KR20120066100A - 혈액 분석용 소자 및 이를 이용한 혈액 분석 방법 - Google Patents

혈액 분석용 소자 및 이를 이용한 혈액 분석 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따른 혈액 분석용 소자는 혈액이 유입된 후 저장되며, 상기 혈액에서 혈장과 혈구를 유전 영동으로 분리하는 유전 영동용 전극을 구비하는 전처리부, 상기 전처리부에서 분리된 혈장을 전기 습윤으로 이동시키는 전기 습윤용 전극을 구비하는 이동부, 상기 이동부로부터 모세관력으로 상기 혈장이 이동되도록 하며 이동되는 상기 혈장의 항원과 결합하여 상기 혈장에 상기 항원이 포함되었는지 여부를 인지하는 적어도 하나 이상의 검출항체가 구비되는 검출부를 포함하여 혈액의 흡수, 혈구와 혈장의 분리, 항원과 항체의 결합(또는 반응) 및 검출부로의 이동의 일련의 과정을 통하여 진행된다. 그리고 이를 통하여 현장현시테스트(POCT: point of care testing) 진단 시스템에 효과적으로 적용할 수 있고, 최소량의 혈액으로부터 종래의 진단장치보다 빠르고 정확한 환자 시료분석이 가능한 휴대형 혈액 분석용 소자를 제공한다.

Description

혈액 분석용 소자 및 이를 이용한 혈액 분석 방법{Blood testing device and method for testing blood using the same}
본 발명은 혈액 분석용 소자 및 이를 이용한 혈액 분석 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 유전영동 (DEP, dielectrophoresis) 및 전기습윤(EWOD:electrowetting on dielectric) 현상을 이용하는 혈액 분석용 소자 및 이를 이용한 혈액 분석 방법에 관한 것이다.
본 발명은 교육과학기술부의 차세대신기술 사업의 일환으로 수행한 연구로부터 도출된 것이다[과제관리번호: 2009-0082189, 과제명: 생체진단 가능 시각/미각 수용체 기반 센싱 기술].
바이오 센서 기술 및 반도체 기술이 발달함에 따라 이를 이용한 미세유체 장치의 개발 및 응용이 가속화되고 있다. 또한, 실리콘 기반의 미세 전자 기계 시스템(MEMS: microelectromechanical system)의 공정 기술이 발전됨에 따라 미세유체를 제어하는 복잡한 구조의 미세유로의 구현이 가능해졌다.
한편, 최근 10여 년간의 기술 축적을 통해, 단백질칩 및 유전자칩 등의 진단 및 분자인식 기술이 급속히 발전하였다. 따라서, 종래의 침습적 혈액채취 및 진단 도구를 통한 진단기술의 개선이 다방면으로 이루어지고 있다. 특히, 진단에 필요한 유효 혈액의 양에 있어서 급속한 발전을 이루어 수 uL(마이크로리터) 수준의 혈액으로도 각종 질병 및 성분 분석이 가능해지고 있다.
이러한 발전은 종래의 반도체 제조 공정 및 MEMS 공정 기술의 인프라에 기반한 '미세 유체 제어 기술(microfluidics)'에 의해 가능해졌다. 따라서, 미세유체를 제어할 수 있는 기술은 "진단용 바이오칩 및 랩온어칩(lab on a chip)의 핵심기술"이라고 볼 수 있다.
종래의 마이크로 플루이딕 칩(microfluidic chip) 기반의 혈액 성분 진단장치들에는 미세유로의 내벽 접촉각을 제어하기 위한 다양한 화학적 표면처리 기술이 적용되고 있다. 그러나 화학적 조성 설계와 처리 비용이 비교적 고가일 뿐만 아니라 제품별 품질 균일도를 유지하기 위한 부가 기술이 동시에 개발되어야 하는 어려움이 있다. 더불어 '최적반응시간'과 '검출유속'을 진단 장치에서 실현하기 위해 미세구조물 및 화학적 표면처리가 수반되어야 하기 때문에 제품개발기간에 부담이 되고 있다.
한편, 멤브레인 스트립 기반의 진단 칩은 매우 많은 연구가 진행 중이며 진단 정확도 향상에 많은 발전이 있어 왔으나, 그 태생적 한계로 인해 고감도/고속 질병진단에 있어서 많은 제약이 있어 상당한 개선이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 유전영동 (DEP, dielectrophoresis)과 전기습윤 (EWOD, electrowetting on dielectric) 현상을 이용한 혈액 분석용 소자 및 이를 이용한 혈액 분석 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 혈액 분석용 소자는 혈액이 유입된 후 저장되며, 상기 혈액에서 혈장과 혈구를 유전 영동으로 분리하는 유전 영동용 전극을 구비하는 전처리부; 상기 전처리부에서 분리된 혈장을 전기 습윤으로 이동시키는 전기 습윤용 전극을 구비하는 이동부; 및 상기 이동부로부터 모세관력으로 상기 혈장이 이동되도록 하며 이동되는 상기 혈장의 항원과 결합하여 상기 혈장에 상기 항원이 포함되었는지 여부를 인지하는 적어도 하나 이상의 검출항체가 구비되는 검출부를 포함한다.
상기 유전 영동용 전극은 서로 평행하게 배열되며 각각에 구비된 다수개의 어레이 전극부를 포함하는 제 1유전 영동용 전극과 제 2유전 영동용 전극을 포함할 수 있다.
상기 제 1유전 영동용 전극과 상기 제 2유전 영동용 전극의 상기 어레이 전극부들은 서로 이격되어 겹쳐진 형태(IDT: interdigitated)로 배열될 수 있다.
상기 전기 습윤용 전극은 각각에 대하여 제어가 이루어지는 제 1전기 습윤용 전극, 제 2전기 습윤용 전극 그리고 제 3전기 습윤용 전극을 포함할 수 있다.
상기 전처리부와 상기 이동부와 상기 검출부 상에는 투명기판이 위치할 수 있다.
상기 제 2전기 습윤용 전극 상에는 혈장의 항원과 반응하는 인지항체가 구비될 수 있고, 상기 전기 습윤용 전극은 소수성 처리되고, 상기 전기 습윤용 전극 외의 부분은 친수성 처리될 수 있다.
상기 전처리부와 상기 이동부 사이의 유입구 크기는 상기 이동부의 크기보다 좁게 형성될 수 있다.
상기 검출항체는 서로 다른 검출 특성을 가 질 수 있다..
상기 검출부를 통과한 상기 혈장의 연속적인 흐름을 위한 출구측 레저버부를 구비할 수 있고, 상기 출구측 레저버부에는 상기 혈장의 연속적인 흐름을 위하여 상기 출구측 레저버부에 충전된 상기 혈장이 외부로 배출되도록 하는 배출구가 구비될 수 있다.
본 발명에 따른 혈액 분석 방법은 유입된 혈액을 유전 영동으로 혈장과 혈구로 분리하는 분리단계; 상기 혈장을 전기 습윤으로 이동시키는 이동단계; 상기 혈장의 상기 항원과 인지항체가 반응하는 반응단계; 서로 다른 검출 특성을 가지는 검출항체를 이용하여 상기 항원을 검출하여 표시하는 검출단계를 구비한다.
상기 유전 영동을 위하여 사용되는 전극에는 1 ~ 20볼트, 1 ~ 20MHz의 주파수를 가지는 교류를 인가할 수 있고, 상기 전기 습윤을 위한 전극에는 0.5 ~ 50볼트의 직류를 인가할 수 있다.
상기 분리단계와 상기 인지단계 사이에는 상기 분리단계에서 분리된 상기 혈장을 전기 습윤으로 이동시키는 이동단계를 포함할 수 있다.
상기 분리단계 후에 상기 혈장을 전기 습윤으로 이동시켜 상기 혈장의 항원을 인지할 수 있는 인지항체와 반응시키는 인지단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 혈액 분석용 소자 및 이를 이용한 혈액 분석 방법은 혈액의 흡수, 혈구와 혈장의 분리, 항원과 항체의 결합(또는 반응) 및 검출부로의 이동이 일련의 과정을 통하여 진행된다. 그리고 이를 통하여 현장현시테스트(POCT: point of care testing) 진단 시스템에 효과적으로 적용할 수 있고, 최소량의 혈액으로부터 종래의 진단장치보다 빠르고 정확한 환자 시료분석이 가능한 휴대형 혈액 분석용 소자를 제공할 수 있다.
또한 종래의 마이크로플루이딕 및 멤브레인 스트립에 기반한 혈액 진단 장치는 검출 측정값의 정확도 및 신뢰도 등이 다양한 변수들의 영향을 받지만, 본 발명에 따른 혈액 분석용 소자는 외부의 전기장에 의하여 구동되므로 물리적으로 유체를 조절하지 않음으로써, 구동 및 측정에 있어서 변수요인이 적고, 신뢰도 높은 측정값을 제공할 수 있는 이점이 있다.
또한, 마이크로플루이딕 칩은 통상적으로 전혈(WHOLE BLOOD)를 다루는데 한계를 지니고 있으나, 본 발명에 따른 혈액 분석용 소자는 유전영동과 전기습윤 현상을 동시에 매우 효율적으로 활용하도록 구현됨으로써 종래의 '입자 및 정제된 시료'에 대한 학문적 연구에 그친 과학적 현상을 의료분야에 실제 적용 가능하도록 구현한 효과가 있다.
도 1은 유전영동 현상을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 전기습윤 현상을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 도시한 분해 사시도이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 도시한 단면도이다.
도 5a는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 환자 혈액을 흡입하는 채혈 단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5b는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 환자 혈액의 모세관 흡입단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5c는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈구-혈장 분리단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5d는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈장 이동단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5e는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈장 반응단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5f는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 검출부 이동단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5g는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈장 배출 및 신호 검출단계를 설명하기 위한 도면이다.
이하에서는 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 설명한다. 본 발명의 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명하였다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시 예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였다.
본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자는 유전영동(DEP, dielectrophoresis)과 전기습윤(EWOD, electrowetting on dielectric) 현상을 이용한다. 따라서 이하에서는 먼저 유전영동과 전기습윤에 대하여 설명한다.
본 발명의 실시예에서 사용되는 유전영동(DEP, dielectrophoresis)과 전기습윤(EWOD, electrowetting on dielectric) 현상은 각각 전기장을 이용하여 입자 및 마이크로 부피의 유체를 원하는 방향 혹은 위치로 이동시키기 위한 기술들이다.
도 1은 유전영동 현상을 설명하기 위한 도면이다. 도 1에 도시된 바와 같이유전영동(DEP, dielectrophoresis)은 전기장을 이용하여 나노입자나 세포 등을 분극시킨 뒤에 나노입자에 유도된 전기력을 이용하여 원하는 방향으로 이동시키거나 서로 결합시키거나 또는 분리시키는 과정을 말한다. 이 유전영동은 입자에 물리적 충격을 가하지 않으면서 입자들을 훨씬 효율적으로 제어할 수 있다.
한편, 고체 표면과 액적이 만나면 고유의 접촉각(contact angle)이 형성되는데, 이렇게 형성된 접촉각으로 액체의 특성을 알 수 있다. 예를 들어 테플론(Teflon)과 물의 접촉각은 약 120도이다. 그러나, 고유의 접촉각은 전기장 내에서는 접촉각도가 달라지게 된다. 이러한 현상을 전기습윤(electrowetting)이라고 하고, 유전표면(dielectric surface) 위에서의 움직임을 유전체 상에서의 전기습윤(EWOD) 현상이라고 한다.
유전체 상에서의 전기습윤(EWOD)은 전기습윤(electrowetting) 현상을 그대로 이용하는 것인데, 대표적인 구성의 예로써 유리기판 위에 원하는 디자인의 전극을 패턴하고, 그 위에 절연막을 도포하고, 액적의 상부에 ITO(indium tin oxide)로 코팅된 전극판을 덮어 접지를 연결하는 방식이다. 도 2는 전기습윤 현상의 설명하기 위한 도면이다. 도 2에서는 (a)와 (c)의 큰 액적을 전기장을 이용하여 (b)와 (d)에 나타난 바와 같이 작은 전극판 크기의 작은 액적으로 디스펜스(dispense)할 수 있음을 보여주고 있다.
이하에서는 상기와 같은 유전영동 및 유전체 상에서의 전기습윤 현상(이하 "전기습윤"이라고 한다)을 이용한 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자에 대하여 설명한다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 도시한 분해 사시도이고, 도 4는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 도시한 단면도이다.
도 3과 도 4에 도시된 바와 같이 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자는 투명기판(100), 중간부(200), 전극부(300) 그리고 하부기판(400)을 구비한다.
각각의 구성에 대하여 이하에서 보다 구체적으로 설명한다. 투명기판(100)은 도면 상의 좌측부분에 형성된 배출구(110)를 구비한다. 이 투명기판(100)은 테프론과 같은 폴리머로 된 소수성의 유전체층(Hydrophobic dielectric layer)(미도시)이 코팅될 수 있다.
중간부(200)는 큰 체적의 입구측 레저버부(210)와 출구측 레저버부(230)를 구비하고, 입구측 레저버부(210)와 출구측 레저버부(230) 사이에 모세관력에 의하여 혈전이 이동할 수 있도록 하는 모세관부(220)를 구비한다.
그리고 전극부(300)는 유전 영동용 전극(310)과 전기 습윤용 전극(320)을 각각 구비하고, 전극부(300)의 하측에는 하부기판(400)이 구비된다. 이들 전극부(300)는 하부기판(400)에 패터닝 될 수 있다.
따라서 투명기판(100), 중간부(200), 전극부(300), 하부기판(400)이 결합됨으로써 혈액 분석용 소자가 완성된다.
한편, 전극부(300)에 구비되는 유전 영동용 전극(310)은 모세관 설계를 기반으로 형성된 제 1유전 영동용 전극(311)과 제 2유전 영동용 전극(312)을 구비한다. 이 유전 영동용 전극(310)은 전극부(300)의 양측에서 연장되어 있고, 도면상의 좌측단에 접속단(313)이 구비되어 외부 접속단자(미도시)와 연결된다.
그리고 제 1유전 영동용 전극(311)과 제 2유전 영동용 전극(312)의 우측부에는 상대방 전극을 향하여 연장된 다수개의 어레이 전극부(IDT: interdigitated)(311a)(312a)를 구비한다. 이 어레이 전극부(311a)(312a)들은 서로 상대하는 어레이 전극부(311a)(312a)와 접촉하지 않고, 평행하게 겹쳐지게 형성되어 있다. 그리고 어레이 전극부(311a)(312a)가 형성되는 유전 영동용 전극(310)은 친수성 물질로 표면처리되어 모세관력에 의해 혈장이 쉽게 이동할 수 있도록 구성될 수 있다.
따라서 유전 영동용 전극(310)의 어레이 전극부(311a)(312a) 사이에는 강한 전계가 형성되고, 이 전계에 의하여 전혈의 혈구들이 쌍극성으로 유도된다. 그리고 이에 따라 전계밀도가 높은 어레이 전극(311a)(312a)들 사이의 골부분으로 혈구들이 끌어 당겨지게 되고, 이에 따라 전혈의 혈장과 혈구들이 분리된다.
또한 전극부(300)는 전기 습윤용 전극(320)을 포함한다. 전기 습윤용 전극(320)은 제 1 전기 습윤용 전극(321), 제 2전기 습윤용 전극(322) 그리고 제 3전기 습윤용 전극(323)으로 된 3개의 쐐기형 전극을 구비한다. 이 각각의 전기 습윤용 전극(321)(322)(323)들은 독립적으로 전원이 인가되어 전기 습윤 동작의 제어가 이루어진다. 또한, 제 2전기 습윤용 전극(322)의 상부에는 혈장 내의 항체 또는 혈장을 인지할 수 있는 인지항체(40)가 도포되어 있다. 인지항체는 형광 접합체의 형태가 포함될 수 있다.
이와 같은 3 전극 시스템에서 제 1전기 습윤용 전극(321)은 입구측 레저버부(210)로부터 혈장의 흡입을 제어하고, 제 2전기 습윤용 전극(322)은 혈장내의 항원과 항체의 반응을 제어하는 기능을 하며, 제 3전기 습윤용 전극(323)은 항원과 항체의 반응시간을 제어하는 역할과 모세관부(220)에 구비되는 후술하는 검출부(30)로의 혈장의 이동을 제어하는 역할을 하게 된다. 그리고 전극의 모양은 전기습윤 현상에 의한 혈장이동이 용이하도록 쐐기모양으로 형성된다.
한편, 모세관부(220)에는 각각이 서로 다른 검출 특성을 가지는 다수개의 검출항체(50)가 도포 또는 수식된다. 이 검출항체(50)는 다양한 질병에 따라 혈장에 포함된 항원을 인지할 수 있는 것으로, 인지항체(40) 혹은 형광 접합 인지항체에 의하여 혈장에 포함된 항원의 개수 만큼 모세관부(220)에 수식한다. 그리고 반응후 모세관부(220)의 검출항체(50)가 수식된 영역에 형광접합체의 특성에 따라 특정 파장 또는 밝기의 빛을 발생시킨다.
그리고 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈액 분석 시스템은 도면에 도시하지 않았지만 광학적 혹은 전기화학적 검출을 위한 발광부 및 수광부 그리고 검출용 전극류 및 접점들을 각각 포함할 수 있으며, 또한 검출 신호를 분석하는 분석부 및 구동부를 포함할 수 있다.
한편, 상기와 같이 구성된 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자는 혈구와 혈장의 분리, 혈장의 이동 및 인지 그리고 검출이 하나의 평면 흐름에 위치하도록 되어 있으므로 혈액 주입과 동시에 혈장과 혈구의 분리, 혈장의 이동, 그리고 항원의 검출이 가능하다.
그리고 이를 위하여 투명기판(100), 중간부(200), 전극부(300), 하부기판(400)이 결합됨으로써 혈액 분석용 소자가 완성되고, 완성된 혈액 분석용 소자는 혈액의 흐름에 따라 유전 영동 현상을 이용하여 혈장과 혈구를 분리하는 전처리부(10)와, 이 전처리부(10) 이후 전기 습윤 현상을 이용하여 분리된 혈장을 이동시키는 이동부(20)와 이동된 혈장과 반응하여 혈장에 대한 검출결과를 표시하는 검출부(30)를 구현하게 된다.
이하에서는 상기 전처리부(10), 이동부(20) 그리고 검출부(30)의 기능을 도면을 참조하여 설명하고, 이와 함께 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈액 분석방법에 대하여 설명한다.
먼저 전처리부(10)에서는 혈액을 채혈하고, 채혈된 혈액을 유전 영동으로 혈장과 혈구로 분리하는 분리단계를 수행한다. 그리고 이동부(20)는 분리된 상기 혈장을 전기 습윤으로 이동시키는 이동단계와, 혈장을 전기 습윤으로 이동시켜 혈장의 항원을 인지할 수 있는 항체와 반응시키는 인지단계를 수행한다. 그리고 검출부(30)는 혈장의 항원과 반응하며 서로 다른 검출 특성을 가지는 복수개의 항체를 이용하여 항원을 검출하여 표시하는 검출단계를 수행한다.
이하 각각의 단계에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명의 실시예에서 혈구와 혈장의 분리 및 혈장의 이동과정을 보다 잘 이해할 수 있도록 혈구와 혈장을 과장된 형태로 도면에서 표시하였다. 혈구(Blood corpuscle)는 큰 입자 형태로 도시하여 부호 "C"를 부여하여 설명하고, 혈장(Plasma)은 작은 입자 형태로 도시하여 부호 "P"를 부여하여 설명한다.
도 5a는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용하여 검사 대상자의 혈액을 체혈하는 채혈 단계를 설명하기 위한 도면이고, 도 5b는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용하여 검사 대상자의 혈액을 흡입하는 모세관 흡입단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5a에 도시된 바와 같이 혈액 검사를 위하여 검사 대상자의 환자로부터 혈액을 채혈한다. 이때 채혈은 혈액 분석용 소자의 단부에 혈액을 접촉시킴으로써 전처리부(10)를 구성하는 입구측 레저버부(210)에서의 모세관력에 의하여 전처리부(10)로 혈액이 흡수된다.
그리고 도 5b에 도시된 바와 같이 이 전처리부(10)에서는 입구측 레저버부(210) 내부와 어레이 전극부(311a)(312a)의 친수성에 의하여 입구측 레저버부(210) 내부에 혈액이 골고루 채워진다. 즉 전처리부(10)에서는 유전영동을 위하여 전혈을 잠시 머금는 역할을 한다.
전처리부(10)에서의 혈액은 이동부(20)의 전기 습윤용 전극(321)(322)(323)들이 소수성을 띄고 있고, 전처리부(10)와 이동부(20) 사이의 유입구의 크기가 돌출부(211a)(211b)에 의하여 매우 좁게 형성되어 있으므로 혈액은 다른 외부힘이 가해지지 않는 한 이동부(20)로 이동하지 않고, 안정적으로 입구측 레저버부(210)에 저장된다. 그리고 입구측 레저버부(210)의 용량은 1-10 ul 정도가 될 수 있다.
이후 입구측 레저버부(210)에서는 전혈에 대한 혈구(C)와 혈장(P)의 분리가 이루어진다. 도 5c는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈구-혈장 분리단계를 설명하기 위한 도면이다. 도 5c에 도시된 바와 같이 어래이 전극부(311a)(312a)는 혈액에 전기장을 효과적으로 가하여 혈구(C)와 혈장(P)의 분리효율이 최대가 되도록 한다. 이에 따라 혈액은 혈장(P)과 혈구(P)로 분리되고, 혈구(C)는 어레이 전극부(311a)(312a)들 사이의 골부분으로 몰리게 된다. 이에 따라 전처리부(10)의 중간부분에는 주로 혈장(P)만이 분리되어 모이게 된다.
이때의 유전영동을 위하여 약 AC 1-20V, 1-20MHz의 파형을 이용할 수 있으며, 필요에 따라 가장 적합한 전압 및 주파수를 선정하거나 미세조정이 가능한 측정 및 구동부를 포함할 수 있다.
다음으로 혈장 이동단계는 혈구(C)와 혈장(P)을 분리한 전처리부(10)에서 혈구(C)가 제거된 혈장(P)을 검출부(30)로 이동시키고, 또한 목적 단백질을 인지하기 위한 단계이다.
도 5d는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈장 이동단계를 설명하기 위한 도면이고, 도 5e는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈장 인지단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5d에 도시된 바와 같이 혈장(P) 내의 목적 물질(항원)을 인지할 수 있는 인지항체(40)가 도포된 제 2전기 습윤용 전극(322)으로 혈장을 이동시키기 위하여 먼저 제 1전기 습윤용 전극(321)에 전원을 인가한다. 이에 따라 전기 습윤 현상으로 전처리부(10)의 혈장(P) 일부가 제 1전기 습윤용 전극(321) 상부로 이동한다.
이후 도 5e에 도시된 바와 같이 제 1전기 습윤용 전극(321)의 전원을 차단하고, 제 2전기 습윤용 전극(322)에 전원을 인가한다. 이에 따라 제 1전기 습윤용 전극(321) 상에 위치하였던 혈장(P)이 제 2전기 습윤용 전극(322) 상부로 이동한다. 그리고 제 2전기 습윤용 전극(322)에 전원이 차단되고, 제 3전기 습윤용 전극(323)에 전원이 인가되면, 혈장(P)은 제 3전기 습윤용 전극(323) 상부까지 이동한다.
이에 따라 혈장(P)은 제 1전기 습윤용 전극(321)과 제 2전기 습윤용 전극(322) 그리고 제 3전기 습윤용 전극(323) 상부에 위치하게 된다. 이때 항원과 항체의 결합체가 형성되기 위한 시간이 필요하므로 제 3전기 습윤용 전극(323)은 30초 ~ 5분 동안 반응시간을 확보하기 위하여 혈장(P)의 이동을 정지시키고, 제 2전기 습윤용 전극(322) 상부에 위치한 인지항체(40)와 혈장(P)에 포함된 항원의 반응시간을 확보하여 항원을 인지할 수 있는 시간을 확보한다. 이와 같이 미리 항원을 인지하도록 함으로써 혈액에 대한 분석 정확도를 높일 수 있다.
이후 항원을 인지하게 되면 제 제 1전기 습윤용 전극(321)과 제 2전기 습윤용 전극(322)은 반복된 동작을 계속하여 혈장(P)이 전처리부(10)로부터 이동부(20)로 계속해서 유입되도록 한다. 따라서 제 1, 2, 3 전기 습윤용 전극(321)(322)(323) 상에는 혈장(P)이 연속적으로 이동한다.
즉, 제 1전기 습윤용 전극(321)은 전처리부(10)로부터 혈장(P)의 흡입을 제어하며, 제 2전기 습윤용 전극(322)은 혈장(P) 내의 항원과 항체의 반응을 제어하는 기능을 하며, 제 3전기 습윤용 전극(323)은 항원과 항체의 반응시간과 검출부(30)로의 모세관 이동을 제어하는 역할을 수행한다.
이와 같은 전기 습윤용 전극은 DC 0.5~50V의 전압으로 구동되며, 유전막 및 소수성막의 고유특성 및 막두께에 따라 전압을 다르게 할 수 있다. 또한 환자시료의 물리화학적 조성에 따라서도 달라질 수 있으며, 이를 위하여 측정 및 구동부에서 전기 습윤 전극에 가해지는 전압을 미세하게 조절하도록 할 수 있다.
도 5f는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 검출부 이동단계를 설명하기 위한 도면이고, 도 5g는 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용한 혈장 배출 및 신호 검출단계를 설명하기 위한 도면이다.
도 5f와 도 5g에 도시된 바와 같이 검출단계는 제 3전기 습윤용 전극(323)에서 모세관부(220)로 모세관력에 의하여 이동하는 혈장(P)으로부터 항원을 검출한다.
이때 혈장(P)의 효과적인 이동을 위하여 이 검출부(30)의 표면은 친수성으로 처리하여 혈장(P)과 검출부(30)의 표면의 접촉각이 90도 이내가 되도록 할 수 있다. 통상적으로 유리 표면에서 물의 접촉각이 20~30도, 플라스틱 종류는 70~90도의 값을 나타내므로, 접촉각이 5도 이하이면 친수성, 90도 이상이면 소수성이라고 한다.
그리고 모세관력으로 통과하기 위하여 소요되는 시간은 항원-인지항체(형광접합체) 결합체가 검출부(30) 표면에 수식된 검출항체(50)와 결합하는 데 걸리는 시간을 고려하여 최소 30초에서 최대 5분간 흘러갈 수 있도록 구성한다. 한편 검출부(30)에는 복수개의 검출항체(50)가 도포되는데, 이동부(20) 이후부터 차례로 음성 대조군, 양성 대조군을 구비하고, 계속해서 각종 질병을 감지할 수 있는 다양한 종류의 항체로 구비된다. 그리고 각각의 대조군과 항체들에는 검출항체를 수식하여 항원-인지항체의 검출 여부를 판단하도록 할 수 있다.
한편 검출부(30)는 광학적 방법 또는 전기 화학적 방법 모두의 경우에 검출항원의 수를 늘리기 위하여 표면적을 증대시킬 수 있고, 표면적을 증대하기 위하여 미세구조물을 별도로 형성할 수 있다.
계속해서 검출부(30)를 통과한 혈장(P)은 이후 출구측 레저버부(230)로 배출된다. 그리고 출구측 레저버부(230)에 혈장(P)이 가득 채워지게 되면, 투명기판(100)의 배출구(110)를 통하여 배출된다. 이 출구측 레저버부(230)와 배출구(110)에 의하여 혈장(P)의 이동이 연속적으로 이루어지도록 한 이유는 검출부(30)에서 항원에 대한 검출이 보다 효과적으로 이루어질 수 있도록 하기 위한 것이다. 즉 혈장(P) 만의 이동을 본 발명의 실시예에서 고려하지만 실질적으로 혈장(P) 외에 혈구(C) 또한 일부 이동할 수 있다. 따라서 검출부(30)에 수식된 검출G항체(50)들이 혈장(P)의 초기 이동시에 필요한 항체를 충분히 인지 또는 감지하지 못할 수 있으므로, 이러한 경우 혈장(P)이 계속해서 이동하도록 함으로써 항원에 대한 인지 또는 감지를 보다 효과적으로 수행할 수 있도록 한다.
이상과 같은 본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 급성심근경색 증후군 진단에 활용한 실시예를 이하에서 설명한다.
본 발명의 실시예에 따른 혈액 분석용 소자를 이용하여, 심혈관계에서 대표적 질병인 급성심근경색(acute myocardial infarction) 증후군 진행 여부를 판별할 수 있는 테스트를 수행하였다.
테스트는 급성심근경색 증후군의 대표적인 표지 단백질 3종을 검출함으로써 수행되며, 표지 단백질 3종은 cTnI(Cardiac Troponin I), CK-MB(Creatine Kinase-MB Isoenzyme), Myoglobin 이다. 표지 단백질 3종의 검출은 검출항체만을 달리하여 동일한 방식으로 진행되므로, 본 실시예에서는 일 예로 cTnI를 검출하는 방법에 대하여 실험하였다.
먼저, 검출부(30)에 해당하는 영역에 통상적인 표면 항체 고정화 방법을 통하여 cTnI 포집용 항체를 수식(modification)하였다. 이를 위하여, 검출부를 O₂플라즈마 처리한 후, ATPES(3-aminopropyltriethoxy silane)처리하였다. 이후, 포집용 항체의 고정화를 위하여 ATPES표면을 Sulfo-SMCC(Sulfosuccinimidyl 4-[N-maleimidomethyl]cyclohexane-1-carboxylate)로 처리하여 말레이미드(maleimide)로 활성화시킨 후, cTnI 포집용 항체의 -SH와 반응시켜 고정화 하였다.
한편, cTnI항체-형광 접합체 및 보존제를 포함하는 액적을 이동부(20)와 검출부(30)에 도포하여 건조시켰다. 그리고 투명기판(100), 중간부(200), 전극부(300) 그리고 하부기판(400)을 밀착시켜 결합하였다.
조립이 완성된 혈액 분석용 소자에 혈액 100 ul을 주입하여 진단을 실시하였다. 전처리부(10)에서 분리된 혈구와 혈장 중에서 전처리부(10)를 통과한 혈장은 이동부(20)에서 2분 가량 머무름 시간을 가진 뒤 1분 동안 검출부(30)로 혈장을 이동시켰다. 이후 검출부(30)에서 3분 가량 머무름 시간을 갖고 나서 혈장성분은 출구측 레저버부(230)를 통해 배출시켰다.
이어서, 발광부와 수광부를 가지는 광학적 검출장치를 이용하여 CTnI에 접합된 형광 접합체에 의한 발광 세기를 측정하고, 분석부에서 발광 세기에 대한 측정 결과를 이용하여 CTnI의 개수와 농도 등을 산출하고, 이를 통해, 급성심근경색 증후군의 진행 여부를 분석하였다.
이러한 본 발명의 실험예에서는 하나의 질병표지물질를 검출하는 경우에 대해 설명하고 있으나, 이는 설명의 편의를 위한 것에 불과하며, 장치의 설계에 따라 여러 종의 질병표지물질를 동시에 측정하고, 여러 종의 측정 항목을 동시에 분석하는 방법도 가능하다.
이상과 같은 본 발명의 혈액 분석용 소자 및 이를 이용한 분석방법에 대한 기술적 사상은 상기 실시예에 따라 구체적으로 기술되었으나, 상기한 실시예는 본 발명에 대한 하나의 실시예를 기재한 것이며 본 발명의 권리범위를 제한하기 위한 것이 아님에 주의하여야 한다. 따라서 본 발명의 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 기술 사상의 범위 내에서 다양하게 변형 실시할 수 있을 것이다.

Claims (16)

  1. 혈액이 유입된 후 저장되며, 상기 혈액에서 혈장과 혈구를 유전 영동으로 분리하는 유전 영동용 전극을 구비하는 전처리부;
    상기 전처리부에서 분리된 혈장을 전기 습윤으로 이동시키는 전기 습윤용 전극을 구비하는 이동부; 및
    상기 이동부로부터 모세관력으로 상기 혈장이 이동되도록 하며 이동되는 상기 혈장의 항원과 결합하여 상기 혈장에 상기 항원이 포함되었는지 여부를 인지하는 적어도 하나 이상의 검출항체가 구비되는 검출부를 포함하는 혈액 분석용 소자.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 유전 영동용 전극은 서로 평행하게 배열되며 각각에 구비된 다수개의 어레이 전극부를 포함하는 제 1유전 영동용 전극과 제 2유전 영동용 전극을 포함하는 혈액 분석용 소자.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 제 1유전 영동용 전극과 상기 제 2유전 영동용 전극의 상기 어레이 전극부들은 서로 이격되어 겹쳐진 형태로 배열된 혈액 분석용 소자.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 전기 습윤용 전극은 각각에 대하여 제어가 이루어지는 제 1전기 습윤용 전극, 제 2전기 습윤용 전극 그리고 제 3전기 습윤용 전극을 포함하는 혈액 분석용 소자.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 전처리부와 상기 이동부와 상기 검출부 상에는 투명기판이 위치하는 혈액 분석용 소자.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 제 2전기 습윤용 전극 상에는 혈장의 항원과 반응하는 인지항체가 구비된 혈액 분석용 소자.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 전기 습윤용 전극은 소수성 처리되고, 상기 전기 습윤용 전극 외의 부분은 친수성 처리된 혈액 분석용 소자.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 전처리부와 상기 이동부 사이의 유입구 크기는 상기 이동부의 경로의 크기보다 좁게 형성된 혈액 분석용 소자.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 검출항체는 서로 다른 검출 특성을 가지는 혈액 분석용 소자.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 검출부를 통과한 상기 혈전의 연속적인 흐름을 위한 출구측 레저버부를 구비하는 혈액 분석용 소자.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 출구측 레저버부에는 상기 혈전의 연속적인 흐름을 위하여 상기 출구측 레저버부에 충전된 상기 혈전이 외부로 배출되도록 하는 배출구가 구비되는 혈액 분석용 소자.
  12. 유입된 혈액을 유전 영동으로 혈장과 혈구로 분리하는 분리단계;
    상기 혈장을 전기 습윤으로 이동시키는 이동단계; 및
    상기 혈장의 상기 항원과 반응하며 서로 다른 검출 특성을 가지는 적어도 하나 이상의 항체를 이용하여 상기 항원을 검출하여 표시하는 검출단계를 구비하는 혈액 분석 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 유전 영동을 위하여 사용되는 전극에는 1 ~ 20볼트, 1 ~ 20MHz의 주파수를 가지는 교류를 인가하는 혈액 분석 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 전기 습윤을 위한 전극에는 0.5 ~ 50볼트의 직류를 인가하는 혈액 분석 방법.
  15. 제 12항에 있어서, 상기 분리단계와 상기 인지단계 사이에는 상기 분리단계에서 분리된 상기 혈장을 전기 습윤으로 이동시키는 이동단계를 포함하는 혈액 분석 방법.
  16. 제 12항에 있어서, 상기 분리단계후에 상기 혈장을 전기 습윤으로 이동시켜 상기 혈장의 항원을 인지할 수 있는 인지항체와 반응시키는 인지단계를 더 포함하는 혈액 분석 방법.


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