TWI745027B - 骨移植組合物、其製備方法及骨移植組合物試劑盒 - Google Patents

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Abstract

公開了一種骨移植組合物、骨移植組合物的製備方法以及骨移植組合物試劑盒。所述骨移植組合物包含多孔骨移植材料和羥丙基甲基纖維素。

Description

骨移植組合物、其製備方法及骨移植組合物試劑盒
本發明要求於2019年8月14日提交的第10-2019-0099244號韓國專利申請以及於2019年9月24日提交的第10-2019-0117675號韓國專利申請的優先權，所述韓國專利申請的公開內容通過引用全部包含於此。
本發明涉及一種骨移植組合物、一種骨移植組合物的製備方法以及一種骨移植組合物試劑盒。
各種材料和各種方法可以用於對缺損骨重建。例如，對於缺損骨的重建，可以使用諸如骨粉末、骨碎片和骨塊的骨移植材料，或者可以使用諸如自體移植、同種異體移植和異種移植的方法。
用於對缺損骨重建的骨移植材料可以用在骨外科、神經外科、整形外科、耳鼻喉科、口腔和頜面外科、獸醫科（獸醫診所）、皮膚科和牙科中。例如，這些材料可以用於椎間盤手術期間的骨缺損以誘導骨再生，或者也可以用於口腔和頜面骨缺損的植入手術和重建。
另外，第10-0401941號韓國專利公開了與骨移植材料及其製備方法相關的技術。如其中公開的，當使用由生物陶瓷粉末組成並具有三維連通孔結構的網狀骨時，骨移植的效果在生物相容性、機械性能、毒性等方面可能存在限制。
現有技術文獻
專利文獻
（專利文獻0001）第10-0401941號韓國專利
本發明的目的在於提供一種骨移植組合物、骨移植組合物的製備方法以及骨移植組合物試劑盒，其在使骨形成激活、生物相容性和易於使用方面具有優異的效果。
本發明提供以下內容：
本發明的實施例提供一種骨移植組合物，所述骨移植組合物包含多孔骨移植材料和羥丙基甲基纖維素。
根據本發明的實施例，多孔骨移植材料是自然骨移植材料。
根據本發明的實施例，基於1重量份的多孔骨移植材料，羥丙基甲基纖維素的含量為0.15重量份至6重量份。
根據本發明的實施例，骨移植組合物包括包含多孔結構的海綿狀結構。
本發明的另一實施例提供一種骨移植組合物試劑盒，所述骨移植組合物試劑盒包括：根據以上所述的骨移植組合物以及容納骨移植組合物的注射器。
本發明的又一實施例提供一種用於製備骨移植組合物的方法，所述方法包括以下步驟：
通過將骨形態發生蛋白加入溶劑或者將骨形態發生蛋白加入溶劑並使骨形態發生蛋白溶解在溶劑中來製備骨形態發生蛋白溶液；
通過用骨形態發生蛋白溶液沖洗先前準備的移植材料粉末或者使移植材料粉末落入骨形態發生蛋白溶液中來用骨形態發生蛋白溶液浸泡移植材料粉末而使骨形態發生蛋白吸附到移植材料粉末上；
混合並攪拌具有吸附在其上的骨形態發生蛋白的移植材料粉末以及羥丙基甲基纖維素粉末，以形成粘性凝膠；以及
通過在真空下以預定溫度冷凍-乾燥通過混合和攪拌工藝而獲得的移植材料粉末和羥丙基甲基纖維素粉末的混合物來形成包含多個孔的海綿狀結構。
根據本發明的實施例，骨形態發生蛋白是選自於由BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、它們的重組骨形態發生蛋白以及與它們的等同的骨形態發生蛋白組成的組中的至少一種。
根據本發明的實施例，骨形態發生蛋白溶液中的骨形態發生蛋白的濃度為0.05mg/mL至0.15mg/mL。
根據本發明的實施例，使用磷酸鹽緩衝鹽水來調節骨形態發生蛋白溶液的氫離子濃度指數（pH）。
根據本發明的實施例，使骨形態發生蛋白吸附到移植材料粉末上的步驟包括使用冷凍離心機使骨形態發生蛋白吸附的步驟。
根據本發明的實施例，冷凍離心機的轉速為4,000rpm或更大。
根據本發明的實施例，在5℃或更低的冷溫度下執行使用冷凍離心機使骨形態發生蛋白吸附的步驟。
根據本發明的實施例，具有吸附在其上的骨形態發生蛋白的移植材料粉末與羥丙基甲基纖維素粉末之間的體積比為1:0.2至1:0.6。
根據本發明的實施例，所述方法還包括將所製備的包括包含多個孔的海綿狀結構的骨移植組合物置於尺寸適於插入注射器中的搭接管中的步驟。
根據本發明的實施例，所述方法還包括將置於搭接管中的包括包含多個孔的海綿狀結構的骨移植組合物置於注射器中並密封的步驟。
根據本發明的實施例，所述方法還包括通過氧化乙烯氣體或伽瑪射線照射對包括包含多個孔的海綿狀結構的骨移植組合物進行滅菌的步驟。
根據本發明的實施例，氧化乙烯氣體的濃度為450mg/L至1,200mg/L，或者伽瑪射線照射的劑量為10kGy至25kGy。
本發明的實施例涉及一種骨移植組合物，該骨移植組合物通過包含多孔骨移植材料和羥丙基甲基纖維素而可以在使骨形成激活、生物相容性和易於使用方面具有優異的效果。
然而，為了更清楚和更簡潔的說明，將省略與其它實施例的描述重複的特定實施例的部分的描述。即使省略了對該部分的描述，該部分也不被排除在本發明之外，並且應該以與其它實施例的方式相同的方式承認其權利範圍。
在以下描述中，當與本發明相關的公知技術的詳細描述可能不必要地使本發明的主題模糊時，將省略其詳細描述。另外，在以下描述中使用的術語是考慮到其在本發明中的功能而定義的術語，並且可以根據用戶或操作員的意圖或者根據實踐而改變。因此，這些術語的定義應該基於整個說明書中的內容來確定。
本發明的技術精神由權利要求確定，並且以下實施例僅是用於向本發明所屬領域的技術人員有效地解釋本發明的技術精神的手段。
在本發明中，當由式表示的重複單元、化合物或樹脂包括其異構體時，表示重複單元、化合物或樹脂的相應式意味著也表示異構體的代表性式。
在下文中，將描述本發明的具體實施例。然而，這些實施例僅是示例，並且本發明不限於此。
骨移植組合物可以植入骨缺損中，並且可以用於通過填充骨缺損來使骨缺損修復。在下文中，「植入」包括在不具有剛性的狀態下或在具有剛性的狀態下施用到骨缺損中。在具有剛性的狀態下施用到骨缺損中可以在通過形狀形成裝置（例如，三維打印機）在具有剛性的狀態下形成與骨缺損的形狀對應的形狀之後植入到骨缺損中。
本發明的骨移植組合物包含多孔骨移植材料和羥丙基甲基纖維素。骨移植組合物可以植入骨缺損中，並且可以用於通過填充骨缺損來使骨缺損修復。
骨移植材料可以是自然骨，例如自體骨、同種異體骨或異種骨。當使用自然骨時，因為自然骨具有優異的生物相容性並且還由於其中包含的大量孔而具有良好的潤濕性和吸濕性，所以自然骨可以表現出優異的骨形成效果。另外，自然骨還可以用於骨外科、神經外科、整形外科、耳鼻喉科、口腔和頜面外科、獸醫科（獸醫診所）、皮膚科和牙科中的缺損骨的重建。
另外，骨移植材料還可以用於人或動物的缺損骨的重建。在下文中，主要描述對牙科的用途，然而，用途不限於此。
由於骨移植組合物包含羥丙基甲基纖維素，因此骨移植組合物可以對骨缺損具有粘附性。當骨移植組合物具有優異的粘附性時，即使將骨移植組合物施用於上頜，其也不會向下流動，並且即使由於咀嚼運動而存在衝擊，也可以防止骨移植組合物從骨缺損脫落。
根據本發明的一個實施例，基於1重量份的多孔骨移植材料，骨移植組合物中的羥丙基甲基纖維素的含量可以為0.15重量份至6重量份，優選地可以為0.2重量份至0.4重量份。如果基於1重量份的多孔骨移植材料，羥丙基甲基纖維素的含量小於0.15重量份，則骨移植組合物可能對骨缺損具有不足的粘附性，並因此在使用期間會極有可能從骨缺損脫落。另一方面，如果基於1重量份的多孔骨移植材料，羥丙基甲基纖維素的含量大於6重量份，則羥丙基甲基纖維素可能通過干擾異種骨的潤濕性、吸濕性等而干擾骨形成。
根據本發明的另一實施例的骨移植組合物試劑盒包括上述骨移植組合物和容納該組合物的注射器。通過提供直接容納骨移植組合物的注射器，可以確保使用的便利性並且顯著降低在使用期間可能發生的污染的可能性。
然而，在本實施例的描述中，為了更清楚和更簡潔的說明，省略了與其它實施例的部分重複的部分的描述。即使省略了對該部分的描述，該部分也不被排除在本發明之外，並且應該以與其它實施例的方式相同的方式承認其權利範圍。
根據本發明的又一實施例的用於製備骨移植組合物的方法包括以下步驟：
通過將骨形態發生蛋白加入溶劑或者將骨形態發生蛋白加入溶劑並使骨形態發生蛋白溶解在溶劑中來製備骨形態發生蛋白溶液；
通過用骨形態發生蛋白溶液沖洗先前準備的移植材料粉末或者使移植材料粉末落入骨形態發生蛋白溶液中來用骨形態發生蛋白溶液浸泡移植材料粉末而使骨形態發生蛋白吸附到移植材料粉末上；
混合併攪拌具有吸附在其上的骨形態發生蛋白的移植材料粉末以及羥丙基甲基纖維素粉末，以形成粘性凝膠；以及
通過在真空下以預定溫度（低溫）冷凍-乾燥通過混合和攪拌工藝而獲得的移植材料粉末和羥丙基甲基纖維素粉末的混合物來形成包含多個孔的海綿狀結構。通過這些步驟製備的骨移植組合物可以在使骨形成激活、生物相容性和易於使用方面具有優異的效果。
然而，在該實施例的描述中，為了更清楚和更簡潔的說明，省略了與上述實施例的部分重疊的部分的描述。即使省略了對該部分的描述，該部分也不被排除在本發明之外，並且應該以與上述實施例的方式相同的方式承認其權利範圍。
圖1是示意性地示出根據本發明的一個實施例的用於製備骨移植組合物的方法的流程圖。
首先，通過將骨形態發生蛋白溶解在溶劑中來製備骨形態發生蛋白溶液。可以通過將骨形態發生蛋白加入溶劑或者將骨形態發生蛋白加入溶劑並使骨形態發生蛋白溶解在溶劑中來製備骨形態發生蛋白溶液。
骨形態發生蛋白可以是選自於由BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、它們的重組骨形態發生蛋白以及與它們等同的骨形態發生蛋白組成的組中的至少一種。就本發明的骨形成效果而言，優選地，骨形態發生蛋白可以是rhBMP-2。
根據本發明的一個實施例，骨形態發生蛋白溶液中的骨形態發生蛋白的濃度可以為0.05mg/mL至0.15mg/mL，優選地，可以為0.08mg/mL至0.12mg/mL。當骨形態發生蛋白的濃度在上述範圍內時，可以使通過骨形態發生蛋白的骨形成激活。如果骨形態發生蛋白的濃度小於0.05mg/mL，則會降低骨形態發生蛋白形成新骨的能力，並且如果骨形態發生蛋白的濃度大於0.15mg/mL，則其會引起不利影響。
另外，根據本發明的一個實施例，骨形態發生蛋白溶液的pH可以是例如4.6至5。當pH在上述範圍內時，可以激活通過骨形態發生蛋白而使骨形成。如果骨形態發生蛋白溶液的pH小於4.6，則會降低骨形態發生蛋白形成新骨的能力，並且如果骨形態發生蛋白溶液的pH大於5，則會降低骨形態發生蛋白形成新骨的能力。例如，可以使用磷酸鹽緩衝鹽水來調節pH。當使用磷酸鹽緩衝鹽水調節pH時，骨形態發生蛋白可以具有形成新骨的效果。
此後，通過用骨形態發生蛋白溶液浸泡移植材料粉末使骨形態發生蛋白吸附到移植材料粉末上。可以通過用骨形態發生蛋白溶液沖洗先前準備的移植材料粉末或使移植材料粉末落入骨形態發生蛋白溶液中來用骨形態發生蛋白溶液浸泡移植材料粉末，由此可以使骨形態發生蛋白吸附到移植材料粉末上。
移植材料粉末可以是自體骨、同種異體骨或異種骨。例如，可以通過將移植材料粉末置於搭接管中來準備移植材料粉末。
移植材料粉末的平均粒徑（D50）可以為200μm至5,000μm，優選地，可以為250μm至1,000μm。如果移植材料粉末的平均粒徑小於200μm，則移植材料可能被快速吸收，因此骨形成所需的骨傳導可能不足，並且如果移植材料粉末的平均粒徑大於5,000μm，則在向患者施用期間移植材料粉末的精確處理會是困難的。
根據本發明的一個實施例，使骨形態發生蛋白吸附到移植材料粉末上的步驟可以包括使用冷凍離心機使骨形態發生蛋白吸附的步驟。
在一些情況下，骨形態發生蛋白也可能懸浮在溶液中。然而，當在使用離心機高速下旋轉骨形態發生蛋白的同時使骨形態發生蛋白被吸附時，可以防止骨形態發生蛋白懸浮在溶液中，並且因此骨形態發生蛋白可以容易地吸附到移植材料粉末的表面上或移植材料粉末的孔中。只有當在高速旋轉骨形態發生蛋白的同時使骨形態發生蛋白被吸附時，才可以防止其在從移植材料粉末脫落後再次懸浮。如果以低速旋轉骨形態發生蛋白，則骨形態發生蛋白會懸浮，並因此不容易被吸附。在高速旋轉下，骨形態發生蛋白可以快速地吸附到移植材料粉末的表面上或移植材料粉末的孔中。
根據本發明的一個實施例，冷凍離心機的轉速可以為4,000rpm或更大。當使用離心機來使骨形態發生蛋白吸附時，轉速越高，吸附越好。例如，離心機的轉速可以為4,000rpm或更大，並且當滿足該轉速範圍時，可以防止骨形態發生蛋白懸浮於溶液中。
根據本發明的一個實施例，可以在5℃或更低的冷溫度下執行使用冷凍離心機使骨形態發生蛋白吸附的步驟。由於在5℃或更低的冷溫度下執行使用冷凍離心機來使骨形態發生蛋白吸附的步驟，因此可以通過旋轉使骨形態發生蛋白吸附到移植材料粉末的表面上或移植材料粉末的孔中的效果最大化，同時通過防止溶液的溫度由於旋轉而升高來防止不耐熱的骨形態發生蛋白的變性。冷溫度可以是溶液不凍結的溫度。例如，冷溫度可以為5℃或更低，優選地可以為0.5℃至1.5℃。
此後，混合併攪拌具有吸附在其上的骨形態發生蛋白的移植材料粉末以及羥丙基甲基纖維素粉末以形成粘性凝膠。由此形成的粘性凝膠可以改善移植材料粉末的粘附性。例如，可以使用混合器進行攪拌。當攪拌移植材料粉末與以粉末形式的羥丙基甲基纖維素時，可以獲得具有均勻質量的產品。
根據本發明的一個實施例，具有吸附在其上的骨形態發生蛋白的移植材料粉末與羥丙基甲基纖維素粉末之間的體積比可以為1:0.2至1:0.6。如果具有吸附在其上的骨形態發生蛋白的移植材料粉末與羥丙基甲基纖維素粉末的體積比大於1:0.2，則會難以形成凝膠，並且如果具有吸附在其上的骨形態發生蛋白的移植材料粉末與羥丙基甲基纖維素粉末的體積比小於1:0.6，則會因為凝膠的體積大於移植材料粉末的體積而難以形成有效的骨移植組合物。就本發明的效果而言，具有吸附在其上的骨形態發生蛋白的移植材料粉末與羥丙基甲基纖維素粉末之間的體積比可以優選地為1:0.25至1:0.35。
此後，在真空下冷凍-乾燥通過混合和攪拌工藝而獲得的移植材料粉末和羥丙基甲基纖維素粉末的混合物，以形成包含多個孔的海綿狀結構。也可以通過在真空下以預定溫度（低溫）冷凍-乾燥通過混合和攪拌工藝獲得的移植材料粉末和羥丙基甲基纖維素粉末的混合物來形成包含多個孔的海綿狀結構。
可以通過真空下的冷凍-乾燥處理來形成包括多孔結構的海綿狀結構。可以將凝膠吸附到移植材料粉末中以形成包括多孔結構的海綿狀結構，並且相信的是真空下的處理主要有助於包括多孔結構的海綿狀結構的形成。
根據本發明的一個實施例，用於製備骨移植組合物的方法還可以包括封裝步驟。
根據本發明的一個實施例，用於製備骨移植組合物的方法還可以包括將製備的包括包含多個孔的海綿狀結構的骨移植組合物置於尺寸適於插入注射器中的搭接（snap，或稱為咬合或卡扣）管中的步驟。當該方法還包括將組合物置於尺寸適於插入注射器中的搭接管中的步驟時，該組合物的尺寸可以適於插入到注射器中，並且因此可以直接插入到注射器中而無需單獨的工藝，使得可以促進用於製備骨移植組合物的工藝的操作。
根據本發明的實施例，用於製備骨移植組合物的方法還可以包括將置於搭接管中的包括包含多個孔的海綿狀結構的骨移植組合物置於注射器中並密封的步驟。當將骨移植組合物設置在注射器中時，可以確保易於使用並且顯著降低在使用期間可能發生的污染的可能性。
根據本發明的一個實施例，用於製備骨移植組合物的方法還可以包括對組合物進行滅菌的步驟。
在本發明的一個實施例中，可以通過氧化乙烯氣體對包括包含多個孔的海綿狀結構的骨移植組合物進行滅菌。例如，氧化乙烯氣體的濃度可以為450mg/L至1,200mg/L。如果氧化乙烯氣體的濃度小於450mg/L，則滅菌可能不充分，並且如果氧化乙烯氣體的濃度大於1,200mg/L，則可能發生骨形態發生蛋白的變性。
根據本發明的一個實施例，可以通過伽瑪射線照射對包括包含多個孔的海綿狀結構的骨移植組合物進行滅菌。例如，伽瑪射線照射的劑量可以為10kGy至25kGy。如果伽瑪射線照射的劑量小於10kGy，則滅菌可能不充分，並且如果伽瑪射線照射的劑量大於25kGy，則可能發生骨形態發生蛋白的變性。
在下文中，將給出優選示例以幫助理解本發明。然而，這些示例僅用於說明本發明，並且不意圖限制如所附權利要求中限定的本發明的範圍。另外，對本領域技術人員將明顯的是，在不脫離本發明的範圍和技術精神的情況下，這些示例的各種改變和修改是可能的。另外，將理解的是，這些改變和修改也落入所附權利要求內。
實驗示例
1、移植材料的潤濕性
將0.1mL、0.2mL和0.3mL血液滴加到作為移植材料的同種異體骨、異種骨和合成骨中的每種的邊緣上，並且觀察移植材料是否良好地吸收血液。結果示出在下面的表1中。
表1
樣品 移植材料 移植材料體積（cc） 移植材料重量（g） 血液量（豬）/mL
0.1 0.2 0.3
1 同種異體骨 0.3 0.3 ○○ ○○ ○○
2 異種骨 0.3 0.15 ○ ○ ○
3 合成骨 0.3 0.3 △ △ △
–○○：優異，○：良好，△：中等 –對於每種血液量，每個實驗執行10次。
所有移植材料均具有良好的血液吸收能力，但合成骨不能將血液捕獲在其中，因此其骨形成能力降低。可以確認的是，血液在骨形成中起重要作用，移植材料的潤濕性改善了骨形成效果。
2、取決於骨移植材料與羥丙基甲基纖維素之間的比例的潤濕性
通過以各種比例將羥丙基甲基纖維素加入同種異體骨、異種骨和合成骨中的每種來製備骨移植組合物（對於每種比例，每個實驗執行100次）。骨移植材料中的每種和羥丙基甲基纖維素的含量以及取決於其的結果示出在下面的表2至表4中。
表2
示例 移植材料（同種異體骨）體積（cc） 羥丙基甲基纖維素體積（cc） 移植材料（同種異體骨）重量（g） 羥丙基甲基纖維素重量（g） 適合性
A-1 0.3 0.03 0.3 0.02 不適合
A-2 0.3 0.08 0.3 0.05 適合
A-3 0.3 0.13 0.3 0.09 適合
A-4 0.3 0.2 0.3 0.13 適合
A-5 0.3 0.3 0.3 0.19 適合
A-6 0.3 0.45 0.3 0.29 適合
A-7 0.3 0.7 0.3 0.46 適合
A-8 0.3 1.2 0.3 0.78 適合
A-9 0.3 2.7 0.3 1.77 適合
表3
示例 移植材料（異種骨）體積（cc） 羥丙基甲基纖維素體積（cc） 移植材料（異種骨）重量（g） 羥丙基甲基纖維素重量（g） 適合性
B-1 0.3 0.03 0.15 0.02 不適合
B-2 0.3 0.08 0.15 0.05 適合
B-3 0.3 0.13 0.15 0.09 適合
B-4 0.3 0.2 0.15 0.13 適合
B-5 0.3 0.3 0.15 0.19 適合
B-6 0.3 0.45 0.15 0.29 適合
B-7 0.3 0.7 0.15 0.46 適合
B-8 0.3 1.2 0.15 0.78 適合
B-9 0.3 2.7 0.15 1.77 適合
表4
示例 移植材料（合成骨）體積（cc） 羥丙基甲基纖維素體積（cc） 移植材料（合成骨）重量（g） 羥丙基甲基纖維素重量（g） 適合性
C-1 0.3 0.03 0.3 0.02 不適合
C-2 0.3 0.08 0.3 0.05 適合
C-3 0.3 0.13 0.3 0.09 適合
C-4 0.3 0.2 0.3 0.13 適合
C-5 0.3 0.3 0.3 0.19 適合
C-6 0.3 0.45 0.3 0.29 適合
C-7 0.3 0.7 0.3 0.46 適合
C-8 0.3 1.2 0.3 0.78 適合
C-9 0.3 2.7 0.3 1.77 適合
確認的是，當羥丙基甲基纖維素的重量為0.05g或更大時，羥丙基甲基纖維素被合適地形成為油灰（putty），並且使移植材料的潤濕性最大化的羥丙基甲基纖維素的重量在0.05g至0.13g的範圍內。移植材料的血液潤濕性可以是與骨缺損中新骨形成相關的重要因素。
3、移植材料的粘附性
準備牙頜模型，並將臼齒部分設定為缺失部分。將每種油灰型骨移植材料植入（粘附）到缺失部分中，然後通過反饋供應容器允許血液（20cc/hr）影響缺失部分。對同種異體骨、異種骨和合成骨中的每種執行實驗（對於每種比例，每個實驗執行100次），並且每種組分的含量和取決於其的結果示出在下面的表5至表7中。
表5
示例 移植材料（同種異體骨）體積（cc） 羥丙基甲基纖維素體積（cc） 移植材料（同種異體骨）重量（g） 羥丙基甲基纖維素重量（g） 適合性
A-0 0.3 0 0.3 0 不適合
A-1 0.3 0.03 0.3 0.02 不適合
A-2 0.3 0.08 0.3 0.05 5分鐘或更長
A-3 0.3 0.13 0.3 0.09 5分鐘或更長
A-4 0.3 0.2 0.3 0.13 5分鐘或更長
A-5 0.3 0.3 0.3 0.19 5分鐘或更長
A-6 0.3 0.45 0.3 0.29 5分鐘或更長
A-7 0.3 0.7 0.3 0.46 5分鐘或更長
A-8 0.3 1.2 0.3 0.78 5分鐘或更長
A-9 0.3 2.7 0.3 1.77 5分鐘或更長
表6
示例 移植材料（異種骨）體積（cc） 羥丙基甲基纖維素體積（cc） 移植材料（異種骨）重量（g） 羥丙基甲基纖維素重量（g） 適合性
B-0 0.3 0 0.15 0 不適合
B-1 0.3 0.03 0.15 0.02 不適合
B-2 0.3 0.08 0.15 0.05 5分鐘或更長
B-3 0.3 0.13 0.15 0.09 5分鐘或更長
B-4 0.3 0.2 0.15 0.13 5分鐘或更長
B-5 0.3 0.3 0.15 0.19 5分鐘或更長
B-6 0.3 0.45 0.15 0.29 5分鐘或更長
B-7 0.3 0.7 0.15 0.46 5分鐘或更長
B-8 0.3 1.2 0.15 0.78 5分鐘或更長
B-9 0.3 2.7 0.15 1.77 5分鐘或更長
表7
示例 移植材料（合成骨）體積（cc） 羥丙基甲基纖維素體積（cc） 移植材料（合成骨）重量（g） 羥丙基甲基纖維素重量（g） 適合性
C-0 0.3 0 0.3 0 不適合
C-1 0.3 0.03 0.3 0.02 不適合
C-2 0.3 0.08 0.3 0.05 5分鐘或更長
C-3 0.3 0.13 0.3 0.09 5分鐘或更長
C-4 0.3 0.2 0.3 0.13 5分鐘或更長
C-5 0.3 0.3 0.3 0.19 5分鐘或更長
C-6 0.3 0.45 0.3 0.29 5分鐘或更長
C-7 0.3 0.7 0.3 0.46 5分鐘或更長
C-8 0.3 1.2 0.3 0.78 5分鐘或更長
C-9 0.3 2.7 0.3 1.77 5分鐘或更長
考慮到在實際臨床實踐中在植入移植材料之後由醫療操作者執行的縫合所需的時間為2分鐘至5分鐘，對於每個示例，測試每種骨移植材料的粘附性。通過油灰型骨移植材料的所有實驗結果，可以確認的是，包含0.05g或更多的羥丙基甲基纖維素（HPMC）的所有樣品保持粘合5分鐘或更長時間。
另外，可以確認的是，當基於1重量份的多孔骨移植材料，油灰型移植材料的含量為0.2重量份至0.4重量份時，其表現出期望的效果。
如上所述，根據本發明的骨移植組合物、其製備方法以及骨移植組合物試劑盒可以在使骨形成激活、生物相容性和易於使用方面具有優異的效果。
無。
圖1是示意性地示出根據本發明的一個實施例的用於製備骨移植組合物的方法的流程圖。

Claims (11)

  1. 一種用於製備骨移植組合物的方法，係包括以下步驟：通過將骨形態發生蛋白加入溶劑或者將該骨形態發生蛋白加入溶劑並使該骨形態發生蛋白溶解在該溶劑中來製備骨形態發生蛋白溶液；通過用該骨形態發生蛋白溶液沖洗先前準備的移植材料粉末或者使該移植材料粉末落入該骨形態發生蛋白溶液中來用該骨形態發生蛋白溶液浸泡該移植材料粉末而使該骨形態發生蛋白吸附到該移植材料粉末上；使該骨形態發生蛋白吸附到該移植材料粉末上的步驟包括使用冷凍離心機使該骨形態發生蛋白吸附的步驟；混合並攪拌具有吸附在其上的該骨形態發生蛋白的該移植材料粉末以及羥丙基甲基纖維素粉末，以形成粘性凝膠；以及通過在真空下以低溫冷凍-乾燥通過混合和攪拌工藝而獲得的該移植材料粉末和該羥丙基甲基纖維素粉末的混合物來形成包含多個孔的海綿狀結構。
  2. 如請求項1所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中該骨形態發生蛋白是選自於由BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、該等骨形態發生蛋白的重組骨形態發生蛋白以及與該等骨形態發生蛋白等同的骨形態發生蛋白組成的組中的至少一種。
  3. 如請求項1所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中該骨形態發生蛋白溶液中的該骨形態發生蛋白的濃度為0.05mg/mL至0.15mg/mL。
  4. 如請求項3所述的用於製備骨移植組合物的方法，還使用磷酸鹽緩衝鹽水來調節該骨形態發生蛋白溶液的氫離子濃度指數(pH)。
  5. 如請求項1所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中該冷凍離心機的轉速為不小於4,000rpm。
  6. 如請求項1所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中在5℃或更低的冷溫度下執行使用該冷凍離心機使該骨形態發生蛋白吸附的步驟。
  7. 如請求項1所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中具有吸附在其上的該骨形態發生蛋白的該移植材料粉末與該羥丙基甲基纖維素粉末之間的體積比為1：0.2至1：0.6。
  8. 如請求項1所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中還包括將所製備的包括包含多個孔的該海綿狀結構的該骨移植組合物置於尺寸適於插入注射器中的搭接管中的步驟。
  9. 如請求項8所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中還包括將置於該搭接管中的包括包含多個孔的該海綿狀結構的該骨移植組合物置於該注射器中並密封的步驟。
  10. 如請求項1所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中還包括通過氧化乙烯氣體或伽瑪射線照射對包括包含多個孔的該海綿狀結構的該骨移植組合物進行滅菌的步驟。
  11. 如請求項10所述的用於製備骨移植組合物的方法，其中該氧化乙烯氣體的濃度為450mg/L至1,200mg/L，或者該伽瑪射線照射的劑量為10kGy至25kGy。
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