
[0021] A mistura reacional é, opcionalmente, carregada com 0,1-25 equivalentes molares de um aditivo de desativação de catalisador em relação ao composto de fórmula (I).
[0022] Ra/Ni: Particularmente, entre 0,01 e 1,0 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (I), de catalisador Ra/Ni são adicionados, preferencialmente 0,1- 0,5 equivalentes molares.
[0023] As condições preferidas são tais que a concentração do composto de fórmula (I) é de 1-30% em peso da mistura reacional. (a3) Transformação de um composto de fórmula (I) em um composto de fórmula (II) usando DIBAL:
[0024] A transformação de um composto de fórmula (I) em um composto de fórmula (II) é tipicamente alcançada na presença de DIBAL e um solvente orgânico, seguido de um processamento ácido.
[0025] Um solvente adequado para a reação (a3) pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: éteres ou hidrocarbonetos ou aromáticos clorados e não clorados. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, tetra-hidrofurano, hexanos, heptano, xilenos, tolueno e ciclo-hexano. Os solventes preferidos são tolueno e o-xileno.
[0026] Os parâmetros de reação preferidos para o processo (a3) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0027] A reação (a3) é preferencialmente realizada a uma temperatura entre -20 °C e 100 °C, mais preferencialmente entre -10 °C e 20 °C, ainda mais preferencialmente a cerca de 0 °C.
[0028] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 1-2 equivalentes molares de DIBAL em relação ao composto de fórmula (I).
[0029] As condições reacionais preferidas são tais que a concentração do composto de fórmula (I) é de 1-30% em peso da mistura reacional. (a4) Transformação do composto de fórmula (I) em um composto de fórmula (II) usando REDAL:
[0030] A transformação de um composto de fórmula (I) em um composto de fórmula (II) é alcançada na presença de REDAL, um solvente orgânico, preferencialmente seguido de um processamento ácido.
[0031] Um solvente adequado pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: éteres ou hidrocarbonetos ou aromáticos não clorados. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a THF (tetra- hidrofurano), xilenos e tolueno. Os solventes preferidos são tolueno e THF.
[0032] Os parâmetros de reação preferidos para o processo (a4) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0033] A reação (a4) é preferencialmente realizada a uma temperatura entre -20 °C e 100 °C, mais preferencialmente entre -10 °C e 25 °C, ainda mais preferencialmente a partir de 0-25 °C.
[0034] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 0,5-1,2 equivalentes molares de REDAL em relação ao composto de fórmula (I).
[0035] As condições preferidas são tais que a concentração do composto de fórmula (I) é de 1-35% em peso da mistura reacional.
[0036] Será apreciado que qualquer uma das características preferidas para cada um dos processos (a1), (a2), (a3) e (a4) pode ser combinado com uma ou mais outras características preferidas d processos (a1), (a2), (a3) e (a4), respectivamente.
[0037] Em um segundo aspecto da invenção, é aí conferido um processo (b) para a preparação de um composto de fórmula (III) compreendendo a reação de um composto de fórmula (II) na presença de um ácido de Lewis adequado e em que A é definido conforme acima no Esquema 1. Particularmente, o ácido de Lewis é selecionado a partir de AlCl3 e GaCl3, preferencialmente AlCl3. Preferencialmente, o processo (b) é realizado sob condições inertes, tal como sob gás nitrogênio, e em um solvente adequado.
[0038] Um perito na técnica entende que a reação (b) do Esquema 1 é realizada em um solvente adequado. Um solvente adequado pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: hidrocarbonetos clorados ou aromáticos clorados. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, clorobenzeno ou diclorobenzeno. Os solventes preferidos são solventes aromáticos clorados, em particular, diclorobenzeno e o clorobenzeno.
[0039] Os parâmetros de reação preferidos para o processo (b) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0040] A reação (b) é preferencialmente realizada a uma temperatura entre 0 °C e 100 °C, mais preferencialmente entre 20 °C e 80 °C, mais preferencialmente a partir de 50- 60 °C.
[0041] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 1,0-1,5 equivalentes molares de AlCl3 ou GaCl3 em relação ao composto de fórmula (II).
[0042] A concentração do composto de fórmula (II) é preferencialmente de 1-40% em peso da mistura reacional.
[0043] As condições do processo para o processo (b) mostraram ser particularmente eficazes, isto é, levam a rendimentos mais elevados dos compostos de fórmula (III).
[0044] Será apreciado que qualquer uma das características preferidas para o processo (b) pode ser combinada com uma ou mais outras características preferidas para o processo (b).
[0045] Em um terceiro aspecto da invenção, é aí conferido um processo (c) para a preparação de uma amina de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida, compreendendo a reação de um composto de fórmula
(III) com um sal de amônio e H2 na presença de um catalisador de metal de transição quiral e em que A é conforme definido acima no Esquema 1. Opcionalmente, um ou mais aditivos são adicionados à mistura reacional.
[0046] O catalisador de metal de transição quiral compreende um metal de transição selecionado a partir de Ru, Rh, Ir e Pd e um ligante quiral.
[0047] Os ligantes quirais são conhecidos na técnica e podem ser usados na presente invenção, exemplos são dados em "Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, terceira edição, Wiley-VCH 2010 e a literatura aí citada; classes típicas conhecidas por um peritos na técnica incluem, mas não estão limitados a, TADDOL (1,3-dioxolano-4,5-dimetanol α,α,α',α'-tetraaril-2,2-dissubstituído), DUPHOS (ligante fosfolano), BOX (ligante bis (oxazolina)), BINAP (2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila), BINOL (1,1'-Bi-2- naftol), DIOP (2,3-O-isopropilideno-2,3-di-hidroxi-1,4- bis(difenilfosfino)butano), WALPHOS, TANIAPHOS, MANDYPHOS, CHENPHOS, JOSIPHOS, BIPHEMP, MeO-BIPHEP, SEGPHOS, CHIRAPHOS, PPHOS, TUNEPHOS e SYNPHOS.
[0048] Preferencialmente, o ligante quiral é um fósforo bidentado contendo ligante de fórmula geral (VIII) (VIII) em que Z é um grupo de ligação e R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de arila, heteroarila, C1-C6-alquila e C1-C6-cicloalquila, cada uma das quais é não substituída ou substituída. Os substituintes típicos de R1, R2, R3 e R4são selecionados a partir de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e halogêneo.
Preferencialmente, o grupo de ligação Z é selecionado a partir de (R ou S)-1,1'-binaftila, (R ou S)-4,4'-bi-1,3- benzodioxol, (R ou S)-2,2',6,6'-tetrametoxi-3,3'- bipiridina, (R ou S)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (R ou S)- 4,4',6,6'-tetrametoxi-1,1'-bifenila, 2,2'-bis-[(R ou S)-cx- (dimetilamino)benzil]ferroceno, ferrocenilmetila, ferroceno, benzeno e etila.
Mais preferencialmente, o ligante bidentado de fórmula (VIII) é selecionado a partir das classes de ligantes BINAP, WALPHOS, JOSIPHOS, TANIAPHOS, MANDYPHOS, CHENPHOS, MeO-BIPHEP, PPHOS, DUPHOS, TUNEPHOS, SYNPHOS e SEPGPHOS.
Os ligantes quirais adequados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, (R)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila, (S)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila, (R)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila, (S)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila, (R)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (S)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (R)-5,5'-bis(di [3,5-xilil] fosfino)-4,4'-bi-1,3- benzodioxol, (S)-5,5'-bis(di [3,5-xilil] fosfino)-4,4'-bi-1,3- benzodioxol, (R)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-di-hidro-6H-dibenzo[f,h] [1,5]dioxina, (S)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-di-hidro-6H-dibenzo[f,h] [1,5]dioxina,
(R)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'- bipiridina, (S)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'- bipiridina, (R)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(di(3,5-xilil)fosfino)- 3,3'-bipiridina, (S)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(di(3,5-xilil)fosfino)- 3,3'-bipiridina, (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (R)-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametoxi-1,1'- bifenila, (S)-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametoxi-1,1'- bifenila, (R)-6,6'-bis(difenilfosfino)-2,2',3,3'-tetra-hidro-5,5'-bi- 1,4-benzodioxina, (S)-6,6'-bis(difenilfosfino)-2,2',3,3'-tetra-hidro-5,5'-bi- 1,4-benzodioxina, (R)-5,5'-bis(difenilfosfino)-2,2,2',2'-tetrafluoro-4,4'-bi- 1,3-benzodioxol, (S)-5,5'-bis(difenilfosfino)-2,2,2',2'-tetrafluoro-4,4'-bi- 1,3-benzodioxol, (R)-(−)-5,5′-bis[di(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-4,4′-bi-1,3-benzodioxol, (S)-(+)-5,5′-bis[di(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-4,4′-bi-1,3-benzodioxol, (S,S) Fc-1,1’-Bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2’- bis[(S,S)C-(N,N-dimetilamino)fenilmetil]ferroceno, (R,R) Fc-1,1’-Bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2’- bis[(R,R)C-(N,N-dimetilamino)fenilmetil]ferroceno,
(R)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropil-4- dimetilaminofenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenila, (S)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropil-4- dimetilaminofenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenila, (S)-2,2'-bis[bis(3,4,5-trimetoxifenil)fosfino]- 4,4’,5,5’,6,6'-hexametoxi-1,1'-bifenila, (R)-2,2'-bis[bis(3,4,5-trimetoxifenil)fosfino]- 4,4’,5,5’,6,6'-hexametoxi-1,1'-bifenila, (R)-1-difenilfosfino-2-[(R)-(N,N-dimetilamino)[2- (difenilfosfino)fenil]metil]ferroceno, (S)-1-difenilfosfino-2-[(S)-(N,N-dimetilamino)[2- (difenilfosfino)fenil]metil]ferroceno, (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octa- hidro-1,1'-binaftila, (S)-(-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octa- hidro-1,1'-binaftila, (R)-1-[(R)-1-[bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno, (S)-1-[(S)-1-[bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno, (R)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]- 6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]- 6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (R)-2,2'-bis[di-3,5-xililfosfino]-6,6'-dimetoxi-1,1'- bifenila, (S)-2,2'-bis[di-3,5-xililfosfino]-6,6'-dimetoxi-1,1'- bifenila,
(R)-1-[(R)-1-(Difenilfosfino)etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno, (S)-1-[(S)-1-(Difenilfosfino)etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno, (R)-2,2’-bis(di-p-dimetilaminofenilfosfino)-6,6’-dimetoxi- 1,1’-bifenila, (S)-2,2’-bis(di-p-dimetilaminofenilfosfino)-6,6’-dimetoxi- 1,1’-bifenila, (R)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino]-6,6'- dimetoxi-1,1'-bifenila, (S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino]-6,6'- dimetoxi-1,1'-bifenila, (R)-1-[(R)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5- xilil)fosfino]fenil]ferroceno, (S)-1-[(R)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5- xilil)fosfino]fenil]ferroceno, (R)-2,2’-bis(di-m-dimetilaminofenilfosfino)-6,6’-dimetoxi- 1,1’-bifenila, (S)-2,2’-bis(di-m-dimetilaminofenilfosfino)-6,6’-dimetoxi- 1,1’-bifenila, (R)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropil-4-dimetoxifenil)fosfino]- 6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenila, (S)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropil-4-dimetoxifenil)fosfino]- 6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenila, (-)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-diisopropilfosfolano]benzeno, (+)-1,2-bis[(2R,5R)-2,5-diisopropilfosfolano]benzeno, (R)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'- bifenila, (S)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'- bifenila,
(R)-2,2'-bis(di-6-metoxi-2-naftalenilfosfino)-6,6'- dimetoxi-1,1'-bifenila, (S)-2,2'-bis(di-6-metoxi-2-naftalenilfosfino)-6,6'- dimetoxi-1,1'-bifenila, (R)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropilfenil)fosfino]-6,6’- dimetoxi-1,1’-bifenila, (S)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropilfenil)fosfino]-6,6’- dimetoxi-1,1’-bifenila, 1-Diciclo-hexilfosfino-1′-[(S)P-[(S)Fc-2-[(R)C-1- (dimetilamino)etil]ferrocenil]fenilfosfino]ferroceno, 1-Diciclo-hexilfosfino-1′-[(R)P-[(R)Fc-2-[(S)C-1- (dimetilamino)etil]ferrocenil]fenilfosfino]ferroceno.
[0049] Os ligantes quirais preferidos são selecionados a partir de (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, (R)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila, (S)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila, (R)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila, (S)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila, (R)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (S)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (R)-5,5'-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (S)-5,5'-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (R)-5,5'-bis(di[3,5-di-t-butil-4-metoxifenil]fosfino)-4,4'- bi-1,3-benzodioxol, (S)-5,5'-bis(di[3,5-di-t-butil-4-metoxifenil]fosfino)-4,4'- bi-1,3-benzodioxol, (R)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-di-hidro-6H- dibenzo[f,h][1,5]dioxina,
(S)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-di-hidro-6H- dibenzo[f,h][1,5]dioxina, (R)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'- bipiridina, (S)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'- bipiridina, (R)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(di[3,5-xilil]fosfino)- 3,3'-bipiridina, (S)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(di[3,5-xilil]fosfino)- 3,3'-bipiridina, (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (R)-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametoxi-1,1'- bifenila, (S)-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametoxi-1,1'- bifenila, (R)-6,6'-bis(difenilfosfino)-2,2',3,3'-tetra-hidro-5,5'-bi- 1,4-benzodioxina, (S)-6,6'-bis(difenilfosfino)-2,2',3,3'-tetra-hidro-5,5'-bi- 1,4-benzodioxina, (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octa- hidro-1,1'-binaftila, (S)-(-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octa- hidro-1,1'-binaftila, (R)-5,5'-bis(difenilfosfino)-2,2,2',2'-tetrafluoro-4,4'-bi- 1,3-benzodioxol, (S)-5,5'-bis(difenilfosfino)-2,2,2',2'-tetrafluoro-4,4'-bi- 1,3-benzodioxol, (R)-1-[(R)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5- xilil)fosfino]fenil]ferroceno,
(S)-1-[(S)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5- xilil)fosfino]fenil]ferroceno, (R)-1-[(R)-1-[bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno e (S)-1-[(S)-1-[bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno.
[0050] Mais preferencialmente, o ligante quiral é selecionado a partir de (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, (R)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila, (R)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila, (R)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (R)-5,5'-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (R)-5,5'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]- 4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (S)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-di-hidro-6H- dibenzo[f,h][1,5]dioxina, (R)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(di(3,5-xilil)fosfino)- 3,3'-bipiridina, (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametoxi-1,1'- bifenila, (R)-6,6'-bis(difenilfosfino)-2,2',3,3'-tetra-hidro-5,5'-bi- 1,4-benzodioxina, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octa- hidro-1,1'-binaftila, (R)-(+)-2,2'-bis(di-3,5-xililfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'- octa-hidro-1,1'-binaftila,
(R)-5,5'-bis(difenilfosfino)-2,2,2',2'-tetrafluoro-4,4'-bi- 1,3-benzodioxol, (S)-1-[(S)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5- xilil)fosfino]fenil]ferroceno, e (S)-1-[(S)-1-[bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno.
[0051] Ainda mais preferencialmente, o ligante quiral é (R)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila.
[0052] O catalisador de metal de transição pode consistir em um complexo pré-formado. Tais complexos pré- formados podem geralmente ser formados por reação do ligante quiral com um composto precursor de metal de transição adequado.
[0053] Os complexos obtidos desse modo podem então ser usados como o catalisador no processo (c) do Esquema 1. Os compostos precursores de metais de transição compreendem pelo menos os metais de transição selecionados a partir de Ru, Rh, Ir e Pd e tipicamente compreendem ligantes que são facilmente deslocados pelo ligante quiral ou esse pode compreender um ligante que é facilmente removido por hidrogenação. Catalisadores de metais de transição preferidos são complexos Ru.
[0054] Os compostos precursores de metais de transição adequados incluem, mas não estão limitados a RuCI3, RuCI3·nH2O, [RuCI2(ɳ6-benzeno)]2, [RuCI2(ɳ6-cimeno)]2, [RuCI2(ɳ6-mesitileno)]2, [RuCI2(ɳ6-hexametilbenzeno)]2, [RuBr2(ɳ6-benzeno)]2, [Rul2(ɳ6-benzeno)]2, trans-RuCI2(DMSO)4, RuCI2(PPh3)3, RuCI2(COD) (no qual
COD=1,5-ciclooctadieno), Ru(COD)(metilalila)2, Ru(COD)(trifluoroacetato)2, [Ir(COD)CI]2, Rh(COD)CI, Rh(COD)2BF4, Rh(COD)2(OTf)2, Ru(COD)(OAc)2. Os compostos precursores de metais de transição preferidos são selecionados a partir de [RuCI2(ɳ6-benzeno)]2, [RuCI2(ɳ6- cimeno)]2, RuCI2(COD), Ru(COD)(metilalil)2 e Ru(COD)(trifluoroacetato)2.
[0055] Exemplos de complexos catalisadores de Ru pré-formados incluem, mas não estão limitados a, [RuCl(p- cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-DM- SEGPHOS)]Cl, [NH2Me2][(RuCl((R)-xilbinap))2(u-Cl)3], [NH2Me2][(RuCl((S)-xilbinap))2(u-Cl)3], Ru(OAc)2[(R)-binap], Ru(OAc)2[(S)-binap], Ru(OAc)2[(R)-xilbinap], Ru(OAc)2[(S)- xilbinap], RuCl2[(R)-xilbinap][(R)-daipeno], RuCl2[(S)- xilbinap][(S)-daipeno], RuCl2[(R)-xilbinap][(R,R)-dpeno], RuCl2[(S)-xilbinap][(S,S)-dpeno]. Complexos catalisadores de Ru preferidos são selecionados a partir de [RuCl(p- cimeno)((R)-xilbinap)]Cl, [NH2Me2][(RuCl((R)-xilbinap))2(u- Cl)3], Ru(OAc)2[(R)-xilbinap], [NH2Me2][(RuCl((R)-H8- binap))2(u-Cl)3], [RuCl(p-cimeno)((R)-H8-binap)]Cl, Ru(OAc)2[(R)-H8-binap], [NH2Me2][(RuCl((R)-H8-xilbinap))2(u- Cl)3], [RuCl(p-cimeno)((R)-H8-xilbinap)]Cl, Ru(OAc)2[(R)-H8- xilbinap], [NH2Me2][(RuCl((S)-1-[(S)-1-[bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno))2(u-Cl)3], [RuCl(p- cimeno)((S)-1-[(S)-1-[bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno)]Cl e (S)-1-[(S)-1- [bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno]. Complexos catalisadores de Ru mais preferidos são selecionados a partir de [NH2Me2][(RuCl((R)-xilbinap))2(u-Cl)3] e Ru(OAc)2[(R)- xilbinap].
[0056] Como mencionado acima, o processo (c) no Esquema 1 também requer a presença de um sal de amônio. Os sais de amônio podem ser gerados in situ adicionando amônia e o ácido apropriado. Em particular, os ácidos são selecionados a partir de compostos de fórmula , em que R5a é selecionado a partir de C1-C6-alquila, -(C0-C3- alquil)-C3-C6-cicloalquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6- heterocicloalquila, -(C0-C3-alquil)-NR5a1R5a2, -(C0-C3- alquil)-arila e -(C0-C3-alquil)-heteroarila cujas C1-C6- alquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6-cicloalquila, -(C0-C3-alquil)- C3-C6-heterocicloalquila, -(C0-C3-alquil)-arila e -(C0-C3- alquil)-heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1- C6-alcóxi e C1-C6-haloalcóxi; R5a1 e R5a2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C6-alquila; R5b e R5c’ são selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6- alquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6-cicloalquila, -(C0-C3- alquil)C(=O)OH, -(C0-C3-alquil)-arila e –(C0-C3-alquil)- heteroarila cujas C1-C6-alquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6- cicloalquila, -(C0-C3-alquil)-arila e –(C0-C3-alquil)- heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi e C1-C6-haloalcóxi; R5c, R6b e R6c são selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C6-alquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6-cicloalquila, -(C0-C3-alquil)-arila e –(C0-C3-alquil)-heteroarila cujas C1- C6-alquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6-cicloalquila, -(C0-C3- alquil)-arila e –(C0-C3-alquil)-heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi e C1-C6-haloalcóxi.
[0057] Em particular, os ácidos são selecionados a partir de compostos de fórmula R5a é selecionado a partir de C1-C6-alquila, -(C0-C3-alquil)- C3-C6-cicloalquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6-heterocicloalquila, -(C0-C3-alquil)-arila e –(C0-C3-alquil)-heteroarila cujas C1- C6-alquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6-cicloalquila, -(C0-C3- alquil)-C3-C6-heterocicloalquila, -(C0-C3-alquil)-arila e – (C0-C3-alquil)-heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, C1-C6-alquila, C1-C6- haloalquila, C1-C6-alcóxi e C1-C6-haloalcóxi; R5b é selecionado a partir de C1-C6-alquila, -(C0-C3-alquil)- C3-C6-cicloalquila, -(C0-C3-alquil)-arila e –(C0-C3-alquil)- heteroarila cujas C1-C6-alquila, -(C0-C3-alquil)-C3-C6- cicloalquila, -(C0-C3-alquil)-arila e –(C0-C3-alquil)- heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi e C1-C6-haloalcóxi; R6b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, arila e heteroarila cujas C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi e C1-C6-haloalcóxi.
[0058] Mais particularmente, os ácidos são selecionados a partir de ácido acético, ácido metoxiacético, ácido 2-metoxipropiónico, ácido tetra-hidrofuran-2- carboxílico, ácido o-metoxibenzoico, ácido p-metoxibenzoico, ácido fenoxiacético, ácido 2-furan-carboxílico, ácido p- clorofenoxiacético, ácido salicílico, ácido 4-terc- butilfenoxiacético, ácido acético e ácido cloroacético, ainda mais particularmente ácido fenoxiacético.
[0059] Os sais de amônio também podem ser adicionados pré-formados à mistura reacional. Em particular, os sais de amônio são selecionados a partir de acetato de amônio, 2- metoxipropionato de amônio, tetra-hidrofuran-2-carboxilato de amônio, o-metoxibenzoato de amônio, p-metoxibenzoato de amônio, cloroacetato de amônio, metoxiacetato de amônio, fenoxiacetato de amônio, acetato de p-clorofenoxiamônio, acetato de 4-terc-butilfenoxiamônio, furan-2-carboxilato de amônio e salicilato de amônio, mais particularmente acetato de fenoxiamônio.
[0060] Um perito na técnica entende que o processo (c) do Esquema 1 é realizado em um solvente adequado. Um solvente adequado pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: álcoois, éteres, ésteres,
hidrocarbonetos e aromáticos clorados e não clorados. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, metanol, etanol, 2,2,2-trifluoroetan-1-ol, diclorometano e tolueno. Os solventes preferidos são álcoois, em particular metanol.
[0061] O processo (c) do Esquema 1 é realizado na presença de gás hidrogênio (H2). A pressão do gás hidrogênio dentro do frasco de reação pode estar entre 1 e 500 bar, em particular entre 1 e 250 bar, mais particularmente entre 1 e 50 bar, ainda mais particularmente entre 5 e 30 bar.
[0062] Tipicamente, a temperatura da reação (c) do Esquema 1 está entre 0 e 150 °C, preferencialmente entre 30 e 120 °C, mais preferencialmente entre 50 e 100 °C, ainda mais preferencialmente entre 70 e 90 °C.
[0063] Aditivos também podem ser adicionados ao processo (c) do Esquema 1. Aditivos adequados podem ser selecionados a partir de sais de amônio, amônia, ácidos, agentes de secagem tais como peneiras moleculares e sulfato de magnésio, iodo e álcoois. Exemplos de aditivos que podem ser adicionados incluem, mas não estão limitados a, ácido cloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metoxiacético, ácido salicílico, ácido fenoxiacético, ácido furan-2- carboxílico, ácido 2-metoxibenzoico, N-metilglicina, ácido acético, brometo de amônio, cloreto de amônio, iodo, 2,2,2- trifluoroetanol, sulfato de magnésio, materiais de peneira molecular. Os aditivos preferidos são sais de amônio ou ácidos, por exemplo, halogêneos de amônio tais como NH4Cl ou ácidos carboxílicos, tais como ácido fenoxiacético.
[0064] O perito entende que o pH da mistura reacional pode influenciar o resultado da reação. Tipicamente, o pH da mistura reacional está entre 2 e 7, preferencialmente entre 4 e 7 e ainda mais preferencialmente entre 6 e 7.
[0065] Os parâmetros de processo para a reação (c) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0066] O catalisador de metal de transição é adicionado à mistura reacional em uma quantidade de 0,0001 e 0,1 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (III). Particularmente, entre 0,0005 e 0,01 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (III) são adicionados.
[0067] Os catalisadores de metais de transição podem ser pré-formados ou podem ser formados in situ ao adicionar ligantes quirais e precursores de metais de transição na mistura reacional. Um perito está bem ciente da formação de catalisadores de metais de transição in situ, por exemplo, conforme divulgado em EP1153908A2.
[0068] A mistura reacional é carregada preferencialmente (i) com 1-10 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (III) de um sal de amônio pré-formado ou (ii) carregada com 1-10 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (III) de amônia e o ácido correspondente de modo a formar o sal de amônio in situ.
[0069] A concentração do composto de fórmula (III) é preferencialmente de 1-30% em peso da mistura reacional.
[0070] Opcionalmente, 0,01-2 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (III) de um ou mais aditivos são adicionados à mistura reacional.
[0071] Preferencialmente, o processo (c) confere os cis-estereoisômeros de compostos de fórmula (IV) em um e.e. de 50% ou superior, preferencialmente de 75% ou superior,
mais preferencialmente 80% ou superior. Mais preferencialmente, o processo (c) confere os cis- estereoisômeros de compostos de fórmula (IV) em um e.e. (S,S) de 50% ou superior, preferencialmente de 75% ou superior, mais preferencialmente 80% ou superior.
[0072] Será apreciado que qualquer uma das características preferidas para o processo (c) pode ser combinada com uma ou mais outras características preferidas do processo (c).
[0073] Em um quarto aspecto da invenção, é aí conferido um processo (d) para a preparação de um composto de fórmula (V) que compreende a reação de um composto de fórmula (III) com acetonitrila na presença de um ácido de Lewis ou um ácido de Broensted adequado e um aditivo adequado, e em que A é conforme definido acima para o Esquema
1.
[0074] O processo (d) do Esquema 1 é realizado em acetonitrila ou em um solvente adequado. Um solvente adequado pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: hidrocarbonetos ou aromáticos clorados. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, clorobenzeno ou diclorobenzeno. Os solventes preferidos são aromáticos clorados, em particular, 1,2-diclorobenzeno.
[0075] Ácidos de Lewis ou ácidos de Broensted adequados incluem, mas não estão limitados a AlCI3, GaCI3, FeCl3, BF3⋅Et2O, HBF3⋅Et2O, ácido tríflico, ácido nonaflico (ácido perfluorobutanosssulfônico), MeSO3H e reagente de Eaton (7,7% em peso de pentóxido de fósforo em ácido metanossulfônico).
[0076] Aditivos adequados podem ser cloretos, anidridos ou ésteres de acila. Exemplos de aditivos que podem ser adicionados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de acetila, acetato de isopropenila, cloreto de 4- metoxibenzoíla e anidrido p-anísico.
[0077] Os parâmetros de reação preferidos para o processo (d) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0078] Uma temperatura entre 0 °C e 100 °C para a reação (d) é preferida, mais preferencialmente entre 20 °C e 80 °C, ainda mais preferencialmente a cerca de 50 °C.
[0079] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 1,0-2,5 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (III) de um ácido de Lewis ou ácido de Broensted.
[0080] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 1-10 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (III) de acetonitrila.
[0081] A mistura reacional é preferencialmente carregada com 0,25-2,0 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (III) de um aditivo.
[0082] A concentração do composto de fórmula (III) é preferencialmente de 1-30% em peso da mistura reacional.
[0083] Será apreciado que qualquer uma das características preferidas para o processo (d) pode ser combinada com uma ou mais outras características preferidas do processo (d).
[0084] Em um quinto aspecto da invenção, o composto de fórmula (V) pode ser preparado via processo (d') que é uma combinação dos processos (b) e (d) com a diferença de que o composto (III) não é isolado, mas diretamente transformado em composto (V). A transformação de um composto (II) em um composto (III) é alcançada na presença de um ácido de Lewis conforme descrito no segundo aspecto da invenção. A transformação subsequente de um composto (III) em um composto (V) é alcançada adicionando acetonitrila e um aditivo conforme descrito no quarto aspecto da invenção. Preferencialmente, o processo (d') é realizado sob condições inertes, tal como sob gás nitrogênio, e em um solvente adequado.
[0085] Um perito na técnica entende que os processos (d) e (d’) do Esquema 1 são realizados em um solvente adequado. Um solvente adequado pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: hidrocarbonetos ou aromáticos clorados. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno. Os solventes preferidos são aromáticos clorados, em particular, 1,2-diclorobenzeno.
[0086] Catalisador/ácido de Lewis adequados incluem, mas não estão limitados a, AlCI3 e GaCI3, , preferencialmente AlCI3.
[0087] Aditivos adequados podem ser cloretos, anidridos ou ésteres de acila. Exemplos de aditivos que podem ser adicionados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de acetila, acetato de isopropenila, cloreto de 4- metoxibenzoíla ou anidrido p-anísico.
[0088] Os parâmetros de reação preferidos para o processo (d') do Esquema 1 correspondem às condições de reação preferidas já descritas para a transformação de um composto (II) em um composto (III) (etapa b) e a transformação de um composto (III) em um composto (V) (etapa d) (segundo e quarto aspecto das invenções).
[0089] Será apreciado que qualquer uma das características preferidas para o processo (d') pode ser combinada com uma ou mais outras características preferidas dos processos (d') e (d).
[0090] Em um sexto aspecto da invenção, é aí conferido um processo (e) para a preparação de um composto de fórmula (VI) que compreende a reação de um composto de fórmula (V) com H2 na presença de um catalisador quiral ou enantioenriquecido em analogia com o que foi divulgado no documento WO 2015/003951.
[0091] O catalisador de metal de transição quiral compreende um metal de transição selecionado a partir de Ru e Rh e um ligante quiral.
[0092] Os ligantes quirais são conhecidos na técnica e podem ser usados na presente invenção, exemplos são dados em "Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, terceira edição, Wiley-VCH 2010 e a literatura aí citada; classes típicas conhecidas por um peritos na técnica incluem, mas não estão limitados a, TADDOL (1,3-dioxolano-4,5-dimetanol α,α,α',α'-tetraaril-2,2-dissubstituído), DUPHOS (ligante fosfolano), BOX (ligante bis (oxazolina)), BINAP (2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila), BINOL (1,1'-Bi-2- naftol), DIOP (2,3-O-isopropilideno-2,3-di-hidroxi-1,4- bis(difenilfosfino)butano), WALPHOS, TANIAPHOS, MANDYPHOS, CHENPHOS, JOSIPHOS, BIPHEMP, MeO-BIPHEP, SEGPHOS, CHIRAPHOS, PPHOS, QUINOX-P, NORPHOS, TUNEPHOS e SYNPHOS.
[0093] Preferencialmente, o ligante quiral é um fósforo bidentado contendo ligante de fórmula geral (IX)
(IX)
[0094] em que X é um grupo de ligação e R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de arila, hetereoarila, C1-C6-alquila e C1-C6-cicloalquila, cada uma das quais é não substituída ou substituída. Preferencialmente, o grupo de ligação X é selecionado a partir de (R ou S)-1,1'-binaftila, (R ou S)-4,4'-bi-1,3- benzodioxol, (R ou S)-2,2',6,6'-tetrametoxi-3,3'- bipiridina, (R ou S)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (R ou S)- 4,4',6,6'-tetrametoxi-1,1'-bifenila, 2,2'-bis-[(R ou S)-cx- (dimetilamino)benzil]ferroceno, ferrocenilmetila, ferroceno, benzeno e etila. Mais preferencialmente, o ligante bidentado de fórmula (IX) é selecionado a partir de BINAP, MANDYPHOS, JOSIPHOS, MeO-BIPHEP, TANIAPHOS, CHENPHOS, QUINOX-P e DUPHOS classes de ligantes.
[0095] Os ligantes quirais adequados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a (R)-1-[(S)-2-(Di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o- tolilfosfina, (R,R)Fc-1,1’-Bis[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]- 2,2'-bis[(S,S)C-(N,N-dimetilamino)fenilmetil]ferroceno, (R)-1-[(S)-2-ciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etil bis(2- metilfenil)-fosfina, (S)-1-Difenilfosfino-2-[(S)-(N,N-dimetilamino)[2- (difenilfosfino)fenil]metil]ferroceno, (R,R)-(–)-2,3-Bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina, (2S,3S)-(-)-2,3-Bis(difenilfosfino)biciclo[2.2.1]hept-5- eno,
(S)-2,2'-Bis(diisopropilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'- bifenila, (2S,4S)-(-)-2,4-Bis(difenilfosfino)pentano, 1,1′-Bis[(R)P-[(R)Fc-2-[(S)C-1- (dimetilamino)etil]ferrocenil]fenilfosfino]ferroceno, 1-Diciclo-hexilfosfino-1′-[(S)P-[(S)Fc-2-[(R)C-1- (dimetilamino)etil]ferrocenil]fenilfosfino]ferroceno, (R)-1-[(S)-2-(Difenilfosfino)ferrocenil]etildi(3,5- xilil)fosfina, (R)Fc-1-[(S)P-terc-Butilfosfinoil]-2-[(S)-1- (difenilfosfino)etil]ferroceno, (S)-1-[(R)-2-(Difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc- butilfosfina, (S)-1-[(R)-2-(Difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclo- hexilfosfino etanol aduto, (R)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (R)-(+)-1,2-Bis(difenilfosfino)propano, (R)-1-[(S)-2-[Di(1-naftil)fosfino]ferrocenil]etildi-terc- butilfosfina, (S)-1-[(R)-2-[Di(2-furil)fosfino]ferrocenil]etildi-terc- butilfosfina, (R)-1-[(S)-2-(Di-terc- butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina, (S)-1-[(R)-2-(Difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc- butilfosfina, (R)-1-[(S)-2-(Diciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etildiciclo- hexilfosfina, (S)-1-[(R)-2-[Bis(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina,
(S)-1-[(R)-2-[Bis(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]etildi-terc-butil-fosfina, (S)-(+)-2,2'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila, (S)-2,2'-Bis[di-3,5-xililfosfino]-6,6'-dimetoxi-1,1'- bifenila, (-)-1,2-Bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno, (S,S)Fc-1,1’-Bis[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]- 2,2'-bis[(R,R)C-(N,N-dimetilamino)fenilmetil]ferroceno, (R)-1-Difenilfosfino-2-[(R)-(N,N-dimetilamino)[2- (difenilfosfino)fenil]metil]ferroceno, (R)-2,2'-Bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]- 6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (S)-1-[(R)-2-(Difenilfosfino)ferrocenil]etildi(3,5- xilil)fosfina, (S,S)-(–)-2,3-Bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina, (2S,3S)-(+)-2,3-Bis(difenilfosfino)butano, (S)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (S)-(+)-1,2-Bis(difenilfosfino)propano, (S,S)-(+)-1,2-Bis(t-butilmetilfosfino)benzeno, (−)-1,2-Bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benzeno, (+)-1,2-Bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benzeno, (-)-1,2-Bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)etano.
[0096] Os ligantes quirais preferidos em combinação com Rh são selecionados a partir de (R)-1-[(S)-2-(Di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o- tolilfosfina, (R)-1 -[(S)-2-ciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etil bis(2- metilfenil)-fosfino e (R)-1-[(S)-2-(Di-terc- butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfino.
[0097] Os ligantes quirais preferidos em combinação com Ru são selecionados a partir de (S)-(+)-2,2'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila, (-)-1,2-Bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno, (S,S)-(–)-2,3-Bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina, (S,S)-(+)-1,2-Bis(t-butilmetilfosfino)benzeno, (−)-1,2-Bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benzeno, (+)-1,2-Bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benzeno, (S)-1-[(R)-2-[Bis(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]etildi-terc-butil-fosfina, e (S)-1-[(R)-2-[Bis(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfino.
[0098] O catalisador de metal de transição pode consistir em um complexo pré-formado. Tais complexos pré- formados podem geralmente ser formados por reação do ligante quiral com um composto precursor de metal de transição adequado. Os complexos obtidos desse modo podem então ser usados como o catalisador no processo (c) do Esquema 1. Os compostos precursores de metais de transição compreendem pelo menos os metais de transição Ru e Rh e tipicamente compreendem ligantes que são facilmente deslocados pelo ligante quiral ou esse pode compreender um ligante que é facilmente removido por hidrogenação.
[0099] Os compostos precursores de metais de transição adequados incluem, mas não estão limitados a [Rh(COD)2]O3SCF3, [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]BARF (no qual BARF = tetraquis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato), [Rh(nbd)2]BF4 (no qual nbd=norbornadieno), bis(2-
metalil)(COD)rutênio, hidrato de bis(COD)tetra[μ- trifluoroacetato]dirutênio(II) e [Ru(COD)(2-metalil)2].
[0100] Exemplos de complexos de catalisadores Rh pré-formados incluem, mas não estão limitados a, [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(Di-terc- butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfino)]BF4, [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-ciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etil bis(2-metilfenil)-fosfino]BF4, [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(Di-terc- butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfino)]BF4, [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(Di-terc- butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfino)]O3SCF3, [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-ciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etil bis(2-metilfenil)-fosfino)]O3SCF3, e [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(Di-terc- butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfino)]O3SCF3.
[0101] Parâmetros de reação preferidos para o processo (e) do Esquema 1:
[0102] Um perito na técnica entende que o processo (e) do Esquema 1 é realizado em um solvente adequado. Um solvente adequado pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: álcoois, éteres, ésteres, hidrocarbonetos e aromáticos clorados ou não clorados. Os solventes preferidos quando um catalisador Rh é usado são selecionados a partir de metanol, isopropanol e 2,2,2- trifluoroetan-1-ol. Os solventes preferidos são álcoois, em particular trifluoroetanol e isopropanol. Solventes preferidos quando um catalisador Ru é usado são selecionados a partir de álcoois, em particular isopropanol.
[0103] O processo (e) do Esquema 1 é realizado na presença de gás hidrogênio (H2). A pressão do gás hidrogênio dentro do frasco de reação pode estar entre 1 e 500 bar, em particular entre 1 e 250 bar, mais particularmente entre 1 e 50 bar, ainda mais particularmente entre 10 e 50 bar.
[0104] Tipicamente, a temperatura do processo (e) do Esquema 1 está entre 0 e 150 °C, preferencialmente entre 30 e 120 °C, mais preferencialmente entre 20 e 100 °C, ainda mais preferencialmente entre 25 e 60 °C.
[0105] A quantidade de catalisador que está entre 0,0001 e 0,1 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (V), do catalisador de metal de transição é adicionada. Particularmente, entre 0,0001 e 0,005 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (V), do catalisador de metal de transição são adicionados. Os catalisadores de metais de transição podem ser pré-formados ou podem ser formados in situ ao adicionar ligantes quirais e precursores de metais de transição na mistura reacional.
[0106] A concentração do composto de fórmula (V) é preferencialmente de 1-30% em peso da mistura reacional.
[0107] Esse processo (e) confere amidas enantiomericamente e diastereomericamente enriquecidas de fórmula (VI) um e.e. (excesso enantiomérico) de 75% ou superior, preferencialmente 80% ou superior. Preferencialmente, o processo (e) confere os cis- enantiômeros de compostos de fórmula (IV) em um e.e. de 75% ou superior, mais preferencialmente 80% ou superior.
[0108] Será apreciado que qualquer uma das características preferidas para o processo (e) pode ser combinada com uma ou mais outras características preferidas do processo (e).
[0109] Em um sétimo aspecto da invenção, é conferido um processo (f) para a preparação de um composto de fórmula (IV), que compreende a reação de um composto de fórmula (VI) sob condições ácidas ou básicas, preferencialmente sob condições ácidas.
[0110] Ácidos adequados incluem, mas não estão limitados a HCl, H2SO4, H3PO4, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido trifluorometanossulfônico.
[0111] Um perito na técnica entende que o processo (f) do Esquema 1 é realizado em um solvente adequado. Um solvente adequado pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: água, álcoois, éteres, ésteres, hidrocarbonetos e aromáticos clorados ou não clorados. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a água e tolueno. O solvente preferido é água.
[0112] Os parâmetros de reação típicos para o processo (f) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0113] As condições preferidas para a desacetilação são uma temperatura entre 0 °C e 200 °C, mais especificamente entre 100 °C e 180 °C, em particular em condições de refluxo para o sistema correspondente.
[0114] Ácido: A aplicação de 1,0-7,0 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (VI) provou ser favorável.
[0115] Volume reacional: As condições típicas são tais que a concentração do composto de fórmula (VI) é de 1- 30% em peso da mistura reacional.
[0116] Será apreciado que qualquer uma das características preferidas para o processo (f) pode ser combinada com uma ou mais outras características preferidas do processo (f).
[0117] Em um oitavo aspecto da invenção, é conferido um processo (g) para a preparação de um composto de fórmula (VII), compreendendo a reação de um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (X) (X) em que Y é um grupo lábil adequado, tal como OH, OR ou halogêneo, preferencialmente cloro, R é C1-C6-alquila, e A e E são conforme definido anteriormente para o Esquema 1.
[0118] A reação de um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (X) é realizada sob condições típicas de formação de ligações amidas que são conhecidas por um perito na técnica. Por exemplo, a reação (g) inclui a adição de uma base adequada. As bases adequadas incluem, mas não estão limitados a Et3N, NaHCO3 e NaOH.
[0119] Um perito na técnica entende que a reação (g) do Esquema 1 é realizada em um solvente adequado. Um solvente adequado pode ser selecionado a partir das seguintes classes de solventes: éteres, ésteres, hidrocarbonetos e aromáticos clorados ou não clorados. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, tolueno, xileno, THF, MeTHF (tetra- hidrofurano de metila) e acetonitrila.
[0120] Os parâmetros de reação preferidos para o processo (g) do Esquema 1 são conforme se segue:
[0121] A reação (g) é preferencialmente realizada a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C, mais preferencialmente entre 100 °C e 180 °C, ainda mais preferencialmente entre 40 e 60 °C.
[0122] 1,0-3,0 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (IV) de base são preferencialmente adicionados.
[0123] 0-20 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (IV) de água são adicionados preferencialmente à mistura reacional.
[0124] A concentração do composto de fórmula (IV) é preferencialmente de 1-30% em peso da mistura reacional.
[0125] Será apreciado que qualquer uma das características preferidas para o processo (g) pode ser combinada com uma ou mais outras características preferidas para o processo (g). Definições:
[0126] O termo “Alquila” como usado neste documento - em isolamento ou como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetilpropila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-metilpentila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,2- dimetilpropila, 1,3-dimetilbutila, 1,4-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3- dimetilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2- trimetilpropila, 1-etilbutila e 2-etilbutila. Os grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono são preferenciais, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila ou t-butila.
[0127] O termo “alquenila” - em isolamento ou como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, preferencialmente com 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, por exemplo vinila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-2- propenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4- pentenila, 1-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil- 2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3- metil-3-butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-2- propenila, 1-etil-2-propenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4- hexenila, 5-hexenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil-2- pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4- metil-2-pentenila, 3- metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-metil-4- pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4- metil-4-pentenila, 1,1-dimetil-2-butenila, 1,1-dimetil-3- butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3- dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 1-etil-2- butenila, 1-etil-3-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3- butenila, 1,1,2-trimetil-2-propenila, 1-etil-1-metil-2- propenila e 1-etil-2-metil-2-propenila. Os grupos alquenila com 2 a 4 átomos de carbono são preferenciais, por exemplo 2-propenila, 2-butenila ou 1-metil-2-propenila.
[0128] O termo “alquinila” - em isolamento ou como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, preferencialmente com 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla, por exemplo 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil-2- propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-metil- 3-butinila, 2-metil-3-butinila, 1 -metil-2-butinila, 1,1- dimetil-2-propinila, 1-etil-2-propinila, 2-hexinila, 3- hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 1-metil-2-pentinila, 1- metil-3-pentinila, 1-metil-4-pentinila, 2-metil-3- pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-4-pentinila, 4- metil-2-pentinila, 1,1-dimetil-3-butinila, 1,2-dimetil-3- butinila, 2,2-dimetil-3-butinila, 1-etil-3-butinila, 2- etil-3-butinila, 1-etil-1-metil-2-propinila e 2,5- hexadiinila. As alquenilas com 2 a 4 átomos de carbono são preferenciais, por exemplo etinila, 2-propinila ou 2- butinil-2-propenila.
[0129] O termo “cicloalquila” - em isolamento ou como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos mono- , bi- ou tricíclicos saturados ou parcialmente insaturados, preferencialmente 3 a 10 átomos de carbono, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila ou adamantila.
[0130] O termo "heterociclila" - em isolamento ou como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos mono-, bi- ou tricíclicos saturados ou parcialmente insaturados, preferencialmente 3 a 10 átomos de carbono, que têm pelo menos um átomo de carbono substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S, por exemplo tetra-hidrofurano, pirrolidina, tetra-hidrotiofeno.
[0131] O termo “arila” representa um sistema aromático mono-, bi- ou policíclico com preferencialmente 6 a 14, mais preferencialmente 6 a 10, átomos de carbono no anel, por exemplo fenila, naftila, antrila, fenantrenila, preferencialmente fenila. “Arila” representa também sistemas policíclicos, por exemplo tetra-hidronaftila, indenila, indanila, fluorenila, bifenila. Arilalquilas são exemplos de arilas substituídas, que podem estar adicionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes substituintes tanto na parte de arila como na parte de alquila. Benzila e 1- feniletila são exemplos de tais arilalquilas.
[0132] O termo “heteroarila” representa grupos heteroaromáticos, ou seja, grupos heterocíclicos aromáticos completamente insaturados, que se enquadram na definição acima de heterociclilas. “Heteroarilas” com anéis com 5 a 7 membros com 1 a 3, preferencialmente 1 ou 2, dos mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados a partir de N, O e S. Exemplos de “heteroarilas” são furila, tienila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3- e 1,2,4-triazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- e 1,2,5- oxadiazolila, azepinila, pirrolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-, 1,2,4- e 1,2,3-triazinila, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- e 1,2,6-oxazinila, oxepinila, tiepinila, 1,2,4-triazolonila e 1,2,4-diazepinila.
[0133] O termo “halogênio” ou “halo” representa flúor, cloro, bromo ou iodo, particularmente flúor, cloro ou bromo. Os grupos químicos que estão substituídos por halogênio, por exemplo haloalquila, halocicloalquila, haloalquilóxi, haloalquilsulfanila, haloalquilsulfinila ou haloalquilsulfonila, estão substituídos um ou até ao número máximo de substituintes por halogênio. Se “alquila”, “alquenila” ou “alquinila” estiverem substituídas por halogênio, os átomos de halogênio podem ser os mesmos ou diferentes e podem estar ligados no mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes.
[0134] O termo "enantiomericamente enriquecido" significa que um dos enantiômeros do composto está presente em excesso em comparação com o outro enantiômero. Esse excesso será daqui em diante referido como excesso enantiomérico ou ee. O ee pode ser determinado por análise quiral por GC ou HPLC. O ee é igual à diferença entre as quantidades de enantiômeros dividida pela soma das quantidades dos enantiômeros, cujo quociente pode ser expresso como uma porcentagem depois da multiplicação por
100. Experimental Exemplos
[0135] Os seguintes exemplos se destinam a ilustrar a invenção e não são para serem interpretados como sendo suas limitações. Instrumentação Métodos HPLC Método 1 Dispositivo HPLC: Thermo Electron Corporation; SpectraSystem P200, SpectraSystemAS1000 e SpectraSystem UV1000. Coluna: CHIRALPAK IA-3, 3 µm, 4,6 mm x 100 mm. Temperatura: temperatura ambiente (rt.) Fase móvel: EtOH+dietilamina a 0,1%/MeOH +dietilamina a 0,1% (50/50). Caudal: 1,0 mL/min.
Gradiente: isocrático. Detecção: 223 nm. Tamanho da amostra: 10 µL. Rt (tempo de retenção) (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclo- butanoamina: 4,8 min. Rt (1R,2R)-2-(2,4-diclorofenil)ciclo-butanoamina: 3,0 min.
Método 2 Dispositivo HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity. Coluna: Agilent XDB-C18, 1,8 µm, 4,6 x 50 mm. Temperatura: rt Fase móvel: A: Acetonitrila; B: MeOH; C: H2O + H3PO4 a 0,1%. Caudal: 1,5 mL/min. Gradiente: Tempo A [%] B [%] C [%] [min] 0,00 5,0 82,5 12,5 0,50 5,0 82,5 12,5 7,00 85,0 2,5 12,5 9,00 5,0 82,5 12,5 Detecção: 220 nm. Tamanho da amostra: 1 µL. Rt do cis-isômero of2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanoamina: 2,8 min.
Método 3
Dispositivo HPLC: Agilent Technologies 1200 Series. Coluna: Phenomenex Kinetex XB C18, 2,6 µm, 4,6 x 150 mm. Temperatura: 40 °C. Fase móvel: A: H2O +H3PO4 a 0,1% (v/v); B: Acetonitrila. Caudal: 1,0 mL/min. Gradiente: Tempo A [%] B [%] [min] 0,0 70 30 15,0 50 50 20,0 10 90 25,0 10 90 25,1 70 30 33,0 70 30 Detecção: 223 nm. Tamanho da amostra: 5 µL. Rt dos cis-isômeros de N-[2-(2,4- diclorofenil)ciclobutil]acetamida: 9,2 min.
Método 4 Dispositivo HPLC: Agilent Technologies 1200 Series. Coluna: CHIRALPAK IA-3, 3 µm, 4,6 mm x 100 mm. Temperatura: rt. Fase móvel: n-hexano/etanol (98/2). Caudal: 1,0 mL/min. Gradiente: isocrático. Detecção: 223 nm.
Tamanho da amostra: 5 µL. Rt N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida: 12,4 min. Rt N-[(1R,2R)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida: 15,6 min.
Primeiro aspecto: Reação (a1) do Esquema 1: Exemplo 1,1:
[0136] 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrila (1,0 g, 4,61 mmol) e ácido trifluroroacético (6 mL) foram adicionados a um frasco de duas tubuladuras seco à chama de 50 mL o qual foi equipado com uma ligação de vácuo, um balão de pressão dupla e uma barra de agitação magnética. O frasco de reação foi despejado e o vácuo foi liberado com nitrogênio duas vezes. Em seguida, foi adicionado paládio, 5% em carbono de turfa, 50% de água (50 mg, 0,013 mmol) ao frasco de reação e o frasco foi purgado com nitrogênio antes da ligação do balão de hidrogênio. A mistura reacional foi agitada à rt (temperatura ambiente) por 2 a 4 h. O hidrogênio foi liberado e o frasco de reação foi purgado com nitrogênio, uma vez que a conversão foi > 98%. A massa de reação foi filtrada sob uma atmosfera de nitrogênio. O ácido trifluoroacético foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MTBE e lavado com água. As fases foram separadas e a fase aquosa inferior foi extraída duas vezes com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob pressão reduzida de modo a se obter 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (1,1 g) como um óleo.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 –7,27 (m, 2 H), 1,80 –1,61 (m, 2 H), 1,47 –1,36 (m, 2 H). Exemplo 1,2:
[0137] 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrila (9,49 g, 44,0 mmol), ácido trilfuoroacético (70 g), água (4,7g) e paládio, 5% em carbono, 50% em água (300 mg, 0,15 % molar) foram adicionados a um reator de 100 mL que foi equipado com uma ligação a vácuo, uma entrada de nitrogênio e uma válvula ligada a uma entrada de hidrogênio. O reator foi evacuado e o vácuo foi substituído por nitrogênio três vezes. O mesmo procedimento foi repetido com H2 e a mistura reacional foi então agitada durante 2 horas a 5 °C sob 1,5 bar de pressão H2. Depois de a conversão estar completa, o hidrogênio foi liberado e o frasco foi purgado com nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite (lavada com TFA) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído em tolueno e lavado com água duas vezes. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida de modo a conferir 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (4,2 g) como um óleo marrom claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 – 7,27 (m, 2 H), 1,80 – 1,61 (m, 2 H), 1,47 – 1,36 (m, 2 H). Reação (a2) do Esquema 1: Exemplo 2,1:
[0138] 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrila (1,0 g, 4,64 mmol), ácido acético (17,5 mL) e água (5 mL) foram adicionados a um frasco de duas tubuladuras seco à chama de 50 mL o qual foi equipado com uma ligação de vácuo, um balão de pressão dupla e uma barra de agitação magnética. O frasco de reação foi despejado e o vácuo foi liberado com nitrogênio duas vezes. Em seguida, foi adicionado níquel de Raney (50% de força p/p) com 50% de água (201 mg, 0,71 mmol) ao frasco de reação e o frasco foi purgado com nitrogênio antes da ligação do balão de hidrogênio. A mistura reacional foi agitada à rt por 6 a 10 h. O hidrogênio foi liberado e o frasco de reação foi purgado com nitrogênio, uma vez que a conversão foi > 98%. A massa de reação foi filtrada através de uma almofada de celite sob uma atmosfera de nitrogênio. O filtrado foi acidificado com HCl concentrado aquoso a pH 1,0 e diluído com água e acetato de etila. A camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 15% e subsequentemente com água. O solvente foi removido sob pressão reduzida de modo a se obtain1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (0,81 g) como um óleo. 1HRMN (400MHz, DMSO-d6)δ8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 –7,27 (m, 2 H), 1,80 –1,61 (m, 2 H), 1,47 –1,36 (m, 2 H). Exemplo 2,2:
[0139] DCP-nitrila (9,50 g, 44,0 mmol), ácido trilfuoroacético (70 g), água (7,0 g) e níquel de Raney (520 ,g, 20% molar) foram adicionados a um reator de 100 mL que foi equipado com uma ligação a vácuo, uma entrada de nitrogênio e uma válvula ligada a uma entrada de H2. O reator foi evacuado e o vácuo foi substituído por nitrogênio três vezes. Uma pressão parcial de H2 de 0,5 bar foi então aplicada e a mistura reacional foi agitada a 20 °C. Depois da conversão estar completa, H2 foi liberado e o frasco foi purgado com nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite (lavada com TFA) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído em tolueno e lavado com água. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida de modo a conferir DCP- aldeído (7,4 g) como um óleo ligeiramente amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 – 7,27 (m, 2 H), 1,80 – 1,61 (m, 2 H), 1,47 – 1,36 (m, 2 H). Reação (a3) do Esquema 1: Exemplo 3:
[0140] Uma solução de DIBAL a 1,2 M em tolueno (75,2 g, 105 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbonitrila (20 g, 91,5 mmol) em tolueno (40 g) de um modo em que a temperatura foi mantida entre -5 °C e 0 °C. Após um período de agitação pós-adição de 30 minutos, foi adicionada uma solução aquosa de HCl a 2 M à mistura reacional a -20 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi deixada atingir a rt. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e extraída com água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram extraídas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (20,1 g) foi isolado como um óleo amarelo. 1HRMN (400MHz, CDCl3)δ9,05 (s, 1H),7,45 (m, 1H), 7,20 (m, 2H),1,70 (m,2H),1,40 (m,2H). Reação (a4) do Esquema 1: Exemplo 4,1:
[0141] Uma solução de REDAL a 60% em tolueno (87,6 g, 260 mmol) foi dosada ao longo de 4 h em uma solução de 1- (2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrila (84,8 g, 400 mmol) em tolueno (212 g) a uma temperatura de 0 °C. Após um período de agitação pós-adição de 2 horas a 0 °C, a mistura reacional foi doseada em uma solução aquosa de ácido acético a 50% (384 g, 3,2 mol) de um modo a manter a temperatura da mistura reacional abaixo de <25 °C. Subsequentemente, uma solução aquosa de HCl a 32% (137 g, 1,2 mol) foi dosada para a mistura. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída duas vezes com água (75 g) antes de o solvente da fase orgânica ser removido sob pressão reduzida. 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (81,0 g) foi isolado como um óleo laranja. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 – 7,27 (m, 2 H), 1,80 – 1,61 (m, 2 H), 1,47 – 1,36 (m, 2 H). Exemplo 4,2:
[0142] Uma solução de REDAL a 70% em tolueno (97,3 g, 0,34 mol) foi dosada ao longo de 80 minutos em uma solução de 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrila (120,0 g, 0,54 mmol) em tolueno (182 g) a uma temperatura de 20-25 °C. Após um período de agitação pós-adição de 1 h a 20-25 °C, a mistura reacional foi doseada em uma mistura consistindo em solução aquosa de ácido acético a 50% (266,0 g, 2,19 mol) e uma solução aquosa de HCl a 35% (160,0 g 1,54 mol) mantendo a temperatura da mistura reacional abaixo de 25 °C. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída duas vezes com água (60 g) antes do solvente da fase orgânica ser removido sob pressão reduzida. 1-(2,4-
diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (118,4 g) foi isolado como um óleo laranja escuro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 – 7,27 (m, 2 H), 1,80 – 1,61 (m, 2 H), 1,47 – 1,36 (m, 2 H). Segundo aspecto: Reação (b) do Esquema 1: Exemplo 5,1:
[0143] A um frasco de duas tubuladuras seco à chama de 10 mL, equipado com um termômetro e um borbulhador, sob argônio, contendo 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (1,4 g, 6,0 mmol), foi adicionado clorobenzeno (6 mL), seguido por AlCl3 anidro (1,2 g, 9,0 mmol). A suspensão resultante foi aquecida 1 h a 45 °C.
[0144] Após arrefecimento até à rt, a mistura foi vertida em HCl a 1 N frio e diluída com acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada uma vez com HCl a 1 N e uma vez com salmoura, em seguida seca com Na2SO4 sólido, filtrada e concentrada sob vácuo. 2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanona (1,35g) foi isolado como um óleo marrom. 1HRMN (400MHz, CDCl3)δ7,40 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2e8,4Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (m, 1H). Exemplo 5,2:
[0145] Uma solução de 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (109,9 g, 0,5 mol) em 1,2-diclorobenzeno (64,8 g, 0,44 mol) foi adicionado ao longo de 90 minutos a uma suspensão de AlCl3 (87,6 g, 0,65 mol) em 1,2-diclorobenzeno (100,0 g, 0,68 mol) a Ti = 50-55 °C; a suspensão foi purgada com uma leve corrente de nitrogênio durante a dosagem e o período de agitação pós-adição. A conversão essencialmente completa foi alcançada após um período de agitação pós-adição de 1 h a Ti = 50-55 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt e posteriormente doseada sobre uma solução aquosa de HCl a 14% (352,7 g, 1,34 mol) de um modo que a Ti foi mantida abaixo de 40 °C. A mistura foi agitada ao longo de 45 minutos antes das fases serem separadas. A fase orgânica foi subsequentemente extraída duas vezes com água (83,3 g, 4,6 mol e 80,0 g, 4,4 mol) antes de a fase orgânica ser concentrada sob pressão reduzida. 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (110,6 g) foi isolado como um óleo marrom. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ7,40 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2e8,4Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (m, 1H). Exemplos 6-9:
[0146] Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga ao Exemplo 5: Tabela 1: Exemplo R’ R’’ 1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 H Cl 7,31-7,10 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H),3,02 (m, 1H),2,55 (m, 1H),2,18 (m, 1H).
7 F F 7,22 (m, 1H),6,80 (m, 2H), 4,55 (m, 1H),3,25 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,53 (m, 1H),2,13 (m, 1H). 8 Br Cl 7,35 (m, 2H),6,95 (m, 1H),4,75 (m, 1H),3,25 (m, 1H),3,06 (m, 1H), 2,63 (m, 1H),2,06 (m, 1H). 9 Cl F 7,30 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,19 (m, 1H),2,98 (m, 1H),2,53 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).
Terceiro aspecto: Reação (c) do Esquema 1: Exemplos 10-18:
[0147] Um autoclave de pressão foi carregado com 2- (2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,5 mmol), [RuCl(p- cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,005 mmol), o correspondente sal de amônio (0,5 mmol, veja a Tabela 2) e MeOH (5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. Após um período de agitação de 22 h, a mistura reacional foi resfriada até à rt e analisada por meio de HPLC quiral (método 1) e 1H RMN. Tabela 2: Exemplo Sal de amônio Rendimento [%] ee [%] (S,S) 10 Acetato de amônio 79 83 11 Benzoato de amônio 94 74 12 Salicilato de amônio 85 76 13 O-clorobenzoato de 79 78 amônio
14 M-clorobenzoato de >99 72 amônio 15 P-metoxibenzoato de 84 73 amônio 16 Cloroacetato de n.d. 83 amônio 17 Dicloroacetato de 19 n.d. amônio 18 Tricloroacetato de 13 n.d. amônio n.d. = não determinado Exemplos 19-24:
[0148] Um autoclave de pressão foi carregado com 2- (2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,5 mmol), [RuCl (p- cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,005 mmol), o correspondente sal de amônio (0,6 mmol, veja a Tabela 3) e MeOH (2,5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 18.5 h e H2O (20 mL) e HCl (1 M, 2 mL) foram adicionados. A mistura foi extraída com MTBE (20 mL) e a camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa de HCl (2 mL de HCl a 1 M e 20 mL de H2O). A fase aquosa foi basificada usando uma solução aquosa de NaOH (5 M, 2 mL) e foi extraída com MTBE (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi analisado por meio de HPLC quiral (método 1) e 1H RMN. Tabela 3:
Exemplo Sal de amônio Rendimento ee [%] [%] (S,S) 19 P-clorobenzoato de 58 70 amônio 20 Hidroxiacetato de 58 86 amônio 21 Lactato de amônio 57 80 22 (S)-lactato de amônio 40 80 23 Metoxiacetato de 72 82 amônio 24 2-acetoxiacetato de 60 84 amônio Exemplos 25-26:
[0149] Uma solução de amônia a 7N em MeOH (108 mmol) foi adicionada a uma mistura do ácido correspondente (110 mmol) em MeOH (o necessário para se obter uma solução a 10% do sal de amônio) à rt. A mistura foi agitada por cerca de 10 minutos e estava pronta a ser usada na etapa de aminação redutora assimétrica direta. Aminação redutora assimétrica direta
[0150] Um autoclave de pressão foi carregado com [NH2Me2][(RuCl((R)-xilbinap))2(μ-Cl)3] (0,135 mmol), a solução a 10% previamente preparada do sal de amônio correspondente em MeOH (108 mmol, veja a Tabela 4) e MeOH (44 g). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C e uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada. Subsequentemente, uma solução de 2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanona (624 mmol) em MeOH (20 g) foi adicionada ao longo de 4 h ao autoclave. A mistura reacional foi resfriada até à rt após o período de agitação pós-adição de 2 h. Subsequentemente, a mistura reacional foi basificada e analisada por HPLC quiral (método 1) e aquiral (método 2). Tabela 4: Exemplo Sal de amônio Rendimento ee [%] [%] (S,S) 25 Fenoxiacetato de 73 84 amônio 26 Furan-2-carboxilato 73 77 de amônio Exemplos 27-46:
[0151] Diferentes aditivos foram testados em uma plataforma de triagem. O frasco de reação foi carregado com 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (2,0 mmol), [NH2Me2][(RuCl((R)-xilbinap))2(u-Cl)3] (0,25% mol), acetato de amônio (2,4 mmol), o aditivo correspondente (ver a Tabela 5) e MeOH (2,5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. Após um período de agitação de 16 h, a mistura reacional foi resfriada até à rt e analisada por HPLC quiral (método 1) e aquiral (método 2). Tabela 5.1: Exemplo Aditivo Aditivo Rendimento ee [%] [Eq] [%] (S,S) 27 Nenhum n.a. 68 73 28 Ácido 1,0 67 70 cloroacético 29 Ácido 0,1 77 74 cloroacético
30 Ácido 1,0 36 74 trifluoroacético 31 Ácido 0,1 76 71 trifluoroacético 32 Ácido 1,0 81 71 metoxiacético 33 Ácido 0,1 77 74 metoxiacético 34 Ácido salicílico 1,0 55 61 35 Ácido salicílico 0,1 74 75 36 ácido 2- 1,0 46 67 metoxibenzoico 37 ácido 2- 0,1 71 74 metoxibenzoico 38 N-metilglicina 1,0 33 80 39 N-metilglicina 0,1 67 76 40 HOAc 1,0 80 70 41 NH4Br 0,1 75 77 42 Iodo 0,1 75 80 43 2,2,2- 1,0 77 75 Trifluoroetanol 44 2,2,2- 0,1 75 75 Trifluoroetanol 45 MgSO4 61 71 46 Peneira 73 75 molecular Exemplos 46.1, 46.2:
[0152] Um autoclave de pressão foi carregado com 2- (2,4-diclorofenil)ciclobutanona (93,0 mmol),
[NH2Me2][(RuCl((R)-xilbinap))2(u-Cl)3] (0,1% mol), fenoxiacetato de amônio (158,4 mmol), o aditivo correspondente (ver a Tabela 5,2) e MeOH (4,1 mol). Uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. Após um período de agitação de 17 h, a mistura reacional foi resfriada até à rt e analisada por meio de HPLC quiral (método 1) e aquiral (método 2). Tabela 5.2: Exemplo Aditivo Aditivo Rendimento ee [Eq] [%] [%] (S,S) 46,1 NH4Cl 0,1 69 82 46,2 Ácido 0,25 71 83 fenoxiacético Exemplos 47-51:
[0153] Um autoclave de pressão foi carregado com 2- (2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,5 mmol), [RuCl(p- cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,005 mmol), acetato de amônio (0,6 mmol) e o solvente correspondente (5,0 mL). Uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 19 h e H2O (20 mL) e uma solução aquosa de HCl a 1 M (2 mL) foram adicionados. A mistura foi extraída com MTBE (20 mL) e a camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa de HCl (2 mL de HCl a 1 M e 20 mL de H2O). A fase aquosa foi basificada usando uma solução aquosa de NaOH a 5 M (2 mL) e foi extraída com MTBE (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre
Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi analisado por meio de HPLC quiral (método 1) e 1H RMN. Tabela 6: Exemplo Solvente Rendimento ee [%] [%] (S,S) 47 MeOH 67 81 48 CF3CH2OH 38 55 49 EtOH 61 74 50 CH2Cl2 60 57 51 Tolueno 17 63 Exemplo 52:
[0154] Um autoclave de pressão foi carregado com 2- (2,4-diclorofenil)ciclobutanona (1,4 mmol), [RuCl(p- cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,014 mmol), metaclorobenzoato de amônio (1,4 mmol) e MeOH (13,8 mL). Uma pressão de hidrogênio de 5 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 16 h. H2O (50 mL) e uma solução aquosa de HCl a 1 M (5 mL) foram adicionados. A mistura foi extraída com MTBE (50 mL) e a camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa de HCl (5 mL de HCl a 1 M e 20 mL de H2O). A fase aquosa foi basificada usando uma solução aquosa de NaOH a 5 M (5 mL) e foi extraída com MTBE (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi analisado por meio de HPLC quiral (método 1) e 1H RMN. Exemplo 53:
[0155] Um autoclave de pressão foi carregado com 2- (2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,5 mmol), [RuCl(p- cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,005 mmol), metaclorobenzoato de amônio (0,5 mmol) e MeOH (5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 10 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 17 h e analisada por meio de HPLC quiral (método 1) e 1H RMN. Exemplo 54:
[0156] Um autoclave de pressão foi carregado com 2- (2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,46 mmol), [RuCl(p- cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,0046 mmol), metaclorobenzoato de amônio (0,55 mmol) e MeOH (2,3 mL). Uma pressão de hidrogênio de 10 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 19 h. H2O (20 mL) e uma solução aquosa de HCl a 1 M (2 mL) foram adicionados. A mistura foi extraída com MTBE (20 mL) e a camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa de HCl (2 mL de HCl a 1 M e 20 mL de H2O). A fase aquosa foi basificada usando uma solução aquosa de NaOH a 5 M (2 mL) e foi extraída com MTBE (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi analisado por meio de HPLC quiral (método 1) e 1H RMN. Os resultados dos exemplos 52-54 são resumidos na Tabela 7. Tabela 7: Exemplo Pressão de H2 Tempo de Rendimento ee [%] [Bar] reação [%] (S,S) [h]
Exemplos 55-56:
[0157] Um autoclave de pressão foi carregado com 2- (2,4-diclorofenil)ciclobutanona (4,0 mmol), Ru(OAc)2[(R)- xilbinap] (0,02 mmol), acetato de amônio (4,8 mmol), ácido acético (6,4 mmol) e MeOH (10 mL). Uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. Após o correspondente período de agitação, a mistura reacional foi resfriada até à rt. A mistura foi diluída com MTBE e água e uma solução de HCl a 1M foi adicionada. A fase orgânica foi extraída duas vezes com uma solução de HCl a 1M. As fases aquosas combinadas foram basificadas usando uma solução aquosa de NaOH a 5 M e foram extraídas três vezes com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi analisado por meio de HPLC quiral (método 1) e 1H RMN. Tabela 8: Exemplo T [°C] Tempo de Rendimento [%] ee [%] reação (S,S) [h] 55 50 16 18 n.d. 56 80 4 76 75 Exemplos 57-66:
[0158] Diferentes catalisadores Ru pré-formados foram testados em uma plataforma de triagem. O frasco de reação foi carregado com 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (2,0 mmol), o catalisador correspondente (veja a Tabela 9), acetato de amônio (2,4 mmol) e MeOH (2,5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C.
Após um período de agitação de 16 h, a mistura reacional foi resfriada até à rt e analisada por meio de HPLC quiral (método 1) e aquiral (método 2). Tabela 9: Exempl Catalisador Carregament Rendiment ee o o de o [%] [%] catalisador (S,S [% molar] ) 57 [NH2Me2][(RuCl((R) 0,25 68 73 -xilbinap))2(µ- Cl)3] 58 [NH2Me2][(RuCl((R) 0,125 57 74 -xilbinap))2(µ- Cl)3] 59 Ru(OAc)2[(R)- 0,25 58 73 xilbinap] 60 Ru(OAc)2[(R)- 0,125 20 72 xilbinap] 61 [RuCl(p- 0,25 70 75 cimeno)((R)- xilbinap)]Cl 62 [RuCl(p- 0,125 53 74 cimeno)((R)- xilbinap)]Cl
63 RuCl2[(R)- 0,25 60 75 xilbinap][(R)- daipeno] 64 RuCl2[(R)- 0,125 20 73 xilbinap][(R)- daipeno] 65 RuCl2[(R)- 0,25 74 75 xilbinap][(R,R)- dpeno] 66 RuCl2[(R)- 0,125 58 74 xilbinap][(R,R)- dpeno] Exemplos 67-93:
[0159] Diferentes ligantes quirais em combinação com rutênio foram testados em uma plataforma de triagem. [Ru(Me- alil)2(cod)] e o ligante correspondente (ver Tabela 10) foram dissolvidos em acetona (2,5 mL) e subsequentemente agitados durante 1 h a 25 °C. A mistura foi evaporada até à secura, MeOH foi adicionado e a solução de catalisador (0,25% molar) foi transferida para o autoclave em conjunto com 2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanona (2,0 mmol), acetato de amônio (2,4 mmol) e MeOH (2,5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 30 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C. Após um período de agitação de 16 h, a mistura reacional foi resfriada até à rt e analisada por meio de HPLC quiral (método 1) e aquiral (método 2). Tabela 10: Exemp Ligante Rendimento ee lo [%] [%]
67 (R)-(−)-5,5′-Bis[di(3,5-di- 27,0 66,5 terc-butil-4- (S,S) metoxifenil)fosfino]-4,4′-bi- 1,3-benzodioxol 68 (S)-1,13-Bis(difenilfosfino)- 20,4 64,2 7,8-di-hidro-6H- (S,S) dibenzo[f,h][1,5]dioxonina 69 (S,S)Fc-1,1’-Bis[bis(3,5- 20,7 67,7 dimetilfenil)fosfino]-2,2’- (S,S) bis[(R,R)C-(N,N- dimetilamino)fenilmetil]ferroce no 70 (R)-2,2’-Bis[bis(3,5- 35,3 63,1 diisopropil-4- (S,S) dimetilaminofenil)fosfino]- 6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenila 71 (S)-2,2'-Bis[bis(3,4,5- 14,0 78,2 trimetoxifenil)fosfino]- (R,R) 4,4’,5,5’,6,6'-hexametoxi-1,1'- bifenila 72 (R)-(+)-2,2'-Bis[di(3,5- 50,9 74,1 xilil)fosfino]-1,1'-binaftila (S,S) 73 (R)-1-Difenilfosfino-2-[(R)- 32,9 16,6 (N,N-dimetilamino)[2- (S,S) (difenilfosfino)fenil]metil]fer roceno 74 (R)-(+)-2,2'- 65,8 73,5 Bis(difenilfosfino)- (S,S) 5,5',6,6',7,7',8,8'-octa-hidro- 1,1'-binaftila
75 (R)-1-[(R)-1-[Bis[3,5- 49,5 88,8 bis(trifluorometil)fenil]fosfin (R,R) o] etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno 76 (R)-2,2'-Bis[bis(3,5-di-terc- 16,4 71,5 butil-4-metoxifenil)fosfino]- (S,S) 6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila 77 (S)-2,2'-Bis[di-3,5- 43,9 73,7 xililfosfino]-6,6'-dimetoxi- (R,R) 1,1'-bifenila 78 (R)-(+)-2,2’,6,6’-Tetrametoxi- 47,3 76,7 4,4’-bis(di(3,5-xilil)fosfino)- (S,S) 3,3’-bipiridino 79 (R)-1-[(R)-1- 69,4 34,6 (Difenilfosfino)etil]-2-[2- (R,R) (difenilfosfino)fenil]ferroceno 80 (S)-2,2’-Bis(di-p- 17,3 46,5 dimetilaminofenilfosfino)-6,6’- (R,R) dimetoxi-1,1’-bifenila 81 (R)-2,2'-Bis[bis(3,5-di-terc- 26,2 70,8 butilfenil)fosfino]-6,6'- (S,S) dimetoxi-1,1'-bifenila 82 (S)-(-)-6,6’- 24,4 69,0 Bis(difenilfosfino)-2,2’,3,3’- (R,R) tetra-hidro-5,5’-bi-1,4- benzodioxina 83 (R)-1-[(R)-1-[Di(3,5- 63,6 50,5 xilil)fosfino]etil]-2-[2- (R,R)
[di(3,5- xilil)fosfino]fenil]ferroceno 84 (R)-2,2'-Bis(difenilfosfino)- 24,4 69,6 6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila (S,S) 85 (S)-2,2’-Bis(di-m- 39,2 63,8 dimetilaminofenilfosfino)-6,6’- (S,S) dimetoxi-1,1’-bifenila 86 (R)-2,2’-Bis[bis(3,5- 19,4 68,2 diisopropil-4- (S,S) dimetoxifenil)fosfino]-6,6’- dimetoxi-1,1’-bifenila 87 (R)-(+)-5,5'-Bis[di(3,5- 43,7 72,9 xilil)fosfino]-4,4'-bi-1,3- (S,S) benzodioxol 88 (+)-1,2-Bis[(2R,5R)-2,5- 71,9 11,2 diisopropilfosfolano]benzeno (R,R) 89 (S)-2,2'-Bis(di-p- 18,9 65,9 tolilfosfino)-6,6'-dimetoxi- (R,R) 1,1'-bifenila 90 (S)-2,2'-Bis(di-6-metoxi-2- 14,7 75,8 naftalenilfosfino)-6,6'- (R,R) dimetoxi-1,1'-bifenila 91 (R)-2,2’-Bis[bis(3,5- 15,4 67,0 diisopropilfenil)fosfino]-6,6’- (S,S) dimetoxi-1,1’-bifenila 92 1-Diciclo-hexilfosfino-1′-[(S)P- 17,6 44,7 [(S)Fc-2-[(R)C-1- (S,S) (dimetilamino)etil]ferrocenil]f enilfosfino]ferroceno
93 (S)-(-)-5,5'- 15,6 75,2 Bis(difenilfosfino)-2,2,2',2'- (R,R) tetrafluoro-4,4'-bi-1,3- benzodioxol Exemplo 94:
[0160] Solução de metoxiacetato de amônio em MeOH (323 g, 301 mmol), metanol (123 g), diacetato((R)-(+)-2,2'- bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftilo)rutênio (0. 72 g, 0,75 mmol) foram carregados em um reator de pressão. O reator foi selado e 3 agitações de pressão a N2 (6 bar) sem agitação, seguido por 3 agitações de pressão para H2 (6 bar), com agitação, foram realizadas e a mistura foi aquecida até 55 °C. A pressão foi aumentada para 10 bar usando hidrogênio e o reator foi aquecido até 80 °C. A 80 °C, a pressão foi aumentada para 30 bar. Uma solução de 2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanona em MeOH (110 g, 249 mmol) foi adicionada ao reator ao longo de 4 h. A mistura reacional foi agitada por 8 h, até a captação de hidrogênio ter parado. A pressão foi liberada e 3 oscilações de pressão para N2 (6 bar) foram realizadas. A massa de reação foi então concentrada em vácuo (60 °C, 90 mbar) de modo a dar um óleo marrom. Água (450 mL) e acetato de etila (300 mL) foram adicionados ao produto em bruto. Uma solução de HCl a 32% (37,5 g) foi adicionada para atingir pH de 1 e as fases foram deixadas a separar. A fase aquosa inferior foi removida e a fase orgânica superior foi lavada com uma solução aquosa de HCl a 1M (50 mL) e as fases foram deixadas a separar. A fase aquosa inferior foi combinada com a fase aquosa anterior e a fase orgânica superior foi descartada. Tolueno (100 mL)
foi adicionado às fases aquosas combinadas e o sistema bifásico foi resfriado até 10 °C. Uma solução aquosa de NaOH a 30% (80 g) foi adicionada de modo a atingir pH de 10, mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. As fases foram deixadas a separar. A fase aquosa inferior foi removida e lavada duas vezes com tolueno (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas e de tolueno foram lavadas com água (100 mL) e concentradas sob pressão reduzida de modo a se obter (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina (45,5 g) como um óleo. 1HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ7,54 (m, 1H), 7,41(d, J = 1 Hz, 2H); 3,85-3,75 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1 H), 1,15 (s l, 2H). Exemplos 95-98:
[0161] Os seguintes compostos na Tabela 11 foram preparados de maneira análoga aos Exemplos 10-94: Tabela 11: Entrada R’ R’ R’’’ 1H NMR 95 F F H 1HRMN (400MHz, CDCl3) δ7,30-7,20 (m, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,84- 6,76 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,29-2,11 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 1H). 96 CF3 H H 1HRMN (400MHz, CDCl3) δ7,69 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,92-3-85 (m, 1H), 2,52-2,34
(m, 2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,85- 1,74 (m, 1H). 97 F CF2H H 19FRMN (400MHz, DMSO-d6) δ -109,7, -114,1. 98 F F F 19FRMN (400MHz, DMSO-d6) δ -135,6 (d, J = 21Hz, 2F), -164,3 (t, J = 21Hz, 1F).
Quarto aspecto: Reação (d) do Esquema 1: Exemplo 99:
[0162] A uma solução de 2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanona (5,00g, 23,2mmol) em clorobenzeno (23.2mL) foram adicionados à rt AlCl3 (4 65 g, 34,9mmol), CH3CN (6,08 mL, 116mmol) e AcCl (2,48 mL, 34,9mmol). Uma leve exotérmica foi observada com a adição de AcCl. A suspensão amarelada resultante foi aquecida a 50 °C durante 1 h. Após arrefecimento até à rt, a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução aquosa fria a 0 °C de NaOH a 4N (116mL) e 50mL de tolueno. Um precipitado amarelo pálido se formou durante a adição. Após filtração N-[2-(2,4- diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (3,56 g) foi obtida como um sólido branco. 1HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ9,30 (s l, 1H); 7,51 (s, 1H),7,47(m, 2H),2,85 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,92(s, 3H). Exemplos 100-107:
[0163] Os seguintes compostos na Tabela 12 foram preparados de maneira análoga ao exemplo 99:
Tabela 12: Exemplo R’ R’’ 1H RMN 100 H OCF3 1HRMN (400MHz, CDCl3)δ7,30-7,13 (m, 5H),3,05 (m, 2H),2,57 (m, 2H), 2,1 (s, 3H). 101 H OCHF2 1HRMN (400MHz, Acetona-d6)δ9,05 (s l, 1H),7,38 (d, J=8,8Hz, 2H),7,13 (d, J=8,8Hz, 2H),6,97 (t, J=74,5Hz, 1H),3,01 (t, J=3,5Hz, 2H),2,55 (t, J=3,5Hz, 2H),2,06 (s, 3H). 102 CF3 H 1HRMN (400MHz, CDCl3)δ7,66 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H),3,05 (t, J=2,9Hz, 2H), 2,72 (t, J=2,9Hz, 2H), 2,01 (s, 3H). 103 CF3 F 1HRMN (400MHz, CDCl3)δ7,40-7,30 (m, 2H),7,22-7,09 (m, 2H),3,05 (t, J=3Hz, 2H), 2,69 (s l, 2H), 2,02 (s, 3H). 104 Br F 1HRMN (400MHz, CDCl3)δ7,47 (s l, 1H),7,30 (dd, J=8,4e2,6Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,6e6,1Hz, 1H), 7,02 (dt, J=2,6e8,3Hz, 1H), 3,03 (t, J=3,3Hz,2H),2,70 (t, J=3,3Hz,2H),2,06 (s, 3H). 105 Cl Br 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ7,61 (s l, 1H), 7,50 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,44 e1,83Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,4Hz, 1H),
3,04 (s l, 2H), 2,67 (s l, 2H), 2,07 (s, 3H). 106 Cl F 1H RMN (400MHz, Acetona-d6) δ 8,94 (s l, 1H), 7,41 (dd, J=8,6e6,4Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,8e2,5Hz, 1H), 7,09 (dt, J=2,5e8,4Hz, 1H), 2,99 (t, J=3,4Hz, 2H), 2,74 (t, J=3,3Hz, 2H), 2,02 (s, 3H). 107 F F 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ7,73 (s l, 1H), 7,09 (dt, J=6,6e8,4Hz, 1H), 6,92-6,77 (m, 2H), 3,09 (t, J=3,3Hz, 2H), 2,56 (t, J=3,5Hz, 2H), 2,08 (s, 3H).
Exemplos 108-119:
[0164] N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]acetamida (um composto de fórmula (VI)) pode ser preparada por analogia ao exemplo 99, aplicando os parâmetros de reação mencionados sob os exemplos 108-119: Tabela 13: Exem Ácido de CH3 Aditivo T t Solve CCa Rendim plo Lewis/Brö CN (eq) [° [h nte [mol ento nsted (eq C] ] /L] químic (eq) ) o [%] p- AlCl3 MeOC6H4C C6H5C 108 5 50 3 1 80% (1,5) OCl l (0,25) AcCl 1, 109 FeCl3 (1) 5 25 DCE 0,33 42% (2) 25
BF3.Et2O AcCl 110 5 40 18 DCE 0,33 56% (1,5) (2) HBF4.Et2O AcCl 3, 111 5 25 DCE 0,33 57% (1,5) (2) 5 Anidrid HBF4.Et2O o p- C6H5C 112 5 50 18 0,5 46% (1,5) anísico l (0,5) Acetato de HBF4.Et2O C6H5C 113 5 isoprop 25 16 0,5 53% (1,5) l enila (0,5) Ácido AcCl 0, 114 Tríflico 5 25 DCE 0,33 62% (2) 5 (1,5) Ácido AcCl 115 nonáflico 5 50 6 DCE 0,33 52% (1,5) (1,5) MeSO3H AcCl 116 5 30 16 DCE 0,11 28% (5) (2) Anidrid MeSO3H o p- nenhu 117 10 25 1 - 31% (2,5) anísico ma (0,5) Reagente AcCl C6H5C 118 de Eaton 5 25 23 0,5 33% (2) l (2,5)
Acetato Reagente de 1, nenhu 119 de Eaton 10 isoprop 25 - 44% 5 ma (2,5) enila (1) a Concentração em relação ao composto de fórmula (III). Quinto aspecto: Reação (d’) do Esquema 1: Exemplo 120:
[0165] A uma solução de 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropanocarbaldeído (2,1 g, 9,3 mmol) em clorobenzeno (9 mL) foi adicionado à rt AlCl3 (1,9 g, 14 mmol). A suspensão amarelada resultante foi aquecida a 60 °C durante 30 min. Após arrefecer até 35 °C, CH3CN (4.38mL, 83,7mmol) e AcCl (1,70 mL, 23,3 mmol) foram adicionados. Uma leve exotérmica foi observada com a adição de AcCl. A reação foi aquecida até 50 °C por 30 min, depois, após resfriar até 5 °C, a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução aquosa fria a 0 °C de NaOH a 4N (46 mL) e 50mL de tolueno. Um precipitado amarelo pálido se formou durante a adição. A temperatura interna foi mantida entre 0 °C e 5 °C. A suspensão bifásica foi transferida para um funil de separação de 250 mL contendo 200 mL de tolueno. A fase aquosa foi extraída duas vezes com tolueno (250 e 50 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com uma solução aquosa de NaOH a 1N (50 mL) e com água (2x50 mL; até o pH da fase aquosa ser neutro). Os orgânicos combinados foram, em seguida, secos sobre Na2SO4 sólido, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]acetamida (2,3g) foi obtida como um sólido amarelo.
1HRMN (400MHz, DMSO-d6)δ9,30 (s l, 1H),7,51 (s, 1H), 7,47 (m, 2H),2,85 (m, 2H),2,68 (m, 2H),1,92 (s, 3H). Exemplos 121-125: Os seguintes compostos da Tabela 14 foram preparados de maneira análoga ao exemplo 120:
Tabela 14: Exemplo R’ R’’ R’’’ 1H RMN 121 F F F 1HRMN (400MHz, CDCl3)δ7,51 (s l, 1H), 6,65 (m, 2H), 3,1 (s l, 2H),2,76 (s l, 2H), 2,08 (s, 3H). 122 H Cl H 1HRMN (400MHz, DMSO-d6)δ9,58 (s l, 1H),7,36 (s, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,02 (s, 3H). 123 Cl H H 1HRMN (400MHz, DMSO-d6)δ9,76 (s l, 1H),7,38 (m, 2H), 7,29 (t, J= 8Hz, 1H), 7,21 (t, J=8Hz, 1H), 2,87 (t, J=3,5Hz, 2H), 2,69 (t, J=3,5Hz, 2H), 1,94 (s, 3H). 124 Cl F H 1HRMN (400MHz, Acetona-d6) δ8,94 (s l, 1H), 7,41 (dd, J=8,62 e6,4Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,8e2,6Hz, 1H), 7,09 (dt, J=2,6e8,4Hz, 1H), 2,99 (t, J=3,5Hz, 2H), 2,74 (t, J=3,3Hz, 2H), 2,02 (s, 3H). 125 F F H 1HRMN (400MHz, CDCl3)δ7,73 (s l, 1H), 7,09 (dt, J=6,6e8,4Hz, 1H), 6,92-
6,77 (m, 2H), 3,09 (t, J=3,3Hz, 2H), 2,56 (t, J=3,5Hz, 2H), 2,08 (s, 3H).
Sexto aspecto: Reação (e) do Esquema 1: Exemplos 126-131: Pré-formação de catalisador
[0166] Um frasco foi carregado com pré-catalisador de trifluorometanossulfonato de bis(COD)ródio(I) (0,01 mmol) e ((R)-1-[(S)-2-(Di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o- tolilfosfina (0,011 mmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, o solvente correspondente (10,0 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 90 minutos à rt. Hidrogenação assimétrica:
[0167] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,97 mmol), o solvente correspondente (1,50 mL) e a solução de catalisador previamente preparada (1,00 mL). Uma pressão de hidrogênio de 10 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2 h a 50 °C.
[0168] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por 1H RMN quantitativa e HPLC quiral (método 4). Tabela 15: Exemplo Solvente Conversão Seletividade ee [%] [%] [%] (S,S) 126 TFE >99 >99 86 127 THF 67 >99 92 128 DCE 38 >99 90
129 EtOAc 50 >99 90 130 MeTHF 45 >99 88 131 Acetona 50 >99 86
[0169] TFE: 2,2,2-tetrafluroroetanol; DCE: 1,2- dicloroetano. O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 132-133: Pré-formação de catalisador
[0170] Um frasco foi carregado com pré-catalisador de trifluorometanossulfonato de bis(COD)ródio(I) (0,01 mmol) e ((R)-1-[(S)-2-(Di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o- tolilfosfina (0,011 mmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, MeOH (5,00 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 30 minutos à rt. Hidrogenação assimétrica:
[0171] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,98 mmol), MeOH (4,00 mL) e a solução de catalisador previamente preparada (1,00 mL). A pressão de hidrogênio correspondente foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2 h a 50 °C.
[0172] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por 1H RMN quantitativa e HPLC quiral (método 4). Tabela 16: Exemplo Pressão de H2 Conv. [%] Seletividade ee [%] [Bar] [%] (S,S) 132 10 >99 >90 85
133 50 >99 >90 88
[0173] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 134-135: Pré-formação de catalisador
[0174] Um frasco foi carregado com pré-catalisador de trifluorometanossulfonato de bis(COD)ródio(I) (0,01 mmol) e ((R)-1-[(S)-2-(Di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o- tolilfosfina (0,011 mmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, MeOH (5,00 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 30 minutos à rt. Hidrogenação assimétrica:
[0175] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,98 mmol), MeOH (4,00 mL) e a solução de catalisador previamente preparada (1,00 mL). Uma pressão de hidrogênio de 50 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até à temperatura especificada na tabela. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2h à temperatura especificada na tabela.
[0176] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por 1H RMN quantitativa e HPLC quiral (método 4). Tabela 17: Exemplo T [°C] Conversão Seletividade ee [%] [%] [%] (S,S) 134 t.a. 98 >90 88 135 50 100 >90 89
[0177] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 136-139: Pré-formação de catalisador
[0178] Um frasco foi carregado com o pré-catalisador correspondente (0,01 mmol) e ((R)-1-[(S)-2-(Di-terc- butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina (0,011 mmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, o solvente correspondente (10,0 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 90 minutos à rt. Hidrogenação assimétrica:
[0179] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,97 mmol), o solvente correspondente (1,50 mL) e a solução de catalisador previamente preparada (1,00 mL). Uma pressão de hidrogênio de 10 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2 h a 50 °C.
[0180] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por 1H RMN quantitativa e HPLC quiral (método 4). Tabela 18: Exempl Pré- Solvent Conversã Seletivida ee o catalisador e o [%] de [%] [%] Rh (S,S ) 136 [Rh(COD)2]O3SC THF 67 >99 88 F3 137 [Rh(COD)2]BF4 THF 21 >99 88
138 [Rh(COD)2]BAR THF 77 >99 90
F 139 [Rh(nbd)2]BF4 THF 63 >99 92
[0181] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 140-149:
[0182] Diferentes catalisadores Rh pré-formados foram testados em uma plataforma de triagem. O frasco de reação foi carregado com N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten- 1-il]acetamida (31,7 µmol), o catalisador correspondente (0,158 mL) e o solvente correspondente (500 µL). Uma pressão de hidrogênio de 50 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. Após um período de agitação de 16 h, a mistura reacional foi resfriada até à rt e analisada por meio de HPLC aquiral (método 3) e quiral (método 4). Tabela 19: Exem Catalisador Solve Conve Seletiv ee plo nte rsão idade (S, [%] [%] S) [%] 140 [Rh(COD)((1S,1′S,2R,2′R MeOH 47,6 55,8 6,1 )-2,2′-Di-terc-butil- 2,3,2′,3′-tetra-hidro- 1H,1′H(1,1′)biisofosfin dolila)]BF4 141 [Rh(COD)((1S,1′S,2R,2′R THF 52,6 41,3 5,5 )-2,2′-Di-terc-butil- 2,3,2′,3′-tetra-hidro-
1H,1′H(1,1′)biisofosfin dolila]BF4 142 [Rh(COD)((R,R)-1,2- MeOH 93,2 82,1 0,9 Bis[(2- metoxifenil)(fenilfosfi no)]etano)]BF4 143 [Rh(COD)((R,R)-1,2- THF 99,8 81,9 - Bis[(2- 14, metoxifenil)(fenilfosfi 7 no)]etano)]BF4 144 [Rh(COD)((S)-terc- MeOH 100,0 90,3 32, butilmetilfosfino-di- 7 terc- butilfosfinometano)]BF4 145 [Rh(COD)((S)-terc- THF 100,0 90,2 28, butilmetilfosfino-di- 4 terc- butilfosfinometano)]BF4 146 [Rh(COD)((−)-1,2- MeOH 69,7 49,3 - Bis[(2R,5R)-2,5- 1,3 dietilfosfolano]benzeno )]O3SCF3 147 [Rh(COD)((−)-1,2- THF 60,9 47,0 - Bis[(2R,5R)-2,5- 7,2 dietilfosfolano]benzeno )]O3SCF3 148 [Rh(COD)(3,4- MeOH 70,7 55,2 0,5 bis[(2R,5R)-2,5- dimetilfosfolan-1-
il]furan-2,5- diona)]O3SCF3 149 [Rh(COD)(3,4- THF 72,2 57,2 7,0 bis[(2R,5R)-2,5- dimetilfosfolan-1- il]furan-2,5- diona)]O3SCF3
[0183] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 150-166: Pré-formação de catalisador
[0184] Um frasco foi carregado com [Rh(COD)2]O3SCF3 (0,158 µmol) e o ligante quiral correspondente (0,190 µmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, dicloroetano foi adicionado e a solução foi agitada durante 30 minutos à rt antes de o solvente ser evaporado sob pressão reduzida. Hidrogenação assimétrica:
[0185] N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]acetamida (31,7 µmol) e MeOH (500 µL) adicionados ao catalisador previamente preparado. Uma pressão de hidrogênio de 50 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 16 h a 50 °C.
[0186] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por HPLC aquiral (método 3) e quiral (método 4). Tabela 20:
Exem Ligante Rendi Seletiv ee plo mento idade [% [%] [%] ] 150 (R)-1-[(S)-2-(Di-terc- 100,0 89,9 93 butilfosfino)ferrocenil]etildi- ,7 o-tolilfosfino (S ,S ) 151 (S,S)Fc-1,1’-Bis[bis(4-metoxi- 100,0 90,2 22 3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2'- ,4 bis[(R,R)C-(N,N- (R dimetilamino)fenilmetil]ferroce ,R no ) 152 (R)-1 -[(S)-2-ciclo- 100,0 89,5 85 hexilfosfino)ferrocenil]etil- ,6 bis(2-metilfenil)-fosfino (S ,S ) 153 (R)-1-Difenilfosfino-2-[(R)- 100,0 91,8 5, (N,N-dimetilamino)[2- 9 (difenilfosfino)fenil]metil]fer (R roceno ,R ) 154 (R,R)-(–)-2,3-Bis(terc- 94,5 73,4 24 butilmetilfosfino)quinoxalino ,1 (S ,S )
155 (2R,3R)-(-)-2,3- 99,2 86,2 9, Bis(difenilfosfino)biciclo[2.2. 3 1]hept-5-eno (R ,R ) 156 (S)-2,2'- 100,0 89,3 26 Bis(diisopropilfosfino)-6,6'- ,5 dimetoxi-1,1'-bifenila (S ,S ) 157 (2S,4S)-(-)-2,4- 100,0 91,4 3, Bis(difenilfosfino)pentano 0 (S ,S ) 158 1,1′-Bis[(S)P-[(S)Fc-2-[(R)C-1- 11,3 19,3 73 (dimetilamino)etil]ferrocenil]f ,0 enilfosfino]ferroceno (R ,R ) 159 1-Diciclo-hexilfosfino-1′- 97,1 87,6 68 [(S)P-[(S)Fc-2-[(R)C-1- ,8 (dimetilamino)etil]ferrocenil]f (S enilfosfino]ferroceno ,S ) 160 (R)-1-[(S)-2- 99,9 91,3 20 (Difenilfosfino)ferrocenil]etil ,0 di(3,5-xilil)fosfino (S ,S )
161 (S)Fc-1-[(R)P-terc- 100,0 90,0 72 Butilfosfinoil]-2-[(R)-1- ,1 (difenilfosfino)etil]ferroceno (R ,R ) 162 (R)-1-[(S)-2- 100,0 91,3 73 (Difenilfosfino)ferrocenil]etil ,9 di-terc-butilfosfino (R ,R ) 163 aduto de (R)-1-[(S)-2- 100,0 89,6 70 (Difenilfosfino)ferrocenil]etil ,3 diciclo-hexilfosfino etanol (R ,R ) 164 (R)-2,2'-Bis(difenilfosfino)- 98,1 84,5 7, 6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila 2 (S ,S ) 165 (R)-(+)-1,2- 78,3 38,5 10 Bis(difenilfosfino)propano ,9 (S ,S ) 166 (R)-1-[(S)-2-[Di(1- 100,0 85,5 22 naftil)fosfino]ferrocenil]etild ,3 i-terc-butilfosfino (S ,S )
[0187] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 167-172: Pré-formação de catalisador
[0188] Um frasco foi carregado com [Rh(COD)2]O3SCF3 (4,52 mg, 0,0096 mmol) e o ligante quiral correspondente (0,01208 mmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, trifluoroetanol desgaseificado em árgon (10,0 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 60 minutos à rt. Hidrogenação assimétrica:
[0189] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (250 mg, 0,966 mmol), trifluoroetanol (0,50 mL) e a solução de catalisador previamente preparada (2,00 mL). Uma pressão de hidrogênio de 10 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2 h a 50 °C.
[0190] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por HPLC aquiral (método 3) e quiral (método 4). Tabela 21: Ex Ligante Conver Seletivi ee . são dade [%] [%] [%] 16 (R)-1-[(S)-2-[Di(2- >99 >99 64 7 furil)fosfino]ferrocenil]etildi (R, -terc-butilfosfino R)
16 (R)-1-[(S)-2-(Di-terc- >99 >99 86 8 butilfosfino)ferrocenil]etildif (S, enilfosfino S) 16 (R)-1-[(S)-2- >99 >99 68 9 (Difenilfosfino)ferrocenil]etil (R, di-terc-butilfosfino R) 17 (R)-1-[(S)-2-(Diciclo- >99 >99 0 0 hexilfosfino)ferrocenil]etildic iclo-hexilfosfino 17 (R)-1-[(S)-2-[Bis(4-metoxi-3,5- >99 >99 44 1 dimetilfenil)fosfino]ferrocenil (R, ]etildiciclo-hexilfosfino R) 17 (R)-1-[(S)-2-[Bis(4-metoxi-3,5- >99 >99 58 2 dimetilfenil)fosfino]ferrocenil (R, ]etildi-terc-butil-fosfino R)
[0191] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplo 173:
[0192] Uma mistura de Rh(COD)2OTf (1,3 kg, 0,5 mol%) e (R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o- tolilfosfino (2,1 kg, 0,7 mol%) em TFE (174 kg, 1,74 kmol) é agitada por 90 minutos a 50 °C antes de ser adicionada a uma suspensão de N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]acetamida (142 kg, 0,55 kmol) em IPA (álcool isopropílico, 866 kg, 14,4 kmol). A hidrogenação é realizada a 50 °C e 10 bar de hidrogênio até que a conversão completa seja alcançada. A solução reacional (1.176 kg; ee (S, S) 91%) é então transferida para a próxima etapa.
1HRMN (400MHz, DMSO-d6)δ8,1(s l, 1H),7,6(d, J= 4 Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 4,1(m, 1H), 4,0(m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (quinteto, J= 8 Hz, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 1H). Reação (e) do Esquema 1 usando catalisadores Ru: Exemplos 174-180: Pré-formação de catalisador:
[0193] Um frasco foi carregado com pré-catalisador de bis(2-metalil)(COD)rutênio (3,72 mg) e (S,S)-(–)-2,3- bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina (4,26 mg) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, diclorometano desgaseificado em árgon (3,0 mL) foi adicionado seguido por ácido metanossulfônico (1,2 mg). A solução foi agitada por 30 minutos à rt. Hidrogenação assimétrica:
[0194] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,25 g, 0,97 mmol), o solvente correspondente desgaseificado em árgon (2,0 mL) e uma parte da solução de catalisador previamente preparada (0,5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 50 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2 h a 50 °C.
[0195] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por 1H RMN quantitativa e HPLC quiral (método 4). Tabela 22: Exemplo Solvente Conversão Seletividade ee [%] [%] [%] (S,S) 174 TFE 0 0 0 175 Acetona 94 98 95
176 iPrOH 100 100 94 177 DCE 91 97 94 178 THF 50 98 96 179 MeTHF 75 95 96 180 MeOH 100 100 97
[0196] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 181-182: Pré-formação de catalisador:
[0197] Um frasco foi carregado com bis(2- metalil)(COD)rutênio (6,2 mg) e (S,S)-(–)-2,3-bis(terc- butilmetilfosfino)quinoxalina (7,1 mg) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, diclorometano desgaseificado em árgon (4,0 mL) foi adicionado seguido por complexo de ácido fluorobórico - éter dietílico (0,24 mL, 0,081 mg). A solução foi agitada por 30 minutos à rt. O volume no frasco foi reduzido por borbulhamento de árgon através da solução (volume final: 1 mL) antes da adição de MeOH desgaseificado (9 mL). Hidrogenação assimétrica:
[0198] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,5g, 1,933 mmol), MeOH desgaseificado em árgon (4,0 mL) e uma parte da solução de catalisador previamente preparada (1,0 mL). A pressão de hidrogênio correspondente foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2 h a 50 °C.
[0199] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por 1H RMN quantitativa e HPLC quiral (método 4). Tabela 23: Exemplo Pressão de H2 Conversão Seletividade ee [%] [bar] [%] [%] (S,S) 181 10 67 >99 n.d. 182 50 >99 >99 96
[0200] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). n.d. = não determinado Exemplo 183: Pré-formação de catalisador:
[0201] Um frasco foi carregado com hidrato de bis(COD)tetra [μ-trifluoroacetato]dirutênio (II) (1,40 mg, 0,0015 mmol), (S,S)-(–)-2,3-bis(terc- butilmetilfosfino)quinoxalina (1,10 mg, 0,0032 mmol) e N-[2- (2,4-diclorofenil) ciclobuten-1-il]acetamida (0,40 g, 1,53 mmol). Subsequentemente, os frascos foram inertizados com árgon e MeOH desgaseificado com árgon (5.0mL) foi adicionado. Uma pressão de hidrogênio de 50 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2,5 h a 50 °C.
[0202] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por 1H RMN quantitativa e HPLC quiral (método 4). Tabela 24:
Exemplo Pré-catalisador Conversão Seletividade ee Rh [%] [%] [%] (S,S) 183 [Ru(cod)(CF3CO2)2]2 84 95 94 x n H2O
[0203] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 184-199: Pré-formação de catalisador
[0204] Um frasco foi carregado com o precursor do catalisador correspondente (0,158 µmol; quando [Ru(COD)(2- metalil)2] foi aplicado como o precursor do catalisador HBF4 (0,316 µmol) também foi carregado no frasco)) e o correspondente ligante quiral (0,19 µmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, dicloroetano foi adicionado e a solução foi agitada durante 30 minutos à rt antes de o solvente ser evaporado sob pressão reduzida. Hidrogenação assimétrica:
[0205] N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]acetamida (31,7 µmol) e MeOH (500 µL) adicionados ao catalisador previamente preparado. Uma pressão de hidrogênio de 50 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 16 h a 50 °C.
[0206] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por HPLC aquiral (método 3) e quiral (método 4). Tabela 25:
Ex Precursor Ligante Observação Conv.
Selet ee . do [%] . [%] Catalisador [%] 18 [RuCl2(p- (R)-(+)- 100,0 48,6 80, 4 cimeno)]2 2,2'- 2 Bis[di(3,5 (R, - R) xilil)fosf ino]-1,1'- binaftila 18 [Ru(COD)(2- (R)-(+)- Complexo 100,0 54,8 85, 5 metalil)2] 2,2'- HBF4 2 Bis[di(3,5 (R, - R) xilil)fosf ino]-1,1'- binaftila 18 [RuCl2(p- (S)-2,2'- 98,8 86,4 60, 6 cimeno)]2 Bis[di- 8 3,5- (S, xililfosfi S) no]-6,6'- dimetoxi- 1,1'- bifenila 18 [Ru(COD)(OO (S)-2,2'- 99,2 81,0 59, 7 CCF3)2] Bis[di- 0 3,5- (S, xililfosfi S) no]-6,6'-
dimetoxi- 1,1'- bifenila 18 [Ru(COD)(2- (-)-1,2- Complexo 100,0 91,4 81, 8 metalil)2] Bis((2R,5R HBF4 8 )-2,5- (R, dietilfosf R) olano)benz eno 18 [Ru(COD)(OO (S,S)Fc- 100,0 75,6 34, 9 CCF3)2] 1,1’- 1 Bis[bis(4- (S, metoxi- S) 3,5- dimetilfen il)fosfino ]-2,2'- bis[(R,R)C -(N,N- dimetilami no)fenilme til]ferroc eno 19 [Ru(COD)(2- (R)-1- Complexo 75,1 72,1 20, 0 metalil)2] Difenilfos HBF4 1 fino-2- (S, [(R)-(N,N- S) dimetilami no)[2- (difenilfo sfino)feni l]metil]fe rroceno 19 [RuCl2(p- (S)-2,2'- 95,7 60,7 28, 1 cimeno)]2 Bis[bis(3, 8 5-di-terc- (R, butil-4- R) metoxifeni l)fosfino] -6,6'- dimetoxi- 1,1'- bifenila 19 [Ru(COD)(OO (S)-2,2'- 100,0 70,8 25, 2 CCF3)2] Bis[bis(3, 8 5-di-terc- (R, butil-4- R) metoxifeni l)fosfino] -6,6'- dimetoxi- 1,1'- bifenila 19 [Ru(COD)(2- 1-Diciclo- Complexo 99,9 61,4 26, 3 metalil)2] hexilfosfi HBF4 1 no-1′- (S, [(S)P- S) [(S)Fc-2- [(R)C-1- (dimetilam ino)etil]f errocenil] fenilfosfi no]ferroce no 19 [Ru(COD)(OO (R)-1- 100,0 90,1 54, 4 CCF3)2] [(S)-2- 9 (Difenilfo (R, sfino)ferr R) ocenil]eti ldi(3,5- xilil)fosf ino 19 [Ru(COD)(2- (R,R)-(–)- Complexo 99,9 90,4 96, 5 metalil)2] 2,3- HBF4 2 Bis(terc- (R, butilmetil R) fosfino)qu inoxalino 19 [Ru(COD)(OO (R)-1- 100,0 83,2 69, 6 CCF3)2] [(S)-2- 7 (Difenilfo (R, sfino)ferr R) ocenil]eti ldi-terc- butilfosfi no 19 [Ru(COD)(2- (2R,3R)- Complexo 100,0 85,3 24, 7 metalil)2] (+)-2,3- HBF4 8 Bis(difeni lfosfino)b (R, utano R) 19 [Ru(COD)(OO (R)-2,2'- 99,2 82,6 65, 8 CCF3)2] Bis(difeni 7 lfosfino)- (R, 6,6'- R) dimetoxi- 1,1'- bifenila 19 [Ru(COD)(2- (R)-(+)- Complexo 100,0 88,8 3,3 9 metalil)2] 1,2- HBF4 (R, Bis(difeni R) lfosfino)p ropano
[0207] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 200-206: Pré-formação de catalisador
[0208] Um frasco foi carregado com bis(2- metilil)(COD)rutênio (3,10 mg, 0,0097 mmol), o ligante quiral correspondente (0,0107 mmol) e o complexo de ácido fluorobórico - éter dietílico (1,72 mg, 0,0106 mmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, diclorometano desgaseificado em árgon (2,5 mL) foi adicionado e a solução foi agitada por 30 minutos à rt. Hidrogenação assimétrica:
[0209] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (250 mg, 0,97 mmol), MeOH desgaseificado em árgon (2,0 mL) e a solução de catalisador previamente preparada (0,5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 50 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2 h a 50 °C.
[0210] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por HPLC aquiral (método 3) e quiral (método 4). Tabela 26: Exempl Ligante Conv Selet ee o . . [%] [%] [%] 200 (S)-1-[(R)-2- 90 95 72 (Difenilfosfino)ferrocenil]eti (S,S ldi-terc-butilfosfino ) 201 (S)-1-[(R)-2-[Di(2- >99 >99 56 furil)fosfino]ferrocenil]etild (S,S i-terc-butilfosfino ) 202 (R,R)-(+)-1,2-Bis(t- 98 >99 94 butilMetilfosfino)benzeno (R,R ) 203 (−)-1,2-Bis[(2R,5R)-2,5- 91 95 80 dimetilfosfolano]benzeno (R,R ) 204 (+)-1,2-Bis[(2S,5S)-2,5- >99 98 79 dietilfosfolano]benzeno (S,S ) 205 (-)-1,2-Bis((2S,5S)-2,5- 83 87 76 dietilfosfolano)etano (R,R )
206 (1S,1S′,2R,2R′)-1,1′-Di-terc- 56 92 79 butil-(2,2′)-difosfolano (R,R )
[0211] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Exemplos 207-208: Pré-formação de catalisador
[0212] Um frasco foi carregado com bis(2- metalil)(COD)rutênio (3,72 mg, 0,0116 mmol) e o ligante quiral correspondente (0,0127 mmol) em uma caixa de luvas. Subsequentemente, diclorometano desgaseificado com árgon (3,00 mL) e uma solução a 0,081 M de ácido metanossulfônico em diclorometano (0,16 mL, 0,0130 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada por 30 minutos à rt. Hidrogenação assimétrica:
[0213] Um autoclave de pressão foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (250 mg, 0,97 mmol), MeOH desgaseificado em árgon (2,0 mL) e a solução de catalisador previamente preparada (0,5 mL). Uma pressão de hidrogênio de 50 bar foi aplicada e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C. A mistura reacional foi resfriada até à rt após um período de agitação de 2 h a 50 °C.
[0214] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e analisada por HPLC aquiral e quiral. Tabela 27: Exemp Ligante Con Sele ee lo v. t. [%] [%] [%]
207 (S)-1-[(R)-2-[Bis(4-metoxi-3,5- >99 95 85 dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]e (S, tildi-terc-butil-fosfino S) 208 (S)-1-[(R)-2-[Bis(4-metoxi-3,5- 95 98 86 dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]e (S, tildiciclo-hexilfosfino S)
[0215] O termo "seletividade", conforme usado na tabela acima, se refere à seletividade da reação aos compostos de fórmula (VI). Sétimo aspecto: Reação (f) do Esquema 1: Exemplo 209:
[0216] Uma mistura reacional consistindo em N- [(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida em isopropanol/trifluoroetanol (428 g, 153 mmol) e uma suspensão de aerossil-200 (23 mg) em isopropanol (0,5 g) foi aquecido a Ta = 130 °C. Uma parte do isopropanol e do trifluoroetanol (ca. 220 g) foi removida a uma temperatura de 82 °C medida no topo do equipamento de destilação antes de uma solução aquosa a 50% de H3PO4 (150 g, 765 mmol) ser adicionada. Mais isopropanol e trifluoroetanol foram removidos até que a temperatura no topo da coluna de destilação atingisse os 100 °C. Subsequentemente, a massa da reação foi agitada sob condições de refluxo até que uma conversão > 95% fosse alcançada (tempo de reação: cerca de 20 h).
[0217] Água (145 g, 8,1 mol) foi adicionada à mistura reacional uma vez que estava resfriada para Ti = 60 °C. A mistura reacional foi extraída duas vezes com tolueno (primeiro: 169 g, 1,8 mol; segundo: 86 g, 0,9 mol) antes que o pH da solução aquosa fosse ajustado para 8,0-8,5 usando uma solução aquosa de amônia a 25% (117,5 g, 1,7 mol). A fase aquosa básica foi extraída com tolueno (169 g, 1,8 mol). Subsequentemente, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e filtrada para se obter uma solução a 25,3% de (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina em tolueno (136 g). 1HRMN (400MHz, CDCl3) δ 7,54 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,41(d, J = 4 Hz, 2H); 3,86-3,75 (m, 2H), 2,41-2,24 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, 1 H). Exemplo 210:
[0218] Uma mistura reacional consistindo em N- [(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida (10 g, 35,8 mmol), ácido metanossulfônico (6,9 g, 71,5 mmol) e água (6,4 g, 358 mmol) foi aquecida a 110 °C para alcançar condições de refluxo. A massa reacional foi agitada sob condições de refluxo por 21 h antes de ser resfriada até à rt. Água (40 mL) foi adicionada à mistura reacional e subsequentemente extraída duas vezes com tolueno (primeiro: 50 mL; segundo: 30 mL). O pH da solução aquosa fosse ajustado para 8,9 usando uma solução aquosa de amônia a 25% (9,6 g, 141mmol). A fase aquosa básica foi extraída com tolueno (50 mL) para se obter uma solução a 11,9% de (1S,2S)-2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanamina em tolueno (59,8 g). Exemplo 211:
[0219] N-[(1S,2S)-2-(2,4- diclorofenil)ciclobutil]acetamida (5,0 g, 17,9 mmol) foi adicionada a uma solução aquosa a 60% de H2SO4 (17,5 g, 107 mmol). A mistura reacional foi aquecida até 128 °C para alcançar condições de refluxo. A massa reacional foi resfriada até 60 °C após um período de agitação de 21 h em condições de refluxo. Água (75 mL) foi adicionada à mistura reacional e subsequentemente extraída duas vezes com tolueno (primeiro: 25 mL; segundo: 25 mL). O pH da solução aquosa fosse ajustado para 8,8 usando uma solução aquosa de amônia a 25% (5,8 g, 85,1 mmol). A fase aquosa básica foi extraída com tolueno (100 mL). Subsequentemente, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter uma solução a 15,4% de (1S,2S)-2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanamina em tolueno (17,3 g). Oitavo aspecto: Reação (g) do Esquema 1: Exemplo 212:
[0220] Uma solução de (1S, 2S)-2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanamina em tolueno (339 g, 0,40 mol) é adicionada a NaHCO3 sólido (47 g, 0,56 mol). Água (140 g, 7,79 mol) é então adicionada à mistura reacional e a mistura é aquecida até Ti = 50 °C. Subsequentemente, uma solução de cloreto de 2-(trifluorometil)piridino-3-carbonila em tolueno (247 g, 0,42 mol) é adicionada ao longo de 53 minutos a Ti = 50 °C à mistura reacional. Uma vez que a conversão completa é alcançada, a mistura reacional é aquecida até Ti = 70 °C e agitada por 20 minutos a essa temperatura. Após separação de fases a fase orgânica é extraída com água (201g, 11,1 mol) a Ti = 80 °C. Subsequentemente à separação de fases, a fase orgânica é concentrada até uma solução de MCH de ca. 35% (140 g, 1. 4 mol) é então adicionada ao longo de 20 minutos à fase orgânica concentrada à Ti = 80 °C. A mistura reacional é então resfriada até Ti = 5 °C ao longo de 2,5 h, enquanto as sementes são adicionadas a Ti = 72 °C (a cristalização funciona também sem sementeira). A mistura reacional é agitada por 30 minutos, uma vez que a mistura reacional atingiu uma Ti de 5 °C antes de a suspensão ser filtrada, lavada com MCH (200 g, 2,0 mol) e seca a temperatura elevada sob pressão reduzida de modo a isolar N- [(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)-ciclobutil]-2- (trifluorometil)piridino-3-carboxamida (141,6 g) como um anidrato. FT-IR 3282, 3077, 2981, 2952, 1650, 1593, 1543, 1473, 1353, 1187, 1138, 1074, 1066, 1054 cm-1
[0221] O anidrato de N-[(1S, 2S)-2-(2,4- diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida (80 g) foi dissolvido em uma mistura de acetona (240 g, 4,1 mol) e água (80 g, 4,4 mol) em Ti = 55°C. A mistura foi então resfriada até Ti = 8 °C e os cristais de semente foram adicionados a Ti = 29 °C. Água (86 g, 4,8 mol) foi adicionada ao longo de 60 minutos à mistura reacional uma vez que a mistura reacional atingiu uma temperatura de 8 °C. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos após a adição de outra alíquota de água (174 g, 9,7 mol) ao longo de 1 h. Subsequentemente, a alíquota final de água (340 g, 18,9 mol) foi adicionada e a suspensão foi agitada por 80 minutos. A suspensão foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com água (2 x 80 g, 4.) antes de ser seco sob pressão reduzida a 35 °C de modo a produzir o mono-hidrato de N- [(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida (94,6 g). 1HRMN (400MHz, CDCl3) δ 8,65 (dd, J = 4,6 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 5,54 (d l, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03
(quin, J = 7,3 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1 H). FT-IR 3403, 3232, 3079, 2948, 1660, 1645, 1593, 1575, 1471, 1326, 1186, 1126, 1076, 1054 cm-1. Exemplo 213:
[0222] Uma mistura bifásica de (1S,2S)-2-(2,4- diclorofenil)ciclobutanamina (20,0 g, 87,3 mmol) em tolueno (20 g) e água (40 g) foi resfriada até 0 °C e cristais de semente do produto na forma de hidrato (1,53 g) foram adicionados. Uma solução de cloreto de 2- (trifluorometil)piridino-3-carbonila (19,7 g, 91,6 mmol) em tolueno (60 g) é dosada em paralelo para NaOH aq a 30% (14,0 g, 105 mmol) ao longo de 2 h de tal maneira que o pH é mantido entre 7-9. Após o final da dosagem, a reação foi agitada por 3 h adicionais. A suspensão espessa resultante foi filtrada, o bolo do filtro foi lavado com água (2x25 g) e seco a pressão de 150 mbar por 16 h de modo a produzir N- [(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2- (trifluorometil)piridino-3-carboxamida (36,4 g, contendo água a 7%) como um mono-hidrato. FT-IR 3403, 3232, 3079, 2948, 1660, 1645, 1593, 1575, 1471, 1326, 1186, 1126, 1076, 1054 cm-1.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação de amidas de ciclobutano enantiomericamente e diastereomericamente enriquecidas caracterizado por compreender (a) redução da fração nitrila de um composto de fórmula (I) a um aldeído (I) em que A é selecionado a partir de arila, heteroarila, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7- cicloalquila, cujas arila, heteroarila, C1-C6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- haloalcóxi, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6- alquilsulfanila, C1-C6-haloalquilsulfanila, C1-C6- alquilsulfinila, C1-C6-haloalquilsulfinila, C1-C6- alquilsulfonila, C1-C6-haloalquilsulfonila, C2-C6- haloalquenila e C2-C6-haloalquinila; em que a redução da porção nitrila do composto de fórmula (I) é realizada através de hidrogenação parcial à imina intermediária correspondente aplicando H2 e um catalisador de metal, seguida de hidrólise subsequente ao composto de fórmula (II) (II) , depois (b) fazer reagir o composto de fórmula (II) na presença de um ácido de Lewis adequado de modo a se obter um composto de fórmula (III) *
A O (III) em que * indica um estereocentro, depois (c) fazer reagir um composto de fórmula (III) com um sal de amônio e H2 na presença de um catalisador de metal de transição quiral de modo a se obter uma amina enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida de fórmula (IV) * * (IV) em que * indica um estereocentro, e depois fazer reagir adicionalmente a amina de fórmula (IV) com um composto de fórmula (X) (X) em que Y é um grupo lábil adequado, tal como OH, OR ou halogêneo, preferencialmente cloro, R é C1-C6-alquila e E é selecionado a partir de arila, heteroarila, hidrogênio, C1- C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7- cicloalquila, cujas arila, heteroarila, C1-C6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- haloalcóxi, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6- alquilsulfanila, C1-C6-haloalquilsulfanila, C1-C6- alquilsulfinila, C1-C6-haloalquilsulfinila, C1-C6- alquilsulfonila, C1-C6-haloalquilsulfonila, C2-C6-
haloalquenila e C2-C6-haloalquinila; de modo a formar a amida enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida de fórmula (VII) * * (VII) .
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A e E serem selecionados a partir de arila e heteroarila, cujas arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogêneo, ciano, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi e C1-C6- haloalcóxi.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser fenila e E ser heteroarila, cujas fenila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogêneo, ciano, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6- alcóxi e C1-C6-haloalcóxi.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, e 3, caracterizado por o composto de fórmula (II) ser feito reagir na etapa (b) na presença de um ácido de Lewis selecionado a partir de AlCl3 e GaCl3, preferencialmente AlCl3.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por 1,0-1,5 equivalentes molares de AlCl3 ou GaCl3 em relação ao composto de fórmula (II) serem adicionados na etapa (b).
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado por o catalisador de metal de transição quiral na etapa (c) compreender um metal de transição selecionado a partir de Ru, Rh, Ir e Pd, preferencialmente Ru, e um ligante quiral com um fósforo bidentado da fórmula geral (VIII) (VIII) em que Z é um grupo de ligação e R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de arila, hetereoarila, C1-C6-alquila e C1-C6cicloalquila, cada uma das quais é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1- C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e halogêneo.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o grupo de ligação Z ser selecionado a partir de (R e S)-1,1'-binaftila, (R e S)-4,4'-bi-1,3- benzodioxol, (R e S)-2,2',6,6'-tetrametoxi-3,3'-bipiridina, (R e S)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, (R e S)-4,4',6,6'- tetrametoxi-1,1'-bifenila, 2,2'-bis-[(R)-cx- (dimetilamino)benzil]ferroceno, ferrocenilmetila, ferroceno, benzeno e etila, preferencialmente (R e S)-1,1'- binaftila.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 e 7, caracterizado por o ligante quiral ser selecionado a partir de (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila,
(R)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila, (R)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftila, (R)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (R)-5,5'-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-4,4'-bi-1,3- benzodioxol, (R)-5,5'-bis[di(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (S)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-di-hidro-6H- dibenzo[f,h][1,5]dioxina, (R)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(di(3,5- xilil)fosfino)-3,3'-bipiridina, (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'- bifenila, (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametoxi- 1,1'-bifenila, (R)-6,6'-bis(difenilfosfino)-2,2',3,3'-tetra-hidro- 5,5'-bi-1,4-benzodioxina, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'- octa-hidro-1,1'-binaftila, (R)-(+)-2,2'-bis(di-3,5-xililfosfino)- 5,5',6,6',7,7',8,8'-octa-hidro-1,1'-binaftila, (R)-5,5'-bis(difenilfosfino)-2,2,2',2'-tetrafluoro- 4,4'-bi-1,3-benzodioxol, (S)-1-[(S)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5- xilil)fosfino]fenil]ferroceno, e (S)-1-[(S)-1-[bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2- (difenilfosfino)fenil]ferroceno.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 6,
caracterizado por o catalisador de metal de transição quiral ser selecionado a partir de [RuCl(p-cimeno)((S)-DM- SEGPHOS)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-DM-SEGPHOS)]Cl, [NH2Me2][(RuCl((R)-xilbinap))2(u-Cl)3], [NH2Me2][(RuCl((S)- xilbinap))2(u-Cl)3], Ru(OAc)2[(R)-binap], Ru(OAc)2[(S)- binap], Ru(OAc)2[(R)-xilbinap], Ru(OAc)2[(S)-xilbinap], RuCl2[(R)-xilbinap][(R)-daipeno], RuCl2[(S)-xilbinap][(S)- daipeno], RuCl2[(R)-xilbinap][(R,R)-dpeno] e RuCl2[(S)- xilbinap][(S,S)-dpeno].
10. Processo para a preparação de um composto de fórmula (III) *
A O (III) caracterizado por A ser conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, e * indicar um estereocentro, compreendendo fazer reagir um composto de fórmula (II) (II) com um ácido Lewis adequado.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula (III) *
A O (III) caracterizado por A ser conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, e * indica um estereocentro, compreendendo fazer reagir um composto de fórmula (II
(II) com um ácido de Lewis selecionado a partir de AlCl3 e GaCl3, preferencialmente AlCl3.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por 1,0-1,5 equivalentes molares de AlCl3 ou GaCl3 em relação ao composto de fórmula (II) serem adicionados.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10, 11 e 12, caracterizado por o composto de fórmula (III) *
A O (III) , em que A é conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, e * indica um estereocentro, ser feito reagir adicionalmente com um sal de amônio e H2 na presença de um catalisador de metal de transição quiral de modo a se obter uma amina enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida de fórmula (IV) * * (IV) em que * indica um estereocentro e depois fazer reagir adicionalmente a amina de fórmula (IV) com um composto de fórmula (X) (X) em que Y é um grupo lábil adequado, tal como OH, OR ou halogêneo, preferencialmente cloro, R é C1-C6-alquila e E é selecionado a partir de arila, heteroarila, hidrogênio, C1- C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7- cicloalquila, cujas arila, heteroarila, C1-C6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila e C3-C7-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- haloalcóxi, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6- alquilsulfanila, C1-C6-haloalquilsulfanila, C1-C6- alquilsulfinila, C1-C6-haloalquilsulfinila, C1-C6- alquilsulfonila, C1-C6-haloalquilsulfonila, C2-C6- haloalquenila e C2-C6-haloalquinila; de modo a formar a amida enantiomericamente e diastereomericamente enriquecida de fórmula (VII) * * (VII) .
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o catalisador de metal de transição quiral ser conforme definido em qualquer uma das reivindicações 6, 7, 8 e 9.
15. Processo para a preparação de um composto de fórmula (V) (V) caracterizado por A ser conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, que compreende fazer reagir um composto de fórmula (II)
(II) na presença de um ácido de Lewis selecionado a partir de AlCl3 e GaCl3, preferencialmente AlCl3, de modo a se obter um composto de fórmula (III) *
A O (III) , e adicionalmente fazer reagir o composto de fórmula (III) com acetonitrila e um aditivo adequado, em que o aditivo é selecionado a partir de cloretos, anidridos ou ésteres de acila, preferencialmente o aditivo é selecionado a partir de cloreto de acetila, acetato de isopropenila, cloreto de 4-metoxibenzoíla e anidrido p-anísico.
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