TWI781484B - 具最佳化電濕潤表面之微流體裝置以及相關系統和方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供具有電濕潤構形之微流體器件。該等器件包括具有介電層、微滴致動表面及經構形以連接至AC電壓源之第一電極之基板，其中該介電層電耦合至該第一電極，且該微滴致動表面包含共價鍵結至該介電層之疏水層。該等器件亦包括經構形以連接至該AC電壓源之第二電極。
Description
本發明之實施例係關於微流體裝置之改良，其有助於穩健地操縱微滴，從而允許在小規模下以精確及可再現方式實施複雜的化學及生物反應。可藉由改變微流體裝置中之電濕潤表面之有效濕潤性質使微滴於微流體裝置內移動且融合。該等移動可有助於視情況在微流體裝置內培養細胞後處理細胞以評價各種細胞性質之工作流程。
可在微流體裝置中處理諸如生物細胞等微小物體。舉例而言，含有微小物體或試劑之微滴可於微流體裝置內自由移動且融合。電濕潤之現有解決方案在自然界中極其有限且無法按比例縮放或實施其他功能。因此，業內需要經改良之電濕潤表面、用於微流體應用之穩定基板及其他功能之整合(例如細胞生長及表徵，然後藉由電濕潤使下游處理成為可能)，其皆有助於額外醫學研究應用。
在一態樣中，本發明提供包含電濕潤構形之微流體器件，其包括具有微滴致動表面之基板，該微滴致動表面包含共價鍵結至下伏介電層(即內介電層)表面之疏水層(即外疏水層)(或由其組成或基本上由其組成)。
當微流體器件可操作連接至電壓源時，停留在疏水層上或以其他方式接觸疏水層之水性微滴可以可靠及穩健方式濕潤，且由此藉由電濕潤力移動。
微流體器件可包含包括基板之基底，且該基板可進一步具有至少一個經構形以連接至電壓源(例如AC電壓源)之電極(例如第一電極)，該至少一個電極電耦合至內介電層。在一些實施例中，微流體器件進一步包含蓋及至少一個間隔元件。基板及蓋可實質上彼此平行且藉由間隔元件接合在一起以界定經構形以容納液體介質之外殼。在該等實施例中，蓋可包括至少一個經構形以連接至電壓源(例如AC電壓源)之電極。在一些實施例中，微流體器件可包含單側電濕潤構形。在該等實施例中，微流體器件無需包括蓋。舉例而言，基底可包括基板及經構形以連接至電壓源(例如AC電壓源)之第一電極，且該基板可包括經構形以連接至電壓源之第二電極(例如網狀電極)。
在一些實施例中，外疏水層包含自締合分子，該等自締合分子共價鍵結至內介電層以形成緻密堆積之疏水單層。在一些實施例中，疏水單層之自締合分子各自包含矽氧烷基團。在其他實施例中，疏水單層之自締合分子各自包含膦酸基團。矽氧烷基團或膦酸基團可共價鍵結至內介電層之表面。在一些實施例中，疏水單層之自締合分子各自包含表面修飾配體及將表面修飾配體直接或間接鏈接至內介電層表面之鏈接基團。表面修飾配體可為本文所揭示之任一表面修飾配體。舉例而言，表面修飾配體可包含脂肪族基團，例如烷烴基團。因此，舉例而言，疏水單層之自締合分子可為烷基封端矽氧烷或烷基封端膦酸分子。烷基可包括至少10個碳(例如至少14個、16個、18個、20個、22個或更多個碳)之鏈(例如不具支鏈)。在其他實施例中，表面修飾配體可包含氟取代之脂肪族基團，例如氟烷基。
因此，舉例而言，自締合分子可為氟烷基封端矽氧烷或氟烷基封端膦酸分子。氟烷基可包括至少10個碳(例如至少14個、16個、18個、20個、22個或更多個碳)之鏈(例如不具支鏈)。在某些實施例中，氟烷基包括一或多個(例如至少4個、6個、8個、10個、12個或更多個)全氟化碳。舉例而言，氟烷基可具有化學式CF3-(CF2)m-(CH2)n-，其中m為至少2，n為至少2，且m+n為至少9。在一些實施例中，表面修飾配體包含第一脂肪族基團與第二脂肪族基團之間之醚鍵。舉例而言，第一脂肪族基團可為烷基且第二脂肪族基團可為氟烷基(例如全氟烷基)。在某些實施例中，表面修飾配體之烷基或氟烷基不具支鏈。在一些實施例中，表面修飾配體之烷基或氟烷基不含任何環狀結構。
在一些實施例中，基板之外疏水層具有小於5奈米(例如約1.5奈米至3.0奈米)之厚度。在一些實施例中，基板之外疏水層可經圖案化，使得選擇區域與外疏水層之其餘部分相比相對親水。
在一些實施例中，基板之內介電層可包含第一介電材料層。舉例而言，內介電層可由單一介電材料層組成。第一介電材料層可包含氧化物，例如金屬氧化物層(例如氧化鋁、二氧化鉿或諸如此類)。在某些實施例中，第一氧化物層係藉由原子層沈積(ALD)來形成。或者，內介電層可為包含兩個或更多個介電材料層之介電堆疊。因此，在某些實施例中，內介電層可包含第一介電材料層及第二介電材料層。第一介電材料層可包含氧化物，例如金屬氧化物(例如氧化鋁、二氧化鉿或諸如此類)；且第二介電材料層可包含氧化物(例如氧化矽)或氮化物(例如氮化矽)。在該等實施例中，第一介電材料層可具有接觸第二介電材料層之第一表面及共價結合疏水層之相對表面。在某些實施例中，第二介電材料層可具有約30nm至約
100nm之厚度，此端視所用介電材料之類型而定。舉例而言，第二介電材料層可包含氧化矽且可具有約30nm至約50nm、或約30nm至約40nm之厚度。或者，第二介電材料層可包含氮化矽且可具有約50nm至約100nm、或約80nm至約100nm之厚度。在某些實施例中，第二介電材料層係藉由ALD來形成。在其他實施例中，第二介電材料層係藉由電漿輔助化學氣相沈積(PECVD)技術來形成。在某些實施例中，第一介電材料層可具有約10nm至約50nm(例如，約10nm至約20nm、約15nm至約25nm、約20nm至約30nm、約25nm至約35nm、約30nm至約40nm、約35nm至約45nm、約40nm至約50nm、或由前述終點中之兩者界定之任一範圍)之厚度，且可藉由ALD來形成。
在其他實施例中，內介電層可包含第三介電材料層，其中該第三介電材料層具有接觸第一介電材料層之第一表面及共價鍵結至疏水層之相對表面。在該等實施例中，第一介電材料層可包含如上文(或本文中別處)所述之氧化物，且第二介電材料層可包含如上文(或本文中別處)所述之氧化物或氮化物。在某些實施例中，第三介電材料層可包含氧化物(例如二氧化矽)或充分鍵結至矽氧烷基團之其他介電材料。在某些實施例中，第三介電材料層係藉由ALD來沈積。在某些實施例中，第三介電材料層具有約2nm至約10nm、或約4nm至約6nm之厚度。
與構成內介電層之層數無關，內介電層可具有約40nm至約120nm(例如，約40nm至約60nm、約50nm至約70nm、約60nm至約80nm、約70nm至約90nm、約80nm至約100nm、約90nm至約110nm、約100nm至約120nm、或由前述終點中之任兩者界定之範圍)之總厚度。同樣，介電層可具有約50千歐至約150千歐(例如，約50千歐至約75千歐、約75
千歐至約100千歐、約100千歐至約125千歐、約125千歐至約150千歐、或由前述終點中之任兩者界定之範圍)之阻抗。
在一些實施例中，基板可進一步包含光反應層。光反應層可具有接觸內介電層之第一側及接觸至少一個電極之第二側。在某些實施例中，光反應層可包含氫化非晶形矽。在該等實施例中，用光束照射光反應層之複數個區域中之任一者可減小光反應層之經照射區域之電阻抗。在其他實施例中，光反應層包含複數個導體，每一導體可經由光電晶體開關可控連接至基板之至少一個電極。
對於微流體器件包含蓋之實施例，蓋之向內面向外殼之表面可包括內層及共價鍵結至內層之疏水層(即外疏水層)。與基板之外疏水層相似，蓋之外疏水層可包含共價鍵結至內層以形成緻密堆積之疏水單層之自締合分子。因此，外疏水層可包含上文(或本文中別處)針對基板之外疏水層所述之任一自締合分子。在一些實施例中，蓋之外疏水層包含與基板之外疏水層相同之自締合分子。在其他實施例中，基板之外疏水層具有與基板之外疏水層不同類型(或多種類型)之自締合分子。
在一些實施例中，蓋之朝內表面之外疏水層具有小於5奈米(例如約1.5奈米至3.0奈米)之厚度。在一些實施例中，蓋之朝內表面之外疏水層可經圖案化，使得選擇區域與外疏水層之其餘部分相比相對親水。
在一些實施例中，基板之一部分可進一步包含介電泳(DEP)構形。在其他實施例中，基板可包含電濕潤構形，但缺少介電泳(DEP)構形。因此，微流體裝置可缺少光電鑷夾(OET構形)。
在一些實施例中，微流體器件可包括具有至少一個微流體通道之外殼。另外，外殼可包括至少一個流體連接至微流體通道之微流體室(或隔
離圍欄)。基板之界定微通道及/或室之至少一部分可具有電濕潤構形。電濕潤構形可連接至偏磁磁勢，且同時由此連接，改變基板表面(即，微滴致動表面)之複數個相應區域中任一者之有效濕潤特徵。可充分改變基板表面之濕潤特徵以使液體微滴穿過基板表面且在微流體通道與室之間移動。
在一些實施例中，室(或隔離圍欄)可包括經構形以容納液體微滴之容納區域(例如分離區)及一個(或多個)使容納區域與微流體通道流體連接之連接區。第一連接區可經構形以允許液滴在微流體通道與室之間移動。當存在第二連接區時，其可經構形以當液滴在微流體通道與容納區域之間移動時允許流體流動及釋壓。在一些實施例中，外殼可進一步包括第二微流體通道。在該等實施例中，室可連接至第一微流體通道及第二微流體通道二者。
在一些實施例中，微流體通道可具有約30微米至約200微米、或約50微米至約150微米之高度，且該高度係在與流體流經通道之方向垂直之方向上量測。在一些實施例中，微流體通道具有約50微米至約1000微米、或約100微米至約500微米之寬度，且該寬度係在與流體流經通道之方向垂直之方向上量測。
在一些實施例中，室(或隔離圍欄)之高度實質上與微流體通道之高度相同。舉例而言，室高度可為約30微米至約200微米、或約50微米至約150微米。在一些實施例中，室(或容納圍欄)具有約100,000平方微米至約2,500,000平方微米、或約200,000平方微米至約2,000,000平方微米之剖面積。在一些實施例中，連接區(第一、第二等)之高度實質上與相應室及/或連接區從其敞開之微流體通道之高度相同。在一些實施例中，連接區具
有約50微米至約500微米、或約100微米至約300微米之寬度。
在一些實施例中，微流體器件可進一步包括微滴產生器。微滴產生器可經構形以將一或多種液體介質(例如水性液體介質)之微滴選擇性提供至外殼或外殼內之微流體通道中。微滴可含有例如微小物體，例如生物微小物體(例如細胞)或珠粒。或者或另外，微滴可含有試劑，例如溶解緩衝液、親和試劑、可檢測標記、酶混合物等。
在一些實施例中，微流體器件包括適於培養生物微小物體之培養室(例如隔離圍欄)。培養室可位於外殼內，且可連接至微流體通道。當培養室位於外殼內時，外殼可包括灌注微流體通道，其經構形以使新鮮培養基流過培養室，使得可交換新鮮培養基中之營養素及培養室中之廢產物(例如，藉由使營養素擴散至培養室中並使廢產物擴散出進入培養基中)。灌注通道可與連接至微滴產生器之微流體通道分開。
在另一態樣中，本發明提供製造本發明微流體器件之方法。該方法可包括：將間隔元件(例如自微流體迴路材料製得)黏合至具有至少一個經構形以連接至電壓源之電極之蓋之內表面；將間隔元件及蓋黏合至具有至少一個經構形以連接至電壓源之電極之基板之內部介電表面；及藉由氣相沈積在蓋內表面之至少一部分及基板內部介電表面之至少一部分上形成疏水層。在某些實施例中，間隔元件夾在蓋之內表面與基板之內部介電表面之間，使得蓋及基板實質上平行於彼此定向。基板、間隔元件及蓋可共同界定經構形以容納液體介質之外殼。在某些實施例中，將疏水層沈積在蓋內表面之實質上所有的暴露區域及基板內部介電表面之實質上所有的暴露區域上(即，沈積在實質上所有的向內面向外殼之表面上)。在某些實施例中，將疏水層進一步沈積在間隔元件之向內面向外殼之表面上。
在某些實施例中，疏水層包含共價結合至蓋之內表面及基板之內部介電表面的自締合分子，其中該等自締合分子形成緻密堆積之單層。在一些實施例中，藉由氣相沈積沈積之自締合分子各自包含表面修飾配體及將表面修飾配體直接或間接鏈接至內介電層表面之鏈接基團。因此，自締合分子可為上文或本文中別處所述之任一自締合分子。
在另一態樣中，本發明提供在微流體裝置中處理材料(例如化學品及/或生物材料)之方法。在某些實施例中，該等方法包含：用第一液體介質填充微流體裝置之外殼或其部分，該微流體裝置包含具有電濕潤構形之基板、蓋及間隔元件，其一起界定外殼；在基板之至少一個電極與蓋之至少一個電極之間施加AC電壓電位；將液體介質之第一微滴引入外殼中，微滴之液體介質不可混溶於第一液體介質中；及藉由將電濕潤力施加至第一微滴使第一微滴移動至外殼內之期望位置。第一液體介質可包含本文所述之任一第一液體介質，例如聚矽氧油、氟化油或其組合，且第一微滴可包含水性介質。
在一些實施例中，該等方法可包括將第一微滴自外殼之第一部分(例如微流體通道)拖曳至外殼之第二部分(例如室)，或反之亦然。前述拖曳可包括改變與第一微滴接觸及/或毗鄰該第一微滴之基板表面區域之有效電濕潤特徵。因此，用第一液體介質填充外殼可包含用第一液體介質填充微流體通道及室。
在一些實施例中，微流體裝置包括微滴產生器。該等方法可包含使用微滴產生器產生第一微滴。另外，微滴產生器可將第一微滴引入外殼中。所產生之微滴可具有約100皮升至100奈升、或約1奈升至50奈升之體積。在一些實施例中，第一微滴可包括微小物體，例如珠粒或生物微小物
體(例如細胞、囊泡等)、細胞分泌物或試劑。珠粒可具有對所關注材料具有親和力之分子，所關注材料係例如細胞分泌物(例如抗體)或其他生物分子(例如核酸，例如DNA、基因體DNA、粒線體DNA、RNA、mRNA、miRNA或其任一組合)。微滴可包括單一微小物體(例如單一生物細胞)或多個微小物體。舉例而言，微滴可包括2至20個或更多個微小物體，例如珠粒。在一些實施例中，微滴可包括試劑，例如細胞溶解緩衝液、標記(例如螢光標記試劑)、發光試劑、酶混合物或諸如此類。
在一些實施例中，該等方法進一步包括將第二、第三、第四等微滴引入外殼中，及藉由將電濕潤力施加至微滴使第二、第三、第四等微滴移動至外殼內之期望位置。第二微滴可移動至靠近第一微滴之位置，且然後與第一微滴融合以形成第一合併微滴；第三微滴可移動至靠近第一合併微滴之位置，且然後與第一合併微滴融合以形成第二合併微滴；第四微滴可移動至靠近第二合併微滴之位置，且然後與第二合併微滴融合以形成第三合併微滴等。每一額外微滴可含有不可混溶於第一液體介質中但可與第一微滴之液體介質混溶之流體介質。
在一些實施例中，第一微滴含有生物細胞且第二微滴含有試劑。試劑可為當第一及第二微滴融合時溶解生物細胞之細胞溶解緩衝液。或者，試劑可為螢光標記(例如螢光標記之抗體或其他親和試劑)或用於發光分析中之試劑。第三微滴可含有試劑，例如一或多個(例如2個至20個)對所關注材料具有親和力之捕獲珠粒。舉例而言，所關注材料可為抗體或核酸(例如DNA、基因體DNA、粒線體DNA、RNA、mRNA、miRNA或其任一組合)。該等捕獲珠粒可視情況自裝置排出用於後續分析。與第二及第三微滴一樣，第四微滴可含有試劑，例如適於實施反應(例如反轉錄酶反
應或全基因體擴增反應)之酶混合物。
在一些實施例中，涉及使用電濕潤力使微滴移動及融合包含改變靠近微滴之基板表面區域之有效電濕潤特徵，由此使微滴移動或融合。在某些實施例中，改變基板表面之有效電濕潤特徵可包括活化靠近微滴之基板表面區域之電濕潤電極。在某些實施例中，活化靠近微滴之基板表面區域之電濕潤電極涉及將光圖案引導至該基板表面區域上。
在一些實施例中，電濕潤裝置與電定位裝置整合在一起。因此，單一整體式裝置可組合兩種裝置之功能。
自隨附圖式及詳細說明將明瞭本發明之其他態樣及實施例。
100:微流體器件
102:外殼
104:支撐結構
106:流動區
107:入口埠/埠/入口閥或埠
108:間隔元件/微流體迴路結構
109:內表面
110:蓋
114:框架
116:微流體迴路材料
120:微流體迴路
122:微流體通道
124:微流體隔離圍欄
126:微流體隔離圍欄
128:微流體隔離圍欄
130:微流體隔離圍欄
132:微小物體阱/迴路
134:側通道
150:系統
154:主控制器
156:控制模組
158:數位記憶體
160:介質模組
162:動力模組
164:成像模組
166:傾斜模組
168:其他模組
170:顯示器件
172:輸入/輸出器件
178:介質源
180:流體介質
190:傾斜器件
192:電源
194:成像器件
200:微流體器件
202:開放區/室
204:底部電極
206:電極活化基板
208:內表面
210:頂部電極
212:電源
214:DEP電極區
214a:DEP電極區
216:光源
218:光圖案
220:正方形圖案
222:埠
224:隔離圍欄
226:隔離圍欄
228:隔離圍欄
230:微流體器件
232:分離結構
234:近端開口
236:連接區
238:遠端開口
240:分離區
242:流動
244:二次流動
246:微小物體
248:第二流體介質/第二介質/圍欄
250:微流體器件
252:框架
254:第一介質/第一流體介質
256:微流體迴路結構
258:第二介質
260:微流體迴路材料
262:微流體迴路
264:微流體通道/流動通道
266:隔離圍欄
268:連接區
270:分離區
272:分離結構
274:近端開口
276:遠端開口
278:流動/箭頭
280:微流體器件
282:二次流動
284:外殼
286:基板
288:蓋
290:微流體器件
292:內表面
294:內表面
296:矽氧基鏈接體
298:共價修飾表面/表面修飾配體之單層
300:巢/支撐結構
302:插座
304:電信號產生子系統
306:熱控制子系統
308:控制器
310:界面
312:套殼
314:流體路徑
316:入口
318:出口
320:微流體器件
322:印刷電路板總成
324:串聯埠
330:光調節子系統
332:光源/第一光源
334:第二光源
336:光束分離器/物鏡
338:光束分離器/二色濾色器
340:物鏡
342:樣品平面
344:台
346:二色濾色器
348:檢測器
350:顯微鏡
355:系統
400:微流體裝置
412:外疏水層
414:內介電層
416:導電層/光反應層
418:電極
420:支撐物/玻璃支撐物
422:外疏水層
428:內層/內表面/電極
430:支撐物
435:外殼
440:液體微滴/水性微滴
500:器件
600:微流體器件
602:流體輸入
604:流體輸入
606:微滴產生器
608:界面
612:微流體通道
614:微流體通道
616:室/容納圍欄
620:流體微滴
622:流體介質/第二流體介質/液體介質/水性介質/樣品材料/培養基/
樣品介質
624:第一流體介質/液體介質/不可混溶介質
630:微小物體/生物微小物體
632:流體微滴
700:微流體器件
716:室/容納圍欄
800:製程
1001:標記
1102:層
1202:標記
1302:標記
1402:標記
1501:標記
1502:標記
1602:標記
Lcon:長度
Wcon:寬度
Wch:寬度/通道寬度
Dp:滲透深度/最大滲透深度
Wcon1:寬度
Wcon2:寬度
Lc1:長度
Lc2:長度
圖1A圖解說明本發明一些實施例之一般化微流體器件及具有用於控制及監測微流體器件之相關控制設備之系統。
圖1B係微流體裝置之垂直剖視圖，該裝置具有基板、蓋及間隔元件，其一起形成經構形以容納液體介質及不可混溶於該液體介質中之液體微滴之外殼。基板具有允許在外殼內操縱微滴之電濕潤構形。
圖1C及1D圖解說明本發明一些實施例之微流體器件。
圖2A及2B圖解說明本發明一些實施例之分離圍欄。
圖2C圖解說明本發明一些實施例之詳細隔離圍欄。
圖2D-F圖解說明本發明一些其他實施例之隔離圍欄。
圖2G圖解說明本發明實施例之微流體器件。
圖2H圖解說明本發明實施例之微流體器件之經塗覆表面。
圖3A圖解說明本發明一些實施例之與微流體器件及相關控制設備一起使用之系統之特定實例。
圖3B圖解說明本發明一些實施例之成像器件。
圖4圖解說明具有兩片式(duolithic)基板之具有EW構形及DEP構形之微流體器件之實例。
圖5圖解說明具有兩片式基板之具有EW構形及DEP構形之微流體器件之實例。
圖6係微流體裝置之水平剖視圖，該裝置可包含如圖1B中所示之電濕潤構形，且包括多個微流體通道、從至少一個微流體通道敞開之室及微滴產生器。在此實施例中，一個微流體通道含有水性介質(淺色)，而連接至微滴產生器之微流體通道含有非水性介質(深色)。各室同樣含有水性介質或非水性介質。
圖7係微流體裝置之水平剖視圖，該裝置可包含如圖1B中所示之電濕潤構形，且包括多個微流體通道、從至少一個微流體通道敞開之室及微滴產生器。在此實施例中，一個微流體通道及第一組室含有水性介質(淺色)，而連接至微滴產生器之微流體通道及第二組室含有疏水介質(深色)。圖6呈現圖5中所示實施例之變化形式，其中含有水性介質之每一室直接定位穿過含有疏水介質之通道，該疏水介質來自含有疏水介質之相應室。
圖8係在微流體裝置內處理生物微小物體之方法之圖。
圖9係用於形成微流體裝置之基板之方法。
圖10係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。
圖11係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。
圖12係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。
圖13係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。
圖14係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。
圖15係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。
圖16係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。
圖17係根據實施例整合多個微流體應用之系統之剖視圖。
圖18係根據實施例整合多個微流體應用之系統之剖視圖。
圖19係根據實施例整合多個微流體應用之系統之剖視圖。
圖20A係結合圖17繪示之實施例之一功能態樣的電定址操作代表圖之視圖。
圖20B係結合圖17繪示之實施例之一功能態樣的電定址操作代表圖之視圖。
圖21A至21C係水性微滴在本發明實施例之經修飾微流體表面上移動之照相代表圖。
本申請案主張於2015年10月27日提出申請之美國臨時申請案第62/246,605號、於2015年10月28日提出申請之美國臨時申請案第62/247,725號、於2016年5月26日提出申請之美國臨時申請案第62/342,131號及於2016年10月19日提出申請之美國臨時申請案第62/410,238號的優先權，該等申請案各自之內容之全文係以引用方式併入本文中。本申請案亦主張於2016年4月22日提出申請之美國專利申請案第15/135,707號之優先權，該申請案之內容之全文係以引用方式併入本文中。
本說明書闡述本發明之實例性實施例及應用。然而，本發明並不限
於該等實例性實施例及應用或本文中操作或闡述該等實例性實施例及應用之方式。此外，各圖可顯示簡化或部分視圖，且圖中元件之尺寸可放大或以其他方式不成比例。另外，當在本文中使用術語「上」、「附接至」、「連接至」、「耦合至」或類似詞語時，一個元件(例如材料、層、基板等)可「在另一元件上」、「附接至另一元件」、「連接至另一元件」或「耦合至另一元件」，而與一個元件是直接在另一元件上、附接至另一元件、連接至另一元件或耦合至另一元件抑或在一個元件與另一元件之間是否存在一或多個中間元件無關。而且，除非上下文另外指明，否則若提供方向(例如，上方、下方、頂部、底部、側、向上、向下、在下方、在上方、上部、下部、水平、垂直、「x」、「y」、「z」等)具有相對性且僅以實例方式為易於說明及論述且不以限制方式提供。另外，當提及元件列表(例如元件a、b、c)時，該提及意欲包括所列示元件中之任一者自身、小於所有所列示元件之任一組合及/或所有所列示元件之組合。本說明書中之部分分割僅出於易於綜述之目的且並不限制所論述元件之任一組合。
如本文所用，「實質上」意指足以用於預期目的。因此，術語「實質上」允許自絕對或完美狀態、尺寸、量測、結果或諸如此類次要不顯著之變化，例如熟習此項技術者將預期但並不顯著影響總體性能者。當用於數值或可表示為數值之參數或特徵時，「實質上」意指在10%內。
術語「多者」意指一者以上。
如本文所用術語「複數個」可為2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或更多個。
如本文所用術語「經佈置」涵蓋於其含義「定位」內。
如本文所用，「微流體器件」或「微流體裝置」係包括一或多個經構
形以容納流體之離散微流體迴路之器件，每一微流體迴路包含流體互連之迴路元件，包括(但不限於)區域、流動區、通道、室及/或圍欄及(對於包括蓋之微流體器件)至少兩個經構形以允許流體(及視情況懸浮於流體中之微小物體)流入及/或流出微流體器件之埠。通常，微流體器件之微流體迴路將包括至少一個微流體通道及至少一個室，且將容納體積小於約1mL(例如小於約750μL、500μL、250μL、200μL、150μL、100μL、75μL、50μL、25μL、20μL、15μL、10μL、9μL、8μL、7μL、6μL、5μL、4μL、3μL或2μL)之流體。在某些實施例中，微流體迴路容納約1-2μL、1-3μL、1-4μL、1-5μL、2-5μL、2-8μL、2-10μL、2-12μL、2-15μL、2-20μL、5-20μL、5-30μL、5-40μL、5-50μL、10-50μL、10-75μL、10-100μL、20-100μL、20-150μL、20-200μL、50-200μL、50-250μL或50-300μL。
如本文所用，「奈米流體器件」或「奈米流體裝置」係一種類型之微流體器件，其具有含有至少一個經構形以容納體積小於約1μL(例如小於約750nL、500nL、250nL、200nL、150nL、100nL、75nL、50nL、25nL、20nL、15nL、10nL、9nL、8nL、7nL、6nL、5nL、4nL、3nL、2nL、1nL或更小)之流體之迴路元件的微流體迴路。奈米流體器件可包含複數個迴路元件(例如，至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、50個、75個、100個、150個、200個、250個、300個、400個、500個、600個、700個、800個、900個、1000個、1500個、2000個、2500個、3000個、3500個、4000個、4500個、5000個、6000個、7000個、8000個、9000個、10,000個或更多個)。在某些實施例中，至少一個迴路元件中之一或多者(例如所有)
經構形以容納體積為約100pL至1nL、100pL至2nL、100pL至5nL、250pL至2nL、250pL至5nL、250pL至10nL、500pL至5nL、500pL至10nL、500pL至15nL、750pL至10nL、750pL至15nL、750pL至20nL、1nL至10nL、1nL至15nL、1nL至20nL、1nL至25nL、或1nL至50nL之流體。在其他實施例中，至少一個迴路元件中之一或多者(例如所有)經構形以容納體積為約20nL至200nL、100nL至200nL、100nL至300nL、100nL至400nL、100nL至500nL、200nL至300nL、200nL至400nL、200nL至500nL、200nL至600nL、200nL至700nL、250nL至400nL、250nL至500nL、250nL至600nL、或250nL至750nL之流體。
如本文所用之「微流體通道」或「流動通道」係指微流體器件之流動區，其長度顯著長於水平及垂直尺寸二者。舉例而言，流動通道之長度可為水平或垂直尺寸之至少5倍，例如該長度為至少10倍、該長度為至少25倍、該長度為至少100倍、該長度為至少200倍、該長度為至少500倍、該長度為至少1,000倍、該長度為至少5,000倍或更長。在一些實施例中，流動通道之長度介於約50,000微米至約500,000微米範圍內，包括其間之任一範圍。在一些實施例中，水平尺寸介於約100微米至約1000微米(例如約150微米至約500微米)範圍內，且垂直尺寸介於約25微米至約200微米、例如約40微米至約150微米範圍內。應注意，流動通道在微流體器件中可具有多個不同的空間構形，且因此並不限於完美線性元件。舉例而言，流動通道可包括一或多個具有以下構形中之任一者之部分：曲線、彎曲、螺旋、傾斜、下傾、交叉(例如多個不同的流動路徑)及其任何組合。另外，流動通道沿其路徑可具有不同剖面積，拓寬及收縮以在其中提供期
望流體流。
如本文所用術語「阻塞」通常係指凸塊或相似類型之結構足夠大以部分(並非完全)阻礙目標微小物體在微流體器件中之兩個不同區域或迴路元件之間移動。兩個不同區域/迴路元件可為例如微流體隔離圍欄及微流體通道、或微流體隔離圍欄之連接區及分離區。
如本文所用術語「收縮」通常係指使微流體器件中迴路元件(或兩個迴路元件之間之界面)之寬度變窄。收縮可位於例如微流體隔離圍欄與微流體通道之間之界面處或微流體隔離圍欄之分離區與連接區之間之界面處。
如本文所用術語「透明」係指允許可見光穿過但在光穿過時不實質上改變光之材料。
如本文所用術語「微小物體」通常係指可根據本發明分離及收集之任何微觀物體。微小物體之非限制性實例包括：無生命之微小物體，例如微粒；微珠粒(例如，聚苯乙烯珠粒、LuminexTM珠粒或諸如此類)；磁珠；微棒；微絲；量子點及諸如此類；生物微小物體，例如細胞(例如胚胎、卵母細胞、卵、精子細胞、自組織解離之細胞、真核細胞、原生生物細胞、動物細胞、哺乳動物細胞、人類細胞、免疫細胞、雜交瘤、經培養細胞、來自細胞系之細胞、癌細胞、經感染細胞、經轉染及/或經轉變細胞、報導基因細胞、原核細胞及諸如此類)；生物細胞器；囊泡或複合物；合成囊泡；脂質體(例如，合成或源自膜製劑)；脂質奈米筏(如Ritchie等人(2009)「Reconstitution of Membrane Proteins in Phospholipid Bilayer Nanodiscs」,Methods Enzymol.,464：211-231中所述)及諸如此類；或無生命之微小物體及生物微小物體之組合(例如，附接
至細胞之微珠粒、脂質體包覆之微珠粒、脂質體包覆之磁珠或諸如此類)。珠粒可進一步具有共價或非共價附接之其他部分/分子，例如能夠用於分析中之螢光標記、蛋白質、小分子信號傳導部分、抗原或化學/生物物質。
如本文所用術語「維持細胞」係指提供包含流體及氣態組份二者及視情況提供保持細胞活力及/或擴增所需之條件之表面的環境。
流體介質之「組份」為介質中所存在之任何化學或生物化學分子，包括溶劑分子、離子、小分子、抗生素、核苷酸及核苷、核酸、胺基酸、肽、蛋白質、糖、碳水化合物、脂質、脂肪酸、膽固醇、代謝物或諸如此類。
如本文對流體介質所用之「擴散(diffuse)」及「擴散(diffusion)」係指流體介質之組份沿濃度梯度以熱力學方式向下移動。
片語「介質流動」意指流體介質主要因除擴散外之任何機制所致之整體移動。舉例而言，介質流動可涉及流體介質因兩點之間之壓差所致自一點移動至另一點。該流動可包括液體之連續、脈衝式、週期性、隨機、間歇性或往復流動或其任一組合。當一種流體介質流入另一流體介質中時，可產生湍流及該等介質之混合。
片語「實質上不流動」係指流體介質隨時間平均化之流動速率小於材料(例如所關注分析物)組份至流體介質中或內之擴散速率。該材料之組份之擴散速率可端視例如溫度、組份之大小及組份與流體介質之間之相互作用強度而定。
如本文對微流體器件內之不同區域所用之片語「流體連接」意指，當不同區域實質上填充有流體(例如流體介質)時，每一區域中之流體連接
以形成單一流體實體。此並不意味著不同區域中之流體(或流體介質)之組成必須相同。相反，微流體器件之不同流體連接區中之流體可具有不同組成(例如不同濃度之溶質，例如蛋白質、碳水化合物、離子或其他分子)，當溶質沿其各別濃度梯度向下移動及/或流體流經器件時該等組成可不斷變化。
微流體(或奈米流體)器件可包含「波及」區域及「未波及」區域。如本文所用，「波及」區域包含微流體迴路之一或多個流體互連之迴路元件，當流體流經微流體迴路時，該等元件中之每一者經歷介質流。波及區之迴路元件可包括例如區域、通道及所有或部分室。如本文所用，「未波及」區域包含微流體迴路之一或多個流體互連之迴路元件，當流體流經微流體迴路時，該等元件中之每一者實質上不經歷流體流。未波及區可流體連接至波及區，條件係流體連接經結構化以使得波及區與未波及區之間之介質能夠擴散但實質上不流動。因此，微流體器件可經結構化以實質上分離未波及區與波及區中之介質流，同時實現實質上僅波及區與未波及區之間之擴散流體連通。舉例而言，微流體器件之流動通道係波及區之實例，而微流體器件之分離區(進一步詳細闡述於下文中)係未波及區之實例。
如本文所用，「流動區」係指一或多個界定且經受介質流軌跡之流體連接迴路元件(例如通道、區域、室及諸如此類)。因此，流動區係微流體器件之波及區之實例。其他迴路元件(例如未波及區)可與包含流動區但未經受流動區中之介質流之迴路元件流體連接。
如本文所用，「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和、具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團(例如C1-C6烷基)。每當其在本文中出現時，諸如「1至6個」等數值範圍係指所給範圍中之每一整數；例如
「1至6個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、直至且包括6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。在一些實施例中，其係C1-C3烷基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基及諸如此類。烷基係藉由單鍵附接至分子之其餘部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、己基及諸如此類。
除非在本說明書中另有明確說明，否則烷基可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地係：芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-OR’、-SR’、-OC(O)-R’、-N(R’)2、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)N(R’)2、-C(O)N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(NR’)N(R’)2、-N(R’)S(O)tR’(其中t為1或2)、-S(O)tOR’(其中t為1或2)、-S(O)tN(R’)2(其中t為1或2)或PO3(R’)2，其中每一R’獨立地係氫、烷基、氟烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基。
如本文所提及，氟化烷基部分係烷基部分之一或多個氫經氟取代基替代之烷基部分。全氟化烷基部分使附接至烷基部分之所有氫經氟取代基替代。
如本文所提及，「鹵基」部分係溴，氯或氟部分。
如本文所提及，「烯烴」化合物係含有「烯屬烴」部分之有機分子。烯屬烴部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵組成之基團。分子之非烯屬烴部分可為任一類別之有機分子，且在一些實施例中可包括烷
基或氟化(包括(但不限於)全氟化)烷基部分，其中之任一者可進一步經取代。
如本文所用、「緻密堆積之疏水單層」係指單一疏水分子層足夠緊密地堆積在一起以抵抗極性分子(例如水、離子及其他帶電物質)之插入及/或侵入。
如本文所用：「μm」(或「um」)意指微米；「μm3」意指立方微米；「pL」意指皮升、「nL」意指奈升；且「μL」(或「uL」)意指微升。
裝載方法. 將微小物體(例如生物微小物體及/或珠粒)裝載至微流體器件之不同區域中可涉及使用流體流、重力、介電泳(DEP)力、電濕潤力、磁力或其任一組合、如本文所述。DEP力可以光學方式、例如藉由光電鑷夾(OET)構形及/或以電方式、例如藉由以時間/空間模式活化電極/電極區來產生。類似地，電濕潤力可以光學方式、例如藉由光電濕潤(OEW)構形及/或以電方式、例如藉由以時間空間模式活化電極/電極區來提供。
微流體器件及用於操作及觀察該等器件之系統. 圖1A圖解說明微流體器件100及可用於控制微流體器件100及其中微小物體及/或微滴之移動的系統150之一般化實例。顯示微流體器件100之透視圖，部分切掉其蓋110以提供進入微流體器件100之部分視圖。微流體器件100通常包含微流體迴路120，其包含流體介質180可流經之流動區106，視情況將一或多個微小物體(未顯示)攜載至微流體迴路120中及/或穿過微流體迴路120。儘管圖1A中圖解說明單一微流體迴路120，但適宜微流體器件可包括複數個(例如2個或3個)該等微流體迴路。儘管如此，微流體器件100可經構形為奈米流體器件。在圖1A中所圖解說明之實施例中，微流體迴路120包含複數個微流體隔離圍欄124、126、128及130，其各自具有與流動區106流體
連通之單一開口。如下文進一步論述，微流體隔離圍欄包含已經最佳化以即使在介質180流經流動區106時仍將微小物體保留於微流體器件(例如微流體器件100)中之多個特徵及結構。然而，在參見上文之前，提供微流體器件100及系統150之簡單描述。
如圖1A中大體圖解說明，微流體迴路120係由外殼102界定。儘管外殼102可以不同構形經物理結構化，但圖1A中所示之實例中，外殼102繪示為包含支撐結構104(例如基底)、微流體迴路結構108及蓋110。然而，在某些實施例中，外殼102可缺少蓋110且微流體迴路120可由支撐結構104及微流體迴路結構108來界定。支撐結構104、微流體迴路結構108及(視情況)蓋110可彼此附接。舉例而言，微流體迴路結構108可佈置於支撐結構104之內表面109上，且蓋110可佈置於微流體迴路結構108上方。微流體迴路結構108可與支撐結構104及(視情況)蓋110一起界定微流體迴路120之元件。
支撐結構104可處於微流體迴路120之底部且蓋110處於微流體迴路120之頂部，如圖1A中所圖解說明。或者，支撐結構104及蓋110可以其他定向來構形。舉例而言，支撐結構104可處於微流體迴路120之頂部且蓋110處於微流體迴路120之底部。儘管如此，可存在一或多個各自包含進入或離開外殼102之通道之埠107。通道之實例包括閥、閘極、貫穿孔或諸如此類。如所圖解說明，埠107係由微流體迴路結構108中之空隙產生之貫穿孔。然而，埠107可位於外殼102之其他組件(例如蓋110)中。圖1A中僅圖解說明一個埠107，但微流體迴路120可具有兩個或更多個埠107。舉例而言，可存在用作流體進入微流體迴路120之入口之第一埠107，且可存在用作流體離開微流體迴路120之出口之第二埠107。埠107用作入口
抑或出口可取決於流體流經流動區106之方向。
支撐結構104可包含一或多個電極(未顯示)及基板或複數個互連基板。基板可為業內已知之任何適宜基板。舉例而言，支撐結構104可包含一或多個半導體基板，其中之每一者電連接至一或多個電極中之至少一者(例如，半導體基板之所有或亞組可電連接至單一電極)。或者，支撐結構104可包含包括一或多個電極之印刷電路板總成(「PCBA」)。在其他實施例中，支撐結構104可包含安裝於PCBA上之基板(例如半導體基板)。
微流體迴路結構108可界定微流體迴路120之迴路元件。該等迴路元件可包含當微流體迴路120填充有流體時可流體互連之空間或區域，例如流動區(其可包括或為一或多個流動通道)、室、圍欄、阱及諸如此類。在圖1A中所圖解說明之微流體迴路120中，微流體迴路結構108包含框架114及微流體迴路材料116。框架114可部分或完全包封微流體迴路材料116。框架114可為例如實質上圍繞微流體迴路材料116之相對剛性之結構。舉例而言，框架114可包含金屬材料。或者，微流體迴路結構108可缺少框架。舉例而言，微流體迴路結構108可由微流體迴路材料116組成或基本上由其組成。
微流體迴路材料116可經空腔或諸如此類圖案化以界定微流體迴路120之迴路元件及互連。微流體迴路材料116可包含撓性材料，例如撓性聚合物(例如橡膠、塑膠、彈性體、聚矽氧、聚二甲基矽氧烷(「PDMS」)或諸如此類)，其可為透氣的。可構成微流體迴路材料116之材料之其他實例包括模製玻璃、可蝕刻材料(例如聚矽氧，例如光可圖案化聚矽氧或「PPS」)、光阻劑(例如SU8)或諸如此類。在一些實施例中，該等材料及因此微流體迴路材料116可係剛性的及/或實質上不透氣。儘管如此，微流
體迴路材料116可佈置於支撐結構104上及(視情況)框架114內部。
蓋110可為微流體迴路材料116及/或框架114之組成部分。或者，蓋110可為結構上不同之元件，如圖1A中所圖解說明。蓋110可包含與框架114及/或微流體迴路材料116相同或不同之材料。類似地，支撐結構104可為與微流體迴路材料116或框架114分開之結構，如所圖解說明，或為微流體迴路材料116或框架114之組成部分。同樣，微流體迴路材料116及框架114(若存在)可為如圖1A中所示之單獨結構或相同結構之組成部分。
在一些實施例中，蓋110可包含剛性材料。剛性材料可為玻璃或具有相似性質之材料。在一些實施例中，蓋110可包含可變形材料。可變形材料可為聚合物，例如PDMS。在一些實施例中，蓋110可包含剛性及可變形材料二者。舉例而言，蓋110之一或多個部分(例如，位於隔離圍欄124、126、128、130上方之一或多個部分)可包含與蓋110之剛性材料界接之可變形材料。在一些實施例中，蓋110可進一步包括一或多個電極。一或多個電極可包含導電氧化物，例如銦-錫氧化物(ITO)，其可塗覆於玻璃或類似絕緣材料上。或者，一或多個電極可為包埋於可變形材料，例如聚合物(例如PDMS)中之撓性電極，例如單壁奈米管、多壁奈米管、奈米線、導電奈米粒子簇或其組合。可用於微流體器件中之撓性電極已闡述於例如U.S.2012/0325665(Chiou等人)中，該專利之內容以引用方式併入本文中。在一些實施例中，蓋110可經修飾(例如，藉由塗覆或條件處理向內面向微流體迴路120之表面之全部或部分)以支持微滴移動及/或細胞黏著、細胞活力及/或細胞生長。修飾可包括塗覆合成或天然聚合物或具有共價結合分子(例如自締合分子)之條件化表面。在一些實施例中，蓋110及/或支撐結構104可透光。蓋110亦可包括至少一種透氣材料(例如PDMS
或PPS)。
圖1A亦顯示用於操作及控制微流體器件(例如微流體器件100)之系統150。系統150包括電源192、成像器件194(未顯示，但可為成像模組164之一部分)及傾斜器件190(未顯示，但可為傾斜模組166之一部分)。
電源192可向微流體器件100及/或傾斜器件190提供電力，從而視需要提供偏置電壓或電流。電源192可例如包含一或多個交流(AC)及/或直流(DC)電壓或電流源。成像器件194可包含用於捕獲微流體迴路120內部之影像之器件，例如數位照相機。在一些情況下，成像器件194進一步包含具有高幀率及/或高靈敏度(例如對於低光應用)之檢測器。成像器件194亦可包括用於將刺激輻射及/或光束引導至微流體迴路120中並收集自微流體迴路120(或含於其中之微小物體)反射或發射之輻射及/或光束的機制。發射之光束可處於可見光譜中，且可例如包括螢光發射。反射之光束可包括源自LED或寬譜燈(例如汞燈(例如高壓汞燈)或氙弧光燈)之反射發射。如針對圖3B所論述，成像器件194可進一步包括顯微鏡(或光學元件串)，其可包括或可不包括目鏡。
系統150進一步包含經構形以使微流體器件100沿一或多個旋轉軸旋轉之傾斜器件190。在一些實施例中，傾斜器件190經構形以沿至少一個軸支撐及/或容納包含微流體迴路120之外殼102，使得微流體器件100(及因此微流體迴路120)可保持於水平定向(即，相對於x軸及y軸成0°)、垂直定向(即相對於x軸及/或y軸成90°)或其間之任何定向。微流體器件100(及微流體迴路120)相對於軸之定向在本文中稱為微流體器件100(及微流體迴路120)之「傾角」。舉例而言，傾斜器件190可使微流體器件100相對於x軸或y軸傾斜0.1°、0.2°、0.3°、0.4°、0.5°、0.6°、0.7°、0.8°、0.9°、
1°、2°、3°、4°、5°、10°、15°、20°、25°、30°、35°、40°、45°、50°、55°、60°、65°、70°、75°、80°、90°或其間之任一度。水平定向(及因此x軸及y軸)定義為與由重力界定之垂直軸垂直。傾斜器件亦可使微流體器件100(及微流體迴路120)相對於x軸及/或y軸傾斜至大於90°係任一度，或使微流體器件100(及微流體迴路120)相對於x軸或y軸傾斜180°以使微流體器件100(及微流體迴路120)完全倒置。類似地，在一些實施例中，傾斜器件190使微流體器件100(及微流體迴路120)沿由微流體迴路120之流動區106/通道122或一些其他部分界定之旋轉軸傾斜。
在一些情況下，微流體器件100傾斜至垂直定向中，使得流動區106/通道122位於一或多個隔離圍欄之上方或下方。如本文所用術語「上方」表示流動區106/通道122在由重力界定之垂直軸上定位高於一或多個隔離圍欄(即，在流動區106/通道122上方之隔離圍欄中之物體將具有高於該流動區/通道中之物體之重力勢能)。如本文所用術語「下方」表示流動區106/通道122在由重力界定之垂直軸上定位低於一或多個隔離圍欄(即，在流動區106/通道122下方之隔離圍欄中之物體將具有低於該流動區/通道中之物體之重力勢能)。
在一些情況下，傾斜器件190使微流體器件100沿平行於流動區106/通道122之軸傾斜。此外，微流體器件100可傾斜至小於90°之角度，使得流動區106/通道122位於一或多個隔離圍欄之上方或下方但不位於隔離圍欄之正上方或正下方。在其他情況下，傾斜器件190使微流體器件100沿垂直於流動區106/通道122之軸傾斜。在其他情況下，傾斜器件190使微流體器件100沿既不平行亦不垂直於流動區106/通道122之軸傾斜。
系統150可進一步包括介質源178。介質源178(例如，容器、儲存器
或諸如此類)可包含多個部分或容器，其各自用於容納不同流體介質180。因此，介質源178可為在微流體器件100外部且與其分開之器件，如圖1A中所圖解說明。或者，介質源178可整個或部分位於微流體器件100之外殼102之內部。舉例而言，介質源178可包含為微流體器件100之一部分之儲存器。
圖1A亦圖解說明構成系統150之一部分且可與微流體器件100結合使用之控制及監測設備152之實例的簡化方塊圖繪示。如所示，該控制及監測設備152之實例包括主控制器154、用於控制介質源178之介質模組160、用於控制微流體迴路120中之微小物體及/或介質(例如介質之微滴)之移動及/或選擇的動力模組162、用於控制成像器件194(例如照相機、顯微鏡、光源或其任一組合)以捕獲影像(例如數位影像)之成像模組164及用於控制傾斜器件190之傾斜模組166。控制設備152亦可包括用於控制、監測或實施微流體器件100之其他功能之其他模組168。如所示，設備152可與顯示器件170及輸入/輸出器件172可操作耦合(或進一步包括該顯示器件170及輸入/輸出器件172)。
主控制器154可包含控制模組156及數位記憶體158。控制模組156可包含例如數位處理器，其經構形以根據在記憶體158中存儲為非短暫性數據或信號之機器可執行指令(例如，軟體、韌體、原始碼或諸如此類)來操作。或者或另外，控制模組156可包含硬連線數位迴路及/或類比迴路。介質模組160、動力模組162、成像模組164、傾斜模組166及/或其他模組168可以類似方式構形。因此，如針對微流體器件100或任何其他微流體裝置實施之本文所論述製程之功能、過程動作、作用或步驟可由如上文所論述經構形之主控制器154、介質模組160、動力模組162、成像模組
164、傾斜模組166及/或其他模組168中之任一或多者來實施。類似地，主控制器154、介質模組160、動力模組162、成像模組164、傾斜模組166及/或其他模組168可經連通耦合以傳遞及接收本文所論述之任何功能、製程、動作、作用或步驟中所用之數據。
介質模組160控制介質源178。舉例而言，介質模組160可控制介質源178以將所選流體介質180輸入外殼102中(例如，經由入口埠107)。介質模組160亦可控制介質自外殼102之移除(例如，經由出口埠(未顯示))。因此，可將一或多種介質選擇性輸入微流體迴路120中並自其移除。介質模組160亦可控制流體介質180在微流體迴路120內部之流動區106/通道122中流動。舉例而言，在一些實施例中，在將微小物體或珠粒裝載至隔離圍欄中(例如利用重力、電濕潤(EW)力、介電泳(DEP)力或其組合)之前，介質模組160終止介質180在流動區106/通道122中之流動及流經外殼102。
動力模組162可經構形以控制微流體迴路120中微小物體及/或介質微滴之選擇、捕集及移動。如本文所詳細論述，外殼102可包含電濕潤(EW)構形，例如光電濕潤(OEW)構形、介電濕潤(EWOD)構形、單側電濕潤構形或諸如此類。在某些實施例中，外殼102可進一步包含介電泳(DEP)構形，例如光電鑷夾(OET)構形、電致動之DEP構形及諸如此類。動力模組162可控制該EW及/或DEP構形所包含之電極及/或電晶體(例如光電晶體)之活化以選擇及移動流動區106/通道122及/或隔離圍欄124、126、128、130中之微小物體及/或介質微滴。
成像模組164可控制成像器件194(未顯示)。舉例而言，成像模組164可接收及處理來自成像器件194之影像數據。來自成像器件194之影像數據可包含由成像器件194捕獲之任一類型之資訊(例如，微小物體、介質微
滴之存在或不存在、標記(例如螢光標記)之累積等)。利用由成像器件194捕獲之資訊，成像模組164可進一步計算物體(例如微小物體、介質微滴或諸如此類)之位置及/或該等物體在微流體器件100內之運動速率。
傾斜模組166可控制傾斜器件190(未顯示)之傾斜運動。另外，傾斜模組166可控制傾斜率及時間，例如以最佳化微小物體經由重力轉移至一或多個隔離圍欄。傾斜模組166與成像模組164連通耦合以接收闡述微小物體及/或介質微滴在微流體迴路120中之運動之數據。使用此數據，傾斜模組166可調節微流體迴路120之傾角以調節微小物體及/或介質微滴在微流體迴路120中移動之速率。傾斜模組166亦可使用此數據以反覆調節微小物體及/或介質微滴在微流體迴路120中之位置。
在圖1A中所示之實例中，微流體迴路120圖解說明為包含基本上由微流體通道122組成之單一流動區106。隔離圍欄124、126、128及130中之每一者包含至流動區106/通道122之單一開口，但原本經包封，使得該等圍欄可實質上分離圍欄內部之微小物體與流動區106/通道122或其他圍欄中之微小物體及/或流體介質180。隔離圍欄之壁可自基底之內表面109延伸至蓋110之內表面，由此促進該分離。流動區106/通道122之圍欄之開口與流動區106/通道122中之流體介質180之流成一角度經定向，使得流體介質180之流並不引導至圍欄中。該流可與例如圍欄之開口之平面相切或正交。在一些情況下，圍欄124、126、128及/或130經構形以在物理上將一或多個微小物體圍在微流體迴路120內。本發明之隔離圍欄可包含經最佳化以與EW力、OEW力、DEP力及/或OET力、流體流及/或重力一起使用之多種形狀、表面及特徵，如下文將詳細論述。
微流體迴路120可包含任一數量之微流體隔離圍欄。儘管顯示五個隔
離圍欄，但微流體迴路120可具有更少或更多個隔離圍欄。如所示，微流體迴路120之微流體隔離圍欄124、126、128及130各自包含不同特徵及形狀，其可提供一或多個可用於用微流體器件100操縱微小物體及/或流體介質微滴之益處。因此，在一些實施例中，微流體迴路120可包含複數個微流體隔離圍欄，其中隔離圍欄中之兩者或更多者包含提供不同益處之不同結構及/或特徵。然而，在一些實施例中，微流體迴路120包含複數個相同的微流體隔離圍欄。可用於操縱微小物體及/或介質微滴之微流體器件可包括隔離圍欄124、126、128及130中之任一者或其變化形式，包括如圖2B、2C、2D、2E及2F中所示之彼等經構形之圍欄，如下文所論述。
在圖1A中所圖解說明之實施例中，顯示單一流動區106。然而，微流體器件100之其他實施例可含有多個流動區106，其各自經構形以為流體流經微流體器件100提供獨立路徑。微流體迴路120包含與流動區106流體連通之入口閥或埠107，藉此流體介質180可經由入口埠107到達流動區106/通道122。在一些情況下，流動區106包含單一流動路徑。在其他情況下，流動區106包含複數個流動路徑(例如，2個、3個、4個、5個、6個或更多個)，其各自可包含微通道(例如，如通道122)。複數個流動路徑中之兩者或更多者(例如所有)可實質上彼此平行。舉例而言，流動區106可劃分成複數個平行通道(例如，如通道122)。在某些實施例中，流動區106(及流動區所包含之一或多個通道)係以之字形圖案排列，藉此流動區106在交替方向上穿過微流體器件100兩次或更多次。在一些情況下，每一流動區106內之流體介質在向前或相反方向中之至少一者上流動。在一些情況下，複數個隔離圍欄經構形(例如，相對於流動區106/通道122)使得隔離圍欄可平行裝載有目標微小物體。
在一些實施例中，微流體迴路120進一步包含一或多個微小物體阱132。阱132通常係在形成流動區106/通道122之邊界之壁中形成，且可相對微流體隔離圍欄124、126、128、130中一或多者之開口定位。在一些實施例中，阱132經構形以自流動區106/通道122接收或捕獲單一微小物體。在一些實施例中，阱132經構形以自流動區106/通道122接收或捕獲複數個微小物體。在一些情況下，阱132包含近似等於單一目標微小物體之體積之體積。
阱132可進一步包含開口，其經構形以輔助靶向微小物體流入阱132中。在一些情況下，阱132包含高度及寬度之大小等於單一目標微小物體之尺寸的開口，藉此防止其他微小物體(或大小較大之微小物體)進入微小物體阱中。阱132可進一步包含經構形以輔助靶向微小物體滯留於阱132內之其他特徵。在一些情況下，阱132相對於微流體隔離圍欄之開口與通道122對準且位於通道122之相對側上，使得在微流體器件100沿平行於通道122之軸傾斜時，捕集之微小物體以引起微小物體落入隔離圍欄之開口中之軌跡離開阱132。在一些情況下，阱132包含小於目標微小物體之側通道134以有助於流經阱132且由此增加將微小物體捕獲於阱132中之可能性。
如下文更詳細論述，在一些實施例中，經由一或多個電極(未顯示)將電濕潤(EW)力施加在微流體器件100之支撐結構104(及/或蓋110)表面上之一或多個位置(例如，流動區及/或隔離圍欄內之位置)以操縱、傳送、分離及分選位於微流體迴路120中之微滴。舉例而言，在一些實施例中，將EW力施加在支撐結構104(及/或蓋110)之表面上之一或多個位置以使微滴自流動區106轉移至期望微流體隔離圍欄中。在一些實施例中，EW力
用於防止隔離圍欄(例如，隔離圍欄124、126、128或130)內之微滴自其移位。此外，在一些實施例中，EW力用於自隔離圍欄選擇性移除先前根據本發明教示收集之微滴。在一些實施例中，EW力包含光電濕潤(OEW)力。
在一些實施例中，經由一或多個電極(未顯示)將介電泳(DEP)力施加在流體介質180(例如，於流動區及/或隔離圍欄中)上以操縱、傳送、分離及分選位於其中之微小物體。舉例而言，在一些實施例中，將DEP力施加在微流體迴路120之一或多個部分內以使單一微小物體自流動區106轉移至期望微流體隔離圍欄中。在一些實施例中，DEP力用於防止隔離圍欄(例如，隔離圍欄124、126、128或130)內之微小物體自其移位。此外，在一些實施例中，DEP力用於自隔離圍欄選擇性移除先前根據本發明教示收集之微小物體。在一些實施例中，DEP力包含光電鑷夾(OET)力。
在一些實施例中，組合DEP及/或EW力與其他力，例如流動及/或重力，以操縱、傳送、分離及分選微流體迴路120內之微小物體及/或微滴。舉例而言，可使外殼102傾斜(例如，藉由傾斜器件190)以使流動區106/通道122及位於其中之微小物體定位於微流體隔離圍欄上方，且重力可將微小物體及/或微滴傳送至圍欄中。在一些實施例中，DEP力及/或EW力可在其他力之前施加。在其他實施例中，DEP力及/或EW力可在其他力之後施加。在其他情況下，DEP及/或EW力可與其他力同時施加或與其他力以交替方式施加。微流體器件動力構形。如上文所述，系統之控制及監測設備可包含用於選擇及移動微流體器件之微流體迴路中之物體(例如微小物體或微滴)的動力模組。本發明之微流體器件可具有多種動力構形，此端視所移動物體之類型及其他考慮而定。具體而言，微流體器件100之支撐
結構104及/或蓋110可包含電濕潤(EW)構形，其將EW力選擇性引入微流體迴路120中之流體介質180中之微滴上，且由此選擇、捕獲及/或移動個別微滴或微滴之群。在某些實施例中，本發明之微流體器件可包含具有EW構形之第一部分及具有介電泳(DEP)構形之第二部分。因此，微流體器件100之支撐結構104及/或蓋110之至少一部分可包含DEP構形，其用於將DEP力選擇性引入微流體迴路120中之流體介質180中之微小物體上，且由此選擇、捕獲及/或移動個別微小物體或微小物體之群
在某些實施例中，本發明之微流體器件可包含電濕潤構形，其包括具有介電層及微滴致動表面之基板，該微滴致動表面包含共價鍵結至介電層之疏水層。介電層可位於疏水層正下方，使得停留在基板上之微滴直接接觸疏水層。圖2A圖解說明該微流體器件之一部分之實例。
如所示，裝置400可包括基底104，其包含基板及至少一個電極(例如，第一電極)418。基板可包含多個層，包括外疏水層412、內介電層414、導電層416、電極418及視情況支撐物420。疏水層412及內介電層414可提供基板102之部分界定外殼之朝內表面。
裝置400亦包括蓋110，其包括外疏水層422、可包含至少一個電極之內層428及視情況支撐物430。蓋110及基底104實質上彼此平行且藉由間隔元件108(例如，微流體迴路材料)接合在一起以界定經構形以容納液體介質之外殼435。液體介質可為例如疏水液體，例如油。另外，外殼435可容納液體微滴440，例如水性介質。通常，液體介質及微滴之液體經選擇為不可混溶液體。
間隔元件108可包含聚合物。聚合物可為例如基於矽之有機聚合物，例如聚二甲基矽氧烷(PDMS)或光可圖案化聚矽氧(PPS)，二者皆可自Dow
Corning購得。或者，間隔元件108可包含基於環氧化物之黏著劑。基於環氧化物之黏著劑可為例如SU-8或相同類型之材料。間隔元件108可具有至少30微米、40微米、50微米、60微米、70微米、80微米、90微米、100微米或更大之厚度(即，基板104與蓋110之內表面之間之空隙)。因此，舉例而言，間隔元件108之厚度可為30-60微米、40-80微米、50-100微米、60-120微米、70-140微米、75-150微米、80-160微米、90-180微米或100-200微米。
間隔元件108可界定外殼內之一或多個微流體通道。另外，間隔元件108可進一步界定外殼內之複數個室(或隔離圍欄)，其中每一室流體連接至至少一個微流體通道且從至少一個微流體通道敞開。因此，舉例而言，間隔元件108可界定單一微流體通道及流體連接至其之複數個室、或複數個微流體通道，其中每一通道流體連接至複數個室。此外，每一室可流體連接至一個以上之微流體通道，如圖6及7中所圖解說明。
當基板104之至少一個電極418及蓋110之至少一個電極428連接至AC電壓源(未顯示)之相對端子時，基板104能夠將電濕潤力施加至與基板104之外疏水表面412(即，微滴致動表面)接觸之水性微滴。在某些實施例中，用於達成微流體器件中基於電濕潤之微滴移動之AC電壓為至少20伏峰峰值(ppV)(例如，約20ppV至80ppV、約20ppV至60ppV、約25ppV至50ppV、約25ppV至40ppV、或約25ppV至35ppV)。在某些實施例中，用於達成微流體器件中基於電濕潤之微滴移動之AC電壓的頻率為約1kHz至100kHz(例如，約5kHz至90kHz、約10kHz至80kHz、約15kHz至70kHz、約20kHz至60kHz、約25kHz至50kHz、或約30kHz至40kHz)。
基板104之外疏水層412及蓋110之外疏水層422可各自包含分別共價結合至基板104之內介電層414或蓋110之內層428的自締合分子之緻密堆積之單層。單層之自締合分子包含足夠二維堆積密度以在結合單層之表面與親水液體之間產生疏水障壁(即，以防止極性分子或其他化學物質插入及/或滲透至單層中)。緻密堆積之單層之堆積密度將端視所用自締合分子而定。包含烷基封端矽氧烷之緻密堆積之單層通常將包含至少1×1014個分子/cm2(例如，至少1.5×1014個、2.0×1014個、2.5×1014個或更多個分子/cm2)。
如下文更詳細闡述，自締合分子可各自包含鏈接基團，例如矽氧烷基團或膦酸基團。矽氧烷基團可共價鍵結至內介電層414或內層428之分子。類似地，膦酸基團可共價鍵結至內介電層414或內層428之分子。自締合分子可包含可不具支鏈之長鏈烴。因此，自締合分子可包含烷基封端矽氧烷或烷基封端膦酸。長鏈烴可包含至少10個碳(例如，至少16個、18個、20個、22個或更多個碳)之鏈。自締合分子可包含氟化碳鏈。因此，舉例而言，自締合分子可包含氟烷基封端矽氧烷或氟烷基封端膦酸。氟化碳鏈可具有化學式CF3-(CF2)m-(CH2)n-，其中m為至少2，n為0、1、2或更大，且m+n為至少9。
自締合分子之單層可具有小於約5奈米(例如，約1.0奈米至約4.0奈米、約1.5奈米至約3.0奈米、或約2.0奈米至約2.5奈米)之厚度。
基板104之外疏水層412可經圖案化，使得選擇區域與外疏水層之其餘部分相比相對親水。此可例如藉由經一段時間使下伏內介電層122上之電壓降增加至50ppV或更大(例如，60ppV、65ppV、70ppV、75ppV、80ppV或更大)來達成。在不欲受限於理論下，人們認為相對親水
區域包含已插入單層中之水分子。
在一些實施例中，基板之內介電層可包含一或多個氧化物層。舉例而言，內介電層可包含單一氧化物層(例如金屬氧化物層)或由其組成。或者，內介電層可包含兩層或由其組成。在一些實施例中，層可為二氧化矽或氮化矽，且另一層可為金屬氧化物，例如氧化鋁。在某些實施例中，金屬氧化物層之厚度可介於約15nm至約45nm、或約30nm至約40nm、或約33nm至約36nm範圍內。金屬氧化物層可藉由原子層沈積(ALD)技術來沈積且包含二氧化矽或氮化矽之層可藉由電漿輔助化學氣相沈積(PECVD)技術來沈積。
在另一實施例中，內介電層可包含三個介電材料層。在一些實施例中，第一層可包含金屬氧化物，例如氧化鋁、二氧化鉿或諸如此類，其可夾在二氧化矽層與氮化矽層之間。在某些實施例中，金屬氧化物層之厚度可介於約5nm至約20nm範圍內，且該層可藉由原子層沈積(ALD)技術來沈積。氧化矽層亦可藉由ALD來沈積，且可具有約2nm至約10nm之厚度。氮化矽層可藉由電漿輔助化學氣相沈積(PECVD)技術來沈積，且可具有約80nm至約100nm之厚度或約90nm厚度。
內介電層可具有約50奈米至105奈米之厚度及/或約50千歐至150千歐之阻抗、且較佳實施例為約100千歐，而與構成內介電層之層數無關。
基板104可包含第一側接觸內介電層414之光反應層146。光反應層416之第二側可接觸至少一個電極418。光反應層416可包含氫化非晶形矽(a-Si：H)。舉例而言，a-Si：H可包含約8%至40%氫(即，根據100 *氫原子數/氫及矽原子之總數來計算)。a-Si：H層可具有至少約500奈米(例如，至少約600奈米至1400奈米、約700奈米至1300奈米、約800奈米至1200奈
米、約900奈米至1100奈米、或約1000奈米)之厚度。然而，a-Si：H層之厚度可隨內介電層414之厚度而變化，以當基板104處於打開狀態(即，經照射及導電)及關閉狀態(即，黑暗及不導電)時，在內介電層414之阻抗與a-Si：H層之阻抗之間達成適宜差。舉例而言，可將內介電層414之阻抗調諧至約50千歐至約150千歐，且可將a-Si：H層之阻抗調諧至在關閉狀態下至少約0.5兆歐及在打開狀態下小於或等於約1千歐。該等僅為實例，但其圖解說明可如何調諧阻抗來達成顯示穩健的開/關性能之光反應(在此情形下為光導電)層416。在基板104具有自a-Si：H層形成之光反應層416之實施例中，基板104可視情況包括位於光反應層416與內介電層414之間之浮動電極墊。該等浮動電極墊已闡述於例如美國專利第6,958,132號中，該專利之內容以引用方式併入本文中。
或者，光反應層416可包含複數個導體，每一導體可經由光電晶體開關可控連接至基板102之至少一個電極。由光電晶體開關控制之導體為業內所熟知且已闡述於例如美國專利申請案第2014/0124370號中，該申請案之內容以引用方式併入本文中。
基板104可包含經構形以連接至AC電壓源之單一電極418。單一電極418可包含銦-錫氧化物(ITO)層，其可例如形成於玻璃支撐物420上。或者，單一電極418可包含導電矽層。在其他實施例中，基板104可包含複數個如以EWOD器件之方式可個別定址之電極，此為業內所熟知。可個別定址之電極可經由相應電晶體開關可連接至一或多個AC電壓源。
蓋110可以基板之方式進一步包含與疏水層422並置之介電層(未顯示)及並置在介電層與電極428之間之導電層(未顯示)。因此，微流體裝置400可具有經構形以將電濕潤力提供至位於外殼435內之水性微滴440之基
板104及蓋110二者。在該等實施例中，蓋110之介電層可以本文針對基板104之內介電層414所揭示之任一方式構形，且蓋104之導電層可以本文針對基板102之導電層126所揭示之任一方式構形。
如本文所論述，本發明之微流體器件可包括具有DEP構形之部分。該部分之一實例為圖1C及1D中所圖解說明之微流體器件200。儘管出於簡明之目的，圖1C及1D分別顯示具有開放區/室202之微流體器件200之外殼102之一部分的垂直剖視圖及水平剖視圖，但應理解，區/室202可為具有更詳細結構(例如生長室、隔離圍欄、流動區或流動通道)之流體迴路元件之一部分。此外，微流體器件200可包括其他流體迴路元件。舉例而言，微流體器件200可包括複數個生長室或隔離圍欄及/或一或多個流動區或流動通道，例如本文針對微流體器件100所述之彼等。DEP構形可納入微流體器件200之任何該等流體迴路元件或其選擇部分中。應進一步瞭解，上述或下述微流體器件組件及系統組件中之任一者可納入微流體器件200中及/或與其組合使用。舉例而言，包括上述控制及監測設備152之系統150可與包括介質模組160、動力模組162、成像模組164、傾斜模組166及其他模組168中之一或多者之微流體器件200一起使用。
如圖1C中可見，微流體器件200包括具有底部電極204及覆蓋底部電極204之電極活化基板206之支撐結構104、及具有頂部電極210之蓋110，其中頂部電極210與底部電極204間隔開。頂部電極210及電極活化基板206界定區/室202之相對表面。因此，含於區/室202中之介質180在頂部電極210與電極活化基板206之間提供電阻性連接。亦顯示電源212，其經構形以連接至底部電極204及頂部電極210並在電極之間產生偏電壓，如在區/室202中產生DEP力所需。電源212可為例如交流(AC)電源。
在某些實施例中，圖1C及1D中所圖解說明之微流體器件200可具有光學致動之DEP構形。因此，可由動力模組162控制之來自光源216之光218之變化圖案可使電極活化基板206之內表面208之區214處之DEP電極的變化圖案選擇性活化及去活化。(具有DEP構形之微流體器件之區214在下文中稱為「DEP電極區」。)如圖1D中所圖解說明，引導至電極活化基板206之內表面208中之光圖案218可照射呈圖案(例如正方形)之選擇DEP電極區214a(以白色顯示)。未經照射之DEP電極區214(交叉影線)在下文中稱為「暗」DEP電極區214。穿過DEP電極活化基板206(即，自底部電極204向上至電極活化基板206之內表面208，該內表面與流動區106中之介質180界接)之相對電阻抗大於每一暗DEP電極區214之穿過區/室202中之介質180(即，自電極活化基板206之內表面208至蓋110之頂部電極210)的相對電阻抗。然而，經照射之DEP電極區214a展現穿過電極活化基板206之降低的相對阻抗，其小於每一經照射之DEP電極區214a之穿過區/室202中之介質180的相對阻抗。
在活化電源212下，上述DEP構形在經照射之DEP電極區214a與毗鄰暗DEP電極區214之間之流體介質180中產生電場梯度，此進而產生吸引或排斥流體介質180中之附近微小物體(未顯示)之局部DEP力。因此，可藉由改變自光源216投射至微流體器件200中之光圖案218在區/室202之內表面208之許多該等不同DEP電極區214處使吸引或排斥流體介質180中之微小物體之DEP電極選擇性活化及去活化。DEP力吸引抑或排斥附近微小物體可取決於諸如電源212之頻率及介質180及/或微小物體(未顯示)之介電性質等參數。
圖1C中所圖解說明之經照射DEP電極區214a之正方形圖案220僅為
實例。可藉由投射至器件200中之光218之圖案照射(且由此活化)DEP電極區214之任一圖案，且可藉由改變或移動光圖案218來反覆改變經照射/活化之DEP電極區214之圖案。
在一些實施例中，電極活化基板206可包含光導電材料或由其組成。在該等實施例中，電極活化基板206之內表面208可無特徵。舉例而言，電極活化基板206可包含氫化非晶形矽(a-Si：H)層或由其組成。a-Si：H可包含例如約8%至40%氫(根據100 *氫原子數/氫及矽原子之總數來計算)。a-Si：H層可具有約500nm至約2.0μm之厚度。在該等實施例中，根據光圖案218，DEP電極區214可在電極活化基板206之內表面208上之任一處及以任何圖案產生。因此，DEP電極區214之數量及圖案無需固定，但可對應於光圖案218。包含例如上文所論述之光導電層之具有DEP構形之微流體器件之實例已闡述於例如美國專利第RE 44,711號(Wu等人)(最初頒佈為美國專利第7,612,355號)中，該專利之全部內容皆以引用方式併入本文中。
在其他實施例中，電極活化基板206可包含包括複數個例如為半導體領域中已知之形成半導體積體電路之摻雜層、電絕緣層(或區)及導電層的基板。舉例而言，電極活化基板206可包含複數個光電晶體，包括例如橫向雙極性光電晶體，每一光電晶體對應於DEP電極區214。或者，電極活化基板206可包含由光電晶體開關控制之電極(例如，導電金屬電極)，其中每一該電極對應於DEP電極區214。電極活化基板206可包括該等光電晶體或光電晶體控制之電極之圖案。圖案例如可為以列及行排列之大體正方形光電晶體或光電晶體控制之電極陣列，例如圖2B中所示。或者，圖案可為形成六角形晶格之實質上六角形光電晶體或光電晶體控制之電極陣
列。與圖案無關，電路元件可在電極活化基板206之內表面208之DEP電極區214與底部電極210之間形成電連接，且可藉由光圖案218使彼等電連接(即，光電晶體或電極)選擇性活化及去活化。在未經活化時，每一電連接可具有高阻抗，使得穿過電極活化基板206(即，自底部電極204至電極活化基板206之內表面208，該內表面與區/室202中之介質180界接)之相對阻抗大於相應DEP電極區214之穿過介質180(即，自電極活化基板206之內表面208至蓋110之頂部電極210)之相對阻抗。然而，當由光圖案218中之光活化時，穿過電極活化基板206之相對阻抗小於每一經照射DEP電極區214之穿過介質180之相對阻抗，由此活化如上文所論述相應DEP電極區214處之DEP電極。因此，可以藉由光圖案218測定之方式在區/室202中之電極活化基板206之內表面208的許多不同DEP電極區214處使吸引或排斥介質180中之微小物體(未顯示)之DEP電極選擇性活化及去活化。
具有包含光電晶體之電極活化基板之微流體器件之實例已闡述於例如美國專利第7,956,339號(Ohta等人)中(例如，參見圖21及22中所圖解說明之器件300及其描述)，該專利之全部內容皆以引用方式併入本文中。具有包含由光電晶體開關控制之電極之電極活化基板的微流體器件之實例已闡述於例如美國專利公開案第2014/0124370號(Short等人)(例如，參見圖式通篇中所圖解說明之器件200、400、500、600及900及其描述)，該專利之全部內容皆以引用方式併入本文中。
在DEP構形之微流體器件之一些實施例中，頂部電極210係外殼102之第一壁(或蓋110)之一部分，且電極活化基板206及底部電極204係外殼102之第二壁(或支撐結構104)之一部分。區/室202可介於第一壁與第二壁之間。在其他實施例中，電極210係第二壁(或支撐結構104)之一部分，且
電極活化基板206及/或電極210中之一者或兩者係第一壁(或蓋110)之一部分。此外，可替代地使用光源216自下方照射外殼102。
利用圖1C-1D之具有DEP構形之微流體器件200，動力模組162可藉由將光圖案218投射至器件200中以活化圍繞且捕獲微小物體之圖案(例如，正方形圖案220)中電極活化基板206之內表面208之DEP電極區214a的一或多個DEP電極的第一組來選擇區/室202中之介質180中之微小物體(未顯示)。隨後，動力模組162可藉由使光圖案218相對於器件200移動而使捕獲之微小物體移動以活化DEP電極區214之一或多個DEP電極之第二組。或者，可使器件200相對於光圖案218移動。
在其他實施例中，微流體器件200可具有不依賴於電極活化基板206之內表面208之DEP電極的光活化之DEP構形。舉例而言，電極活化基板206可包含與包括相對於至少一個電極之表面(例如，蓋110)定位之可選擇性定址及激勵之電極。可選擇性打開及關閉開關(例如，半導體基板中之電晶體開關)以使DEP電極區214之DEP電極活化或不活化，由此在活化DEP電極附近之區/室202中之微小物體(未顯示)上產生淨DEP力。端視諸如電源212之頻率及區/室202中之介質(未顯示)及/或微小物體之介電性質等特徵，DEP力可吸引或排斥附近微小物體。藉由使DEP電極組(例如，在形成正方形圖案220之DEP電極區214之組)選擇性活化及去活化，可捕集區/室202中之一或多個微小物體並使其在區/室202內移動。圖1A中之動力模組162可控制該等開關且因此使DEP電極之個別多者活化及去活化以選擇、捕集及移動區/室202周圍之特定微小物體(未顯示)。具有包括可選擇性定址及激勵之電極之DEP構形的微流體器件為業內已知且已闡述於例如美國專利第6,294,063號(Becker等人)及第6,942,776號(Medoro)中，該
等專利之全部內容皆以引用方式併入本文中。
隔離圍欄. 一般隔離圍欄224、226及228之非限制性實例顯示於圖2A-2C中所繪示之微流體器件230內。每一隔離圍欄224、226及228可包含界定分離區240之分離結構232及將分離區240流體連接至通道122之連接區236。連接區236可包含通道122之近端開口234及分離區240之遠端開口238。連接區236可經構形，以使自通道122流入隔離圍欄224、226、228中之流體介質流(未顯示)之最大滲透深度不延伸至分離區240中。因此，因連接區236所致，佈置於隔離圍欄224、226、228之分離區240中之微小物體(未顯示)或其他材料(未顯示)因此可與通道122中之介質180之流分離且實質上不受其影響。
圖2A-2C之隔離圍欄224、226及228各自具有直接朝向通道122開放之單一開口。隔離圍欄之開口自通道122橫向開放。電極活化基板206位於通道122及隔離圍欄224、226及228之下。隔離圍欄之外殼內形成隔離圍欄之底板之電極活化基板206之上表面佈置於與通道122(或若不存在通道，則為流動區)內形成微流體器件之流動通道(或分別流動區)之底板之電極活化基板206之上表面相同的位準或實質上相同之位準。電極活化基板206可無特徵或可具有自其最高高度至其最低凹陷變化小於約3微米、2.5微米、2微米、1.5微米、1微米、0.9微米、0.5微米、0.4微米、0.2微米、0.1微米或更小之無規或圖案化表面。跨越通道122(或流動區)及隔離圍欄之基板之上表面之高度變化可小於隔離圍欄之壁或微流體器件之壁之高度之約3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.5%、0.3%或0.1%。儘管針對微流體器件200進行了詳細闡述，但此亦適用於本文所述微流體器件100、230、250、280、290、600、700中之任一者。
因此，通道122可為波及區之實例，且隔離圍欄224、226、228之分離區240可為未波及區之實例。如所述，通道122及隔離圍欄224、226、228可經構形以含有一或多種流體介質180。在圖2A-2B中所示之實例中，埠222連接至通道122且允許將流體介質180引入微流體器件230中或自其移出。在引入流體介質180之前，微流體器件可經諸如二氧化碳氣體等氣體預處理。在微流體器件230含有流體介質180後，可立即選擇性產生及終止通道122中流體介質180之流動242。舉例而言，如所示，埠222可佈置於於通道122之不同位置(例如相對端)，且介質之流動242可自用作入口之一個埠222至用作出口之另一埠222產生。
圖2C圖解說明本發明之隔離圍欄224之實例之詳細視圖。亦顯示微小物體246之實例。
如已知，通過隔離圍欄224之近端開口234之微流體通道122中之流體介質180之流動242可引起介質180二次流動244至隔離圍欄224中及/或自其流出。為使隔離圍欄224之分離區240中之微小物體246免於二次流動244，隔離圍欄224之連接區236之長度Lcon(即，自近端開口234至遠端開口238)應大於進入連接區236中之二次流動244之滲透深度Dp。二次流動244之滲透深度Dp取決於在通道122中流動之流體介質180之速度及與通道122之構形及至通道122之連接區236之近端開口234相關的各種參數。對於給定微流體器件而言，通道122及開口234之構形將固定，而通道122中流體介質180之流動242之速率可變。因此，對於每一隔離圍欄224而言，可鑑別通道122中流體介質180之流動242之最大速度Vmax，以確保二次流動244之滲透深度Dp不超過連接區236之長度Lcon。只要通道122中流體介質180之流動242之速率不超過最大速度Vmax，所得二次流動244即可限於
通道122及連接區236且遠離分離區240。因此，通道122中介質180之流動242將不自分離區240抽出微小物體246。相反，位於分離區240中之微小物體246將留在分離區240中，而與通道122中流體介質180之流動242無關。
此外，只要通道122中介質180之流動242之速率不超過Vmax，則通道122中流體介質180之流動242不會將其他粒子(例如，微粒及/或奈米粒子)自通道122移動至隔離圍欄224之分離區240中。因此，使連接區236之長度Lcon大於二次流動244之最大滲透深度Dp可防止一個隔離圍欄224經來自通道122或另一隔離圍欄(例如，圖2D中之隔離圍欄226、228)之其他粒子污染。
由於通道122及隔離圍欄224、226、228之連接區236可受通道122中介質180之流動242影響，故可將通道122及連接區236視為微流體器件230之波及(或流動)區。另一方面，可將隔離圍欄224、226、228之分離區240視為未波及(或非流動)區。舉例而言，通道122中第一流體介質180之組份(未顯示)可實質上僅藉由第一介質180之組份自通道122擴散穿過連接區236並進入分離區240中之第二流體介質248中與分離區240中之第二流體介質248混合。類似地，分離區240中第二介質248之組份(未顯示)可實質上僅藉由第二介質248之組份自分離區240擴散穿過連接區236並進入通道122中之第一介質180中與通道122中之第一介質180混合。在一些實施例中，隔離圍欄之分離區與流動區之間藉由擴散之流體介質交換程度大於約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或大於約99%之流體交換。第一介質180可為與第二介質248相同之介質或不同之介質。此外，第一介質180及第二介質248可在開始時意欲相同，隨後變得
不同(例如，經由由分離區240中之一或多個單元條件處理第二介質248或藉由改變流經通道122之介質180)。
由通道122中流體介質180之流動242引起之二次流動244之最大滲透深度Dp可取決於多個參數，如上文所提及。該等參數之實例包括：通道122之形狀(例如，通道可將介質引導至連接區236中，使介質轉向遠離連接區236，或在實質上垂直於連接區236之近端開口234之方向上將介質引導至通道122)；近端開口234處通道122之寬度Wch(或剖面積)；及近端開口234處連接區236之寬度Wcon(或剖面積)；通道122中流體介質180之流動242之速度V；第一介質180及/或第二介質248之黏度，或諸如此類。
在一些實施例中，通道122及隔離圍欄224、226、228之尺寸可相對於通道122中流體介質180之流動242之矢量如下定向：通道寬度Wch(或通道122之剖面積)可實質上垂直於介質180之流動242；開口234處連接區236之寬度Wcon(或剖面積)可實質上平行於通道122中介質180之流動242；及/或連接區之長度Lcon可實質上垂直於通道122中介質180之流動242。上述僅係實例，且通道122及隔離圍欄224、226、228之相對位置可相對於彼此呈其他定向。
如圖2C中所圖解說明，連接區236之寬度Wcon可自近端開口234至遠端開口238均勻。因此，遠端開口238處連接區236之寬度Wcon可為本文針對近端開口234處連接區236之寬度Wcon鑑別之範圍中之任一者。或者，遠端開口238處連接區236之寬度Wcon可大於近端開口234處連接區236之寬度Wcon。
如圖2C中所圖解說明，遠端開口238處分離區240之寬度可實質上與近端開口234處連接區236之寬度Wcon相同。因此，遠端開口238處分離區
240之寬度可為本文針對近端開口234處連接區236之寬度Wcon鑑別之範圍中之任一者。或者，遠端開口238處分離區240之寬度可大於或小於近端開口234處連接區236之寬度Wcon。此外，遠端開口238可小於近端開口234且連接區236之寬度Wcon可在近端開口234與遠端開口238之間變窄。舉例而言，連接區236可使用多種不同的幾何結構(例如將連接區去角、斜切連接區)在近端開口與遠端開口之間變窄。此外，連接區236之任何部分或子部分可變窄(例如毗鄰近端開口234之連接區之部分)。
圖2D-2F繪示含有微流體迴路262及流動通道264之微流體器件250之另一實例性實施例，其係圖1之各別微流體器件100、迴路132及通道134之變化形式。微流體器件250亦具有複數個隔離圍欄266，其係上述隔離圍欄124、126、128、130、224、226或228之其他變化形式。具體而言，應瞭解，圖2D-2F中所示之器件250之隔離圍欄266可替代器件100、200、230、280、290或320中之上述隔離圍欄124、126、128、130、224、226或228中之任一者。同樣，微流體器件250係微流體器件100之另一變體，且亦可具有與上述微流體器件100、200、230、280、290、320以及本文所述其他微流體系統組件中之任一者相同或不同之DEP構形。
圖2D-2F之微流體器件250包含支撐結構(在圖2D-2F中不可見，但可與圖1A中所繪示之器件100之支撐結構104相同或大體上相似)、微流體迴路結構256及蓋(在圖2D-2F中不可見，但可與圖1A中所繪示之器件100之蓋122相同或大體上相似)。微流體迴路結構256包括框架252及微流體迴路材料260，其可與圖1A中所示之器件100之框架114及微流體迴路材料116相同或大體上相似。如圖2D中所示，由微流體迴路材料260界定之微流體迴路262可包含多個通道264(顯示兩個，但可存在更多個)，多個隔
離圍欄266與其流體連接。
每一隔離圍欄266可包含分離結構272、分離結構272內之分離區270及連接區268。自通道264之近端開口274至分離結構272處之遠端開口276，連接區268將通道264流體連接至分離區270。通常，根據圖2B及2C之上文論述，通道264中第一流體介質254之流動278可產生第一介質254自通道264二次流動282至隔離圍欄266之各別連接區268中及/或自其流出。
如圖2E中所圖解說明，每一隔離圍欄266之連接區268通常包括在通道264之近端開口274與分離結構272之遠端開口276之間延伸之區域。連接區268之長度Lcon可大於二次流動282之最大滲透深度Dp，在該情形下，二次流動282將延伸至連接區268中，而不重新引導朝向分離區270(如圖2D中所示)。或者，如圖2F中所圖解說明，連接區268可具有小於最大滲透深度Dp之長度Lcon，在該情形下，二次流動282將延伸穿過連接區268且重新引導朝向分離區270。在此後一情況下，連接區268之長度Lc1及Lc2之和大於最大滲透深度Dp，以使得二次流動282將不延伸至分離區270中。不管連接區268之長度Lcon大於滲透深度Dp抑或連接區268之長度Lc1及Lc2之和大於滲透深度Dp，不超過最大速度Vmax之通道264中第一介質254之流動278將產生具有滲透深度Dp之二次流動，且隔離圍欄266之分離區270中之微小物體(未顯示，但可與圖2C中所示之微小物體246相同或大體上相似)將不藉由通道264中第一介質254之流動278自分離區270抽出。通道264中之流動278亦不自通道264抽出其他材料(未顯示)進入隔離圍欄266之分離區270中。因此，擴散係通道264中之第一介質254之組份可自通道264移動至隔離圍欄266之分離區270中之第二介質258中的唯一機制。同
樣，擴散係隔離圍欄266之分離區270中之第二介質258中之組份可自分離區270移動至通道264中之第一介質254的唯一機制。第一介質254可為與第二介質258相同之介質，或第一介質254可為與第二介質258不同之介質。或者，第一介質254及第二介質258可在開始時意欲相同，隨後變得不同，例如，經由由分離區270中之一或多個單元條件處理第二介質或藉由改變流經通道264之介質。
如圖2E中所圖解說明，通道264中之通道264之寬度Wch(即，橫交於圖2D中箭頭278指示之流體介質流經通道之方向獲取)可實質上垂直於近端開口274之寬度Wcon1，且因此實質上平行於遠端開口276之寬度Wcon2。然而，近端開口274之寬度Wcon1與遠端開口276之寬度Wcon2不必實質上彼此垂直。舉例而言，近端開口274之寬度Wcon1定向之軸(未顯示)與遠端開口276之寬度Wcon2定向之另一軸之間的角可不為垂直且因此不為90°。交替定向角之實例包括以下範圍中之任一者之角：約30°至約90°、約45°至約90°、約60°至約90°或諸如此類。
在隔離圍欄(例如124、126、128、130、224、226、228或266)之各個實施例中，分離區(例如240或270)經構形以含有複數個微小物體。在其他實施例中，分離區可經構形以僅含有1個、2個、3個、4個、5個或類似相對較小數量之微小物體。因此，分離區之體積可為例如至少1×106立方微米、2×106立方微米、4×106立方微米、6×106立方微米或更大。
在隔離圍欄之各個實施例中，近端開口(例如234)處通道(例如122)之寬度Wch可在以下範圍中之任一者內：約50-1000微米、50-500微米、50-400微米、50-300微米、50-250微米、50-200微米、50-150微米、50-100微米、70-500微米、70-400微米、70-300微米、70-250微米、70-200微
米、70-150微米、90-400微米、90-300微米、90-250微米、90-200微米、90-150微米、100-300微米、100-250微米、100-200微米、100-150微米及100-120微米。在一些其他實施例中，近端開口(例如234)處通道(例如122)之寬度Wch可介於約200-800微米、200-700微米或200-600微米範圍內。上述僅係實例，且通道122之寬度Wch可介於其他範圍(例如，由上文所列示之任一終點界定之範圍)內。此外，通道122之Wch可經選擇以在除隔離圍欄之近端開口處外之通道區域之該等範圍內之任一者中。
在一些實施例中，隔離圍欄具有約30微米至約200微米、或約50微米至約150微米之高度。在一些實施例中，隔離圍欄具有約1×104-3×106平方微米、2×104-2×106平方微米、4×104-1×106平方微米、2×104-5×105平方微米、2×104-1×105平方微米或約2×105-2×106平方微米之剖面積。在一些實施例中，連接區具有約100微米至約500微米、200微米至約400微米或約200微米至約300微米之剖面寬度。
在隔離圍欄之各個實施例中，近端開口(例如234)處通道(例如122)之高度Hch可在以下範圍中之任一者內：20-100微米、20-90微米、20-80微米、20-70微米、20-60微米、20-50微米、30-100微米、30-90微米、30-80微米、30-70微米、30-60微米、30-50微米、40-100微米、40-90微米、40-80微米、40-70微米、40-60微米、或40-50微米。上述僅係實例，且通道(例如122)之高度Hch可介於其他範圍(例如，由上文所列示之任一終點界定之範圍)內。通道122之高度Hch可經選擇以在除隔離圍欄之近端開口處外之通道區域之該等範圍內之任一者中。
在隔離圍欄之各個實施例中，近端開口(例如234)處通道(例如122)之剖面積可在以下範圍中之任一者內：500-50,000平方微米、500-40,000平
方微米、500-30,000平方微米、500-25,000平方微米、500-20,000平方微米、500-15,000平方微米、500-10,000平方微米、500-7,500平方微米、500-5,000平方微米、1,000-25,000平方微米、1,000-20,000平方微米、1,000-15,000平方微米、1,000-10,000平方微米、1,000-7,500平方微米、1,000-5,000平方微米、2,000-20,000平方微米、2,000-15,000平方微米、2,000-10,000平方微米、2,000-7,500平方微米、2,000-6,000平方微米、3,000-20,000平方微米、3,000-15,000平方微米、3,000-10,000平方微米、3,000-7,500平方微米、或3,000平方微米至6,000平方微米。上述僅係實例，且近端開口(例如234)處通道(例如122)之剖面積可介於其他範圍(例如，由上文所列示之任一終點界定之範圍)內。
在隔離圍欄之各個實施例中，連接區(例如236)之長度Lcon可介於以下範圍中之任一者中：約1-600微米、5-550微米、10-500微米、15-400微米、20-300微米、20-500微米、40-400微米、60-300微米、80-200微米、或約100-150微米。上述僅係實例，且連接區(例如236)之長度Lcon可介於與上述實例不同之範圍(例如，由上文所列示之任一終點界定之範圍)內。
在隔離圍欄之各個實施例中，近端開口(例如234)處連接區(例如236)之寬度Wcon可介於以下範圍中之任一者中：20-500微米、20-400微米、20-300微米、20-200微米、20-150微米、20-100微米、20-80微米、20-60微米、30-400微米、30-300微米、30-200微米、30-150微米、30-100微米、30-80微米、30-60微米、40-300微米、40-200微米、40-150微米、40-100微米、40-80微米、40-60微米、50-250微米、50-200微米、50-150微米、50-100微米、50-80微米、60-200微米、60-150微米、60-
100微米、60-80微米、70-150微米、70-100微米及80-100微米。上述僅係實例，且近端開口(例如234)處連接區(例如236)之寬度Wcon可不同於上述實例(例如，由上文所列示之任一終點界定之範圍)。
在隔離圍欄之各個實施例中，近端開口(例如234)處連接區(例如236)之寬度Wcon可至少與隔離圍欄意欲用於之微小物體(例如生物細胞，其可為T細胞、B細胞或卵或胚胎)之最大尺寸一樣大。舉例而言，其中放置微滴之隔離圍欄之近端開口234處連接區236之寬度Wcon可介於以下範圍中之任一者中：約100微米、約110微米、約120微米、約130微米、約140微米、約150微米、約160微米、約170微米、約180微米、約190微米、約200微米、約225微米、約250微米、約300微米或約100-400微米、約120-350微米、約140-200-200300微米、或約140-200微米。上述僅係實例，且近端開口(例如234)處連接區(例如236)之寬度Wcon可不同於上述實例(例如，由上文所列示之任一終點界定之範圍)。
在隔離圍欄之各個實施例中，連接區之近端開口之寬度Wpr可至少與隔離圍欄意欲用於之微小物體(例如生物微小物體，例如細胞)之最大尺寸一樣大。舉例而言，寬度Wpr可為約50微米、約60微米、約100微米、約200微米、約300微米或可介於約50-300微米、約50-200微米、約50-100微米、約75-150微米、約75-100微米、或約200-300微米範圍內
在隔離圍欄之各個實施例中，近端開口234處連接區(例如236)之長度Lcon對連接區(例如236)之寬度Wcon的比率可大於或等於以下比率中之任一者：0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0或更大。上述僅係實例，且近端開口234處連接區236之長度Lcon對連接區236之寬度Wcon的比率可不同於上述實例。
在微流體器件100、200、230、250、280、290、320、600、700之各個實施例中，Vmax可設定為約0.2μL/sec、0.3μL/sec、0.4μL/sec、0.5μL/sec、0.6μL/sec、0.7μL/sec、0.8μL/sec、0.9μL/sec、1.0μL/sec、1.1μL/sec、1.2μL/sec、1.3μL/sec、1.4μL/sec或1.5μL/sec。
在具有隔離圍欄之微流體器件之各個實施例中，隔離圍欄之分離區(例如240)之體積可為例如至少5×105立方微米、8×105立方微米、1×106立方微米、2×106立方微米、4×106立方微米、6×106立方微米、8×106立方微米、1×107立方微米、5×107立方微米、1×108立方微米、5×108立方微米或8×108立方微米或更大。在具有隔離圍欄之微流體器件之各個實施例中，隔離圍欄之體積可為約5×105立方微米、6×105立方微米、8×105立方微米、1×106立方微米、2×106立方微米、4×106立方微米、8×106立方微米、1×107立方微米、3×107立方微米、5×107立方微米或約8×107立方微米或更大。在一些其他實施例中，隔離圍欄之體積可為約1奈升至約50奈升、2奈升至約25奈升、2奈升至約20奈升、約2奈升至約15奈升、或約2奈升至約10奈升。
在各個實施例中，微流體器件具有如本文所論述實施例中之任一者中所構形之隔離圍欄，其中微流體器件具有約5個至約10個隔離圍欄、約10個至約50個隔離圍欄、約100個至約500個隔離圍欄；約200個至約1000個隔離圍欄、約500個至約1500個隔離圍欄、約1000個至約2000個隔離圍欄或約1000個至約3500個隔離圍欄。隔離圍欄不必皆具有相同大小且可包括多種構形(例如，隔離圍欄內之不同寬度、不同特徵)。
在一些其他實施例中，微流體器件具有如本文所論述實施例中之任一者中所構形之隔離圍欄，其中微流體器件具有約1500個至約3000個隔
離圍欄、約2000個至約3500個隔離圍欄、約2500個至約4000個隔離圍欄約3000個至約4500個隔離圍欄、約3500個至約5000個隔離圍欄、約4000個至約5500個隔離圍欄、約4500個至約6000個隔離圍欄、約5000個至約6500個隔離圍欄、約5500個至約7000個隔離圍欄、約6000個至約7500個隔離圍欄、約6500個至約8000個隔離圍欄、約7000個至約8500個隔離圍欄、約7500個至約9000個隔離圍欄、約8000個至約9500個隔離圍欄、約8500個至約10,000個隔離圍欄、約9000個至約10,500個隔離圍欄、約9500個至約11,000個隔離圍欄、約10,000個至約11,500個隔離圍欄、約10,500個至約12,000個隔離圍欄、約11,000個至約12,500個隔離圍欄、約11,500個至約13,000個隔離圍欄、約12,000個至約13,500個隔離圍欄、約12,500個至約14,000個隔離圍欄、約13,000個至約14,500個隔離圍欄、約13,500個至約15,000個隔離圍欄、約14,000個至約15,500個隔離圍欄、約14,500個至約16,000個隔離圍欄、約15,000個至約16,500個隔離圍欄、約15,500個至約17,000個隔離圍欄、約16,000個至約17,500個隔離圍欄、約16,500個至約18,000個隔離圍欄、約17,000個至約18,500個隔離圍欄、約17,500個至約19,000個隔離圍欄、約18,000個至約19,500個隔離圍欄、約18,500個至約20,000個隔離圍欄、約19,000個至約20,500個隔離圍欄、約19,500個至約21,000個隔離圍欄、或約20,000個至約21,500個隔離圍欄。
圖2G圖解說明一實施例之微流體器件280。圖2G中所圖解說明之微流體器件280係微流體器件100之程式化圖。實際上，微流體器件280及其構成迴路元件(例如通道122及隔離圍欄128)將具有本文所論述之尺寸。圖2G中所圖解說明之微流體迴路120具有兩個埠107及具有四個不同通道122之流動區106。微流體器件280進一步包含複數個從每一通道122敞開之隔
離圍欄。在圖2G中所圖解說明之微流體器件中，隔離圍欄具有類似於圖2C中所圖解說明之圍欄之幾何結構，且因此具有連接區及分離區二者。因此，微流體迴路120包括波及區(例如通道122以及連接區236之在二次流動244之最大滲透深度Dp內之部分)及非波及區(例如分離區240及連接區236之不在二次流動244之最大滲透深度Dp內之連接區236之部分)二者。
圖3A至3B顯示系統150之各個實施例，其可用於操作及觀察本發明之微流體器件(例如100、200、230、280、250、290、320)。如圖3A中所圖解說明，系統150可包括經構形以容納微流體器件100(未顯示)或本文所述之任何其他微流體器件之結構(「巢」)300。巢300可包括能夠與微流體器件320(例如，光學致動之電動力學器件100)界接且提供電源192至微流體器件320之電連接之插座302。巢300可進一步包括積體電信號產生子系統304。電信號產生子系統304可經構形以向插座302供應偏電壓，使得在微流體器件320由插座302固持時，在微流體器件320中之電極對上施加偏電壓。因此，電信號產生子系統304可為電源192之一部分。向微流體器件320施加偏電壓之能力並不意味著在微流體器件320由插座302固持時始終施加偏電壓。相反，在大部分情形下，間歇施加偏電壓，例如，僅根據有利於在微流體器件320中產生電動力(例如介電電泳或電潤濕)所需。
如圖3A中所圖解說明，巢300可包括印刷電路板總成(PCBA)322。電信號產生子系統304可安裝於PCBA 322上並電積體至其中。實例性支撐物亦包括安裝於PCBA 322上之插座302。
通常，電信號產生子系統304將包括波形產生器(未顯示)。電信號產生子系統304可進一步包括示波器(未顯示)及/或經構形以放大自波形產生
器接收之波形之波形放大迴路(未顯示)。示波器(若存在)可經構形以量測供應至由插座302固持之微流體器件320之波形。在某些實施例中，示波器量測在微流體器件320近端(且在波形產生器遠端)之位置之波形，由此確保量測實際上施加至器件之波形的較大準確度。可例如提供自示波器量測獲得之數據作為波形產生器之反饋，且波形產生器可基於該反饋構形以調節其輸出。適宜組合之波形產生器及示波器之實例係Red PitayaTM。
在某些實施例中，巢300進一步包含控制器308，例如用於感測及/或控制電信號產生子系統304之微處理器。適宜微處理器之實例包括ArduinoTM微處理器，例如Arduino NanoTM。控制器308可用於實施功能及分析或可與外部主控制器154(顯示於圖1A中)連通以實施功能及分析。在圖3A中所圖解說明之實施例中，控制器308經由界面310(例如塞或連接器)與主控制器154連通。
在一些實施例中，巢300可包含電信號產生子系統304，其包含Red PitayaTM波形產生器/示波器單元(「Red Pitaya單元」)及放大由Red Pitaya單元產生之波形且使放大電壓通過微流體器件100之波形放大迴路。在一些實施例中，Red Pitaya單元經構形以量測微流體器件320之放大電壓，且隨後視需要調節其自身輸出電壓，使得微流體器件320之量測電壓係期望值。在一些實施例中，波形放大迴路可具有由安裝於PCBA 322上之DC-DC轉換器對產生之+6.5V至-6.5V電力供應，從而在微流體器件100中產生高達13Vpp之信號。
如圖3A中所圖解說明，支撐結構300可進一步包括熱控制子系統306。熱控制子系統306可經構形以調節由支撐結構300固持之微流體器件320之溫度。舉例而言，熱控制子系統306可包括Peltier熱電器件(未顯示)
及冷卻單元(未顯示)。Peltier熱電器件可具有經構形以與微流體器件320之至少一個表面界接之第一表面。冷卻單元可為例如冷卻塊(未顯示)，例如液體冷卻之鋁塊。Peltier熱電器件之第二表面(例如，與第一表面相對之表面)可經構形以與該冷卻塊之表面界接。冷卻塊可連接至經構形以使冷卻之流體循環穿過冷卻塊之流體路徑314。在圖3A中所圖解說明之實施例中，支撐結構300包含入口316及出口318以自外部儲存器(未顯示)接收冷卻之流體、將冷卻之流體引入流體路徑314中並穿過冷卻塊，且隨後將冷卻之流體返回至外部儲存器。在一些實施例中，Peltier熱電器件、冷卻單元及/或流體路徑314可安裝於支撐結構300之套殼312上。在一些實施例中，熱控制子系統306經構形以調節Peltier熱電器件之溫度以達成微流體器件320之目標溫度。Peltier熱電器件之溫度調節可藉由例如熱電電源(例如PololuTM熱電電源(Pololu Robotics and Electronics Corp.))達成。熱控制子系統306可包括反饋迴路，例如由類比迴路提供之溫度值。或者，反饋迴路可由數位迴路提供。
在一些實施例中，巢300可包括具有反饋迴路之熱控制子系統306，該反饋迴路係類比分壓器迴路(未顯示)，其包括電阻器(例如，電阻為1千歐+/-0.1%，溫度係數為+/-0.02ppm/C0)及NTC熱阻器(例如，標稱電阻為1千歐+/-0.01%)。在一些情況下，熱控制子系統306量測來自反饋迴路之電壓，且隨後使用計算之溫度值作為板上PID控制環路算法之輸入。PID控制環路算法之輸出可驅動例如PololuTM電動驅動裝置(未顯示)上之定向及脈衝-寬度-調節之信號針以致動熱電電源，藉此控制Peltier熱電器件。
巢300可包括串聯埠324，其允許控制器308之微處理器經由界面310
(未顯示)與外部主控制器154連通。另外，控制器308之微處理器可與電信號產生子系統304及熱控制子系統306連通(例如，經由Plink工具(未顯示))。因此，經由控制器308、界面310及串聯埠324之組合，電信號產生子系統304及熱控制子系統306可與外部主控制器154連通。以此方式，主控制器154尤其可藉由實施縮放比例計算用於輸出電壓調節來輔助電信號產生子系統304。經由耦合至外部主控制器154之顯示器件170提供之圖形使用者界面(GUI)(未顯示)可經構形以繪製分別自熱控制子系統306及電信號產生子系統304獲得之溫度及波形數據。或者或另外，GUI可允許更新至控制器308、熱控制子系統306及電信號產生子系統304。
如上文所論述，系統150可包括成像器件194。在一些實施例中，成像器件194包含光調節子系統330(參見圖3B)。光調節子系統330可包括數位微鏡器件(DMD)或微光閘陣列系統(MSA)，其中之任一者可經構形以自光源332接收光並將所接收光之亞組傳遞至顯微鏡350之光學元件串中。或者，光調節子系統330可包括自身產生光(且因此不需要光源332)之器件，例如有機發光二極體顯示器(OLED)、矽上液晶(LCOS)器件、矽上鐵電液晶器件(FLCOS)或透射液晶顯示器(LCD)。光調節子系統330可為例如投影儀。因此，光調節子系統330可能夠發射結構化及非結構化光。適宜光調節子系統330之一個實例係來自Andor TechnologiesTM之MosaicTM系統。在某些實施例中，系統150之成像模組164及/或動力模組162可控制光調節子系統330。
在某些實施例中，成像器件194進一步包含顯微鏡350。在該等實施例中，巢300及光調節子系統330可個別地經構形以安裝於顯微鏡350上。顯微鏡350可為例如標準研究級光顯微鏡或螢光顯微鏡。因此，巢300可
經構形以安裝於顯微鏡350之台344上及/或光調節子系統330可經構形以安裝於顯微鏡350之埠上。在其他實施例中，本文所述之巢300及光調節子系統330可為顯微鏡350之積體組件。
在某些實施例中，顯微鏡350可進一步包括一或多個檢測器348。在一些實施例中，檢測器348由成像模組164控制。檢測器348可包括目鏡、電荷耦合器件(CCD)、照相機(例如，數位照相機)或其任一組合。若存在至少兩個檢測器348，則一個檢測器可為例如高幀率照相機，而另一檢測器可為高靈敏度照相機。此外，顯微鏡350可包括經構形以接收自微流體器件320反射及/或發射之光之光學元件串，且將所反射及/或發射光之至少一部分聚焦於一或多個檢測器348上。顯微鏡之光學元件串亦可包括用於不同檢測器之不同管透鏡(未顯示)，使得每一檢測器上之最終放大率可不同。
在某些實施例中，成像器件194經構形以使用至少兩個光源。舉例而言，可使用第一光源332來產生結構化光(例如，經由光調節子系統330)，且可使用第二光源334來提供非結構化光。第一光源332可產生結構化光用於光學致動之控電及/或螢光激發，且可使用第二光源334來提供亮視野照射。在該等實施例中，可使用動力模組164來控制第一光源332且可使用成像模組164來控制第二光源334。顯微鏡350之光學元件串可經構形以(1)接收來自光調節子系統330之結構化光且在微流體器件(例如光學致動之電動力學器件)由巢300固持時將結構化光聚焦於該器件之至少第一區上，及(2)接收自微流體器件反射及/或發射之光及將該反射及/或發射光之至少一部分聚焦至檢測器348上。光學元件串可進一步經構形以自第二光源接收非結構化光並在器件由巢300固持時將非結構化光聚焦於微流體
器件之至少第二區上。在某些實施例中，微流體器件之第一及第二區可為重疊區。舉例而言，第一區可為第二區之亞組。
在圖3B中，顯示向光調節子系統330供應光之第一光源332，其向系統355(未顯示)之顯微鏡350之光學元件串提供結構化光。顯示經由光束分離器336向光學元件串提供非結構化光之第二光源334。來自光調節子系統330之結構化光及來自第二光源334之非結構化光一起自光束分離器336穿過光學元件串行進以到達第二光束分離器(或二色濾色器338，此端視由光調節子系統330所提供之光而定)，其中光經由物鏡336向下反射至樣品平面342。隨後，自樣品平面342反射及/或發射之光向上返回行進穿過物鏡340、穿過光束分離器及/或二色濾色器338且到達二色濾色器346。僅到達二色濾色器346之光之一部分通過並到達檢測器348。
在一些實施例中，第二光源334發射藍光。利用適當二色濾色器346，自樣品平面342反射之藍光能夠通過二色濾色器346且到達檢測器348。相比之下，來自光調節子系統330之結構化光自樣品平面342反射，但不通過二色濾色器346。在此實例中，二色濾色器346過濾出波長長於495nm之可見光。若自光調節子系統發射之光不包括任何短於495nm之波長，則來自光調節子系統330之光之該過濾將僅為完全的(如所示)。實際上，若來自光調節子系統330之光包括短於495nm之波長(例如藍色波長)，則來自光調節子系統之一些光將通過濾色器346以到達檢測器348。在該實施例中，濾色器346用於改變自第一光源332及第二光源334到達檢測器348之光量之間的平衡。若第一光源332顯著強於第二光源334，則此可為有益的。在其他實施例中，第二光源334可發射紅光，且二色濾色器346可濾出除紅光外之可見光(例如波長短於650nm之可見光)。
表面修飾. 用於操縱及儲存生物材料之材料、器件及/或裝置之表面可具有對於與該材料短期及/或長期接觸並非最佳化之天然性質，該等材料可包括(但不限於)微小物體(包括(但不限於)生物微小物體，例如生物細胞)、生物分子、生物分子或生物微小物體之片段及其任何組合。其可用於修飾材料、器件或裝置之一或多個表面以減少一或多個與一或多種生物材料接觸之天然表面相關之不期望現象。在其他實施例中，其可用於增強材料、器件及/或裝置之表面性質以將期望特徵引入表面，由此拓寬材料、器件及/或裝置之處置、操縱或處理能力。為此，業內需要可修飾表面以減少不期望性質或引入期望性質之分子。
可用於修飾表面之化合物. 在各個實施例中，表面修飾化合物可包括表面修飾配體，其可為共價修飾其所附接之表面之非聚合部分，例如烷基部分或經取代烷基部分，例如氟烷基部分(包括(但不限於)全氟烷基部分)。表面修飾化合物亦包括連接部分，其係使表面修飾配體共價附接至表面之基團，如等式1中所示意性顯示。共價修飾表面具有經由鏈接基團LG附接之表面修飾配體，該鏈接基團LG係連接部分與表面之官能基反應之產物(包括氫氧化物、氧化物、胺或硫)。
在一些實施例中，表面修飾化合物可包括形成直鏈之碳原子(例如，至少10個碳、或至少14個、16個、18個、20個、22個或更多個碳之直鏈)且可為不具支鏈烷基部分。在一些實施例中，烷基可包括經取代烷基(例如，烷基中之一些碳可經氟化或全氟化)。在一些實施例中，烷基可包括
接合至第二區段之第一區段，該第一區段可包括全氟烷基，該第二區段可包括未經取代之烷基，其中第一及第二區段可直接或間接接合(例如藉助醚鍵)。烷基之第一區段可位於鏈接基團之遠端，且烷基之第二區段可位於連接部分之近端。
在各個實施例中，表面修飾化合物可具有式I之結構：
其中連接部分V係-P(O)(OH)Q-或-Si(T)2W；W係-T、-SH或-NH2且係經構形以連接至表面之部分；Q係-OH且係經構形以連接至表面之部分；且T係OH、OC1-3烷基或Cl。R係氫或氟及M係氫或氟。h之每一實例獨立地係2或3之整數；j係0或1；k係0或係1；m為0或1至25之整數；且n為0或1至25之整數。在一些其他實施例中，(n+[(h+j)．k]+m)之和可為11至25之整數。在一些實施例中，M係氫。在各個實施例中，m為2。在一些實施例中，k係0。在其他實施例中，k係1。在各個實施例中，j係1。對於式I化合物，當k係整數1時，則m可為至少2且M係氫。對於式I化合物，當k係0且R係氟時，則m可為至少2且M係氫。
在各個實施例中，當表面修飾化合物具有式I之結構時，連接部分V可為-Si(T)2W，其中T及W係如上文所定義。W可為OC1-3烷基或Cl。W可為甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些實施例中，W可為甲氧基。T可為OC1-3烷基或Cl。在各個實施例中，連接部分V係-Si(OMe)3。在各個其他實施例中，V可為-P(O)(OH)Q，其中Q係OH。
式1之表面修飾化合物可具有較佳範圍之構成化合物之直鏈主鏈之原
子數。如上文所定義，構成式1化合物之每一區段可具有一定範圍之大小。因此，式1化合物可具有如上文所定義附接至連接部分之重複單元，使得(n+[(h+j)．k]+m)等於25，其將產生26個原子之總長度，包括末端CR3-基團。在(n+[(h+j)．k]+m)等於25之情況下，可涵蓋多種不同組成。例如，區段-[CR2]n-可具有n=23；-[(CH2)h-(O)j]k-可具有k=0；且-[CM2]m-可具有m=2。具有相同總(n+[(h+j)．k]+m)等於25之另一情況可具有區段-[CR2]n-，其中n=6；-[(CH2)h-(O)j]k-，其中k=3，且包括j=1及h=2；且-[CM2]m-可具有m=4。
在一些實施例中，(n+[(h+j)．k]+m)之和可為11、13、15、17或21。在其他實施例中，(n+[(h+j)．k]+m)之和可為15或17。在其他實施例中，(n+[(h+j)．k]+m)之和可為13或15。
在一些實施例中，在式I化合物中可存在一或多個醚鍵。在一些實施例中，j可為1。在一些實施例中，當k及j皆為1時，m可為至少2。
在其他實施例中，主鏈碳可經氟化。在一些實施例中，主鏈碳可經全氟化，其中CR3-及/或-[CR2]n-及/或-[CM2]m-之每一R可經氟化。在一些實施例中，化合物之一部分可具有經氟化之碳主鏈原子，且化合物之其他部分可具有經氫取代之碳主鏈原子。舉例而言，在一些實施例中，CR3-及-[CR2]n-區段可具有氟非主鏈取代基(例如，R係氟)，而-[CM]m-區段可具有氫非主鏈取代基(例如，M係氫)。在一些實施例中，當R係氟時，則k係0。在其他實施例中，R可為氟且k係1，j係1且h係2。在各個實施例中，M可為氫。
在其他實施例中，式1化合物可自矽氫化烯烴來合成，如下文所述，其中m為至少2且M係氫。在一些實施例中，m係2且M係氫。
多種式I化合物中之一些可更易見於下式中所述之化合物亞組中，但該等式決不限制式I之寬度。
在一些實施例中，式I化合物可包括式110化合物：CH3(CH2)mSi(OC1-3烷基)3； 式110
其中m係9至23之整數。在一些實施例中，m可為11、13、15、17或19。在一些其他實施例中，m可為13或15。
在其他實施例中，式I化合物可包括式111化合物：CF3(CF2)n(CH2)2Si(OC1-3烷基)3； 式111
其中n可為9至22之整數。或者，n可為11至17之整數。在一些其他實施例中，n可為9、11、13或15。在一些實施例中，n可為13或15。
在其他實施例中，式I化合物可包括式112化合物：CR3(CR2)n(CH2)hO(CH2)mSi(OC1-3烷基)3； 式112
其中n係3至19之整數；h係2或3之整數；且m係2至18之整數。在一些實施例中，R可為氟。在一些實施例中，n可為3至11之整數，h可為2，且m可為2至15之整數。
或者，式I化合物可包括式113化合物：CR3(CR2)n(CM2)mP(O)(OH)2； 式113
其中n係3至21之整數；且m係2至21之整數。在式113化合物之一些實施例中，R可為氟。在一些實施例中，M可為氫。在各個實施例中，n可
為5、7、9或11。在其他實施例中，m可為2、4、5、7、9、11或13。
用於修飾之表面. 能夠經本文所述之表面修飾化合物(包括式I化合物)修飾之表面可為金屬、金屬氧化物、玻璃或聚合物。其中可引入共價修飾表面之一些材料可包括(但不限於)矽及其氧化物、聚矽氧、鋁或其氧化物(Al2O3)、銦鉭氧化物(ITO)、二氧化鈦(TiO2)、氧化鋯(ZrO2)、鉿(IV)氧化物(HfO2)、鉭(V)氧化物(Ta2O5)或其任一組合。表面可為該等材料之晶圓或板，或可納入裝置或器件內。在一些實施例中，包括該等材料中之任一者之表面可納入如本文所述之微流體器件內。
聚合物可包括任何適宜聚合物。適宜聚合物可包括(但不限於)(例如橡膠、塑膠、彈性體、聚矽氧、有機聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷(「PDMS」))或諸如此類)，其可為透氣的。其他實例可包括模製玻璃、可圖案化材料(例如聚矽氧聚合物，例如光可圖案化聚矽氧或「PPS」)、光阻劑(例如基於環氧化物之光阻劑，例如SU8)或諸如此類。在其他實施例中，諸如天然纖維或木材等材料之表面可經本文所述之表面修飾化合物(包括式I化合物)官能化，以引入共價修飾表面。
欲修飾之表面可包括親核部分，包括(但不限於)氫氧化物，胺基及硫醇。表面上之親核部分(例如氫氧化物(在一些實施例中稱為氧化物))可與本文所述之表面修飾化合物(包括式I化合物)反應，以經由矽氧基鏈接基團或膦酸酯鏈接基團將表面修飾配體共價鏈接至表面來提供官能化表面。欲修飾之表面可包括天然親核部分，或可用試劑(例如食人魚溶液(piranha solution))或藉由電漿處理來處理以引入親核部分(例如，氫氧化物(或者稱為氧化物))。
在一些實施例中，表面可自上述材料中之任一者單獨或以任一組合
形成。表面可包括半導體基板。在各個實施例中，包括半導體基板之表面可進一步包括如本文所述之DEP或EW基板。在一些實施例中，具有DEP或EW基板之包括半導體基板之表面可為如本文所述微流體器件之一部分。
在一些實施例中，經修飾表面可為如本文所述微流體器件之至少一個朝內表面。至少一個表面可為微流體器件(其可包括通道)之流動區之一部分或可包括諸如圍欄等包封結構之表面，該包封結構可包括如本文所述之隔離圍欄。
共價修飾表面. 共價修飾表面可包括表面修飾配體，其可為非聚合部分，例如烷基部分、經取代烷基部分(例如氟烷基部分(包括(但不限於)全氟烷基部分))，且可為上文所述之任何表面修飾配體，其經由鏈接基團共價結合至表面，該鏈接基團係自連接部分與表面之反應產生之部分。鏈接基團可為矽氧基鏈接基團或膦酸酯鏈接基團。
在一些實施例中，表面修飾配體可包括形成直鏈之碳原子(例如至少10個碳、或至少14個、16個、18個、20個、22個或更多個碳之直鏈)，且可為不具支鏈烷基部分。在一些實施例中，烷基可包括經取代烷基(例如，烷基中之一些碳可經氟化或全氟化)。在一些實施例中，烷基可包括接合至第二區段之第一區段，該第一區段可包括全氟烷基，該第二區段可包括未經取代之烷基，其中第一及第二區段可直接或間接接合(例如藉助醚鍵)。烷基之第一區段可位於鏈接基團之遠端，且烷基之第二區段可位於鏈接基團之近端。
式II之共價修飾表面. 在一些實施例中，共價修飾表面具有式II之結構：
其中係表面；V係-P(O)(OY)W-或-Si(OZ)2W。W係-O-、-S-或-NH-且連接至表面。Z係至附接至表面之毗鄰矽原子之鍵或係至表面之鍵。Y係至附接至表面之毗鄰磷原子之鍵或係至表面之鍵。對於式II之共價修飾表面，R、M、h、j、k、m及n係如上文所定義。當k係整數1時，則m為至少2且M係氫。當k係0且R係氟時，則m為至少2且M係氫。式II之共價修飾表面可闡述為經由鏈接基團LG附接之表面修飾配體，如在式IIA中，其中LG鏈接至表面：
共價修飾表面可包括如上文針對式I之表面修飾化合物所述呈任一組合之任何式II表面。
在一些實施例中，式II之共價修飾表面可為式210之表面：
其中
係表面，附接至矽原子之氧亦結合至表面，且m係11至23之整
數。在一些實施例中，m可為11、13、15、17或19。在一些其他實施例
中，m可為13或15。
在一些其他實施例中，式II之共價修飾表面可為式211之表面：
其中
係表面，附接至矽原子之氧亦結合至表面，且n可為9至22之整
數。或者，n可為11至17之整數。在一些其他實施例中，n可為7、9、11、13或15。在一些實施例中，n可為13或15。
在其他實施例中，式II之共價修飾表面可為式212之表面：
其中
係表面，附接至矽原子之氧亦結合至表面，且n係3至21之整
數，h係2或3之整數，且m係2至21之整數。在一些實施例中，R可為氟。在一些實施例中，n可為3至11之整數，h可為2，且m可為2至15之整數。
或者，式II之共價修飾表面可為式213之表面：
其中
係表面，附接至磷原子之氧亦結合至表面，n係3至21之整數且
m係2至21之整數。在式113化合物之一些實施例中，R可為氟。在一些實施例中，M可為氫。在各個實施例中，n可為5、7、9或11。在其他實施例中，m可為2、4、5、7、9、11或13。
在一些實施例中，微流體器件包含流體連接至第一入口及第一出口之流動區，該流動區經構形以含有第一流體介質之流。微流體器件可包括
至流動區之一或多個室開口。共價修飾表面可為微流體器件之共價修飾基板且可位於流動區及/或至少一個室之下。在一些實施例中，微流體器件之經構形以面向流體之所有或實質上所有的內表面具有式II之共價修飾表面。
圖2H繪示包含實例性共價修飾表面298之微流體器件290之剖視圖。如所圖解說明，共價修飾表面298(示意性顯示)可包含共價結合至基板286之內表面294及微流體器件290之蓋288之內表面292二者之緻密堆疊之分子之單層。共價修飾表面298可佈置於靠近且向內面向微流體器件290之外殼284之實質上所有的內表面294、292上，在一些實施例中且如上文所論述，包括用於界定微流體器件290內之迴路元件及/或結構之微流體迴路材料(未顯示)的表面。在替代實施例中，共價修飾表面298可佈置於微流體器件290之內表面中之僅一者或一些上。
在圖2H中所示之實施例中，共價修飾表面298包含烷基封端矽氧烷分子之單層，每一分子經由矽氧基鏈接體296共價鍵結至微流體器件290之內表面292、294。為簡明起見，顯示鏈接至毗鄰矽原子之其他氧化矽鍵，但本發明並不限於此。在一些實施例中，共價修飾表面298可包含在其面向外殼之末端之氟烷基(例如氟化烷基或全氟化烷基)(即表面修飾配體298之單層之未結合至內表面292、294且靠近外殼284之部分)。儘管圖2H論述為具有烷基封端修飾表面，但可使用任何適宜的表面修飾化合物，如本文所述。
天然表面. 微流體器件之欲修飾之至少一個表面可為玻璃、金屬、金屬氧化物或聚合物。可納入微流體器件內且可經修飾以向其中引入式II之共價修飾表面之一些材料可包括(但不限於)矽及其氧化物、聚矽氧、鋁或
其氧化物(Al2O3)、銦鉭氧化物(ITO)、二氧化鈦(TiO2)、氧化鋯(ZrO2)、鉿(IV)氧化物(HfO2)、鉭(V)氧化物(Ta2O5)或其任一組合。聚合物可包括任何適宜聚合物。適宜聚合物可包括(但不限於)(例如橡膠、塑膠、彈性體、聚矽氧、有機聚矽氧(例如聚二甲基矽氧烷(「PDMS」))或諸如此類)，其可為透氣的。其他實例可包括模製玻璃、可圖案化材料(例如聚矽氧聚合物，例如光可圖案化聚矽氧或「PPS」)、光阻劑(例如基於環氧化物之光阻劑，例如SU8)或諸如此類。
共價修飾表面之物理及性能性質. 在一些實施例中，共價修飾表面可具有增加的疏水特徵。經修飾表面之增加的疏水特徵可防止因生物材料而結垢。如本文所用之表面結垢係指無差別地沈積於微流體器件之表面上之材料的量，其可包括生物材料(例如蛋白質及其降解產物、核酸及各別降解產物)之永久性或半永久性沈積。該結垢可增加生物微小物體黏著至表面之量。在其他實施例中，共價修飾表面之增加的疏水特徵可減少表面上生物微小物體之黏著，此獨立於由表面結垢起始之黏著。
表面之修飾可增加表面之耐久性、功能性及/或生物相容性。該等特徵中之每一者可進一步有益於在經修飾表面上及具有共價修飾表面之器件及/或裝置內之微小物體或生物分子之活力(包括生長速率及/或細胞倍增速率)、在如本文所述之共價修飾表面(包括具有式II之結構之表面)上形成之群落之性質或可攜性(包括排出時之活力)。
在一些實施例中，共價修飾表面可為如本文所述之任何表面(包括式II之表面)，其可具有小於10nm(例如，小於約7nm、小於約5nm、或約1.5nm至3.0nm)之厚度。此可有利地在經修飾表面上提供具體而言與其他疏水材料(例如全氟四氫呋喃基聚合物CYTOP®)不同之薄層，其經旋塗
以產生約30nm至50nm之典型厚度。表1中所示之數據係關於經處理以具有共價修飾表面之矽/氧化矽表面，如表中所示。接觸角量測係使用靜態坐滴方法來獲得。(Drelich,J.Colloid Interface Sci.179,37-50,1996。)厚度係藉由橢圓偏光術來量測。
接觸角滯後量測係使用Biolin Scientific接觸角測角器來實施。將經化學修飾之OEW表面置於包裹於透明容器中之5cSt聚矽氧油中。然後將磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)微滴分配至油中之表面上。將鉑(Pt)線電極插入微滴中，且量測固著水接觸角。然後，在OEW基板之間以30kHz頻率施加50Vppk之施加AC電壓且將Pt線插入PBS微滴中達10秒。然後，移除施加電壓，且再量測接觸角。藉由自在施加50Vppk AC電壓之前零偏壓下之原始接觸角減去在施加該電壓後零偏壓下之接觸角來計算接觸角滯後。
T及Q係如上文所述。
對經修飾表面所觀察到之接觸角與電漿清潔之矽表面上水之小於10度之接觸角不同。該等表面中之每一者與天然矽/氧化矽表面相比不太易濕潤。
適於表徵表面之其他分析方法可包括紅外光譜法及/或X射線光電子光譜法。
本發明經修飾表面之另一期望特徵係缺少自發螢光，其可取決於表面修飾化合物之化學性質。
在一些實施例中，本文所述之共價修飾表面(包括式II之表面)可形成單層。尤其在單層經修飾表面具有其他功能屬性時，單層經修飾表面之均一性及均勻度可提供有利的性能。舉例而言，本文所述之共價修飾表面(包括式II之表面)亦可包括電極活化基板，且可視情況進一步包括介電層，如可發現於具有介電泳構形或電濕潤構形之材料、器件及/或裝置中。與含有例如烯烴或芳香族部分之單層相比，缺少經修飾表面之全氟烷基部分之不飽和可最小化「電荷捕集」。另外，在本文所述之表面(包括式II之表面)上形成之單層之緻密堆積性質可最小化驅動陽離子穿過單層至下伏金屬、金屬氧化物、玻璃或聚合物基板之可能。在不受限於理論下，藉由將陽離子添加至基板組合物中破壞基板表面可破壞基板之電性質，由此降低其發揮電動力學功能之能力。
此外，經由共價鍵引入經修飾表面之能力可增加經修飾表面之介電強度且保護下伏材料免於在施加電場下分解。當光學致動材料、器件及/或裝置時，具有本文所述之共價修飾表面(包括式II之表面)之材料、器件及/或裝置之介電泳或電濕潤表面的均一性及薄度可進一步為該經修飾之
介電泳及/或電濕潤表面提供有利的益處。
製備共價修飾表面之方法. 可用作器件或裝置之組件之材料表面可在組裝器件或裝置之前經修飾。或者，部分或完全構造之器件或裝置可經修飾，使得將接觸生物材料(包括生物分子及/或微小物體(其可包括生物微小物體))之所有表面同時經修飾。在一些實施例中，即使在器件及/或裝置內之不同表面存在不同材料，仍可修飾器件及/或裝置之整個內部。在一些實施例中，部分或完全構造之器件及/或裝置可為如本文所述之微流體器件或其組件。
欲修飾表面可在修飾之前經清潔以確保表面上之親核部分可自由用於反應，例如不經油或黏著劑覆蓋。清潔可藉由任何適宜方法來完成，包括用溶劑(包括醇或丙酮)處理、超音波處理、蒸汽清潔及諸如此類。在一些實施例中，欲修飾表面係用氧電漿處理來處理，此移除污染物，同時可在表面上引入其他氧化物(例如氫氧化物)部分。此可有利地提供表面上之更多修飾位點，由此提供更緊密堆積之經修飾表面層。
欲修飾表面可在修飾之前經清潔以確保表面上之親核部分可自由用於反應，例如不經油或黏著劑覆蓋。清潔可藉由任何適宜方法來完成，包括用溶劑(包括醇或丙酮)處理、超音波處理、蒸汽清潔及諸如此類。在一些實施例中，欲修飾表面係用氧電漿處理來處理，此移除污染物，同時可在表面上引入其他氧化物(例如氫氧化物)部分。此可有利地提供表面上之更多修飾位點，由此提供更緊密堆積之經修飾表面層。
在一些實施例中，共價修飾表面之方法包括以下步驟：使表面與式I化合物接觸：
其中V係-P(O)(OH)Q或-Si(T)2W。W係-T、-SH或-NH2且係經構形以連接至表面之部分。或者，當V係-P(O)(OH)Q時，Q係-OH且係經構形以連接至表面之部分。T係OH、OC1-3烷基或Cl。R、M、h、j、k、m及n中之每一者係如上文對於式I化合物所定義。(n+[(h+j)．k]+m)之和係11至25之整數。在各個實施例中，當k係整數1時，則m為至少2且M係氫；且當k係0且R係氟時，則m為至少2且M係氫。使式I化合物與表面之親核部分反應；及形成共價修飾表面。可使用式I化合物之任何組合或子組合，如上文所述。
在該方法之各個實施例中，如此形成之共價修飾表面可為單層。
在該方法之一些實施例中，式I化合物可為式110化合物：CH3(CH2)mSi(OC1-3烷基)3； 式110
其中m係9至23之整數。在一些實施例中，m可為11、13、15、17或19。在一些其他實施例中，m可為13或15。
在該方法之其他實施例中，式I化合物可為式111化合物：CF3(CF2)n(CH2)2Si(OC1-3烷基)3； 式111
其中n係9至22之整數。或者，n可為11至17之整數。在其他實施例中，n可為11至17之整數。在一些其他實施例中，n可為9、11、13或15。在一些實施例中，n可為13或15。
在該方法之其他實施例中，式I化合物可為式112化合物：CR3(CR2)n(CH2)hO(CH2)mSi(OC1-3烷基)3； 式112
其中n係3至21之整數；h係2或3之整數；且m係2至21之整數。在一些實施例中，R可為氟。在一些實施例中，n可為3至11之整數，h可為2，且m可為2至15之整數。
或者，可使表面與式I化合物接觸，該式I化合物可為式113化合物：CR3(CR2)n(CM2)mP(O)(OH)2； 式113
其中n係3至21之整數；且m係2至21之整數。在式113化合物之一些實施例中，R可為氟。在一些實施例中，M可為氫。在各個實施例中，n可為5、7、9或11。在其他實施例中，m可為2、4、5、7、9、11或13。
接觸步驟可藉由使表面與含有式I化合物之液體溶液接觸來實施。舉例而言，可將表面暴露於含有0.01mM、0.1mM、0.5mM、1mM、10mM或100mM式I化合物之溶液下。該反應可在環境溫度下實施且可經介於約2h、4h、8h、12h、18h、24h或其間之任一值之範圍內之時段實施。溶劑之實例包括(但不限於)：甲苯、1,3雙三氟苯或FluorinertTM(3M)氟化溶劑。可將諸如乙酸等酸添加至溶液中以藉由促進三烷氧基(若存在)之水解來增加反應速率。
或者，可使表面與含有式I化合物之氣相接觸。在一些實施例中，當藉由使表面與氣相中之式I化合物接觸來實施反應步驟時，亦存在受控量之水蒸氣。受控量之水蒸氣可藉由將預選量之硫酸鎂七水合物與具有欲修飾表面之物體一起置於相同室或外殼中來提供。在其他實施例中，可經由
外部水蒸氣進料將受控量之水引入反應室或外殼中。反應可在相對於大氣壓之減壓下進行。在一些實施例中，減壓可為100托或更小。在其他實施例中，減壓可小於10托或小於1托。
反應可在介於約150℃至約200℃範圍內之溫度下實施。在各個實施例中，反應可在約150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃或約190℃之溫度下實施。可容許反應持續約2h、6h、8h、18h、24h、48h、72h、84h或更長時間。
在一些實施例中，共價修飾表面可具有式II之結構：
其中呈任一組合之R、M、n、h、j、k、m及V係如上文所述。在該方法之一些實施例中，共價修飾表面可具有如上文所述式210、211、212或213之式，其具有可容許用於每一式之要素之任一組合。
在該方法之各個實施例中，表面可包括選自由氫氧化物、胺基及硫醇組成之群之親核部分。表面可為金屬、金屬氧化物、玻璃、聚合物或其任一組合。金屬表面可包括矽、氧化矽、二氧化鉿、銦鉭氧化物、氧化鋁或其任一組合。
在該方法之各個實施例中，其中形成共價修飾表面之步驟可在DEP基板或EW基板上實施。形成共價修飾表面之步驟可包括在微流體器件之微流體迴路元件之至少一個表面上形成共價修飾表面。微流體迴路元件可包括壁、流動區、圍欄及電極活化基板(包括DEP或EW基板)。微流體迴路內可經共價修飾之表面可為所有或實質上所有的面向帶有流體之微流體
器件部分之表面。舉例而言，在微流體器件200、230中，可修飾頂部電極210之內表面、電極活化基板206之上表面、微流體迴路材料116之表面(參見圖1B、2A、2B)，其皆面向微流體通道122及圍欄244、246、248。類似地，在圖2D-2F中，可藉由本文所述之方法共價修飾微流體迴路材料260之內表面、界定隔離圍欄266之分離結構272之表面或面向微流體迴路262之所有表面。
不可混溶介質. 可在區域性分佈於一或多個流動區(其可包括流動通道)及(若存在)流體連接至流動區之室內的水不可混溶流體介質內實施水性微滴在基板表面上之移動。水不可混溶流體介質可具有大於純水微滴之運動黏度。水不可混溶流體介質可具有介於約1厘斯托克(cSt)至約15cSt範圍內之運動黏度，其中1cSt等於1毫帕斯卡或1厘泊(CPS)。在一些實施例中，水不可混溶流體介質可具有介於約3cSt至約10cSt或約3cSt至約8cSt範圍內之黏度。水不可混溶流體介質在至少100℃之溫度下可為不可燃的。水不可混溶流體介質可在生物細胞經處理、培養或儲存於水不可混溶流體介質內之水性微滴內之持續時間內對活生物細胞無毒。
水不可混溶流體介質可具有低或極低之水溶解度。當與水層接觸(例如用水分配)時，水不可混溶流體介質可溶解小於約5%、4%、3%、2%、1%或小於1%之其總體積之水。在介於約25℃至約38℃範圍內之溫度下，水不可混溶流體介質可不溶解大於約5%、約10%、約15%、約20%、約25%或約30%體積之存在於水不可混溶流體介質內之水性微滴。在一些實施例中，水不可混溶流體介質溶解小於約20%體積之存在於水不可混溶流體介質內之水性微滴。
水不可混溶流體介質可包括至少一種具有包含選自碳、矽及氧之原
子之主鏈結構的有機或有機矽化合物。在一些實施例中，水不可混溶流體介質可包括一種以上之有機/有機矽化合物，其中一種以上之化合物係具有聚合化合物亞單位之分子量範圍之聚合有機/有機矽化合物。舉例而言，聚合有機/有機矽化合物可具有兩個構成聚合物(例如共聚物)之不同亞單位，且兩個不同亞單位中之每一者可以一系列具有通式AaBb之重複存在，其中A及B係兩個不同的聚合物亞單位，且a及b係每一亞單位之重複數。重複數a及b可不為單一整數，但可為一系列重複單元。
在其他實施例中，包括一種以上之有機/有機矽化合物之水不可混溶流體介質可包括有機化合物之混合物、有機矽化合物之混合物或其任一組合。水不可混溶流體介質可包括將提供適宜性能之具有不同化學結構及/或分子量之化合物之任何適宜混合物。
水不可混溶流體介質之化合物可具有小於約1000Da、約700Da、約500Da或約350Da之分子量。在其他實施例中，水不可混溶介質之化合物可具有高於約1000Da之分子量且仍提供適宜性能。
在各個實施例中，水不可混溶流體介質之有機/有機矽化合物可具有主鏈結構，其中構成主鏈之原子係碳、矽或氧。主鏈碳之取代基可為氫或氟。在一些實施例中，水不可混溶流體介質可包括一或多種有機矽化合物，其中有機矽化合物之主鏈可包括矽及氧原子。有機矽化合物之矽原子可具有碳取代基，其進而可具有氫或氟取代基。在一些實施例中，有機矽化合物之碳取代基可皆為氟(例如全氟化)。在其他實施例中，有機矽化合物之碳取代基可經部分氟化。在各個實施例中，有機矽化合物之碳原子之取代基可不超過約90%氟、80%氟、70%氟、60%氟、50%氟、40%氟、30%氟、20%氟或更少。
在其他實施例中，水不可混溶流體介質之有機化合物可具有主鏈結構，其中構成主鏈之原子係碳或氧。在一些實施例中，主鏈碳之取代基可為氫或氟。在其他實施例中，主鏈碳之取代基可包括含氧部分，例如醚、羰基或碳酸根組份。在一些實施例中，水不可混溶流體介質之有機化合物可具有全碳主鏈結構。水不可混溶流體介質之有機化合物的全碳主鏈結構之一些實施例中，可具有碳原子上之全氟取代基(例如經全氟化)。在其他實施例中，有機化合物之取代基可經部分氟化(例如不經全氟化)。在各個實施例中，有機化合物(包括具有全碳主鏈之化合物)之碳原子之取代基可不超過約90%氟、80%氟、70%氟、60%氟、50%氟、40%氟或更少。在一些實施例中，水不可混溶流體介質之適宜有機化合物可包括或可為單氟取代之烴，例如1-氟辛烷、1-氟癸烷、1-氟十二烷或1-氟十四烷。
在其他實施例中，水不可混溶流體介質之有機化合物可不具碳上之氟取代基，但可具有氫取代基。在一些實施例中，水不可混溶流體介質之有機化合物可具有不飽和碳-碳鍵，例如在主鏈碳內或在末端位置之烯烴基團。
在一些實施例中，欲納入水不可混溶流體介質中之適宜化合物之選擇將包括考慮該化合物之其他性質。在各個實施例中，當經雷射、投射至微流體器件中之結構化光或日光/實驗室照明照射時，適用於水不可混溶流體介質內之化合物將不自發螢光。
在其他實施例中，共價修飾疏水表面之性質將影響適用於水不可混溶流體介質內之化合物之選擇。舉例而言，共價修飾表面可足夠疏水，使得全氟化水不可混溶流體介質內水之微滴可展示足夠高之表面張力，此使得水之微滴可不利用如本文所述之光電濕潤構形來移動。
在一些其他實施例中，微流體迴路材料之性質可影響適用於水不可混溶流體介質內之化合物之選擇。水不可混溶流體介質對迴路材料之溶脹可保持在可接受限值內。舉例而言，在一些實施例中，若微流體迴路材料包括SU8或光可圖案化芳基取代之有機聚矽氧，則可選擇包括環、芳基或雜芳基之直鏈烴、直鏈氟碳或碳主鏈化合物來使用。
在其他實施例中，微流體迴路材料可包括其他材料，例如不含芳基取代之光可圖案化有機聚矽氧，且可藉由在水不可混溶流體介質中使用不同化合物使溶脹限於可接受之限值。舉例而言，與暴露於水不可混溶流體介質之前相比小於約40%、30%、20%或10%之溶脹可為可接受的。然而，在一些實施例中，仍可選擇在水不可混溶流體介質內引起溶脹之化合物來使用。
在一些實施例中，水不可混溶流體介質之化合物可為具有含碳或氧原子之主鏈之有機化合物。在一些實施例中，有機化合物可具有含碳原子且不含氧原子、且另外碳原子主鏈具支鏈之主鏈。在各個實施例中，水不可混溶流體介質之有機化合物之具支鏈碳原子主鏈為非環狀。水不可混溶流體介質之具有具支鏈碳主鏈之有機化合物另外可不含任何環化部分。
儘管可使用上述選擇標準來選擇一或多種欲納入水不可混溶流體介質內之化合物及消除無法提供可接受性能之化合物，但可接受之水不可混溶流體介質可為多組份混合物，且可包括在用作水不可混溶流體介質之唯一組份時將不提供可接受性能之個別有機或有機矽化合物之一些部分。舉例而言，組份可經過高氟化或在單獨使用時可使微流體迴路材料不可接受地溶脹，但可與其他有機或有機矽化合物組合使用以形成水不可混溶流體介質。
單獨或以任何種類之組合適用於水不可混溶流體介質中之一些有機化合物可包括異十六烷、2-(三氟甲基)-3-乙氧基十二氟己烷(HFE-7500,3MTM,NovecTM)、七甲基壬烷(HMN)、碳酸雙(2-乙基己基)酯(TEGOSOFT® DEC,(Evonik))及(十三氟-1,1,2,2,-四氫辛基)四甲基二矽氧烷(Gelest，目錄號SIB1816.0)或聚矽氧油(5厘斯托克黏度，Gelest目錄號DMS-T05)。
水性微滴. 水性微滴可含有一或多個微小物體，其可包括生物細胞或珠粒。水性微滴可含有生物產物，其可包括核酸或蛋白質。在一些其他實施例中，水性微滴可含有分析用試劑，其可為任一種類之試劑，例如酶、抗體、經螢光標記之探針或化學試劑。
在一些實施例中，水性微滴亦可包括表面活性劑。表面活性劑可增加水不可混溶流體介質內之水性微滴之可攜性。在一些實施例中，適宜表面活性劑可包括非離子型表面活性劑。在各個實施例中，表面活性劑可為(但不限於)Pluronic®環氧烷嵌段共聚物，包括F68(ThermoFisher目錄號2400032)；脂肪酯乙氧基化去水山梨醇，例如TWEEN® 20(Signa Aldrich目錄號P1379)或TWEEN® 60(Sigma Aldrich P1629)；2,4,7,9,四甲基-5-癸炔-4,7,-二醇乙氧基化物(TET,Sigma Aldrich目錄號9014-85-1)；乙氧基化非離子型氟表面活性劑，例如Capstone® FS-30(DuPontTM,Synquest Laboratories目錄號2108-3-38)。在一些實施例中，可使用十二烷基硫酸鈉(SDS)作為表面活性劑。在各個實施例中，可使用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)作為表面活性劑。可將表面活性劑以約1%、3%、5%、10%、15%、20%、約25% v/v或其間之任一值之範圍添加至水性微滴中。
製造微流體器件之方法. 本發明之微流體器件(例如裝置400)可藉由以下方法來製造：(i)將間隔元件108黏合至蓋110之內表面428，該內表面具有至少一個經構形以連接至AC電壓源(未顯示)之電極，(ii)將間隔元件108(及相關蓋110)黏合至基板104之介電表面414，該介電表面具有至少一個經構形以連接至AC電壓源(未顯示)之電極418，藉此間隔元件108變得夾在蓋110之內表面428與基板104之介電表面414之間，其中蓋110及基板104實質上彼此平行定向，且基板104、間隔元件108及蓋110共同界定經構形以容納液體之外殼435，及(iii)藉由氣相沈積在形成蓋110之內表面428之至少一部分上的外疏水層412及基板104之內介電層414之至少一部分上的外疏水層412。
經由氣相沈積兩親性分子，疏水層422及412可達成緻密堆積之單層，其中兩親性分子分別共價鍵結至蓋110之內表面428及基板104之內部介電表面414的分子。可將本文所述之任一自締合分子及其等效物氣相沈積在微流體裝置之內表面上。為達成期望堆積密度，包含例如烷基封端矽氧烷之自締合分子可在至少110℃(例如至少120℃、130℃、140℃、150℃、160℃等)之溫度下氣相沈積達至少15小時(例如，至少20小時、25小時、30小時、35小時、40小時、45小時或更長時間)之時段。該氣相沈積通常係在真空下及在水源(例如硫酸鎂七水合物(即MgSO4．7H2O))存在下實施。通常，增加氣相沈積之溫度及持續時間會產生疏水層422及412之經改良之特徵。氣相沈積過程可視情況例如藉由預清潔蓋110(具有間隔元件108)及基板104來改良。舉例而言，該預清潔可包括溶劑浴，例如丙酮浴、乙醇浴或其組合。溶劑浴可包括超音波處理。或者或另外，該預清潔可包括於氧電漿清潔器中處理蓋110(具有間隔元件108)及基板104。氧
電漿清潔器可例如在真空條件下在100W下操作達60秒。
圖6圖解說明微流體裝置600之實例，其包含具有微流體通道612、614及複數個室616之外殼，及用於向外殼提供流體微滴620之微滴產生器606。微流體通道614經構形以容納第一流體介質624。通常，第一流體介質係疏水流體，例如油(例如，聚矽氧油或氟化油)。微流體通道614經由界面608連接至微滴產生器606，此允許通道614接收由微滴產生器606產生之微滴620。所接收之微滴620包含不可混溶於第一流體介質624中之液體。通常，所接收之微滴將包含水性介質，其可含有可溶於水性介質中之微小物體(例如細胞或珠粒)或試劑。微流體通道614亦連接至複數個室616中之每一者，此促進所接收之微滴620(以及自不可混溶於第一流體介質624中之流體之儲存器取出的微滴632)移動至室616中及在其之間移動。
裝置600之微流體通道612連接至室616之亞組，且因此經由該等室616間接連接至微流體通道614。如所圖解說明，微流體通道612及與其連接之室616含有不可混溶於第一流體介質624中之流體介質622。因此，舉例而言，流體介質622可為水性介質，例如細胞培養基。當流體介質622係細胞培養基時，含有培養基之室616可用作用於生長細胞之培養室，且微流體通道612可為提供新鮮培養基流之灌注通道。如本文所論述，灌注通道中之新鮮培養基流可經由使分子擴散於灌注通道與培養室之間將營養素提供至室並自室移除廢棄物，由此促進持續性細胞生長。
圖7圖解說明微流體裝置700之另一實例，其包含具有微流體通道612、614、第一複數個室716及第二複數個室616之外殼，及用於向外殼提供流體微滴620之微滴產生器606。圖7呈現圖6中所示微流體裝置600之變化形式，其中室616含有不可混溶於第一流體介質624(位於微流體通道
614中)中且自相應室716直接定位穿過微流體通道614之介質622。此構形有助於流體微滴632(視情況含有微小物體630或生物材料)自選擇室616移動至相應室716，其中可處理流體微滴(及任何微小物體630或生物材料)。
微流體裝置之另一實例包含具有微流體通道612、614、第一複數個室716及第二複數個室616之外殼，及用於向外殼提供流體微滴620之微滴產生器606。此實施例呈現圖7中所示微流體裝置700之變化形式，其中室616之一端逐漸變細，以當微流體裝置傾斜使得室616之逐漸變細端具有相對於未逐漸變細端較低之勢能(在適用重力場中)時，促進微粒移動至第一流體介質624及第二流體介質622之界面。
由微流體通道612、614及室616、716形成之微流體迴路僅係實例，且本發明涵蓋通道及室之許多其他構形。舉例而言，在裝置600及700中之每一者中，微流體通道612及直接連接至通道612之室616係可選特徵。因此，裝置600及700可缺少灌注通道及培養室。
在存在微流體通道612之實施例中，幫助界定通道612及/或直接連接之室616(例如，藉由形成通道及/或室之基底)之基板可具有電濕潤構形。或者，然而，幫助界定通道612及/或直接連接之室616之基板可缺少電濕潤構形(例如，而是可具有DEP構形或既非電濕潤構形亦非DEP構形)。在存在微流體通道612且幫助界定通道612及/或直接連接之室616之基板具有電濕潤構形之實施例中，基板之外疏水表面可經圖案化以比幫助界定通道614之基板之外疏水表面更親水。可例如如上文所論述達成增加的親水性。
微滴產生器606及向其提供微滴之任何微流體迴路可為微流體器件之一部分(組成部分或與其連接)，此可與圖式中所圖解說明或本文所述之任
一微流體器件一樣。儘管圖6及7中顯示一個微滴產生器606，但一個以上之該微滴產生器606可將微滴提供至裝置600及700之微流體迴路。微滴產生器606自身可包括電濕潤構形，且因此可包含具有可包含a-Si：H之光反應層之基板(例如，如美國專利第6,958,132號中所圖解說明)、光致動迴路基板(例如，如美國專利申請公開案第2014/0124370號中所圖解說明)、基於光電晶體之基板(例如，如美國專利第7,956,339號中所圖解說明)或電致動迴路基板(例如，如美國專利第8,685,344號中所圖解說明)。或者，微滴產生器可具有T形或Y形流體動力學結構(例如，如美國專利及專利申請公開案第7,708,949號、第7,041,481號(重新頒佈為RE41,780)、第2008/0014589號、第2008/0003142號、第2010/0137163號及第2010/0172803號中所圖解說明)。上述美國專利文件之全文皆以引用方式併入本文中。
如所示，微滴產生器606可包含一或多個流體輸入602及604(顯示兩個但可存在更少或更多)及流體輸出208，其可連接至微流體通道614。可經由輸入602及604將液體介質622、624、生物微小物體630、試劑及/或其他生物介質裝載至微滴產生器606中。微滴產生器606可產生液體介質622之微滴620(其可但無需含有一或多個生物微小物體630)、試劑或其他生物介質並將其輸出至通道614中。若通道614具有電濕潤構形，則微滴620可利用電濕潤(或光電濕潤)在通道614中移動。或者，微滴620可藉由其他方式在通道614中移動。舉例而言，微滴620可利用流體流動、重力或諸如此類在通道614中移動。
如上文所論述，微流體通道614及選擇室616/716可填充有第一流體介質624，且與其直接連接之微流體通道612及室616可填充有第二流體介
質622。第二流體介質622(下文稱為「水性介質」)可為水性介質，例如用於維持、培養或諸如此類生物微小物體630之樣品介質。第一流體介質624(下文稱為「不可混溶介質」)可為水性介質622不可混溶之介質。水性介質622及不可混溶介質624之實例包括上文針對各種介質論述之任一實例。
微滴產生器606可用於將生物微小物體裝載於微流體裝置上及/或促進微流體裝置上生物化學及/或分子生物學工作流程之運行。圖6及7圖解說明非限制性實例。藉由使用微滴產生器，該裝置在整個流體迴路中可具有電濕潤構形。
圖6及7圖解說明微滴產生器606產生包含試劑(或其他生物材料)之微滴620之實例。含試劑之微滴620可移動穿過微流體通道614且進入含有不可混溶介質624之室616/716中之一者中。在含試劑之微滴620移動至室616/716中之一者中之前或之後，一或多個微滴632中之一或多個微小物體630可移動至相同室616/716中。含試劑之微滴620隨後可與含微小物體630之微滴632融合，從而允許微滴620之試劑與微滴632之內容物混合且進行化學反應。含一或多個微小物體之微滴632可由微滴產生器606(未顯示)供應或可自容納圍欄616獲得，如圖6及7中所示。微小物體630可為生物微小物體，例如細胞，其在移動至處理室616/716之前已視情況經培養(例如，在室616中)。或者，微小物體630可為珠粒，例如能夠結合至樣品中之所關注分子(例如，在樣品材料622已用於培養一或多種生物細胞後存在於樣品材料622中之細胞分泌物)之親和珠粒。在其他替代中，一或多個微滴632可不含微小物體但僅含水性介質，例如樣品材料622，例如其在樣品材料622已用於培養一或多種生物細胞後含有細胞分泌物。
圖8圖解說明製程800之實例，其可在包含微流體迴路之微流體器件(如裝置600及700中之任一者)中實施。
在製程800之步驟802下，可在填充有樣品介質(例如細胞培養基)之容納圍欄中培養生物微小物體。舉例而言，圖6或7之微小物體630可為生物製品且可培養於其室616中。培養通常可如上文所論述。舉例而言，培養可包括向通道612灌注培養基622。步驟802可在指定時間段內實施。
在步驟804下，經培養之生物微小物體可自培養其之填充樣品介質之室616移動至填充有樣品介質不可混溶之介質之室616/716。舉例而言，經培養之微小物體630可在樣品介質622之微滴620或632中自容納圍欄616中之一者移動至容納圍欄616/716中之一者中，如圖6及7中所圖解說明，如上文所論述。
在步驟806下，可使經培養之生物微小物體在填充不可混溶介質之容納圍欄中經受一或多個處理或過程。舉例而言，一或多個含有一或多種試劑之微滴620可由微滴產生器606產生且移動至填充不可混溶介質之室612/716中並與含有經培養生物微小物體630之微滴632融合，如圖6及7中所示及上文所論述。舉例而言，第一含試劑微滴620可含有溶解試劑。含有經培養生物微小物體630之微滴632與含有溶解試劑之第一含試劑微滴620之融合將使經培養之生物微小物體630溶解。換言之，將形成含有來自經培養生物微小物體630之細胞溶解物之合併微滴(未顯示)。其他(例如，第二、第三、第四等)含試劑微滴620隨後可與含有細胞溶解物之新微滴融合，以視需要進一步處理細胞溶解物。
另外或作為另一實例，含有一或多個對經培養之生物微小物體630產生之分泌物或一或多種其他所關注材料(例如，核酸(例如DNA或RNA)、
蛋白質、代謝物或其他生物分子)具有親和力的經標記捕獲微小物體(未顯示)之一或多個微滴可由微滴產生器606產生且移動至填充不可混溶介質之圍欄616或716中並以類似方式與含有經培養生物微小物體630之樣品介質622之微滴融合。在經培養之生物微小物體630已溶解之情形下，含有捕獲微小物體之微滴620可含有一或多個親和珠粒(例如，對諸如DNA、RNA、微小RNA或諸如此類等核酸具有親和力)，其在與容納圍欄616或716中含有細胞溶解物之微滴融合後可結合至存在於溶解物中之目標分子。
在步驟808下，可視情況處理經處理之生物微小物體。舉例而言，若在步驟806下，捕獲物體(未顯示)移動至含有經培養之生物微小物體630之填充不可混溶介質之室616/716中，則可在步驟808下監測室616/716之指示所關注材料結合至經標記捕獲微小物體之量的反應(例如螢光信號)。或者，該捕獲微小物體(未顯示)可自室616/716移除(例如於微滴622中)且自微流體器件排出(在圖6及7中未顯示)用於後續分析。作為另一實例，經處理之生物微小物體630可自室616/716移除(例如於微滴632中)且自微流體器件排出(未顯示)用於後續分析。
儘管在本說明書中已闡述本發明之特定實施例及應用，但該等實施例及應用僅具有實例性，且許多變化形式係可能的。舉例而言，可對含有細胞分泌物之樣品材料實施圖8之方法(例如，在樣品材料682已用於培養一或多種生物細胞後)。在該實施例中，步驟802將保持一致，但步驟804將涉及使可不含微小物體但僅含水性介質之微滴632(例如含有細胞分泌物之樣品材料622)移動至含有不可混溶介質之室616/716中，且將對該等含有水性介質之微滴632實施步驟806及808。此外，本文所論述之電濕潤
構形可為業內已知之任一類型之光電子濕潤(OEW)器件，其實例揭示於美國專利第6,958,132號中。電濕潤構形之其他實例包括可經電子控制之介電濕潤(EWOD)器件，其實例揭示於美國專利第8,685,344號中。上述美國專利文件之全文皆以引用方式併入本文中。
圖9係用於形成微流體裝置之基板之方法。在以下方法中，繪示製程流程圖以有助於形成可用於微流體裝置之已闡述於上圖及下圖中之基板堆疊。在一個實施例中，使用經繪示用於形成基板之方法來形成結合圖1B繪示之基板104。下圖10-16將繪示在圖9中所示之方法中繪示之動作之剖視圖。
由方塊902繪示之第一動作繪示利用熱退火製程製備基板(在一個實施例中為導電矽基板)。隨後，由方塊904繪示之第二動作繪示將氮化物層沈積在矽基板之頂部上。
隨後，方塊906繪示施加第一圖案之第三動作。將圖案施加至基板通常係藉由半導體處理業內所熟知之微影製程來達成，例如電子束、X射線、UV及深UV。通常，使用聚合物來界定電晶體及金屬線之複雜結構之圖案。隨後，用光及光反應層處理聚合物且將闡述於以下段落中。
沈積光反應層之後續動作如方塊908中所繪示。由方塊910繪示之以下動作圖解說明將光反應層蝕刻至第一預定位置。在一個實施例中，第一預定位置係氮化物層。
由方塊912繪示之下一動作繪示沈積至少一個介電層。如先前所論述，已結合圖1B之描述論述具有不同介電層組合之多個實施例。
如方塊912中所繪示之最後步驟繪示將第二圖案施加在至少一個介電層之頂部所及將介電層蝕刻至第二預定位置。在相同實施例中，第二預定
位置係氮化物層。
在一個實施例中，可進一步處理可選步驟。舉例而言，沈積第三圖案且實施氮化物層之剝離直至蝕刻至矽基板或氧化矽中10um。此外，進行背側氧化物剝離及銀背側金屬化之另一可選步驟。
圖10係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。在一個實施例中，此圖繪示結合圖9繪示之處理步驟902之剖視圖。如先前所提及，方塊902繪示利用熱退火製程製備基板(在一個實施例中為導電矽基板)。請注意，標記1001繪示靶向熱退火製程之位置之兩個箭頭。
圖11係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。在一個實施例中，此圖繪示結合圖9繪示之處理步驟904之剖視圖。方塊904繪示將氮化物層沈積在矽基板之頂部上，且此圖繪示層1102，其繪示在矽基板之頂部上形成之氮化物層。
圖12係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。在一個實施例中，此圖繪示結合圖9繪示之處理步驟906之剖視圖。方塊906繪示施加圖案及隨後移除氮化物。請注意，標記1202繪示圖案中移除氮化物層之開口。
圖13係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。在一個實施例中，此圖繪示結合圖9繪示之處理步驟908之剖視圖。方塊908繪示施加光反應層。請注意，標記1302繪示施加之光反應層。
圖14係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。在一個實施例中，此圖繪示結合圖9繪示之處理步驟910之剖視圖。方塊910繪示將在處理步驟908中添加之光反應層蝕刻至第一預定位置。在一個實施例中，第一預定位置係至氮化物層之蝕刻停止。請注意，標記1402繪示圖
案中蝕刻或移除光反應層之開口。
圖15係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。在一個實施例中，此圖繪示結合圖9繪示之處理步驟912之剖視圖。方塊912繪示沈積至少一個介電層。請注意，標記1501及1502分別繪示介電層及指示沈積介電層之來自圖14中之先前標記1402之開口。
圖16係繪示結合圖9繪示之方法之中間處理的基板之剖視圖。在一個實施例中，此圖繪示結合圖9繪示之處理步驟914之剖視圖。方塊914繪示將圖案施加至介電層及將介電層蝕刻至第二預定位置。在一個實施例中，第二預定位置為氮化物層。請注意，標記1602繪示介電層中藉由蝕刻移除其之開口。
圖17係根據實施例整合多個微流體應用之系統之剖視圖。該系統整合兩種微流體操作，如藉由使各區域重疊之模組OEP及OEW所繪示。模組執行如先前所論述之微流體操作，特定而言光電定位(下文稱為OEP)及光電濕潤(下文稱為OEW)。在一個實施例中，模組係藉由利用至少一個間隔件(在一個實施例中為聚苯硫組成間隔件)因模組之間之厚度差異而幫助整合兩個模組來整合。在此實施例中，聚苯硫組成間隔件厚於模組且能夠按壓並密封兩側以允許整合。將結合圖20A及20B進一步論述兩個模組之電操作。
圖18係根據實施例整合多個微流體應用之系統之剖視圖。該系統整合兩種微流體操作，如藉由具有多個區域之模組OEP及OEW所繪示。舉例而言，在一個實施例中，繪示三個OEW模組及單一OEP模組。然而，所主張之標的物並不限於此特定組合。熟習此項技術者瞭解基於設計需要或對不同光遮罩層之需要來使用模組之不同構形。模組執行如先前所論述
之微流體操作，特定而言光電定位及光電濕潤。在一個實施例中，模組係藉由利用至少一個間隔件(在一個實施例中為聚苯硫組成間隔件)因模組之間之厚度差異而幫助整合兩個模組來整合。在此實施例中，聚苯硫組成間隔件厚於模組且能夠按壓並密封兩側以允許整合。
圖19係根據實施例整合多個微流體應用之系統之剖視圖。該系統整合兩種微流體操作，如藉由每一模組具有離散區之模組OEP及OEW所繪示。模組執行如先前所論述之微流體操作，特定而言光電定位及光電濕潤。在一個實施例中，模組係藉由利用至少一個間隔件(在一個實施例中為聚苯硫組成間隔件)因模組之間之厚度差異而幫助整合兩個模組來整合。在此實施例中，聚苯硫組成間隔件厚於模組且能夠按壓並密封兩側以允許整合。
圖20A及20B係結合圖17繪示之實施例之一功能態樣的電定址操作代表圖之視圖。如先前結合圖17所述，該系統整合兩種微流體操作，如藉由使各區域重疊之模組OEP及OEW所繪示。在此實施例中，OEP模組具有相對於OEW模組較低之阻抗。在操作期間，OEW模組之阻抗克服OEP模組之阻抗且基本上使OEP模組短路。
在一個實施例中，如圖20A中所繪示，OEP模組係藉由以介於100kHz至10mHz範圍內之頻率施加介於1-10伏特範圍內之電壓來操作。在相同實施例中，如圖20B中所繪示，OEW模組係藉由以介於1kHz至300kHz範圍內之頻率施加介於10-100伏特範圍內之電壓來操作。在一個較佳實施例中，OEP模組係藉由以1Mhz之頻率施加5伏特之電壓來操作，且OEW模組係藉由以30kHz之頻率施加30伏特之電壓來操作。
圖20B係結合圖17繪示之實施例之一功能態樣的電定址操作代表圖之
視圖。
系統及微流體器件：由Berkeley Lights,Inc製造。該系統包括至少流動控制器、溫度控制器、流體介質條件處理及幫浦組件、用於光活化DEP或EW構形之光源、微流體器件、安裝台及照相機。
實例1. 具有經修飾內表面之電濕潤微流體器件之製備. 微流體器件(Berkeley Lights,Inc.)具有基於矽之第一光敏半導體電極活化基板(具有氧化鋁介電上表面)及相對壁上之第二ITO基板以及分開兩個基板之光圖案化聚矽氧微流體迴路材料，用氧電漿清潔器(Nordson Asymtek)使用100W功率、240毫托壓力及440sccm氧流速將該微流體器件處理1min。在真空反應器中在箔舟皿中在真空反應器底部或在硫酸鎂七水合物(0.5g,Acros)(作為在單獨箔舟皿中在真空反應器底部之水反應物來源)存在下，用三甲氧基(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-二十九氟十六烷基)矽烷(0.3g，合成之細節如於2016年10月19日提出申請之美國臨時申請案62/410238中所述)處理經電漿處理之微流體器件。然後使用真空幫浦將室泵送至750毫托，且然後密封。將真空反應器置於烘箱內，在180℃下加熱24-48h。冷卻至室溫且將氬引入抽真空室後，自反應器移除具有二甲氧基(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-二十九氟-十六烷基)矽氧基部分之層之微流體器件。冷卻至室溫且將氬引入抽真空室後，自反應器移除在所有內表面上具有二甲氧基(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-
二十九氟十六烷基)矽氧基部分之層(表面202)之微流體器件，且在使用前用聚矽氧油(5厘斯托克黏度，Gelest目錄號DMS-T05)預處理。圖21A-C係在不可混溶聚矽氧油相內在經修飾表面202上自由移動之水之微滴之連續照相影像。微滴展示利用微流體器件中之光學致動之電濕潤構形之極佳移動能力。
100:微流體器件
102:外殼
104:支撐結構
106:流動區
107:入口埠/埠/入口閥或埠
108:間隔元件/微流體迴路結構
109:內表面
110:蓋
114:框架
116:微流體迴路材料
120:微流體迴路
122:微流體通道
124:微流體隔離圍欄
126:微流體隔離圍欄
128:微流體隔離圍欄
130:微流體隔離圍欄
132:微小物體阱/迴路
134:側通道
150:系統
154:主控制器
156:控制模組
158:數位記憶體
160:介質模組
162:動力模組
164:成像模組
166:傾斜模組
168:其他模組
170:顯示器件
172:輸入/輸出器件
178:介質源
180:流體介質
190:傾斜器件
192:電源
Claims (12)
- 一種製造微流體裝置之方法，該方法包含：將間隔元件黏合至具有至少一個經構形以連接至電壓源之電極之蓋的內表面；將該間隔元件及該蓋黏合至具有至少一個經構形以連接至電壓源之電極之基板的介電表面，藉此該間隔元件變得夾在該蓋之該內表面與該基板之該介電表面之間，其中該蓋及該基板實質上彼此平行定向，且該基板、該間隔元件及該蓋共同界定經構形以容納液體之外殼；藉由氣相沈積在該蓋之該內表面之至少一部分上形成緻密堆積之疏水單層，其中該疏水單層包含共價鍵結至該蓋之該內表面之自締合分子；及藉由氣相沈積在該基板之該介電表面之至少一部分上形成緻密堆積之疏水單層，其中該疏水單層包含共價鍵結至該基板之該介電表面之自締合分子，其中該蓋之該疏水單層的該等自締合分子及該基板之該疏水單層的該等自締合分子各自包含表面修飾配體及將該表面修飾配體分別鏈接至該蓋之該內表面及該基板之該介電表面的鏈接基團，其中該蓋之該內表面及該基板之該介電表面具有式II之結構：
係該蓋之該內表面或該基板之該介電表面； V係-P(O)(OY)W-或-Si(OZ)2W-；W係-O-、-S-或-NH-且連接至該蓋之該內表面或該基板之該介電表面；Z係至附接至該蓋之該內表面或該基板之該介電表面的毗鄰矽原子之鍵或係至該蓋之該內表面或該基板之該介電表面的鍵；Y係至附接至該蓋之該內表面或該基板之該介電表面的毗鄰磷原子之鍵或係至該蓋之該內表面或該基板之該介電表面的鍵；R係氫或氟；M係氫或氟；h獨立地係2或3之整數；j係1；k係0或1；m係0或1至20之整數；n係0或1至20之整數；(n+[(h+j)．k]+m)之和係11至25之整數；當k係1時，則m為至少2且M係氫；且當k係0且R係氟時，則m為至少2且M係氫。
- 如請求項1之方法，其中V係-Si(OZ)2W-。
- 如請求項1之方法，其中V係-P(O)(OY)W-。
- 如請求項1之方法，其中n係1至20之整數，且其中R係氫。
- 如請求項4之方法，其中m係1至20之整數，且其中M係氫。
- 如請求項5之方法，其中m係2。
- 如請求項1之方法，其中n係1至20之整數，且其中R係氟。
- 如請求項7之方法，其中m係1至20之整數，且其中M係氫。
- 如請求項7之方法，其中m係2。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其中k為1。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其中k為0。
- 如請求項1之方法，其中(n+[(h+j)．k]+m)之和係13至19之整數。
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