TWI786724B

TWI786724B - 用於治療皮膚病之含有免疫抑制劑的穩定醫藥局部用調合物

Info

Publication number: TWI786724B
Application number: TW110125893A
Authority: TW
Inventors: 儒忠陳; 阿曼達山姆爾; 陶德澤連斯基; 張翔
Original assignee: 美商輝瑞股份有限公司
Priority date: 2020-07-17
Filing date: 2021-07-14
Publication date: 2022-12-11
Also published as: EP4181874A1; JP2022019648A; AR122989A1; WO2022013708A1; CA3189561A1; TW202207936A; AU2021308340A1; US20230277537A1

Abstract

一種用於治療皮膚病之穩定且抗黃化之局部用調合物，其包括於水包油乳液中之JAK抑制劑；約10重量%之白石蠟脂；按重量計小於約0.7 ppm之丁基羥基甲苯(BHT)；約2重量%之油醇；以及抗微生物劑。

Description

用於治療皮膚病之含有免疫抑制劑的穩定醫藥局部用調合物

本發明係關於一種用於包括免疫抑制劑之局部用乳膏的穩定調合物，該免疫抑制劑是諸如((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮；((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；或具有相似化學結構之藥劑。

皮膚病可能會讓患者感到不舒服和尷尬，因此需要有效安全的治療。一些皮膚病係由過度活躍的免疫系統所引起，包括乾癬、異位性皮膚炎、白斑、斑禿，可透過局部用免疫抑制劑來治療，例如局部皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑、環孢素、及磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑EUCRISA®(crisaborole)。最近，Janus激酶(JAK)抑制劑作為局部藥劑在數種皮膚病中顯示出臨床療效。參見例如美國專利號10,463,675。 ((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮具有化學式C₁₈ H₂₁ F₂ N₇ O及以下結構式：

((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮之合成係描述於共同轉讓的US 9,663,526，其內容係透過引用整體併入本文。((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮游離鹼之結晶形式可用作蛋白激酶抑制劑，諸如酶Janus激酶(JAK)，且因此在治療上可用作器官移植、異種移植、狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、發炎性腸道疾病(IBD)、乾癬、第I型糖尿病及糖尿病之併發症、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、阿茲海默症、白血病以及其他需要免疫抑制之適應症的免疫抑制劑。用於局部遞送免疫抑制劑的調合物通常係具有活性藥物成分(API)及一或多種賦形劑之乳膏或軟膏。這些調合物通常為淺色或白色且外觀為半透明至不透明。在某些情況下，擠壓管、泵、袋、或其他容器係裝有免疫抑制局部用調合物並配有外包裝紙或紙板包裝。完成並包裝好的調合物係儲存在製造處，運送至批發商、藥房、保健診所、醫院、或健康照護提供者，且最終運送至患者或終端用戶，接著由他們在使用期間儲存產品。從製造處到患者的這段過程可能需要大量時間。在過程中，乳膏可能會受到各種溫度和濕度條件的影響。因此，希望此類局部用調合物在各種儲存條件下隨時間推移在化學及物理上穩定，以在產品的儲存及處理方面為製造處、中間商、及患者提供靈活性，並在產品的整個保質期內維持產品品質。調合物穩定性之一重要方面為物理外觀，其中顏色係一重要屬性。調合物隨時間推移變黃或變暗可能被認為表示產品品質差。迄今為止，發明人認為尚未充分研究或充分了解此類免疫抑制藥膏中的這種變黃現象或變色。通常，被認為能增強化學穩定性之化合物包括抗氧化劑，諸如丁基羥基甲氧苯(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、五倍子酸丙酯、抗壞血酸(維生素C)、多酚、生育酚(維生素E)、及其衍生物被添加到賦形劑和調合物中，以幫助保持白色或更淺的顏色。事實上，過去一些局部用之藥物產品已添加相對大量的丁基羥基甲苯(BHT)以保持白色或更淺的顏色，但某些局部用乳膏調合物仍存在有變色問題。因此，需要((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮、((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、及其他局部用藥劑之穩定的乳膏調合物，其可對抗隨時間推移之變黃。本發明提供一種新穎之穩定局部用調合物，其特徵在於顯著減少變暗或變黃。

根據本發明之第一態樣，提供一種用於治療皮膚病之局部用調合物，其包含於水包油乳液中之免疫抑制劑藥劑。本發明中之免疫抑制劑可包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2或TYK2/JAK1抑制劑，其特性係有助於治療異位性皮膚炎、乾癬、白斑、手部濕疹、蕁麻疹及其他皮膚或自體免疫病。根據本發明之一態樣，提供一種用於治療皮膚病之穩定局部用調合物，其包含於水包油乳液中之JAK抑制劑、約10重量%之白石蠟脂；按重量計小於約0.7 ppm之丁基羥基甲苯(BHT)；約2重量%之油醇；以及抗微生物劑。在一實施例中，JAK抑制劑係JAK1抑制劑。在另一實施例中，JAK抑制劑係TYK2/JAK1抑制劑。例如，作為示例而非限制，JAK抑制劑包含((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮。在一實施例中，JAK抑制劑係以約1重量%至約3重量%之量存在。在另一實施例中，該調合物包括約5重量%之礦物油。在其他實施例中，該調合物包括一或多種其他賦形劑，諸如按重量計小於約1.5 ppm之生育酚(例如，以介於0 -20 ppm之量添加到礦物油中或在某些情況下以10 ppm之量添加到白石蠟脂中作為穩定劑)、約10重量%之聚乙二醇400(PEG 400)、約15重量%之二乙二醇單乙醚、約10重量%之乳化蠟、以及包含約1重量%之2-苯氧基乙醇的抗微生物劑。在一實施例中，該調合物在40℃下儲存24週時保持黃度指數(YI)值小於約10之白色。在另一實施例中，該調合物在40℃下儲存16週時保持黃度指數(YI)值小於約6之白色。於本發明之一態樣，藉由確保調合物包括不超過約0.7 ppm之BHT使乳膏調合物之變黃最小化。在本發明之一實施例中，藉由確保白石蠟脂包括不超過約7 ppm之BHT使乳膏調合物之變黃最小化。當白石蠟脂係BHT之唯一來源並佔調合物之10重量%時，此導致總組成物中之BHT不超過約0.7 ppm。在其他實施例中，總組成物中不超過約0.7 ppmBHT的至少一部分非來自白石蠟脂，但可來自其他成分、賦形劑、或作為賦形劑獨立添加。在開發和最佳化用於治療異位性皮膚炎和乾癬的局部用乳膏中，包括但不限於JAK1調節劑，更具體地為TYK2/JAK1調節劑之此類免疫抑制劑的各種調合物時，本案發明人已觀察到在製造時最初呈現白色的藥物產品變為淡黃色，其強度隨著(a)活性藥物成分(API)濃度、(b)時間、及(c)儲存溫度之增加而增加。本案發明人驚訝且出乎意料地確認促使乳膏顏色從白色變為淡黃色之賦形劑。更具體地，本案發明人已發現，對於儲存在25℃、30℃、及40℃下之樣品，調合物中BHT(丁基羥基甲苯)之濃度對變黃具有統計上顯著的二次效應，因此，已確定藥物產品中BHT之量的某些關鍵範圍的限制，以最小化黃色變色。在一較佳實施例中，本發明提供一種調合物，其使用以10 ppm生育酚穩定之不含BHT的白石蠟脂並且包括油醇以最小化黃色變色。在其他實施例中，本發明提供導致可接受之變色的其他調合物，其中總乳膏組成物含約0.7 ppmBHT或更少，當白石蠟脂約為10重量%時，相應於白石蠟脂中BHT的濃度不超過約7 ppm，且石蠟脂係BHT之唯一來源。此外，本發明令人驚訝且出乎意料地提供調合物，其中數種賦形劑組合對於產品純度係可接受的，只要保持BHT限制，由此在40℃下儲存24週之調合物中沒有觀察到降解物。在一實施例中，本發明之局部用乳膏調合物包括免疫抑制劑、15% w/w二乙二醇單乙醚、10% w/w聚乙二醇400、10% w/w乳化劑、10% w/w石蠟脂、7%潤膚劑、抗微生物劑、和水。本文所使用術語「重量%」係指最終調合物中之重量%。換言之，若最終調合物重100克而成分為10重量%或10% wt.或10% w/w，則最終調合物中存在10克該成分。在成分以百萬分點表示的情況下，1 ppm係0.0001 wt. %。本文所使用術語「ppm」係指百萬分點(parts per million)。本文所使用術語「儲存溫度」係定義為儲存在其主要容器(密封玻璃小瓶或密封箔層壓管)中的樣品所在的室內的環境溫度。按照本領域之標準控制相對濕度。類似地，使用正常大氣壓條件。除非另有說明，本文所提供之溫度係儲存溫度並且以攝氏度表示，其在本文中亦縮寫為℃。本文所使用術語「礦物油」係指包含從石油中獲得之精製飽和脂肪族環狀烴的混合物之透明、無味液體。術語礦物油包括輕質礦物油(液體石蠟)及常規或更高比重或密度之礦物油。術語「白石蠟脂」在美國製藥領域中係普遍理解的且在世界其他地區亦被稱為軟白石蠟。術語「約」係+/-15%，無論指的是本文所述之wt. %或ppm值。例如，約10% wt.應理解為涵蓋8.5%至11.5%之值的範圍，而10 ppm應理解為涵蓋8.5 ppm至11.5 ppm之值的範圍。本文所使用術語「水包油乳液」係指包含兩個不互溶相(油相及水相)之半固體混合物。油相液滴係懸浮於水相中，及乳液係使用乳化劑穩定。本發明之一優點係其提供一種用於免疫抑制劑之白色或淺色局部用遞送調合物，其對變黃具有更強的抵抗力，且不會像先前揭示之調合物那樣變黃那麼多或那麼快。本領域技術人員從附圖及後續描述中將清楚此一項及其他的優點。

本發明係關於作為JAK調節劑之化合物的穩定調合物，其可用於治療與JAK失調相關的疾病和病症，特別是JAK1和TYK2/JAK1。本發明進一步提供包含可用於治療及/或預防此類疾病和病症之此類JAK酶調節劑的藥物組成物。根據本發明之第一態樣，提供一種用於治療皮膚病之局部用調合物，其包含：於水包油乳液中之JAK抑制劑；約10重量%之白石蠟脂；按重量計小於約0.7 ppm之丁基羥基甲苯(BHT)；約2重量%之油醇；以及抗微生物劑。以下所描述為本發明之此第一態樣的數個實施例(E)，其中為方便起見，E1係與其相同。 E1. 一種用於治療皮膚病之局部用調合物，其包含：於水包油乳液中之JAK抑制劑；約10重量%之白石蠟脂；按重量計小於約0.7 ppm之丁基羥基甲苯(BHT)；約2重量%之油醇；以及抗微生物劑。 E2. 如E1之局部用調合物，其中該JAK抑制劑係JAK1抑制劑。 E3. 如E1之局部用調合物，其中該JAK抑制劑係TYK2/JAK1抑制劑。 E4. 如E1之局部用調合物，其中該JAK抑制劑係((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮。 E5. 如E1至E4中任一之局部用調合物，其中該JAK抑制劑係以約1重量%至約3重量%之量存在。 E6. 如E1至E5中任一之局部用調合物，其進一步包含小於約6.5 ppm之生育酚。 E7. 如E1至E6中任一之局部用調合物，其進一步包含約10重量%之聚乙二醇400。 E8. 如E1至E7中任一之局部用調合物，其進一步包含約15重量%之二乙二醇單乙醚。 E9. 如E1至E8中任一之局部用調合物，其進一步包含約10重量%之乳化蠟。 E10. 如E1至E9中任一之局部用調合物，其中該抗微生物劑包含約1重量%之2-苯氧基乙醇。 E11. 如E1至E10中任一之局部用調合物，其中該局部用調合物在40℃下儲存24時保持黃度指數(YI)值小於約10之白色。 E12. 如E1至E11中任一之局部用調合物，其中該局部用調合物在40℃下儲存16週時保持黃度指數值小於約6之白色。 E13. 如E1至E11中任一之局部用調合物，其中該局部用調合物具有在40℃下在24週內增加不超過約8之黃度指數值。 E14. 如E1至E13中任一之局部用調合物，其中該白石蠟脂包括不超過約7 ppm之BHT。 E15. 如E1至E14中任一之局部用調合物，其中至少一部分之0.7 ppmBHT非來自白石蠟脂。 E16. 如E1至E15中任一之局部用調合物，其進一步包含約5重量%之礦物油。 E17. 一種用於治療皮膚病之局部用調合物，其包含：為純水包油乳液形式之JAK抑制劑；約10重量%之白石蠟脂；小於約6.5 ppm之生育酚；約2重量%之油醇；約10重量%之聚乙二醇400；約15重量%之二乙二醇單乙醚；約5重量%之礦物油；約10重量%之乳化蠟；以及包含約1重量%之2-苯氧基乙醇的抗微生物劑；其中該調合物不含BHT，因此在40℃下儲存16週時保持小於約6之黃度指數，且在40℃下儲存24週時保持不超過約10之黃度指數。 E18. 一種局部用調合物，其包含：具有以下結構式之化合物：

；約10重量%之白石蠟脂並具有小於約10 ppm之生育酚；按重量計小於約0.7 ppm之丁基羥基甲苯(BHT)；約2重量%之油醇；約10重量%之聚乙二醇400；約15重量%之二乙二醇單乙醚；約5重量%之礦物油；約10重量%之乳化蠟；以及抗微生物劑。 E19. 一種治療或預防選自乾癬、異位性皮膚炎、異位性濕疹、慢性手部濕疹、蕁麻疹、白斑、皮膚狼瘡及斑禿之疾病或病症的方法，其包含對有需求之個體施用治療有效量之根據E1至E18中任一之局部用調合物。 E20. 如E19之方法，其中該局部用調合物係每天至少施用一次。 E21. 如E19至E20中任一之方法，其中該疾病或病症係乾癬。 E22. 如E19至E20中任一之方法，其中該疾病或病症係異位性皮膚炎。 E23. 如E19至E20中任一之方法，其中該疾病或病症係手部濕疹。 E24. 如E19至E20中任一之方法，其中該疾病或病症係蕁麻疹。 E25. 如E19至E20中任一之方法，其中該疾病或病症係皮膚狼瘡。 E26. 一種如E1至E18中任一之局部用調合物於製備供治療表示需用TYK2/JAK1抑制劑之病症的藥物之用途。 E27. 一種供治療表示需用TYK2/JAK1抑制劑之病症之根據E1至E18中任一之局部用調合物。在一實施例中，本發明包含局部用劑型之調合物。局部給藥之組成物亦包括例如局部用凝膠、噴霧、軟膏、及乳膏。局部用調合物可包括結晶或液體化合物，其增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透。用於此目的之典型調合物包括凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、軟膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、晶片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。典型之賦形劑包括酒精、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇、丙二醇、及二乙二醇單乙醚。可加入滲透促進劑，參見，例如B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999。因此，本發明所揭示之((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮化合物之局部用調合物，其係JAK抑制劑或更具體地JAK1抑制劑或更甚具體地TYK2/JAK1抑制劑，可使用涵蓋穿過身體表面和身體通道的內襯(包括上皮和黏膜組織)之所有常規施用方法的此類劑型施用，包括穿皮、表皮、口腔、肺、眼、鼻內、陰道和直腸給藥方式。含有((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮之局部用調合物可以治療有效量以每日或每日兩次之劑量給予有需求之患者。這些量的範圍為約0.1% wt.至約5.0% wt.，更佳地，約0.1% wt.至約3.0% wt.。在致力於上述TYK2/JAK1局部用調合物及其他類似化合物之開發、穩定性和改良的同時，發明人研究了API濃度和儲存溫度隨時間對調合物穩定性之影響。發明人在含有相對低濃度程度之活性藥物成分的調合物觀察到隨時間的變色效應。當調合物之樣品在約25℃的室溫下儲存在填充的箔層壓管中三(3)個月，接著沿主要中心垂直平面切開時，觀察到管中僅填充了載體，0%或無API，幾乎沒有變色。使用0.1% API時，發生一些輕微變黃。使用0.3% API時，變色略增加。使用更適中及典型程度之API，例如1%，變黃更明顯，而使用3% API時係更明顯。發明人亦藉由如下儲存然後將填充樣品之箔層壓管一分為二來研究不同儲存溫度隨時間推移的影響：0% API在5℃下六(6)個月；和3% API，分別在5℃、25℃、30℃下六(6)個月以及在40℃下三(3)個月。對於包括3% API之5℃、25℃、30℃樣品，在儲存六(6)個月後，隨著儲存溫度升高，變黃明顯增加。40℃/3% API樣品在切開前僅儲存了三(3)個月，相較在較低溫度下儲存更長時間之任何其他樣品，其仍明顯變暗或變黃。由於API%係通常受功效、安全性、和其他考慮因素驅動，因此發明人選擇關注1%至3% API進行進一步實驗以了解哪些成分或賦形劑導致變黃現象。5℃的儲存溫度似乎提供合理的基本情況，因為幾乎沒有觀察到變色。25℃、30℃和40℃的儲存溫度似乎產生易於觀察並可測量的黃度變化以促進發明人對變黃現象的進一步研究。監管機構可能要求5℃、25℃、和30℃的儲存溫度以及新藥申請之數據，而40℃係產生加速老化數據之使用溫度。像其他人試圖配製安全、有效、和穩定的藥用局部用乳膏一樣，有多種潛在成分、穩定劑和賦形劑可供發明人選擇，且這些物品中之每一種皆可購買自數種不同來源，其有時具有自身專有次集合之成分、穩定劑和賦形劑。這意味著可能之組合實際上是無限的，如果沒有更好地了解變色的關鍵驅動因素，探索這些通常需要數年及過度的實驗。當然，如上所述，某些API在獲得有效和穩定之調合物方面可能存在其獨特之挑戰。在不限制本發明的情況下，研究了以下示例性成分、穩定劑和賦形劑與JAK1和TYK2/JAK1局部用乳膏一起使用。 1. 白石蠟脂，以下列商標出售： a. Calumet Super White™ Petrolatum USP，其可含高達20 ppm之BHT且可得自Calumet Refining, Indianapolis, IN, USA(以下更普遍地稱為Calumet™)；以及 b. Crolatum™ V-SO，其含有10 ppm生育酚且可得自Croda International, Snaith, East Riding of Yorkshire, UK (以下更普遍地稱為Croda™)。 2. 油醇，以下列商標出售： a. Kollicream™ OA，其含有250 ppm CONTROX^® K SC且可得自BASF, Ludwigshafen, GERMANY(以下更普遍地稱為BASF™)；以及 b. Super Refined™ Novol™，Croda International, Snaith, East Riding of Yorkshire, UK(以下更普遍地稱為Croda™)。 3. 聚乙二醇400(PEG 400)，以下列商標出售： a. CARBOWAX™，Dow Chemical Company, Midland, MI, USA(以下更普遍地稱為Dow™)；以及 b. Croda™ Super Refined PEG 400，Croda International, Snaith, East Riding of Yorkshire, UK(以下更普遍地稱為Croda™)。 4. 丁基羥基甲苯(BHT)，以下名稱出售：Butylated Hydroxytolune, Granular, NF by Spectrum Chemical Manufacturing Corporation, New Brunswick, NJ, USA。 5. DL-α-生育酚，售自Alfa Aesar by Thermo Fisher Scientific, 2 Radcliff, Rd., Tewksbury, MA 01876, USA。 6. 高純度二乙二醇單乙醚，EP/NF，以下列商標出售：Transcutol™ HP by GATTEFOSSE SAS, 36 Chemin de Genas 69800 Saint-Priest, FRANCE(以下更普遍地稱為Gattefosse™)。 7. 乳化蠟，NF售自Spectrum Chemical Manufacturing Corporation, New Brunswick, NJ, USA(以下更普遍地稱為Spectrum™)。 8. 礦物油，以下列商標出售：Drakeol™ 32 by Calumet Refining, Indianapolis, IN, USA，其可含高達20 ppm之生育酚(以下更普遍地稱為Calumet™)。 9. 抗微生物劑，諸如苯氧乙醇或更具體地2-苯氧乙醇，以下名稱出售：2-phenoxyethanol multi-compendial A&C grade by A&C American Chemicals Ltd., 3010 Rue De Baene, Montreal, QC H4S 1L2, CANADA(以下更普遍地稱為A&C™)。關於JAK抑制劑，更具體為JAK1抑制劑，更甚具體為TYK2/JAK1抑制劑，本案所揭示提供局部用乳膏賦形劑實驗之結果及統計結論，其中黃度指數符合ASTM(美國測試與材料協會)方法E313，YI(E313-96)(D65)係在比色管(「YI-Cuvette」)中在數種儲存溫度(5℃、25℃、30℃和40℃)下在24週時測量每個樣品。此實驗設計(DoE)採用28次運行D-最佳統計設計來評估五個因素的影響：添加BHT (0、15、30 ppm)、添加生育酚(0、15、30 ppm)、白石蠟脂(Calumet™、Croda™)、油醇(BASF™、Croda™)、以及PEG 400(Dow™、Croda™)對乳膏黃度之影響。YI(E313-96)(D65)值越高表示乳膏越黃。在實驗過程中，YI(E313-96)(D65)係在標準玻璃小管(「YI-Vial」)中從初始時間t₀ 至24週(0、2、4、6、8、10、12、24週)測量，如圖1所示，並在24週時在比色管(「YI-Cuvette」)中測量。因此，在這四種不同儲存溫度下24週時的YI-Cuvette係本案所揭示DoE反應之分析及呈現。該實驗的目標係確定可使黃度指數最小化之賦形劑因子、程度、及組成。使用擬合之DoE模型，YI-Cuvette在40℃下24週時之預測平均值可用於選擇實用的顏色最小化賦形劑因子、程度、及組成。統計分析結果係總結如下。 1) 在5℃下，YI-Vial從最初至24週保持低水平。在24週時，YI-Cuvette在所有28次運行中皆低於0。添加生育酚在24週時，YI-Cuvette具有統計上顯著的二次效應。添加BHT在24週時(與白石蠟脂和PEG 400)，YI-Cuvette具有統計上顯著的雙向交互作用效應。 2) 在25℃時，添加BHT和添加生育酚在24週時，YI-Cuvette具有統計上顯著的二次及雙向交互作用效應。PEG 400之主效應亦有統計學顯著性，而白石蠟脂和油醇之雙向交互作用效應為弱統計學顯著性(p=0.0538)。 3) 在30℃時，添加BHT和添加生育酚在24週時，YI-Cuvette具有統計上顯著的二次及雙向交互作用效應。添加BHT和白石蠟脂、添加生育酚和PEG 400、以及白石蠟脂和油醇之雙向交互作用效應亦有統計學顯著性。 4) 在40℃時，添加BHT具有統計上顯著的二次效應，添加生育酚和PEG 400具有統計上顯著的主效應。基於擬合之DoE模型(表A3)，對於所有八種賦形劑組合以及0 ppm添加生育酚(所添加生育酚程度方面之最佳情況)，YI-Cuvette在不同儲存溫度下在24週時之預測平均值(及其95%信賴區間的上限)係提供於下表0中。

局部用乳膏賦形劑DoE之主要目標係確定賦形劑及其交互作用，其促使乳膏顏色從白色變為黃色。在確定對顏色變化有潛在影響之五種賦形劑因子中，添加BHT和添加生育酚(注意：添加量係相對於總調和物重量)係連續數字因子，而白石蠟脂、油醇和PEG 400係兩級分類因子，其級係不同賦形劑來源。除了所研究之賦形劑外，所有實驗運行還使用Gattefosse™ Transcutol™ HP、Spectrum™乳化蠟、Calumet™礦物油以及A&C™苯氧乙醇。所有乳膏樣品皆使用以下通用程序製造。將水、PEG 400、及2-苯氧基乙醇混合於主混合容器中並加熱至大約60℃(水相)。在單獨容器中，將礦物油、白石蠟脂、油醇及乳化蠟加熱至60℃，同時混合直至熔化(油相)。將油相混合物加至含有水相混合物之主混合容器中同時均質化。在均質化的同時將所得乳膏冷卻至大約35℃。在室溫下將 API溶解於二乙二醇單乙醚中。在均質化的同時將API溶液加至主混合罐中。將所得活性乳膏冷卻至室溫並裝入玻璃小瓶或箔層壓管中。每次實驗運行之乳膏樣品的活性藥物成分(API)濃度為30 mg/g(3重量%)，並在5℃、25℃、30℃和40℃儲存溫度下儲存於密封玻璃小瓶中。每兩周到每月進行一次顏色測量，包括黃度指數YI(E313-96)(D65)，可達24週。YI(E313-96)(D65)值越高表示乳膏越黃。在實驗過程中，YI(E313-96)(D65)係直接在密封玻璃小瓶(YI-Vial)中從開始或初始時間或t₀ 至24週(0、2、4、6、8、10、12、24週)測量。此外，在24週時將樣品從玻璃小瓶中取出並轉移到一次性塑膠比色管中進行YI(E313-96)(D65)測量，本文中將其稱為YI-Cuvette。專案團隊繼續使用比色管測量方法，因此，在這四個不同儲存溫度下在24週時比色管(YI-Cuvette)中測量之YI(E313-96)(D65)係本案所揭示DoE反應之分析及呈現。使用擬合之DoE模型，YI-Cuvette在40℃下24週時之預測平均值可用於選擇實用的顏色最小化賦形劑組成物。如上所述，局部用乳膏賦形劑DoE採用28次運行D-最佳統計設計來評估五種賦形劑因子之主效應及雙向交互作用效應以及添加BHT和添加生育酚之二次效應。表1提供實驗之統計設計及因子水平。在實驗設計中，主效應係自變量對因變量的水平之間的差異，在任何其他自變量的水平上取平均值。當自變量對因變量的影響取決於另一自變量的水平時，就會出現雙向交互作用效應。二次效應係自變量與其自身交互作用之交互作用項。統計顯著效果表示該效應在統計上顯著不同於0。

包含因子水平及反應之詳細數據係儲存於Excel™文檔中以供後續分析。資料視覺化及統計分析係在SAS JMP® 14.0.0和Design-Expert®(v11.0.6.0)中進行。從初始時間t₀ 至24週(0、2、4、6、8、10、12、24週)對小瓶(YI-Vial)中之樣品所測量之黃度指數YI(E313-96)(D65)係記錄在以下表D5、D25、D30、及D40中。

來自表DV5、DV25、DV30、和DV40之從初始時間t₀ 至24週(0、2、4、6、8、10、12、24週)經由小瓶法(YI-Vial)測量的黃度指數YI(E313-96)(D65)為圖1中儲存溫度與時間的關係作圖。顯示YI-Vial在5℃下的所有實驗運行中都保持在非常低水平，表明在5℃儲存溫度下顏色變化可忽略不計。然而，隨著儲存溫度增加，YI值增加，運行或賦形劑因子組合之間的變化亦增加。發明人在24週時將黃度指數YI(E313-96)(D65)測量方法從小瓶改為比色管並繼續使用比色管法；因此，僅分析不同儲存溫度下的24週YI-Cuvette數據並將其呈現為本案所揭示之DoE反應。值得注意的是，基於24週數據，YI-Vial和YI-Cuvette係高度相關。下表2中提供24週時YI-Vial和YI-Cuvette之間的相關係數。

黃度指數YI(E313-96)(D65)係在第24週時經由比色管法(YI-Cuvette)測量並記錄於下表DC中。

採用逐步模型選擇技術為每個統計模型生成候選項。為了要保留在模型中，一項需在普遍接受的0.05統計顯著性水平(單邊或雙邊，視情況而定)具統計顯著性，除非在模型中包括強交互作用效應時該項須保留模型階層。此外，回歸模型中之所有項皆須將R² 增加到具統計意義的預測程度。表A1總結了對每個反應統計上顯著的因子效應。表A1中列出之所有模型係數均使用「-1」和「+1」編碼水平而非每個因子的實際水平進行擬合。表A2中提供每個編碼因子的實際水平。

以下列表解釋表A1中包括的三個重要統計數據。 1) 調整R² 值表示在調整模型中項數與實驗中運行數相比後，模型已解釋的數據中總變異之百分比。調整R² 越接近1.00，模型就越適合本實驗中觀察到的數據。 2) 用於預測之R² (「預測R² 」)估計新數據中總變異之百分比，其將由具有與本實驗中導出的模型相同之項的模型解釋。預測R² 越接近1.00，模型的預測能力越好。 3) 均方根誤差(RMSE)係根據每個實驗運行之觀察值和預測值之間的個體差異計算得出的。此種差異係稱為「殘差」。RMSE可解釋為殘差之標準差。表A1中之模型亦使用表A3中之「實際」因子值表示。每個賦形劑組合ID之賦形劑水平可在表A4中找到。

使用表A1-A4中呈現的資訊，可預測24週YI-Cuvette在不同儲存溫度下感興趣之賦形劑組合的平均值。例如，要預測添加0 ppmBHT及添加0 ppm生育酚之賦形劑組合#1(Calumet白石蠟脂、BASF油醇和Dow PEG 400)在40℃下24週YI-Cuvette的平均值，可使用因子的編碼值(A=-1，B=-1，C=-1，D=-1，E=-1)及表A1中之模型係數或使用因子的實際值(A=0 ppm，B=0 ppm)以及表A3中之方程式。例如，對表A3中之賦形劑組合#1使用在40℃下24週YI-Cuvette之方程式： exp(1.540698+0.176473×A+0.021081×B-0.003845×A² )=YI #1 並代入A=0 ppm和B=0 ppm之實際值，可計算出 exp(1.540698+0.176473×0+0.021081×0-0.003845×0² )=4.67；此為預測之中位數，係與原始尺度上之預測平均值不同。在這種情況下，有一校正因子SD² /2，其中SD係轉換尺度上預測之標準差。因此，對原始尺度之賦形劑組合#1，在40℃下24週YI-Cuvette之預測平均值可計算為： exp(1.540698+0.176473×0+0.021081×0-0.003845×0²⁺ SD² /2)= exp(1.540698+0.2346² /2)≈4.80。值得注意的是，當轉換尺度上之預測平均值反應轉換回其原始尺度時，預測平均值成為預測中位數。Design-Expert®自動對反向轉換之預測應用修正，因此其可正確預測平均值，而非中位數。表0、3、4中之輸出係校正之預測平均值。以下提供有關各模型之詳細資訊，包括圖中之等高線圖，其可評估效應之大小和實際重要性。添加BHT及/或添加生育酚影響了所有四反應。這些等高線圖由「等高線」(常數預測反應值的線)組成，添加生育酚及添加BHT分別作為X及Y軸。在5℃下24週之YI-Cuvette 如上表DC所示，所有28次運行之5℃下24週YI-Cuvette值均低於0，且範圍從運行15之-8.85至運行22之 -2.93。添加BHT、添加生育酚、油醇、及PEG 400影響在5℃下24週的YI-Cuvette。添加生育酚之二次效應以及添加BHT和油醇及添加BHT和PEG 400之雙向交互作用效應具統計顯著性。使用擬合之DoE模型，YI-Cuvette在5℃下24週的預測平均值可用於選擇最佳情況和最壞情況之顏色最小化賦形劑組成物。圖2及3中分別提供在5℃下在24週時，添加0 ppmBHT及添加0 ppm生育酚之最低和最高預測YI-Cuvette之理論最佳和最壞情況等高線圖。在這些情況下，圖2所示的理論最佳情況係針對包括Calumet™白石蠟脂、BASF™油醇和Dow™ PEG 400之樣品而預測的。圖3所示的最壞情況係針對包括Calumet™白石蠟脂、Croda^TM 油醇和Croda^TM PEG 400之樣品而預測的。在25℃下24週之YI-Cuvette 如上表DC所示，在28次運行中，在25℃下24週YI-Cuvette的範圍從運行15之-1.19至運行20之34.2。所有五個因子都影響了在25℃下24週的YI-Cuvette。添加BHT和添加生育酚在24週時對YI-Cuvette具有統計上顯著的二次和雙向交互作用效應。PEG 400的主效應亦具統計顯著性，而白石蠟脂和油醇的雙向相互作用效應為弱統計顯著性(p=0.0538)。使用擬合之DoE模型，YI-Cuvette在25℃下24週的預測平均值可用於選擇最佳情況和最壞情況之顏色最小化賦形劑組成物。圖4及5中分別提供在25℃下在24週時，添加0 ppmBHT及添加0 ppm生育酚之最低和最高預測YI-Cuvette之理論最佳和最壞情況等高線圖。在這些情況下，圖4所示的最佳情況係針對包括Croda^TM 白石蠟脂、Croda^TM 油醇和Dow™ PEG 400之樣品而預測的。圖5所示的最壞情況係針對包括Calumet白石蠟脂、Croda^TM 油醇和Croda^TM PEG 400之樣品而預測的。藉由比較表0之各行，可理解不同儲存溫度之影響。藉由比較圖2及3與圖4及5之預測平均值和等高線圖亦可看出儲存溫度之影響。在30℃下24週之YI-Cuvette 如上表DC所示，在28次運行中，在30℃下24週YI-Cuvette的範圍從運行15之0.16至運行8之48.9。所有五個因子都影響了30℃下24週的YI-Cuvette。添加BHT及添加生育酚在24週時對YI-Cuvette具有統計上顯著的二次和雙向交互作用效應。還有三種具統計顯著性的雙向相互作用效應：添加BHT和白石蠟脂、添加生育酚和PEG 400、以及白石蠟脂和油醇。使用擬合之DoE模型，YI-Cuvette在30℃下24週的預測平均值可用於選擇最佳情況和最壞情況之顏色最小化賦形劑組成物。圖6及7中分別提供在30℃下在24週時，添加0 ppmBHT及添加0 ppm生育酚之最低和最高預測YI-Cuvette之最佳和最壞情況等高線圖。在這些情況下，圖6所示的最佳情況係針對包括Croda^TM 白石蠟脂、Croda^TM 油醇和Dow™ PEG 400之樣品而預測的。圖7所示的最壞情況係針對包括Calumet白石蠟脂、Croda^TM 油醇和Croda^TM PEG 400之樣品而預測的。藉由比較表0之各行，可理解不同儲存溫度之影響。藉由比較前圖與圖6及7之預測平均值和等高線圖亦可看出儲存溫度之影響。在40℃下24週之YI-Cuvette 如上表DC所示，在28次運行中，在40℃下24週YI-Cuvette的範圍從運行15之4.48至運行22之74.69。添加BHT、添加生育酚、及PEG 400影響在40℃下24週的YI-Cuvette。添加BHT的二次效應以及添加生育酚和PEG 400的主效應具統計顯著性。使用擬合之DoE模型，YI-Cuvette在40℃下24週的預測平均值可用於選擇最佳情況和最壞情況之顏色最小化賦形劑組成物。圖8及9中分別提供在40℃下在24週時，添加0 ppmBHT及添加0 ppm生育酚之最低和最高預測YI-Cuvette之最佳和最壞情況等高線圖。圖8A顯示圖8之放大(enlarged; zoomed-in)版本，其添加0至2 ppm之BHT及添加0至2 ppm之生育酚。在這些情況下，圖8所示的最佳情況係針對包括Calumet白石蠟脂、BASF™油醇和Dow™ PEG 400之樣品而預測的。圖8A係取自圖8左下區域之黃度指數(YI-Cuvette)的放大(enlarged; zoomed-in)等高線圖，並更詳細地顯示低黃度區域。圖9所示的最壞情況係針對包括Calumet白石蠟脂、Croda^TM 油醇和Croda^TM PEG 400之樣品而預測的。藉由比較表0之各行，可理解不同儲存溫度之影響。藉由比較前圖與圖8及9之預測平均值和等高線圖亦可看出儲存溫度之影響。統計結論 Calumet™白石蠟脂及礦物油分別含有BHT及生育酚，其含量因批次而異。白石蠟脂及礦物油分別包含10% w/w及5% w/w乳膏。Calumet™白石蠟脂係以高達20 ppm之BHT穩定，用於製備DoE乳膏樣品之批次含有5 ppmBHT，其對應於乳膏中0.5 ppmBHT。因此，添加1.5 ppmBHT代表含有20 ppmBHT之白石蠟脂批次的最壞情況。Calumet™礦物油係以高達20 ppm之生育酚穩定，用於製備DoE樣品之批次中的量係未量化，因此添加1 ppm生育酚係用於代表含有20 ppm生育酚之礦物油批次的最壞情況。基於擬合模型(表A3)，表0中提供所有八種賦形劑組合在不同儲存溫度下24週時YI-Cuvette之預測平均值(及其95%信賴區間的上限)。應注意，對表0中的計算，添加BHT係設置為0或1.5 ppm而添加生育酚值係設置為0 ppm。此外，八種賦形劑組合(添加0或1.5 ppmBHT及添加1 ppm生育酚)在不同儲存溫度下24週YI-Cuvette之預測平均值(及其95%信賴區間的上限)係提供於下表3中。

在API濃度為約1重量%至約3重量%之一實施例中，發現含有不超過7 ppmBHT及Croda^TM 油醇(Super Refined™ Novol™)之Calumet白石蠟脂分別為現有賦形劑成分Croda^TM 石蠟脂(Crolatum™ V-SO)及BASF™油醇(Kollicream™ OA)之合適替代品，因為這些變化不會影響產品品質。此評估係基於24週DoE之結果，其探討數種因子之影響，包括石蠟脂來源(Calumet™及Croda^TM )、油醇來源(BASF™及Croda^TM )、以及總(固有及添加)BHT，對藥品外觀(顏色)及純度與儲存時間和溫度的關係。 BHT以賦形劑白石蠟脂之添加劑形式加入局部用乳膏中，其佔總乳膏組成物之10% w/w。迄今為止生產的所有臨床試驗藥品批次均使用Calumet™ Super White™ Petrolatum USP製成，其係以高達20 ppm之BHT穩定並可得自Calumet Refining, Indianapolis, IN, USA。在賦形劑DoE中，發明人探索一種不含BHT之石蠟脂，Croda^TM Crolatum™ V-SO，其係以10 ppm之生育酚穩定並可得自Croda International, Snaith, East Riding of Yorkshire, UK。根據統計分析的結果及額外的製造效率考量，表4中之組合5(使用Crolatum™及Kollicream™ OA)被確定為盡可能減少變黃色之較佳組合。當總乳膏調合物含有不超過約0.2 ppm之添加BHT，預測組合1和7亦會產生可接受的顯色(圖8A)。這些樣品中使用的Calumet白石蠟脂含有約5 ppmBHT，其中10%的石蠟脂轉化為0.5 ppmBHT，且當與添加的0.2 ppmBHT結合時，乳膏中提供不超過約0.7 ppm之BHT總量。此外，在40℃下儲存24週的DoE樣品中未觀察到降解物，其表明只要保持BHT限制，各種賦形劑組合對於產品純度係可接受的。實驗顯示調合物中生育酚之量的一些限制亦可能單獨或與BHT限制組合有利。圖8A顯示若調合物中沒有添加BHT，則可藉由將添加生育酚限制到小於約2 ppm來實現可接受的顯色。由於調合物中之其他賦形劑可能固有地包括生育酚，諸如礦物油、油醇、及白石蠟脂，因此認為總調合物中生育酚之總體限制小於約6.5 ppm導致可接受的顯色。在調合物中總體存在小於約0.7 ppmBHT的情況下，調合物中總體存在之生育酚應限制在約5 ppm。

調合物5、1、和7係以1% w/w及3%之API濃度製備並在40℃下儲存於箔層壓管中長達16週。調合物4亦在相同的條件下製備、包裝、及儲存以作為陰性對照組。在0、4、及16週進行黃度指數或YI(E313-96)(D65)測量並記錄在表T1中。使用一次性塑膠比色管通過管口對乳膏取樣來進行測量。因此，該測量係Y-Cuvette測量。1% API濃度調合物之數據係如圖10所示；3% API濃度調合物之數據係繪製在圖11中。

從數據可看出，與陰性對照組調合物4相比，調合物1、5、和7都保持白度或相對較低的YI。在3% API濃度下，不含BHT之調合物5和7在40℃下儲存16週時，黃度指數保持小於約6。表T中詳述之上述實驗正在進行中並預計調合物5和7之黃度指數在40℃下24週時將小於約10。在1% API濃度下，不含BHT之調合物5和7在40℃下儲存16週時，黃度指數保持小於約3。預計調合物5和7之黃度指數在40℃下24週時將小於約6。本發明之調合物可用的第一JAK抑制劑之化學結構如下所示。作為示例而非限制，此JAK抑制劑係JAK1，更具體地係TYK2/JAK1抑制劑。

本發明之調合物可用的第二JAK抑制劑之化學結構如下所示。作為示例而非限制，此第二JAK抑制劑係在2020年7月2日提交的共有申請案USSN 63/047606中描述的TYK2/JAK1抑制劑，其係透過引用整體併入本文。

此第二JAK或JAK1/TYK2抑制劑之化學名稱為： ((1R,5S)-3-(2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)((R)-螺[2.3]己烷-1-基)甲酮。不受此理論或假設之準確性約束，據信與BHT相關之變黃現象係藉由API或結構相似物質與BHT反應形成黃色共軛物質而發生的。以下以第一JAK抑制劑為例所示之建議機制中，BHT係藉由與空氣、賦形劑、及/或賦形劑降解物反應而氧化。氧化之BHT物質接著可與API或結構相似物質反應以形成更高度共軛之黃色物質，如下圖所示。根據反應之性質，可合理地推斷，在BHT存在的情況下，共享上述結構元素之API亦容易受到這種降解機制的影響，因此，鑑於本發明，限制BHT之量將受益。

基於上述內容，顯然本發明至少滿足了其既定目標。揭示了一種穩定、低成本、易於製造的調合物。已參照本發明之實施例的具體細節描述本發明。這些細節並非意圖視為對本發明範圍之限制，除非其被包括於所附請求項中。例如，調合物係不限於具有來自確定之特定供應商的成分或賦形劑之特定示例性實施例。該調合物可包括來自不同供應商的等效等級成分或賦形劑作為替代品，並且只要BHT的量如所要求的那樣受到限制，據信在顏色穩定性方面的結果將為相似的。

現將僅透過說明的方式參考說明書所附之以下實例、表格及圖式來描述本發明。 [圖1]係在各種儲存溫度下從初始時間t₀ 至24週在玻璃小瓶(YI-Vial)中測量之28個乳膏調合物樣品的黃度指數(YI(E313-96)(D65))的圖示。該圖於下部X軸顯示時間(週)，而在左側Y軸顯示YI-Vial。單一樣品運行之圖係根據以℃為單位的增加的儲存溫度(5、25、30、及40)分組，如圖上部X軸所示。 [圖2]係本發明之調合物之一實施例與Calumet™白石蠟脂、BASF™油醇、和Dow™ PEG 400的賦形劑組合在5℃儲存溫度下24週時黃度指數(YI-Cuvette)之等高線圖，其係該儲存溫度下之最佳情況。所添加的生育酚係以百萬分點(ppm)顯示於X軸，且所添加的BHT係以百萬分點(ppm)顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖3]係本發明之調合物之一較無優勢之替代實施例與Calumet™白石蠟脂、Croda™油醇、和Croda™ PEG 400的賦形劑組合在5℃儲存溫度下24週時黃度指數(YI-Cuvette)之等高線圖，其係該儲存溫度下之最壞情況。所添加的生育酚係以ppm顯示於X軸，且所添加的BHT係以ppm顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖4]係本發明之調合物之另一實施例與Croda™白石蠟脂、Croda™油醇、和Dow™ PEG 400的賦形劑組合在25℃儲存溫度下24週時黃度指數(YI-Cuvette)之等高線圖，其係該儲存溫度下之最佳情況。所添加的生育酚係以ppm顯示於X軸，且所添加的BHT係以ppm顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖5]係本發明之一較無優勢之替代實施例與Calumet™白石蠟脂、Croda™油醇、和Croda™ PEG 400的賦形劑組合在25℃儲存溫度下24週時黃度指數(YI-Cuvette)之等高線圖，其係該儲存溫度下之最壞情況。所添加的生育酚係以ppm顯示於X軸，且所添加的BHT係以ppm顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖6]係本發明之另一實施例與Croda™白石蠟脂、Croda™油醇、和Dow™ PEG 400的賦形劑組合在30℃儲存溫度下24週時黃度指數(YI-Cuvette)之等高線圖，其係該儲存溫度下之最佳情況。所添加的生育酚係以ppm顯示於X軸，且所添加的BHT係以ppm顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖7]係本發明之一較無優勢之替代實施例與Calumet™白石蠟脂、Croda™油醇、和Croda™ PEG 400的賦形劑組合在30℃儲存溫度下24週時黃度指數(YI-Cuvette)之等高線圖，其係該儲存溫度下之最壞情況。所添加的生育酚係以ppm顯示於X軸，且所添加的BHT係以ppm顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖8]係本發明之另一實施例與Calumet™白石蠟脂、BASF™油醇、和Dow™ PEG 400的賦形劑組合在40℃儲存溫度下24週時黃度指數(YI-Cuvette)之等高線圖，其係該儲存溫度下之最佳情況。所添加的生育酚係以ppm顯示於X軸，且所添加的BHT係以ppm顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖8A]係在40℃儲存溫度下24週時從圖8之左下方區域獲取之YI-Cuvette的放大(enlarged; zoomed-in)等高線圖。所添加的生育酚係以ppm顯示於X軸，且所添加的BHT係以ppm顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖9]係本發明之一較無優勢之替代實施例與Calumet™白石蠟脂、Croda™油醇、和Croda™ PEG 400的賦形劑組合在40℃儲存溫度下24週時黃度指數(YI-Cuvette)之等高線圖，其係該儲存溫度下之最壞情況。所添加的生育酚係以ppm顯示於X軸，且所添加的BHT係以ppm顯示於Y軸。繪製並標記常數YI-Cuvette之等高線。 [圖10]係Y軸上之黃度指數(YI(E313-96)(D65))或YI-Cuvette對X軸上之數週的儲存時間的圖，針對各種乳膏調合物，其包括1% w/w API，從初始時間t₀ 至16週，在40℃下儲存。 [圖11]係Y軸上之黃度指數(YI(E313-96)(D65))或YI-Cuvette對X軸上之數週的儲存時間的圖，針對各種乳膏調合物，其包括3% w/w API，從初始時間t₀ 至16週，在40℃下儲存。

Claims

一種用於治療皮膚病之局部用調合物，其包含：於水包油乳液中之JAK抑制劑；約10重量%之白石蠟脂；按重量計小於約0.7ppm之丁基羥基甲苯(BHT)；約2重量%之油醇；以及抗微生物劑，其中該JAK抑制劑包含((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮。
如請求項1之局部用調合物，其中該JAK抑制劑係以約1重量%至約3重量%之量存在。
如請求項1之局部用調合物，其包含小於約6.5ppm之生育酚。
如請求項1之局部用調合物，其包含約10重量%之聚乙二醇400。
如請求項1之局部用調合物，其包含約15重量%之二乙二醇單乙醚。
如請求項1之局部用調合物，其包含約10重量%之乳化蠟。
如請求項1之局部用調合物，其中該抗微生物劑包含約1重量%之2-苯氧基乙醇。
如請求項1之局部用調合物，其中該局部用調合物在40℃下儲存24週時保持黃度指數(YI)值小於約10之白色。
如請求項1之局部用調合物，其中該局部用調合物在40℃下儲存16週時保持黃度指數值小於約6之白色。
如請求項1之局部用調合物，其中該局部用調合物具有在40℃下在24週內增加不超過約8之黃度指數值。
如請求項1之局部用調合物，其中該白石蠟脂包括不超過約7ppm之BHT。
一種用於治療皮膚病之局部用調合物，其包含：為純水包油乳液形式之JAK抑制劑；約10重量%之白石蠟脂；小於約6.5ppm之生育酚；約2重量%之油醇；約10重量%之聚乙二醇400；約15重量%之二乙二醇單乙醚；約5重量%之礦物油；約10重量%之乳化蠟；以及包含約1重量%之2-苯氧基乙醇的抗微生物劑；其中該局部用調合物不含BHT，因此在40℃下儲存16週時保持小於約6之黃度指數，且在40℃下儲存24週時保持不超過約10之黃度指數，及其中該JAK抑制劑包含((S)-2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮。
如請求項1或12之局部用調合物，其中該皮膚病係選自乾癬、異位性皮膚炎、異位性濕疹、慢性手部濕疹、蕁麻疹、白斑、皮膚狼瘡及斑禿。
一種如請求項1至12中任一項之局部用調合物於製備供治療表示需用TYK2/JAK1抑制劑之病症的藥物之用途。