JP2022019648A - 皮膚科的状態を処置するための免疫抑制薬を含有する安定な医薬局所製剤 - Google Patents

皮膚科的状態を処置するための免疫抑制薬を含有する安定な医薬局所製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】皮膚科的状態の処置のための、安定な耐黄変性局所製剤を提供すること。【解決手段】皮膚科的状態の処置のための、安定な耐黄変性局所製剤は、水中油エマルション中のＪＡＫ阻害剤と、約１０重量％の量の白色ワセリンと、重量で約０．７ｐｐｍ未満のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と、約２重量％の量のオレイルアルコールと、抗菌剤とを含む。

Description

本発明は、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノン、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン、または同様の化学構造を持つ作用物質等の免疫抑制剤を含む局所塗布クリーム剤のための安定な製剤に関する。
皮膚科的状態は、患者にとって不快で恥ずかしいものとなり得るため、有効で安全な処置が求められる。乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、円形脱毛症を含む一部の皮膚科的状態は、過活動免疫系によって引き起こされ、免疫抑制剤、例えば、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、シクロスポリンおよびホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）阻害剤ＥＵＣＲＩＳＡ（登録商標）（クリサボロール）の局所塗布によって処置され得る。より最近では、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤がいくつかの皮膚科的状態において局所剤として臨床的効能を示している。例えば、米国特許第１０，４６３，６７５号を参照されたい。
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンは、化学式Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏおよび下記の構造式：
Figure 2022019648000001
 を有する。
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成は、本発明の譲受人に譲渡されたＵＳ９，６６３，５２６において記述されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノン遊離塩基の結晶性形態は、酵素ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）等のタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であり、そのため、臓器移植、異種移植術、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、Ｉ型糖尿病、ならびに糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病および免疫抑制が望ましいであろう他の適応症からの合併症のための免疫抑制剤として治療的に有用である。
免疫抑制剤の局所送達のための製剤は、一般的に、医薬品有効成分（ＡＰＩ）および１つまたは複数の添加剤を加えた、クリーム剤または軟膏剤である。これらの製剤は、典型的には、薄色または白色であり、外観が半透明から不透明である。絞り出し可能なチューブ、ポンプ、バッグまたは他の容器に免疫抑制局所製剤が充填され、一部の場合においては、外側紙または段ボール包装とともに提供される。完成して包装された製剤は、製造現場で貯蔵され、卸売業者、薬局、ヘルスケアクリニック、病院またはヘルスケア提供者に、最終的に、患者またはエンドユーザーに輸送され、その後、使用中の製品を貯蔵する。製造現場から患者までのこの旅程には、相当な時間がかかり得る。旅程の間、クリーム剤は、種々の温度および湿度条件に供され得る。
したがって、そのような局所製剤は、製造現場、仲介業者および患者に、製品をどのように貯蔵し取り扱うかにおける柔軟性を提供し、製品の保存可能期間を通して製品の品質が維持されることを確実にするために、ある範囲の貯蔵条件にわたって経時的に化学的および物理的に安定であることが望ましい。製剤安定性の重要な側面は、物理的外観であり、その色は１つの重要な属性である。製剤の経時的な黄変または黒ずみは、不十分な製品の品質を指し示すものとして認識され得る。
これまでのところ、本発明者らは、そのような免疫抑制薬用クリーム剤におけるこの黄変現象または変色が十分に研究されてもおらず、よく理解されてもいないと考えている。一般的に、化学的安定性を強化すると考えられた化合物は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ポリフェノール、トコフェロール（ビタミンＥ）およびそれらの誘導体等の酸化防止剤を含み、白またはより薄い色を維持するのを支援するために、添加剤および製剤に添加された。実際に、一部の局所塗布薬物製品は、過去において、比較的有意な量のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加して白またはより薄い色を維持してきたが、ある特定の局所塗布クリーム製剤に関して、変色の問題は依然として持続している。
米国特許第１０，４６３，６７５号 ＵＳ９，６６３，５２６ ＵＳＳＮ６３／０４７６０６
Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻、９５５～９５８頁、１９９９
故に、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノン、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン、および経時的に黄変に対して耐性である他の局所剤の、安定なクリーム製剤が必要である。本発明は、有意に低減した黒ずみまたは黄変を特徴とする、新規の安定な局所製剤を提供する。
本発明の第１の態様によれば、水中油エマルション中の免疫抑制医薬作用物質を含む、皮膚科的状態の処置のための局所製剤が提供される。本発明における免疫抑制剤は、その特性が、アトピー性皮膚炎、乾癬、白斑、手湿疹、蕁麻疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）および他の皮膚科的または自己免疫状態の処置において役立つ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２またはＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤を含み得る。
本発明の一態様によれば、皮膚科的状態の処置のための安定な局所製剤は、水中油エマルション中のＪＡＫ阻害剤と、約１０重量％の量の白色ワセリンと、重量で約０．７ｐｐｍ未満のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と、約２重量％の量のオレイルアルコールと、抗菌剤とを含んで提供される。
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤である。別の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤である。例えば、例として、限定ではないが、ＪＡＫ阻害剤は、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノンを含む。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、約１重量％から約３重量％の量で存在する。
別の実施形態では、製剤は、約５重量％の量の鉱油を含む。
他の実施形態では、製剤は、重量で約１．５ｐｐｍ未満の量のトコフェロール（例えば、０～２０ｐｐｍの間の量で鉱油に、または一部の場合においては１０ｐｐｍの量で白色ワセリンに、安定剤として添加される）、約１０重量％の量のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、約１５重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１０重量％の量の乳化ワックス、および約１重量％の量の２－フェノキシエタノールを含む抗菌剤等、１つまたは複数の他の添加剤を含む。
一実施形態では、製剤は、摂氏４０度で２４週間にわたって貯蔵した場合、約１０未満の黄色度指数（ＹＩ）値を有する白色を維持する。別の実施形態では、製剤は、摂氏４０度で１６週間にわたって貯蔵した場合、約６未満の黄色度指数（ＹＩ）値を有する白色を維持する。
本発明の一態様では、クリーム製剤の黄変は、製剤が約０．７ｐｐｍ以下のＢＨＴを含むことを確実にすることによって、最小化される。本発明の一実施形態では、クリーム製剤の黄変は、白色ワセリンが約７ｐｐｍ以下のＢＨＴを含むことを確実にすることによって、最小化される。白色ワセリンがＢＨＴの唯一の供給源であり、製剤の１０重量％を構成している場合、これは、全組成中における約０．７ｐｐｍ以下のＢＨＴをもたらす。他の実施形態では、全組成中における約０．７ｐｐｍ以下のＢＨＴの少なくとも一部は、白色ワセリンから生じるものではなく、他の成分、添加剤から生じ得る、または添加剤として独立して添加され得る。
アトピー性皮膚炎および乾癬の処置のための局所クリーム剤中における、ＪＡＫ１モジュレーター、より具体的にはＴＹＫ２／ＪＡＫ１モジュレーターを含むがこれらに限定されないそのような免疫抑制剤の種々の製剤を開発し最適化しながら、本発明者らは、製造時に最初は白く見える薬物製品が、（ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）濃度、（ｂ）時間および（ｃ）貯蔵温度を増大させるに伴って強度が増大する淡黄色を発色することを観察した。本発明者らは、驚くべきことにおよび予想外にも、クリーム剤の色を白から淡黄色に変化させる添加剤を同定した。より特定すれば、本発明者らは、製剤中におけるＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）の濃度が、２５℃、３０℃および４０℃で貯蔵した試料について、黄変に対する統計的に有意な二次効果を有することを発見し、結果として、黄色発色を最小化する薬物製品中におけるＢＨＴの量についてある特定の臨界範囲限界を決定した。
好ましい実施形態では、本発明は、黄色発色を最小化するために、１０ｐｐｍのトコフェロールで安定化したＢＨＴフリー白色ワセリンを使用し、オレイルアルコールを含む、製剤を提供する。他の実施形態では、本発明は、許容できる色発色をもたらす他の製剤を提供し、全クリーム剤組成は、白色ワセリンが約１０重量％であり、ワセリンがＢＨＴの唯一の供給源である場合、約７ｐｐｍ以下の白色ワセリン中におけるＢＨＴの濃度に対応して、約０．７ｐｐｍ以下のＢＨＴを含有する。加えて、本発明は、驚くべきことにおよび予想外にも、ＢＨＴ限界が維持される限り様々な添加剤組合せが製品純度のために許容できるものである製剤を提供し、それにより、４０℃で２４週間にわたって貯蔵した製剤中には、分解物が観察されない。
一実施形態では、本発明の局所クリーム製剤は、免疫抑制剤、１５％ｗ／ｗのジエチレン（ｄｉｅｔｈｅｙｌｅｎｅ）グリコールモノエチルエーテル、１０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００、１０％ｗ／ｗの乳化剤、１０％ｗ／ｗのワセリン、７％の皮膚軟化剤、抗菌剤および水を含む。
本明細書で使用される用語「重量％」は、最終製剤中における重量％を指す。換言すれば、最終製剤が１００グラムの重量であり、成分が１０重量％または１０％ｗｔ．または１０％ｗ／ｗであれば、１０グラムの成分が最終製剤中に存在する。百万分率で記述される成分の場合、１ｐｐｍは０．０００１ｗｔ．％である。
本明細書で使用される用語「ｐｐｍ」は、百万分率を意味する。
本明細書で使用される用語「貯蔵温度」は、試料がそれらの一次容器－密封されたガラスバイアルまたは密封されたホイルラミネートチューブのいずれか中で貯蔵されたチャンバーにおける周囲温度として定義される。相対湿度は、当技術分野で標準的であるように制御した。同様に、通常の大気圧条件を利用した。本明細書で提供される温度は、別段の定めがない限り、貯蔵温度であり、本明細書では℃としても略される摂氏度で表現される。
用語「鉱油」は、本明細書で使用される場合、ワセリンから取得された精製された飽和脂肪族および環式炭化水素の混合物を含む透明で無臭の液体を意味する。鉱油という用語は、軽油（流動パラフィン）および通常またはそれよりも高い比重または密度の鉱油を含む。
用語「白色ワセリン」は、アメリカ合衆国の製薬分野において一般的に理解されており、世界の他の地域においては軟質白色パラフィンとしても公知である。
用語「約」は、本明細書で記載されるｗｔ．％またはｐｐｍ値のいずれを指すかにかかわらず、＋／－１５％である。例えば、約１０％ｗｔ．は、８．５％から１１．５％までの値の範囲を包括すると理解すべきであり、１０ｐｐｍは、８．５ｐｐｍから１１．５ｐｐｍまでの値の範囲を包括すると理解すべきである。
用語「水中油エマルション」は、本明細書で使用される場合、２つの非混和性相、油相および水性相を含む、半固体混合物を意味する。油相液滴を水性相に懸濁し、乳化剤を使用してエマルションを安定化する。
本発明の１つの利点は、黄変に対してより耐性であり、以前に開示された製剤ほどひどくも速くも黄変しない免疫抑制剤のための白または薄色の局所送達製剤を提供することである。
このおよび他の利点は、この後の図面および記述から、当業者には明らかであろう。
ここで、本明細書に付随する以下の例、表および図を例証としてのみ参照して、本発明を記述する。
ガラスバイアル（ＹＩバイアル）中、種々の貯蔵温度下で初期時間ｔ０から２４週間まで経時的に測定した２８のクリーム製剤試料の黄色度指数（ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５））のグラフを表示する図である。図は、下側のＸ軸に時間（単位：週）および左側のＹ軸にＹＩバイアルを示す。個々の試料の実行のグラフを、図の上側のＸ軸に示すように、℃での漸増貯蔵温度（５、２５、３０および４０）に従ってグループ分けする。 その貯蔵温度において最良のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、ＢＡＳＦ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の製剤の一実施形態での、５℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸に百万分率（ｐｐｍ）で示し、添加ＢＨＴをＹ軸に百万分率（ｐｐｍ）で示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最悪のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の製剤のあまり有利でない代替的な実施形態での、５℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最良のシナリオであった、Ｃｒｏｄａ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の製剤の別の実施形態での、２５℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最悪のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明のあまり有利でない代替的な実施形態での、２５℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最良のシナリオであった、Ｃｒｏｄａ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の別の実施形態での、３０℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最悪のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明のあまり有利でない代替的な実施形態での、３０℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最良のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、ＢＡＳＦ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の別の実施形態での、４０℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 ４０℃の貯蔵温度で２４週間における図８の左下の領域から得られたＹＩキュベットの拡大またはズームイン等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最悪のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明のあまり有利でない代替的な実施形態での、４０℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 初期時間ｔ０から１６週間まで４０℃で貯蔵した１％ｗ／ｗのＡＰＩを含む種々のクリーム製剤についての、Ｙ軸上の黄色度指数（ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５））またはＹＩキュベット対Ｘ軸上の週単位での貯蔵時間のグラフである。 初期時間ｔ０から１６週間まで４０℃で貯蔵した３％ｗ／ｗのＡＰＩを含む種々のクリーム製剤についての、Ｙ軸上の黄色度指数（ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５））またはＹＩキュベット対Ｘ軸上の週単位での貯蔵時間のグラフである。
本発明は、ＪＡＫ、特にＪＡＫ１およびＴＹＫ２／ＪＡＫ１の異常調節に関連する疾患および状態の処置に有用なＪＡＫモジュレーターである化合物の安定な製剤に関する。本発明はさらに、そのような疾患および状態を処置するおよび／または予防するために有用な、そのようなＪＡＫ酵素モジュレーターを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第１の態様によれば、皮膚科的状態の処置のための局所製剤であって、
水中油エマルション中のＪＡＫ阻害剤と、
約１０重量％の量の白色ワセリンと、
重量で約０．７ｐｐｍ未満のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と、
約２重量％の量のオレイルアルコールと、
抗菌剤と
を含む、局所製剤が提供される。
以下に記述するのは、本発明のこの第１の態様の若干数の実施形態（Ｅ）であり、ここで、便宜上、Ｅ１はそれと同一である。
Ｅ１．皮膚科的状態の処置のための局所製剤であって、
水中油エマルション中のＪＡＫ阻害剤と、
約１０重量％の量の白色ワセリンと、
重量で約０．７ｐｐｍ未満のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と、
約２重量％の量のオレイルアルコールと、
抗菌剤と
を含む、局所製剤。
Ｅ２．ＪＡＫ阻害剤が、ＪＡＫ１阻害剤である、Ｅ１に記載の局所製剤。
Ｅ３．ＪＡＫ阻害剤が、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤である、Ｅ１に記載の局所製剤。
Ｅ４．ＪＡＫ阻害剤が、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノンである、Ｅ１に記載の局所製剤。
Ｅ５．ＪＡＫ阻害剤が、約１重量％から約３重量％の量で存在する、Ｅ１からＥ４のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ６．約６．５ｐｐｍ未満の量のトコフェロールをさらに含む、Ｅ１からＥ５のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ７．約１０重量％の量のポリエチレングリコール４００をさらに含む、Ｅ１からＥ６のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ８．約１５重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む、Ｅ１からＥ７のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ９．約１０重量％の量の乳化ワックスをさらに含む、Ｅ１からＥ８のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ１０．抗菌剤が、約１重量％の量の２－フェノキシエタノールを含む、Ｅ１からＥ９のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ１１．摂氏４０度で２４週間にわたって貯蔵した場合、約１０未満の黄色度指数（ＹＩ）値を有する白色を維持する、Ｅ１からＥ１０のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ１２．摂氏４０度で１６週間にわたって貯蔵した場合、約６未満の黄色度指数値を有する白色を維持する、Ｅ１からＥ１１のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ１３．摂氏４０度で２４週間かけて、約８以下で増大する黄色度指数値を有する、Ｅ１からＥ１１のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ１４．白色ワセリンが、約７ｐｐｍ以下のＢＨＴを含む、Ｅ１からＥ１３のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ１５．０．７ｐｐｍのＢＨＴの少なくとも一部が、白色ワセリンから生じるものではない、Ｅ１からＥ１４のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ１６．約５重量％の量の鉱油をさらに含む、Ｅ１からＥ１５のいずれか１つに記載の局所製剤。
Ｅ１７．皮膚科的状態の処置のための局所製剤であって、
精製水中油エマルションとしてのＪＡＫ阻害剤と、
約１０重量％の量の白色ワセリンと、
約６．５ｐｐｍ未満の量のトコフェロールと、
約２重量％の量のオレイルアルコールと、
約１０重量％の量のポリエチレングリコール４００と、
約１５重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
約５重量％の量の鉱油と、
約１０重量％の量の乳化ワックスと、
約１重量％の量の２－フェノキシエタノールを含む抗菌剤と
を含み、
ＢＨＴを含まず、それにより、摂氏４０度で１６週間にわたって貯蔵した場合、約６未満、および摂氏４０度で２４週間にわたって貯蔵した場合、約１０以下の黄色度指数を維持する、局所製剤。
Ｅ１８．
構造式：
Figure 2022019648000002
 を有する化合物と、
約１０重量％の量であり、約１０ｐｐｍ未満の量のトコフェロールを有する白色ワセリンと、
重量で約０．７ｐｐｍ未満のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と、
約２重量％の量のオレイルアルコールと、
約１０重量％の量のポリエチレングリコール４００と、
約１５重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
約５重量％の量の鉱油と、
約１０重量％の量の乳化ワックスと、
抗菌剤と
を含む、局所製剤。
Ｅ１９．乾癬、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、慢性手湿疹、蕁麻疹、白斑、皮膚ループスおよび円形脱毛症から選択される疾患または状態を処置するまたは予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のＥ１からＥ１８のいずれか１つに記載の局所製剤を投与するステップを含む、方法。
Ｅ２０．前記局所製剤が、少なくとも１日１回投与される、Ｅ１９に記載の方法。
Ｅ２１．疾患または状態が、乾癬である、Ｅ１９からＥ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２．疾患または状態が、アトピー性皮膚炎である、Ｅ１９からＥ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２３．疾患または状態が、手湿疹である、Ｅ１９からＥ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４．疾患または状態が、蕁麻疹である、Ｅ１９からＥ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５．疾患または状態が、皮膚ループスである、Ｅ１９からＥ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６．ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤が指示されている障害の処置用の医薬の製造のための、Ｅ１からＥ１８のいずれかに記載の局所製剤の使用。
Ｅ２７．ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤が指示されている障害の処置において使用するための、Ｅ１からＥ１８のいずれかに記載の局所製剤。
一実施形態では、本発明は、局所投薬形態のための製剤を含む。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤も含む。局所製剤は、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を強化する、結晶性または液体化合物を含み得る。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。典型的な添加剤は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。浸透促進剤が組み込まれてよく、例えば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻、９５５～９５８頁、１９９９を参照されたい。
したがって、ＪＡＫ阻害剤、またはより特定すればＪＡＫ１阻害剤、またはさらに一層特定すればＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤である、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの現在開示されている化合物の局所製剤は、経皮、表皮、口腔内、経肺、眼科用、鼻腔内、膣内および直腸投与モードを含む、上皮および粘膜組織を含む身体の表面および身体通路の内壁を越えるすべての従来の投与方法を包括するそのような調製物を使用して、投与され得る。
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを含有する局所製剤は、日用量または１日２回用量の治療有効量で、必要とする患者に与えられ得る。これらの量は、約０．１％ｗｔ．から約５．０％ｗｔ．まで、より好ましくは、約０．１％ｗｔ．から約３．０％ｗｔ．までの範囲に及ぶ。
上記で言及したＴＹＫ２／ＪＡＫ１局所製剤および他の同様の化合物の開発、安定性および改善に取り組みながら、本発明者らは、製剤の安定性に対するＡＰＩ濃度および貯蔵温度両方の経時的な効果を研究した。本発明者らは、比較的低い濃度レベルの医薬品有効成分を含有する製剤の経時的な変色効果を観察した。製剤の試料を、充填されたホイルラミネートチューブ中、約２５℃の室温で三（３）か月間にわたって貯蔵し、次いで、主要な中央垂直面に沿って切開したところ、ビヒクルのみが充填されたＡＰＩが０％またはないチューブは、あったとしてもごくわずかな変色しか呈さないことが観察された。０．１％のＡＰＩでは、少々黄変が起こった。０．３％のＡＰＩでは、変色がわずかに増大した。例えば１％等のより適度で典型的なレベルのＡＰＩでは、黄変がより顕著であり、３％のＡＰＩではさらに一層顕著であった。
本発明者らは、試料が充填されたホイルラミネートチューブを次の通りに貯蔵し、次いで二等分することによって、異なる貯蔵温度の経時的な効果も研究した：０％のＡＰＩを５℃で六（６）か月間にわたって、ならびに３％のＡＰＩをそれぞれ５℃、２５℃、３０℃で六（６）か月間にわたっておよび４０℃で三（３）か月間にわたって。黄変は、３％のＡＰＩを含む５℃、２５℃、３０℃の試料について、それらを六（６）か月間にわたって貯蔵した後、貯蔵温度の増大に伴い、顕著に増大した。４０℃／３％のＡＰＩ試料のみを切り開く前に三（３）か月間にわたって貯蔵すると、より低い温度でより長く貯蔵された他の試料のいずれよりも、依然として顕著に黒ずんでいるかまたは黄色であった。
ＡＰＩ％は、多くの場合、効能、安全性および他の考慮事項によって推進されることから、本発明者らは、どの成分または添加剤が黄変現象に寄与しているかを理解するためのさらなる実験用の１％～３％のＡＰＩに焦点を当てることを選択する。５℃の貯蔵温度は、変色がほとんど観察されなかったことから、合理的な規範事例を提供するように思われた。２５℃、３０℃および４０℃の貯蔵温度は、簡単に観察可能な、故に測定可能な黄色度の変動を生成して、本発明者らによる黄変現象のさらなる研究を容易にするように思われた。規制当局は、新薬承認申請とともに５℃、２５℃および３０℃の貯蔵温度についてのデータを要求する場合があり、４０℃は加速劣化データの生成のために有用な温度である。
安全、有効かつ安定な薬用局所クリーム剤を製剤化しようと試みる他の人々と同じように、本発明者らは、選択するための多数の潜在的な成分、安定剤および添加剤を有しており、これらの品物のそれぞれは、成分、安定剤および添加剤の独占所有サブセットを時に有する若干数の異なる供給源から市販されていた。これは、可能な組合せは事実上無限であり、それらをすべて調査するためには通例何年もかかり、変色の主要な推進要素をよりよく理解することなく必要以上の実験を要するであろうことを意味する。当然ながら、上述した通り、ある特定のＡＰＩは、有効かつ安定な製剤を実現することにおけるそれら独自の課題を提示することができる。本発明を限定するものではないが、下記の例示的な成分、安定剤および添加剤を、ＪＡＫ１およびＴＹＫ２／ＪＡＫ１局所クリーム剤で使用するために研究した。
１．以下の商標で販売されている白色ワセリン：
ａ． Ｃａｌｕｍｅｔ Ｓｕｐｅｒ Ｗｈｉｔｅ（商標）ワセリンＵＳＰ、これは、最大２０ｐｐｍのＢＨＴを含有することができ、Ｃａｌｕｍｅｔ Ｒｅｆｉｎｉｎｇ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡから入手可能である（以後、より一般的にＣａｌｕｍｅｔ（商標））、および
ｂ． Ｃｒｏｌａｔｕｍ（商標）Ｖ－ＳＯ、これは、１０ｐｐｍのトコフェロールを含有し、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｎａｉｔｈ、Ｅａｓｔ Ｒｉｄｉｎｇ ｏｆ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫから入手可能である（以後、より一般的にＣｒｏｄａ（商標））。
２．以下の商標で販売されているオレイルアルコール：
ａ． Ｋｏｌｌｉｃｒｅａｍ（商標）ＯＡ、これは、２５０ｐｐｍのＣＯＮＴＲＯＸ（登録商標）Ｋ ＳＣを含有し、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ＧＥＲＭＡＮＹから入手可能である（以後、より一般的にＢＡＳＦ（商標））、および
ｂ． Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｎａｉｔｈ、Ｅａｓｔ Ｒｉｄｉｎｇ ｏｆ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫによるＳｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ（商標）Ｎｏｖｏｌ（商標）（以後、より一般的にＣｒｏｄａ（商標））。
３．以下の商標で販売されているポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）：
ａ． Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ、ＵＳＡによるＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）（以後、より一般的にＤｏｗ（商標））、および
ｂ． Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｎａｉｔｈ、Ｅａｓｔ Ｒｉｄｉｎｇ ｏｆ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫによるＣｒｏｄａ（商標）Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ ＰＥＧ４００（以後、より一般的にＣｒｏｄａ（商標））。
４．Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡによって名称ブチル化ヒドロキシトルエン、顆粒、ＮＦで販売されているブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）。
５．Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２ Ｒａｄｃｌｉｆｆ，Ｒｄ．、Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ、ＭＡ ０１８７６、ＵＳＡによるＡｌｆａ Ａｅｓａｒによって販売されているＤＬ－α－トコフェロール。
６．ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ、３６ Ｃｈｅｍｉｎ ｄｅ Ｇｅｎａｓ ６９８００ Ｓａｉｎｔ－Ｐｒｉｅｓｔ、ＦＲＡＮＣＥによって商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）ＨＰで販売されている高度精製ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＥＰ／ＮＦ（以後、より一般的にＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ（商標））。
７．Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡによって販売されている乳化ワックス、ＮＦ（以後、より一般的にＳｐｅｃｔｒｕｍ（商標））。
８．Ｃａｌｕｍｅｔ Ｒｅｆｉｎｉｎｇ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡによって商標Ｄｒａｋｅｏｌ（商標）３２で販売されている鉱油、これは、最大２０ｐｐｍのトコフェロールを含有することができる（以後、より一般的にＣａｌｕｍｅｔ（商標））。
９．Ａ＆Ｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．、３０１０ Ｒｕｅ Ｄｅ Ｂａｅｎｅ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、ＱＣ Ｈ４Ｓ １Ｌ２、ＣＡＮＡＤＡによって名称２－フェノキシエタノールマルチコンペンディアルＡ＆Ｃグレードで販売されているフェノキシエタノールまたはより特定すれば２－フェノキシエタノール等の抗菌剤（以後、より一般的にＡ＆Ｃ（商標））。
ＪＡＫ阻害剤、より特定すればＪＡＫ１阻害剤、さらに一層特定すればＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤に関して、本開示は、局所クリーム剤添加剤実験について結果および統計的結論を提供し、ＡＳＴＭ（米国材料試験協会）法Ｅ３１３、ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）による黄色度指数は、キュベット（「ＹＩキュベット」）中、各試料についていくつかの貯蔵温度（５℃、２５℃、３０℃および４０℃）で２４週間において測定した。この実験計画法（ＤｏＥ）では、クリーム剤の黄色度に対する、５つの因子：添加ＢＨＴ（０、１５、３０ｐｐｍ）、添加トコフェロール（０、１５、３０ｐｐｍ）、白色ワセリン（Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）、Ｃｒｏｄａ（商標））、オレイルアルコール（ＢＡＳＦ（商標）、Ｃｒｏｄａ（商標））およびＰＥＧ４００（Ｄｏｗ（商標）、Ｃｒｏｄａ（商標））の効果を評価するための２８回実行のＤ－最適統計的計画（２８－ｒｕｎ Ｄ－ｏｐｔｉｍａｌ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｄｅｓｉｇｎ）を用いた。ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）値が高くなるほど、より黄色いクリーム剤を指し示す。実験中、ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）を、標準的なガラスバイアル（「ＹＩバイアル」）中、初期時間ｔ０から２４週間まで（０、２、４、６、８、１０、１２、２４週間）、図１に示す通りに測定し、キュベット（「ＹＩキュベット」）中２４週間において測定した。したがって、それらの４つの異なる貯蔵温度での２４週間におけるＹＩキュベットは、本開示において分析および提示されるＤｏＥ応答である。実験の目標は、黄色度指数を最小化するであろう添加剤因子、レベルおよび組成を同定することであった。当てはめたＤｏＥモデルを用いて、４０℃での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均を使用して、実用的な色最小化添加剤因子、レベルおよび組成を選択することができた。統計的分析結果を以下にまとめる。
１）５℃では、ＹＩバイアルは、初期から２４週間まで低レベルを維持した。２４週間において、ＹＩキュベットは、２８回の実行すべてについて０未満であった。添加トコフェロールは、２４週間においてＹＩキュベットに対する統計的に有意な二次効果を有した。添加ＢＨＴは、２４週間において、白色ワセリンおよびＰＥＧ４００とともにＹＩキュベットに対する統計的に有意な双方向交互作用効果を有した。
２）２５℃では、添加ＢＨＴおよび添加トコフェロールは、２４週間においてＹＩキュベットに対する統計的に有意な二次および双方向交互作用効果を有した。ＰＥＧ４００の統計的に有意な主効果ならびに白色ワセリンおよびオレイルアルコールの弱い統計的に有意な（ｐ＝０．０５３８）双方向交互作用効果もあった。
３）３０℃では、添加ＢＨＴおよび添加トコフェロールは、２４週間においてＹＩキュベットに対する統計的に有意な二次および双方向交互作用効果を有した。添加ＢＨＴおよび白色ワセリン、添加トコフェロールおよびＰＥＧ４００、ならびに白色ワセリンおよびオレイルアルコールの統計的に有意な双方向交互作用効果もあった。
４）４０℃では、添加ＢＨＴの統計的に有意な二次効果、ならびに添加トコフェロールおよびＰＥＧ４００の主効果があった。
当てはめたＤｏＥモデル（表Ａ３）に基づいて、異なる貯蔵温度での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均（およびそれらの９５％信頼区間の上限）を、０ｐｐｍの添加トコフェロールを加えた８つすべての添加剤組合せ（添加トコフェロールレベルの観点から最良の事例）について、以下の表０に提供する。
Figure 2022019648000003
局所クリーム剤添加剤ＤｏＥの主目的は、クリーム剤の色を白から黄に変化させた添加剤およびそれらの交互作用を同定することであった。色変化に対して潜在的な効果を有すると同定された５つの添加剤因子の中でも、添加ＢＨＴおよび添加トコフェロール（注記：添加した量は、総製剤重量と相対的なものであった）は連続的な数因子であり、一方、白色ワセリン、オレイルアルコールおよびＰＥＧ４００は、そのレベルが異なる添加剤源である２レベルのカテゴリー因子であった。研究した添加剤の他に、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（商標）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）ＨＰ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（商標）乳化ワックス、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）鉱油およびＡ＆Ｃ（商標）フェノキシエタノールをすべての実験実行に使用した。
すべてのクリーム剤試料は、下記の一般的な手順を使用して製造した。水、ＰＥＧ４００および２－フェノキシエタノールを、主混合ベッセル中で合わせ、およそ６０℃に加熱した（水性相）。別個のベッセル中、鉱油、白色ワセリン、オレイルアルコールおよび乳化ワックスを、溶融するまで混合しながら、６０℃に加熱した（油相）。油相混合物を、水性相混合物を含有する主混合ベッセルに、ホモジナイズしながら添加した。得られたクリームを、ホモジナイズしながらおよそ３５℃に冷却した。ＡＰＩをジエチレングリコールモノエチルエーテルに室温で溶解した。ＡＰＩ溶液を、主混合タンクに、ホモジナイズしながら添加した。得られた活性クリームを室温に冷却し、ガラスバイアルまたはホイルラミネートチューブに充填した。
各実験実行のためのクリーム剤試料は、３０ｍｇ／ｇ（３重量％）の医薬品有効成分（ＡＰＩ）濃度を有しており、密封されたガラスバイアル中、５℃、２５℃、３０℃および４０℃の貯蔵温度で貯蔵した。黄色度指数ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）を含む隔週から毎月の色測定を最大２４週間行った。ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）値が高くなるほど、より黄色いクリーム剤を指し示す。実験中、ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）を、密封されたガラスバイアル（ＹＩバイアル）中、開始または初期時間またはｔ０から２４週間まで（０、２、４、６、８、１０、１２、２４週間）、直接測定した。加えて、試料を２４週間においてガラスバイアルから取り出し、ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）測定のために、本明細書ではＹＩキュベットと称される使い捨てプラスチックキュベットに移した。この後はプロジェクトチームはキュベット測定法を使用し、したがって、それらの４つの異なる貯蔵温度で２４週間においてキュベット（ＹＩキュベット）中で測定されたＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）は、本開示において分析および提示されるＤｏＥ応答である。当てはめたＤｏＥモデルを用いて、４０℃での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均を使用して、実用的な色最小化添加剤組成を選択することができた。
上記で言及した通り、局所クリーム剤添加剤ＤｏＥでは、５つの添加剤因子の主および双方向交互作用効果ならびに添加ＢＨＴおよび添加トコフェロールの二次効果を評価するための２８回実行のＤ－最適統計的計画を用いた。表１は、実験の統計的計画および因子レベルを提供する。
実験の計画において、主効果は、任意の他の独立変数のレベル全体を平均化した従属変数に対する独立変数のレベル間の差異である。双方向交互作用効果は、従属変数に対する独立変数の効果が別の独立変数のレベルによって決まる場合に起こる。二次効果は、独立変数がそれ自体と交互作用する、交互作用項である。統計的に有意な効果は、その効果が０とは統計的に有意に異なることを指し示す。
Figure 2022019648000004
因子レベルおよび応答を含有する詳細データを、その後の分析のためにＥｘｃｅｌ（商標）ファイルに保存した。データ視覚化および統計的分析は、ＳＡＳ ＪＭＰ（登録商標）１４．０．０およびＤｅｓｉｇｎ－Ｅｘｐｅｒｔ（登録商標）（ｖ１１．０．６．０）で実施した。
バイアル（ＹＩバイアル）中の試料について初期時間ｔ０から２４週間まで（０、２、４、６、８、１０、１２、２４週間）測定した黄色度指数ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）を、以下の表Ｄ５、Ｄ２５、Ｄ３０およびＤ４０に記録する。
Figure 2022019648000005
Figure 2022019648000006
Figure 2022019648000007
Figure 2022019648000008
表ＤＶ５、ＤＶ２５、ＤＶ３０およびＤＶ４０からの、バイアル法（ＹＩバイアル）によって初期時間ｔ０から２４週間まで（０、２、４、６、８、１０、１２、２４週間）測定した黄色度指数ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）を、図１において、貯蔵温度による時間に対してプロットした。ＹＩバイアルが５℃でのすべての実験実行について非常に低レベルで維持されていることが示され、５℃の貯蔵温度では色変化が無視できる程度であることを指し示していた。しかしながら、実行または添加剤因子組合せ間の変動がそうであったように、貯蔵温度が増大するにつれて、ＹＩ値は増大した。
本発明者らは、２４週間において黄色度指数ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）測定法をバイアルからキュベットに切り替え、この後はキュベット法を使用したため、異なる貯蔵温度での２４週間のＹＩキュベットデータのみを本開示におけるＤｏＥ応答として分析および提示する。ＹＩバイアルおよびＹＩキュベットが２４週間のデータに基づいて高度に相関していることは、注目に値する。２４週間におけるＹＩバイアルとＹＩキュベットとの間の相関係数を、以下の表２に提供する。
Figure 2022019648000009
黄色度指数ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）を、キュベット法（ＹＩキュベット）によって２４週間において測定し、以下の表ＤＣに記録した。
Figure 2022019648000010
ステップワイズモデル選択技術を用いて、各統計的モデルについて候補項を生成した。モデルを保持するためには、強い交互作用効果がモデルに含まれた場合に項がモデル階層を保持することが求められるのでない限り、項は、一般的に許容される０．０５レベルの統計的有意性（適宜、片側または両側のいずれか）で統計的に有意である必要があった。加えて、回帰モデル内のすべての項は、予測のためのＲ２を統計的に意味のある程度まで増大させる必要があった。
表Ａ１は、各応答に対する統計的に有意な因子効果をまとめるものである。表Ａ１に収載されているすべてのモデル係数を、各因子についての実際のレベルの代わりに「－１」および「＋１」コード化されたレベルを使用して当てはめた。各コード化された因子についての実際のレベルを表Ａ２に提供した。
Figure 2022019648000011
Figure 2022019648000012
以下のリストは、表Ａ１に含まれていた重要な統計のうちの３つを説明するものである。
１）調整されたＲ２値は、実験における実行回数と比較したモデルにおける項数について調整した後の、モデルによって説明されたデータにおける全変動のパーセンテージを表現する。調整されたＲ２が１．００に近づくほど、データへの良好なモデル当てはめがこの実験において観察される。
２）予測のためのＲ２（「予測されるＲ２」）は、この実験において導出されるモデルと同じ項を持つモデルによって説明されるであろう新たなデータにおける全変動のパーセンテージを推定する。予測のためのＲ２が１．００に近づくほど、モデルの予測力が良好になる。
３）二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）は、各実験実行の観察値と予測値との間の個々の差異から計算される。この差異は、「残差」と呼ばれる。ＲＭＳＥは、残差の標準偏差と解釈することができる。
表Ａ１中のモデルは、表Ａ３中の「実際の」因子値を使用しても提示される。各添加剤組合せＩＤについての添加剤レベルは、表Ａ４に見ることができる。
Figure 2022019648000013
Figure 2022019648000014
表Ａ１～Ａ４に提示されている情報を使用して、所望の添加剤組合せについて、異なる貯蔵温度での２４週間のＹＩキュベットの平均値を予測することができる。例えば、０ｐｐｍの添加ＢＨＴおよび０ｐｐｍの添加トコフェロールを加えた添加剤組合せ＃１（Ｃａｌｕｍｅｔ白色ワセリン、ＢＡＳＦオレイルアルコールおよびＤｏｗ ＰＥＧ４００）について、４０℃での２４週間のＹＩキュベットの平均値を予測するために、因子のコード化された値（Ａ＝－１、Ｂ＝－１、Ｃ＝－１、Ｄ＝－１、Ｅ＝－１）および表Ａ１からのモデル係数を使用する、または因子の実際の値（Ａ＝０ｐｐｍ、Ｂ＝０ｐｐｍ）および表Ａ３からの方程式を使用することができる。
例えば、表Ａ３中の添加剤組合せ＃１について、４０℃での２４週間のＹＩキュベットの方程式：
ｅｘｐ（１．５４０６９８＋０．１７６４７３×Ａ＋０．０２１０８１×Ｂ－０．００３８４５×Ａ２）＝ＹＩ＃１
を使用し、Ａ＝０ｐｐｍおよびＢ＝０ｐｐｍの実際の値を代入して、
ｅｘｐ（１．５４０６９８＋０．１７６４７３×０＋０．０２１０８１×０－０．００３８４５×０２）＝４．６７
を計算することができ、これは、予測中央値であり、元のスケールでの予測平均とは異なる。この事例では、補正因子ＳＤ２／２があり、ＳＤは、変換されたスケールにおける予測の標準偏差である。故に、元のスケールにおける添加剤組合せ＃１についての４０℃での２４週間のＹＩキュベットの予測平均は、
ｅｘｐ（１．５４０６９８＋０．１７６４７３×０＋０．０２１０８１×０－０．００３８４５×０２＋ＳＤ２／２）＝ｅｘｐ（１．５４０６９８＋０．２３４６２／２）≒４．８０
として計算することができる。
変換されたスケールでの予測平均応答を変換してその元のスケールに戻すと、予測平均が予測中央値になることは、注目に値する。Ｄｅｓｉｇｎ－Ｅｘｐｅｒｔ（登録商標）は、逆変換された予測に補正を自動的に適用するため、中央値ではなく平均を正確に予測する。表０、３、４中の出力は、補正された予測平均である。
効果の規模および実用的な重要性を評価できるようにする図における等高線プロットを含む、各モデルについての詳細情報を以下に提供した。添加ＢＨＴおよび／または添加トコフェロールは、４つすべての応答に影響を及ぼした。これらの等高線プロットは、添加トコフェロールおよび添加ＢＨＴをそれぞれＸおよびＹ軸として持つ、「等高線」（一定の予測応答値の線）からなる。
５℃での２４週間におけるＹＩキュベット
上記の表ＤＣに最もよく見られる通り、５℃で、２４週間のＹＩキュベット値は、２８回の実行すべてについて０未満であり、実行１５についての－８．８５から実行２２についての－２．９３までの範囲に及んだ。添加ＢＨＴ、添加トコフェロール、オレイルアルコールおよびＰＥＧ４００は、５℃で２４週間においてＹＩキュベットに影響を及ぼした。添加トコフェロールの統計的に有意な二次効果、ならびに、添加ＢＨＴおよびオレイルアルコールならびに添加ＢＨＴおよびＰＥＧ４００の双方向交互作用効果があった。
当てはめたＤｏＥモデルを用いて、５℃での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均を使用して、最良および最悪の色最小化添加剤組成を選択することができた。０ｐｐｍの添加ＢＨＴおよび０ｐｐｍの添加トコフェロールを加えた５℃での２４週間における最低および最高の予測ＹＩキュベットの観点から、理論上の最良および最悪のシナリオの等高線プロットを、それぞれ図２および３に提供する。これらの条件下で、図２に例証される理論上の最良のシナリオは、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、ＢＡＳＦ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００を含む試料について予測したものである。図３に例証される最悪のシナリオは、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００を含む試料について予測したものである。
２５℃での２４週間におけるＹＩキュベット
上記の表ＤＣに最もよく見られる通り、２５℃で、２４週間のＹＩキュベットは、２８回の実行全体で、実行１５についての－１．１９から実行２０についての３４．２までの範囲に及んだ。５つすべての因子が、２５℃での２４週間におけるＹＩキュベットに影響を及ぼした。添加ＢＨＴおよび添加トコフェロールは、２４週間においてＹＩキュベットに対する統計的に有意な二次および双方向交互作用効果を有した。ＰＥＧ４００の統計的に有意な主効果、ならびに白色ワセリンおよびオレイルアルコールの弱い統計的に有意な（ｐ＝０．０５３８）双方向交互作用効果もあった。
当てはめたＤｏＥモデルを用いて、２５℃での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均を使用して、最良および最悪の色最小化添加剤組成を選択することができた。０ｐｐｍの添加ＢＨＴおよび０ｐｐｍの添加トコフェロールを加えた２５℃での２４週間における最低および最高の予測ＹＩキュベットの観点から、理論上の最良および最悪のシナリオの等高線プロットを、それぞれ図４および５に提供する。これらの条件下で、図４に例証される最良のシナリオは、Ｃｒｏｄａ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００を含む試料について予測したものである。図５に例証される最悪のシナリオは、Ｃａｌｕｍｅｔ白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００を含む試料について予測したものである。表０の行全体を比較することにより、可変貯蔵温度の効果を理解することができる。図２および３の予測平均および等高線プロットを図４および５と比較することによっても、貯蔵温度の効果が分かる。
３０℃での２４週間におけるＹＩキュベット
上記の表ＤＣに最もよく見られる通り、３０℃で、２４週間のＹＩキュベットは、２８回の実行全体で、実行１５についての０．１６から実行８についての４８．９までの範囲に及んだ。５つすべての因子が、３０℃での２４週間におけるＹＩキュベットに影響を及ぼした。添加ＢＨＴおよび添加トコフェロールは、２４週間においてＹＩキュベットに対する統計的に有意な二次および双方向交互作用効果を有した。３つの統計的に有意な双方向交互作用効果もあった：添加ＢＨＴおよび白色ワセリン、添加トコフェロールおよびＰＥＧ４００、ならびに白色ワセリンおよびオレイルアルコール。
当てはめたＤｏＥモデルを用いて、３０℃での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均を使用して、最良および最悪の色最小化添加剤組成を選択することができた。０ｐｐｍの添加ＢＨＴおよび０ｐｐｍの添加トコフェロールを加えた３０℃での２４週間における最低および最高の予測ＹＩキュベットの観点から、最良および最悪のシナリオの等高線プロットを、それぞれ図６および７に提供する。これらの条件下で、図６に例証される最良のシナリオは、Ｃｒｏｄａ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００を含む試料について予測したものである。図７に例証される最悪のシナリオは、Ｃａｌｕｍｅｔ白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００を含む試料について予測したものである。表０の行全体を比較することにより、可変貯蔵温度の効果を理解することができる。先の図の予測平均および等高線プロットを図６および７と比較することによっても、貯蔵温度の効果が分かる。
４０℃での２４週間におけるＹＩキュベット
上記の表ＤＣに最もよく見られる通り、４０℃で、２４週間のＹＩキュベットは、２８回の実行全体で、実行１５についての４．４８から実行２２についての７４．６９までの範囲に及んだ。添加ＢＨＴ、添加トコフェロールおよびＰＥＧ４００は、４０℃での２４週間におけるＹＩキュベットに影響を及ぼした。添加ＢＨＴの統計的に有意な二次効果、ならびに添加トコフェロールおよびＰＥＧ４００の主効果があった。
当てはめたＤｏＥモデルを用いて、４０℃での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均を使用して、最良および最悪の色最小化添加剤組成を選択することができた。０ｐｐｍの添加ＢＨＴおよび０ｐｐｍの添加トコフェロールを加えた４０℃での２４週間における最低および最高の予測ＹＩキュベットの観点から、最良および最悪のシナリオの等高線プロットを、それぞれ図８および９に提供する。図８Ａは、０から２ｐｐｍの添加ＢＨＴおよび０から２ｐｐｍの添加トコフェロールを加えた、図８の拡大またはズームインバージョンを示す。これらの条件下で、図８に例証される最良のシナリオは、Ｃａｌｕｍｅｔ白色ワセリン、ＢＡＳＦ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００を含む試料について予測したものである。図８Ａは、図８の左下の領域から得られた黄色度指数（ＹＩキュベット）の拡大またはズームイン等高線プロットであり、低黄色度エリアをより詳細に示す。図９に例証される最悪のシナリオは、Ｃａｌｕｍｅｔ白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００を含む試料について予測したものである。表０の行全体を比較することにより、可変貯蔵温度の効果を理解することができる。先の図の予測平均および等高線プロットを図８および９と比較することによっても、貯蔵温度の効果が分かる。
統計的結論
Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリンおよび鉱油は、ＢＨＴおよびトコフェロールをそれぞれロットごとに変動する量で含有する。白色ワセリンおよび鉱油は、クリーム剤のそれぞれ１０％ｗ／ｗおよび５％ｗ／ｗを構成する。Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリンは、最大２０ｐｐｍのＢＨＴで安定化し、ＤｏＥクリーム剤試料を調製するために使用されるロットは、５ｐｐｍのＢＨＴを含有し、これは、クリーム剤中０．５ｐｐｍのＢＨＴに対応する。そのため、１．５ｐｐｍの添加ＢＨＴは、２０ｐｐｍのＢＨＴを含有する白色ワセリンロットの最悪のシナリオを表す。Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）鉱油は、最大２０ｐｐｍのトコフェロールで安定化し、ＤｏＥ試料を調製するために使用されるロット中の量は定量化されず、したがって、１ｐｐｍの添加トコフェロールが使用されて、２０ｐｐｍのトコフェロールを含有する鉱油ロットの最悪のシナリオを表す。当てはめたモデル（表Ａ３）に基づいて、異なる貯蔵温度での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均（およびそれらの９５％信頼区間の上限）を、８つすべての添加剤組合せについて、表０に提供する。表０における計算のために、添加ＢＨＴを０または１．５ｐｐｍに設定し、添加トコフェロール値を０ｐｐｍに設定したことに留意されたい。加えて、異なる貯蔵温度での２４週間におけるＹＩキュベットの予測平均（およびそれらの９５％信頼区間の上限）を、０または１．５ｐｐｍの添加ＢＨＴおよび１ｐｐｍの添加トコフェロールを加えた８つの添加剤組合せについて、以下の表３に提供する。
Figure 2022019648000015
ＡＰＩ濃度が約１重量％から約３重量％の間であった一実施形態では、７ｐｐｍ以下のＢＨＴを含有するＣａｌｕｍｅｔ白色ワセリンおよびＣｒｏｄａ（商標）オレイルアルコール（Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ（商標）Ｎｏｖｏｌ（商標））は、変化が製品の品質に影響を与えないため、それぞれ、既存の添加剤成分Ｃｒｏｄａ（商標）ワセリン（Ｃｒｏｌａｔｕｍ（商標）Ｖ－ＳＯ）およびＢＡＳＦ（商標）オレイルアルコール（Ｋｏｌｌｉｃｒｅａｍ（商標）ＯＡ）の好適な代替物であることが分かった。この評価は、貯蔵時間および温度の関数としての薬物製品外観（色）および純度に対する、ワセリン源（Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）およびＣｒｏｄａ（商標））、オレイルアルコール源（ＢＡＳＦ（商標）およびＣｒｏｄａ（商標））、および全（固有および添加）ＢＨＴを含むいくつかの因子の影響を調査した２４週間のＤｏＥの結果に基づく。
ＢＨＴは、全クリーム剤組成の１０％ｗ／ｗを構成する添加剤、白色ワセリンへの添加物として、局所クリーム剤に持ち込まれる。現在までに製造されたすべての臨床試験薬物製品ロットは、最大２０ｐｐｍのＢＨＴで安定化し、Ｃａｌｕｍｅｔ Ｒｅｆｉｎｉｎｇ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡから入手可能であるＣａｌｕｍｅｔ（商標）Ｓｕｐｅｒ Ｗｈｉｔｅ（商標）ワセリンＵＳＰを用いて作製されたものである。添加剤ＤｏＥにおいて、本発明者らは、１０ｐｐｍのトコフェロールで安定化し、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｎａｉｔｈ、Ｅａｓｔ Ｒｉｄｉｎｇ ｏｆ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫから入手可能である、ＢＨＴフリーワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）Ｃｒｏｌａｔｕｍ（商標）Ｖ－ＳＯを調査した。
統計的分析および追加の製造効率考慮事項の結果に基づいて、Ｃｒｏｌａｔｕｍ（商標）およびＫｏｌｌｉｃｒｅａｍ（商標）ＯＡを使用する表４中の組合せ５が、黄色発色を最小化するための好ましい組合せとして同定された。組合せ１および７は、全クリーム製剤が約０．２ｐｐｍ以下の添加ＢＨＴを含有する場合に、許容できる色発色をもたらすとも予測される（図８Ａ）。これらの試料において使用したＣａｌｕｍｅｔ白色ワセリンは、約５ｐｐｍのＢＨＴを含有しており、これは、１０％のワセリンで０．５ｐｐｍのＢＨＴに変換され、０．２ｐｐｍの添加ＢＨＴと組み合わせると、クリーム剤中に合計約０．７ｐｐｍ以下のＢＨＴを提供する。加えて、４０℃で２４週間にわたって貯蔵したＤｏＥ試料中には、分解物が観察されず、これは、ＢＨＴ限界が維持される限り、様々な添加剤組合せが製品純度のために許容できるものであることを指し示す。
実験は、独立してまたはＢＨＴ限界と組み合わせて同じく有益となるかもしれない製剤中のトコフェロールの量に対するいくつかの限界を示した。図８Ａは、製剤中に添加ＢＨＴがない場合、添加トコフェロールを約２ｐｐｍ未満に限定することにより、許容できる色発色が実現され得ることを示す。鉱油、オレイルアルコールおよび白色ワセリン等、製剤中の他の添加剤は、トコフェロールを本質的に含み得ることから、約６．５ｐｐｍ未満の総製剤中のトコフェロールの全体的な限界は、許容できる色発色につながると考えられる。製剤全体で約０．７ｐｐｍ未満のＢＨＴが存在する場合、製剤全体で存在するトコフェロールは、約５ｐｐｍに限定されるべきである。
Figure 2022019648000016
製剤５、１および７は、１％ｗ／ｗおよび３％のＡＰＩ濃度で調製し、ホイルラミネートチューブ中、摂氏４０度で最大１６週間にわたって貯蔵した。製剤４も調製し、包装し、陰性対照として役立つように同じ条件下で貯蔵した。黄色度指数またはＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５）測定を、０、４および１６週間において実施し、表Ｔ１に記録する。測定は、使い捨てプラスチックキュベットを使用し、チューブの開口部を通してクリーム剤を試料採取することによって実施した。故に、測定は、Ｙキュベット測定であった。１％ＡＰＩ濃度製剤についてのデータを図１０にグラフで提示し、３％ＡＰＩ濃度製剤についてのデータを図１１にプロットする。
Figure 2022019648000017
データに見られるように、製剤１、５および７はいずれも、白色度または陰性対照製剤４と比較して比較的低いＹＩを維持していた。３％ＡＰＩ濃度で、ＢＨＴを含まない製剤５および７は、４０℃で１６週間にわたって貯蔵した場合、約６未満の黄色度指数を維持していた。表Ｔに詳述される上記の実験は、進行中であり、製剤５および７についての黄色度指数は、４０℃で２４週間において約１０未満であろうと予想される。１％ＡＰＩ濃度で、ＢＨＴフリー製剤５および７は、４０℃で１６週間にわたって貯蔵した場合、約３未満の黄色度指数を維持していた。製剤５および７についての黄色度指数は、４０℃で２４週間において約６未満であろうと予想される。
本発明の製剤が有用である第１のＪＡＫ阻害剤の化学構造を以下に示す。例として、限定ではないが、このＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１であり、より特定すれば、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤である。
Figure 2022019648000018
本発明の製剤が有用である第２のＪＡＫ阻害剤の化学構造を以下に示す。例として、限定ではないが、この第２のＪＡＫ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２０年７月２日に出願された共同出願ＵＳＳＮ６３／０４７６０６において記述されている、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤である。
Figure 2022019648000019
 この第２のＪＡＫまたはＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤の化学名は、
（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－プロプリル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｒ）－スピロ［２．３］ヘキサン－１－イル）メタノンである。
この理論または仮説の正確さに縛られることなく、ＢＨＴ関連黄変現象は、ＡＰＩまたは構造的に同様の種のＢＨＴとの反応を介して起こり、黄色を持つコンジュゲート種を形成すると考えられる。例として第１のＪＡＫ阻害剤に関して以下に示す提案機構において、ＢＨＴは、空気、添加剤および／または添加剤分解物との反応により、酸化する。次いで、酸化したＢＨＴ種は、下記のスキームに示す通り、ＡＰＩまたは構造的に同様の種と反応して、より高度にコンジュゲートした、黄色の種を形成することができる。反応の性質に基づいて、上記に示した構造要素を共有するＡＰＩはＢＨＴの存在下でこの分解機構にも感受性であろう、したがって、本発明を考慮してＢＨＴの量を限定することから利益を得るであろうと推論することは、合理的である。
Figure 2022019648000020
前述に基づいて、本発明はその表明されている目的を少なくとも満たすことが明らかなはずである。安定で、低コストで、製造しやすい製剤が開示される。
本発明について、その実施形態の具体的詳細を参照して記述してきた。そのような詳細が、添付の請求項に含まれる場合を除いておよびそのような程度まで、本発明の範囲に対する限定とみなされることは意図されていない。例えば、製剤は、同定されている特定の供給業者からの成分または添加剤を用いる特定の例示的な実施形態に限定されない。製剤は、代用物として、異なる供給業者からの同等のグレードの成分または添加剤を含んでよく、結果は、ＢＨＴの量が特許請求される通りに限定される限り、色安定性の観点から同様であろうと考えられる。
ガラスバイアル（ＹＩバイアル）中、種々の貯蔵温度下で初期時間ｔ０から２４週間まで経時的に測定した２８のクリーム製剤試料の黄色度指数（ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５））のグラフを表示する図である。図は、下側のＸ軸に時間（単位：週）および左側のＹ軸にＹＩバイアルを示す。個々の試料の実行のグラフを、図の上側のＸ軸に示すように、℃での漸増貯蔵温度（５、２５、３０および４０）に従ってグループ分けする。 その貯蔵温度において最良のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、ＢＡＳＦ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の製剤の一実施形態での、５℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸に百万分率（ｐｐｍ）で示し、添加ＢＨＴをＹ軸に百万分率（ｐｐｍ）で示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最悪のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の製剤のあまり有利でない代替的な実施形態での、５℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最良のシナリオであった、Ｃｒｏｄａ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の製剤の別の実施形態での、２５℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最悪のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明のあまり有利でない代替的な実施形態での、２５℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最良のシナリオであった、Ｃｒｏｄａ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の別の実施形態での、３０℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最悪のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明のあまり有利でない代替的な実施形態での、３０℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最良のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、ＢＡＳＦ（商標）オレイルアルコールおよびＤｏｗ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明の別の実施形態での、４０℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 ４０℃の貯蔵温度で２４週間における図８の左下の領域から得られたＹＩキュベットの拡大またはズームイン等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 その貯蔵温度において最悪のシナリオであった、Ｃａｌｕｍｅｔ（商標）白色ワセリン、Ｃｒｏｄａ（商標）オレイルアルコールおよびＣｒｏｄａ（商標）ＰＥＧ４００の添加剤組合せを用いる本発明のあまり有利でない代替的な実施形態での、４０℃の貯蔵温度で２４週間における黄色度指数（ＹＩキュベット）の等高線プロットである。添加トコフェロールをＸ軸にｐｐｍで示し、添加ＢＨＴをＹ軸にｐｐｍで示す。一定のＹＩキュベットの等高線をプロットし、ラベル付けする。 初期時間ｔ０から１６週間まで４０℃で貯蔵した１％ｗ／ｗのＡＰＩを含む種々のクリーム製剤についての、Ｙ軸上の黄色度指数（ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５））またはＹＩキュベット対Ｘ軸上の週単位での貯蔵時間のグラフである。 初期時間ｔ０から１６週間まで４０℃で貯蔵した３％ｗ／ｗのＡＰＩを含む種々のクリーム製剤についての、Ｙ軸上の黄色度指数（ＹＩ（Ｅ３１３－９６）（Ｄ６５））またはＹＩキュベット対Ｘ軸上の週単位での貯蔵時間のグラフである。

Claims (17)

  1. 皮膚科的状態の処置のための局所製剤であって、
    水中油エマルション中のＪＡＫ阻害剤と、
    約１０重量％の量の白色ワセリンと、
    重量で約０．７ｐｐｍ未満のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と、
    約２重量％の量のオレイルアルコールと、
    抗菌剤と
    を含む、局所製剤。
  2. ＪＡＫ阻害剤が、ＪＡＫ１阻害剤である、請求項１に記載の局所製剤。
  3. ＪＡＫ阻害剤が、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤である、請求項１に記載の局所製剤。
  4. ＪＡＫ阻害剤が、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタン－８－イル）メタノンを含む、請求項１に記載の局所製剤。
  5. ＪＡＫ阻害剤が、約１重量％から約３重量％の量で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の局所製剤。
  6. 約６．５ｐｐｍ未満の量のトコフェロールを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の局所製剤。
  7. 約１０重量％の量のポリエチレングリコール４００を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の局所製剤。
  8. 約１５重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の局所製剤。
  9. 約１０重量％の量の乳化ワックスを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の局所製剤。
  10. 抗菌剤が、約１重量％の量の２－フェノキシエタノールを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の局所製剤。
  11. 摂氏４０度で２４週間にわたって貯蔵した場合、約１０未満の黄色度指数（ＹＩ）値を有する白色を維持する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の局所製剤。
  12. 摂氏４０度で１６週間にわたって貯蔵した場合、約６未満の黄色度指数値を有する白色を維持する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の局所製剤。
  13. 摂氏４０度で２４週間かけて、約８以下で増大する黄色度指数値を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の局所製剤。
  14. 白色ワセリンが、約７ｐｐｍ以下のＢＨＴを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の局所製剤。
  15. 皮膚科的状態の処置のための局所製剤であって、
    精製水中油エマルションとしてのＪＡＫ阻害剤と、
    約１０重量％の量の白色ワセリンと、
    約６．５ｐｐｍ未満の量のトコフェロールと、
    約２重量％の量のオレイルアルコールと、
    約１０重量％の量のポリエチレングリコール４００と、
    約１５重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
    約５重量％の量の鉱油と、
    約１０重量％の量の乳化ワックスと、
    約１重量％の量の２－フェノキシエタノールを含む抗菌剤と
    を含み、
    ＢＨＴを含まず、それにより、摂氏４０度で１６週間にわたって貯蔵した場合、約６未満、および摂氏４０度で２４週間にわたって貯蔵した場合、約１０以下の黄色度指数を維持する、局所製剤。
  16. 乾癬、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、慢性手湿疹、蕁麻疹、白斑、皮膚ループスおよび円形脱毛症から選択される疾患または状態を処置するまたは予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の局所製剤を投与するステップを含む、方法。
  17. ＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤が指示されている障害の処置用の医薬の製造のための、請求項１から１５のいずれかに記載の局所製剤の使用。
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