TWI736575B - 抗凝固因子ｘｉ抗體 - Google Patents

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Abstract

本發明描述結合人類凝固因子XI之apple 2域且抑制藉由凝固因子XIIa實現之FXI活化的抗體。

Description

抗凝固因子XI抗體
本發明係關於結合人類凝固因子XI (FXI)之apple 2域且抑制藉由凝固因子XIIa實現之FXI活化的抗體。
儘管可用諸如維生素K拮抗劑(VKA)、肝素及直接凝血酶抑制劑之許多類抗凝固劑，但包括靜脈與動脈血栓之血栓栓塞病症仍是西方世界中發病及死亡之主要原因(Weitz等人, Chest 2008, 133: 234S-256S；Hawkins, Pharmacotherapy 2004, 24:62S-65S)。此等藥物在降低血栓風險中有效，但其關聯有多種限制。舉例而言，VKA (例如華法林(warfarin))已成為口服抗凝固劑之支柱，然而對VKA治療之處理因VKA治療之顯著出血風險、作用起效及抵消緩慢及多種膳食及藥物相互作用而併入(Hawkins, 見前引書；Ansell J等人, Chest 2008, 133:160S-198S)。已表明新穎口服抗凝固劑(NOAC，包括利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)及達比加群(dabigatran))之功效至少不比華法林差，食物及藥物相互作用較少且不需要監測。然而，NOAC仍會增加出血風險，如藉由接近18%之心房纖維性顫動中之中風預防之NOAC登記試驗中的主要或非主要臨床相關出血之年發病率所表明(Connolly等人, N Engl J Med 2009, 361:1139-1151；Patel等人, N Engl J Med 2011, 365:883-891；Granger等人, N Engl J Med 2011, 365:981-992；Giugliano等人, N Engl J Med 2013, 369:2093-2104)。此情況主要歸因於以下事實：NOAC靶向正常凝固(止血)所必須之蛋白(凝固因子Xa (FXa)及凝血酶)。在預防及治療血栓性疾病或病症中具有較佳安全形態之新穎治療因此係一種未滿足的需要。 在血液凝固級聯之經典瀑布模型中(圖1A)，凝固藉由外源性(組織因子(TF)活化)途徑或內源性(接觸活化)途徑觸發，兩種途徑均進入為最終實現凝血酶產生及纖維蛋白形成之常見途徑(Furie及Furie, Cell 1988, 53:505-518；Gailani及Renne, J Thromb Haemost 2007, 5:1106-1112)。外源性級聯在存在於內皮下膜及動脈粥樣硬化病變中之TF暴露於流動血液且與凝固因子VIIa (FVIIa)形成複合物時開始。TF-FVIIa複合物(外源性因子X活化酶複合物)接著觸發常見途徑，亦即活化FX以形成FXa，其又使凝血酶原轉化為凝血酶。TF-FVIIa複合物亦可活化凝固因子IX (FIX)以形成FIXa。與凝固因子VIII (FVIIIa)複合之FIXa (內源性因子X活化酶複合物)亦可使FX受質裂解。內源性級聯在FXIIa經由接觸活化自帶負電表面(例如膠原蛋白及葡糖胺聚糖)形成且藉由FXI、FIX、FX及凝血酶原之連續活化次第產生凝血酶時開始。凝血酶作為凝固級聯中之末端蛋白酶，可藉由以反饋機制直接活化FXI進一步促成FXIa產生。血小板，全血中之另一重要止血組分，可藉由凝血酶活化且亦可隨後支持FXIa形成。凝血酶產生之FXI相關之擴增可經由活化凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)間接調節纖維蛋白溶解。因此FXI與止血系統中之若干組分相互作用且在血液凝固及血栓中起關鍵作用(Gailani及Renne 見前引書；Emsley等人, Blood 2010, 115:2569-2577)。 凝固因子XI (FXI)係由相同的80 KDa子單元構成之二聚體，且由N端開始之各子單元由四個apple域(A1、A2、A3及A4)及催化域組成(參見圖 1B )。FXI係高分子量激肽原(HK)複合循環之酶原。HK結合於FXI中之A2域且係用於FXI至FXIa之FXIIa活化的生理輔因子。FXI中之剩餘apple域亦介導重要生理功能。舉例而言，FIX結合外切位點 定位於A3，然而FXIIa結合位點位於A4。對於FXI二聚作用關鍵之殘基亦定位於A4 (Emsley等人，見前引書)。 近年來，多線努力已表明FXI在血栓形成之病理性過程中起關鍵作用，對於止血之貢獻相對較少，且因此係血栓之有前景的標靶。支撐此概念之關鍵資料概述於下文中：(1)在Ionis Pharmaceuticals Inc. FXI反義寡核苷酸(ASO) II期試驗中(Buller等人, N Engl J Med 2015, 372:232-240)，與依諾肝素相比，FXI ASO使經受全膝關節造形術之患者在使出血較少的趨勢下實現靜脈血栓栓塞(VTE)顯著減輕；(2)人類遺傳學及流行病研究(Duga等人, Semin Thromb Hemost 2013；Chen等人, Drug Discov Today 2014；Key, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014, 2014:66-70)指示重度FXI缺乏(血友病C)使缺血性中風及深層靜脈栓塞之風險降低；相反FXI含量增加與VTE之風險較高及缺血性中風相關；及(3)多線臨床前研究表明FXI(a)抑制或功能喪失會介導深遠的血小板保護，而不會損害止血(Chen等人見前引書)。值得注意的是，在狒狒AV分路血栓形成模型中單株抗體14E11及1A6使得血栓顯著減輕(美國專利第8,388,959號；Tucker等人, Blood 2009, 113:936-944；Cheng等人, Blood 2010, 116:3981-3989)。此外，14E11 (在其與小鼠FXI交叉反應時)在小鼠急性缺血性中風之實驗模型中提供保護(Leung等人, Transl Stroke Res 2012, 3:381-389)。額外靶向FXI之mAb亦已報導於臨床前模型中，該臨床前模型確認FXI作為抗血栓標靶具有微小出血風險(van Montfoort等人, Thromb Haemost 2013, 110；Takahashi等人, Thromb Res 2010, 125:464-470；van Montfoort, Ph.D. Thesis, University of Amsterdam, Amsterdam, Netherlands, 2014年11月14日)。抑制FXI因此係新穎抗血栓治療之有前景的策略，與當前標準護理抗凝血劑相比具有改良之益處-風險概況。
本發明提供能夠選擇性結合於凝固因子XI (抗FXI抗體)且抑制血液凝固及相關血栓形成而不損害止血，較佳實現血液凝固及相關血栓形成降低同時誘發極少或不誘發可偵測的出血之人類抗體及抗原結合片段。組合物包括能夠結合於凝固因子XI之apple 2域之規定抗原決定基的抗凝固因子XI抗體及抗原結合片段。此等抗體及抗原結合片段藉由抑制凝固因子XI之酶原形式經由凝固因子FXIIa轉化至其經活化形式(凝固因子XIa)來展現中和活性。 抗體及抗原結合片段適用於治療及/或預防血栓病症及疾病，包括(但不限於)心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌及傳染病。抗體及抗原結合片段尤其適用於心房纖維性顫動中之中風預防(SPAF)。 本發明提供一種抗體或抗原結合片段，其包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個互補決定區(CDR)，或抗體αFXI-13654p、AD-13716p或αFXI-13716之至少六個互補決定區(CDR)，其中該等六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其中抗體αFXI-13654p包含具有以SEQ ID NO:18、26、31或32所示之胺基酸序列的重鏈(HC)及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈(LC)；其中抗體αFXI-13716p包含具有以SEQ ID NO:22、27、33或34所示之胺基酸序列的HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的LC；其中抗體αFXI-13716包含具有以SEQ ID NO:25、28、35或36所示之胺基酸序列的HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的LC；其中該等六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；且其中(i)、(ii)或(iii)之抗體或抗原結合片段結合凝固因子XI (FXI)之apple 2域且抑制FXI之活化。 本發明提供一種抗體或抗原結合片段，其包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個互補決定區(CDR)或抗體αFXI-13654p、AD-13716p或αFXI-13716之至少六個互補決定區(CDR)，其中六個CDR中之一或多者相對於αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之CDR具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其中抗體αFXI-13654p包含具有以SEQ ID NO:18或31所示之胺基酸序列的重鏈(HC)及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈(LC)；其中抗體αFXI-13716p包含具有以SEQ ID NO:22或33所示之胺基酸序列的HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的LC；其中抗體αFXI-13716包含具有以SEQ ID NO:25或35所示之胺基酸序列的HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的LC；其中六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；且其中(i)、(ii)或(iii)之抗體或抗原結合片段結合凝固因子XI (FXI)之apple 2域且抑制FXI之活化。 在本發明之其他態樣或實施例中，六個CDR包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC的CDR1、CDR2及CDR3及抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之LC的CDR1、CDR2及CDR3。在其他實施例中，六個CDR包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC的CDR1、CDR2及CDR3，其中三個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；及抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之LC的CDR1、CDR2及CDR3，其中三個CDR中之一或多者相對於αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之CDR具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體或抗原結合片段包含(i)如下HC CDR，對於HC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3所示之胺基酸序列，及如下LC CDR，對於LC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；(ii)如下HC CDR，對於HC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9所示之胺基酸序列，及如下LC CDR，對於LC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；或(iii)如下HC CDR，對於HC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:13所示之胺基酸序列，及如下LC CDR，對於LC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體或抗原結合片段包含(i)如下HC CDR，對於HC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3所示之胺基酸序列，及如下LC CDR，對於LC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；(ii)如下HC CDR，其具有以SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9所示之胺基酸序列，及如下LC CDR，對於LC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；或(iii)如下HC CDR，其具有以SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:13所示之胺基酸序列，及如下LC CDR，對於LC CDR1、CDR2及CDR3其分別具有以SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體或抗原結合片段在具有對於抗體αFXI-13654p以SEQ ID NO:16、對於抗體αFXI-1371p以SEQ ID NO:20或對於抗體αFXI-13716以SEQ ID NO:24所示之胺基酸序列的HC可變域中包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC的CDR1、CDR2及CDR3，且在具有對於抗體αFXI-13654p以SEQ ID NO:17或對於抗體αFXI-13716p或抗體αFXI-13716以SEQ ID NO:21所示之胺基酸序列的LC可變域中包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之LC的CDR1、CDR2及CDR3。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:14或40所示之胺基酸序列的HC恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:15所示之胺基酸序列的LC恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個互補決定區(CDR)；其中抗體αFXI-13654p包含具有以SEQ ID NO:18、26、31或32所示之胺基酸序列的重鏈(HC)及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈(LC)；其中抗體αFXI-13716p包含具有以SEQ ID NO:22、27、33或34所示之胺基酸序列的HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的LC；其中抗體αFXI-13716包含具有以SEQ ID NO:25、28、35或36所示之胺基酸序列的HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的LC；其中六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；且其中抗體或抗原結合片段結合凝固因子XI (FXI)之apple 2域且抑制FXI之活化。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體αFXI-13654p之HC CDR具有以SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3所示之胺基酸序列且抗體αFXI-13654p之LC CDR具有以SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；抗體αFXI-13716p之HC CDR具有以SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9所示之胺基酸序列且抗體αFXI-13716p之LC CDR具有以SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；且抗體αFXI-13716之HC CDR具有以SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:13所示之胺基酸序列且抗體αFXI-13716之LC CDR具有以SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列，其中六個CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之實施例中，αFXI-13654p抗體包含具有以SEQ ID NO:16所示之胺基酸序列的HC可變域及具有以SEQ ID NO:17所示之胺基酸序列的LC可變域，其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR均不具有大於三個胺基酸取代、添加、缺失；αFXI-13716p包含具有以SEQ ID NO:20所示之胺基酸序列的HC可變域及具有以SEQ ID NO:21所示之胺基酸序列的LC可變域，其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸取代、添加、缺失；且αFXI-13716抗體包含具有以SEQ ID NO:24所示之胺基酸序列的HC可變域及具有以SEQ ID NO:21所示之胺基酸序列的LC可變域，其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸、取代、添加、缺失。在另一實施例中，前述HC或LC可變域在該等可變域之構架區中可包含一個、兩個或三個胺基酸、取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，αFXI-13654p抗體、αFXI-13716p抗體及αFXI-13716p抗體各包含具有以SEQ ID NO:14或40所示之胺基酸序列的HC恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，αFXI-13654p抗體、αFXI-13716p抗體及αFXI-13716p抗體各包含有包含以SEQ ID NO:15所示之胺基酸序列的LC恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供抗體或抗原結合片段，其包含(a)具有以SEQ ID NO:16所示之胺基酸序列的重鏈可變域及具有以SEQ ID NO:17所示之胺基酸序列的輕鏈可變域，其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；(b)具有以SEQ ID NO:20所示之胺基酸序列的重鏈可變域及具有以SEQ ID NO:21所示之胺基酸序列的輕鏈可變域，其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；或(c)具有以SEQ ID NO:24所示之胺基酸序列的重鏈可變域及具有以SEQ ID NO:21所示之胺基酸序列的輕鏈可變域，且其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。在另一實施例中，前述HC或LC可變域在該等可變域之構架區中可包含一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體進一步包含有包含以SEQ ID NO:14或40所示之胺基酸序列的HC恆定域且可視情況包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體進一步包含有包含以SEQ ID NO:15所示之胺基酸序列的LC恆定域且可視情況包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在特定實施例中，HC及LC恆定結構域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10胺基酸取代、添加、缺失或其組合。在其他態樣中，HC恆定域可包含C端離胺酸或可缺乏C端離胺酸。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其包含(a)具有包含以下之可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:1所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:2所示之胺基酸序列的HC-CDR 2，及具有以SEQ ID NO:3所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；(b)具有包含以下之可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:7所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:8所示之胺基酸序列的HC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:9所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；或(c)具有包含以下之可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:7所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:8所示之胺基酸序列的HC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:13所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，且其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸取代、添加、缺失，且其中抗體或抗原結合片段結合凝固因子XI (FXI)之apple 2域且抑制FXI之活化。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之重鏈恆定域。在其他態樣中，恆定域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。在特定態樣中，恆定域可包含C端離胺酸或可缺乏C端離胺酸。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含人類IgG1或IgG4同型之重鏈恆定域。在另一態樣中，重鏈恆定域屬於IgG4同型且進一步包括用脯胺酸取代228位(EU編號)之絲胺酸殘基，其與SEQ ID NO:41 (108位之絲胺酸)或SEQ ID NO:14 (108位之脯胺酸)之108位相對應，且可視情況包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:14或40所示之胺基酸序列的重鏈恆定域且可視情況包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其包含(a)具有包含以下之可變域的輕鏈：具有以SEQ ID NO:4所示之胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:5所示之胺基酸序列的LC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:6所示之胺基酸序列的LC-CDR 3，其中LC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；或具有包含以下之可變域的輕鏈：具有以SEQ ID NO:10所示之胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:11所示之胺基酸序列的LC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列的LC-CDR 3，其中LC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，且其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸取代、添加、缺失，其中抗體或抗原結合片段結合凝固因子XI (FXI)之apple 2域且抑制FXI之活化。在另一實施例中，前述HC或LC可變域在該等可變域之構架區中可包含一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，輕鏈包含人類κ輕鏈或人類λ輕鏈。在特定態樣中，輕鏈恆定域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:15所示之胺基酸序列的輕鏈恆定域。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其包含(a)具有包含以下之可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:1所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:2所示之胺基酸序列的HC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:3所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；及(b)具有包含以下之可變域的輕鏈：具有以SEQ ID NO:4所示之胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR)1、具有以SEQ ID NO:5所示之胺基酸序列的LC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:6所示之胺基酸序列的LC-CDR 3，其中LC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，且其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。在另一實施例中，前述HC或LC可變域在該等可變域之構架區中可包含一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之重鏈恆定域。在特定態樣中，恆定域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。在其他態樣中，恆定域可包含C端離胺酸或可缺乏C端離胺酸。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含人類IgG1或IgG4同型之重鏈恆定域。在另一態樣中，重鏈恆定域屬於IgG4同型且進一步包括用脯胺酸取代228位(EU編號)之絲胺酸殘基，其與SEQ ID NO:41 (108位之絲胺酸)或SEQ ID NO:14 (108位之脯胺酸)之108位相對應，且可視情況包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:14或40所示之胺基酸序列的重鏈恆定域，其在特定實施例中可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，輕鏈包含人類κ輕鏈恆定域或人類λ輕鏈恆定域，其在特定實施例中可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:15所示之胺基酸序列的輕鏈恆定域，其在特定實施例中可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其包含(a)具有包含以下之重鏈可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:7所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:8所示之胺基酸序列的HC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:9或13所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；及(b)具有包含以下之可變域的輕鏈：具有以SEQ ID NO:10所示之胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:11所示之胺基酸序列的LC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列的LC-CDR 3，其中HLC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，且其中可變域中之一或兩者視情況具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為可變域中之CDR不具有大於三個胺基酸取代、添加缺失。在另一實施例中，前述HC或LC可變域在該等可變域之構架區中可包含一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之重鏈恆定域，其在特定實施例中可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。在特定態樣中，恆定域可包含C端離胺酸或可缺乏C端離胺酸。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含人類IgG1或IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，該變體包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之恆定域。在另一態樣中，重鏈恆定域屬於IgG4同型且進一步包括用脯胺酸取代228位(EU編號)之絲胺酸殘基，其與SEQ ID NO:41 (108位之絲胺酸)或SEQ ID NO:14 (108位之脯胺酸)之108位相對應，且可視情況包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:14或40所示之胺基酸序列的重鏈恆定域或其變體，該變體包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之恆定域。 在本發明之其他態樣或實施例中，輕鏈包含人類κ輕鏈恆定域或人類λ輕鏈恆定域，其在特定態樣中可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:15所示之胺基酸序列的輕鏈恆定域或其變體，該變體包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之恆定域。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:18、26、31或32所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈，或其變體，該變體包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之恆定域。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:22、25、27、28、33、34、35或36所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈，或其變體，該變體包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之恆定域。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:22所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:25所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:27所示之胺基酸序列的重鏈(HC)；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈(LC)。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:28所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:33所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:34所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:35所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:36所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:18、26、31或32所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:18所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:26所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:31所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種抗體，其包含具有以SEQ ID NO:32所示之胺基酸序列的重鏈；及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈。在另一實施例中，前述HC及/或LC可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，其限制條件為前述抗體之互補決定區(CDR)可包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 本發明進一步提供一種分離之核酸分子，其編碼前述抗體或抗原結合片段中之任一者的輕鏈可變域或重鏈可變域。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其結合於凝固因子XI (FXI)上之抗原決定基，該抗原決定基包含胺基酸序列YATRQFPSLEHRNICL (SEQ ID NO:38)及胺基酸序列HTQTGTPTRITKL (SEQ ID NO:39)，其限制條件為抗體或抗原結合片段不包括鼠類或大鼠胺基酸序列。 在另一實施例中，抗體或抗原結合片段不包括非人類胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含人類IgG1恆定域或IgG4恆定域或其經修飾變體。在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之變體。在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係包含至少1、2、3或4個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之變體。 在另一實施例中，IgG4恆定域係至少包含用脯胺酸殘基取代228位(EU編號)或如SEQ ID NO:14所示之108位之絲胺酸的變體。 在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係至少缺乏C端離胺酸之變體。 在另一實施例中，抗體或抗原結合片段包含有包含具有人類抗體特徵之框架的可變域序列。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其結合於凝固因子XI (FXI)上之抗原決定基，該抗原決定基包含胺基酸序列YATRQFPSLEHRNICL (SEQ ID NO:38)及胺基酸序列HTQTGTPTRITKL (SEQ ID NO:39)，其限制條件為抗體包含人類IgG1恆定域或IgG4恆定域或其經修飾衍生物。 在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之變體。 在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係包含至少1、2、3或4個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之變體。在另一實施例中，IgG4恆定域係至少包含用脯胺酸殘基取代228位(EU編號)或如SEQ ID NO:14所示之108位之絲胺酸的變體。 在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係至少缺乏C端離胺酸之變體。 在另一實施例中，抗體或抗原結合片段包含有包含具有人類抗體特徵之框架的可變域序列。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其交叉阻斷參比抗體與凝固因子XI之結合或與該結合競爭，其中該參比抗體包含(i)具有以SEQ ID NO:18、26、31或32所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈；或(ii)具有以SEQ ID NO:22、25、27、28、33、34、35或36所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈；其限制條件為抗體或抗原結合片段不包括鼠類或大鼠胺基酸序列。 在另一實施例中，抗體或抗原結合片段不包括非人類胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含人類IgG1恆定域或IgG4恆定域或其經修飾變體。在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之變體。在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係包含至少1、2、3或4個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之變體。 在另一實施例中，IgG4恆定域係至少包含用脯胺酸殘基取代228位(EU編號)或如SEQ ID NO:14所示之108位之絲胺酸的變體。 在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係至少缺乏C端離胺酸之變體。在另一實施例中，抗體或抗原結合片段包含有包含具有人類抗體特徵之框架的可變域序列。 本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其交叉阻斷參比抗體與凝固因子XI之結合或與該結合競爭，其中該參比抗體包含(i)具有以SEQ ID NO:18、26、31或32所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈；或(ii)具有以SEQ ID NO:22、25、27、28、33、34、35或36所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈；其限制條件為抗體或抗原結合片段包含人類IgG1恆定域或IgG4恆定域或其經修飾衍生物。 在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之變體。 在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係包含至少1、2、3或4個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之變體。 在另一實施例中，IgG4恆定域係至少包含用脯胺酸殘基取代228位(EU編號)或如SEQ ID NO:14所示之108位之絲胺酸的變體。 在另一實施例中，IgG1或IgG4恆定域係至少缺乏C端離胺酸之變體。 在另一實施例中，抗體或抗原結合片段包含有包含具有人類抗體特徵之框架的可變域序列。 本發明進一步提供一種製造以下之方法：(a)抗體或抗原結合片段，其包含(i)具有包含以下之可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:7所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:8所示之胺基酸序列的HC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:9或13所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；及(ii)具有包含以下之可變域的輕鏈：具有以SEQ ID NO:10所示之胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:11所示之胺基酸序列的LC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列的LC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，或(b)抗體或抗原結合片段，其包含(i)具有包含以下之重鏈可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:1所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:2所示之胺基酸序列的HC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:3所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；及(ii)具有包含以下之可變域的輕鏈：具有以SEQ ID NO:4所示之胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:5所示之胺基酸序列的LC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:6所示之胺基酸序列的LC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，該方法包含提供包含編碼重鏈之核酸分子及編碼輕鏈之核酸分子的宿主細胞；且在足以產生抗體或抗原結合片段之條件及時間下培養宿主細胞。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，在該其變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:14或40所示之胺基酸序列的重鏈恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，輕鏈包含人類κ輕鏈恆定域或人類λ輕鏈恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:15所示之胺基酸序列的輕鏈恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，宿主細胞係中國倉鼠卵巢細胞或人類胚腎293細胞。 在本發明之其他態樣或實施例中，宿主細胞係酵母或絲狀真菌細胞。 本發明進一步提供一種組合物，其包含(a)包含以下之抗體或抗原結合片段：(i)具有包含以下之重鏈可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:7所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:8所示之胺基酸序列的HC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:9或13所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；及(ii)具有包含以下之可變域的輕鏈：具有以SEQ ID NO:10所示之胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:11所示之胺基酸序列的LC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列的LC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，或(b)包含以下之抗體或抗原結合片段：(i)具有包含以下之重鏈可變域的重鏈：具有以SEQ ID NO:1所示之胺基酸序列的重鏈互補決定區(HC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:2所示之胺基酸序列的HC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:3所示之胺基酸序列的HC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合；及(ii)具有包含以下之可變域的輕鏈：具有以SEQ ID NO:4所示之胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR) 1、具有以SEQ ID NO:5所示之胺基酸序列的LC-CDR 2及具有以SEQ ID NO:6所示之胺基酸序列的LC-CDR 3，其中HC-CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合，且其中抗體或抗原結合片段獲自包含編碼重鏈之核酸分子及編碼輕鏈之核酸分子的宿主細胞。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，在該其變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:14或40所示之胺基酸序列的重鏈恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，輕鏈包含人類κ輕鏈恆定域或人類λ輕鏈恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，抗體包含有包含以SEQ ID NO:15所示之胺基酸序列的輕鏈恆定域或其變體，在該變體中恆定域包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在本發明之其他態樣或實施例中，宿主細胞係中國倉鼠卵巢細胞或人類胚腎293細胞。 在本發明之其他態樣或實施例中，宿主細胞係酵母或絲狀真菌細胞。 本發明進一步提供一種組合物，其包含前述抗體或抗原結合片段中之任一者的抗體或抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 本發明進一步提供一種治療個體之血栓栓塞病症或疾病之方法，其包含向個體投與治療有效量之前述抗體或抗原結合片段中之任一者的抗體或抗原結合片段或包含前述抗體或抗原結合片段中之任一者的組合物。 在其他實施例中，個體患有以下疾病或有患以下疾病之風險：心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。 在其他實施例中，個體具有FXI之病理性活化。 在其他實施例中，藉由非經腸投與向個體投與本文揭示之抗體或抗原結合片段或組合物。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約0.3至約3.0毫克抗體或抗原結合片段/公斤個體(mg/kg)之治療有效量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0至2.0 mg/kg之治療有效量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0 mg/kg之治療有效量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0 mg/kg之治療有效量投與。 本發明進一步提供一種治療個體之血栓栓塞病症或疾病之方法，其包含向有需要個體投與治療有效量之前述抗體或抗原結合片段中之任一者的抗體或抗原結合片段或包含前述抗體或抗原片段中之任一者的組合物。 在其他實施例中，需要治療之個體係患有以下疾病或有患以下疾病風險之個體：心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。 在其他實施例中，需要治療之個體係FXI病理性活化之個體。 在其他實施例中，藉由非經腸投與向個體投與抗體或抗原結合片段或組合物。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約0.3至約3.0毫克抗體或抗原結合片段/公斤個體(mg/kg)之治療有效量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0至2.0 mg/kg之治療有效量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0 mg/kg之治療有效量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0 mg/kg之治療有效量投與。 本發明進一步提供前述抗體或抗原結合片段中之任一者的抗體或包含前述抗體或抗原結合片段中之任一者的組合物之用途，其係用於製造用以治療血栓栓塞病症或疾病之藥劑。 在特定實施例中，血栓栓塞病症或疾病係心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。 本發明進一步提供一種前述抗體或抗原結合片段中之任一者的抗體或包含前述抗體或抗原結合片段中之任一者的組合物，其係用於治療血栓栓塞病症或疾病。 在特定實施例中，血栓栓塞病症或疾病係心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。 本發明進一步提供一種抑制個體之藉由因子XIIa (FXIIa)實現之FXI活化之方法，其包含：(a)選擇需要治療之個體，其中該需要治療之個體顯現血栓形成或有顯現血栓形成之風險；及(b)向個體投與抑制量之前述抗體或抗原結合片段中之任一者或包含前述抗體或抗原結合片段中之任一者的組合物，由此抑制藉由FXIIa實現之FXI活化。 在其他實施例中，需要治療之個體係患有以下疾病或有患以下疾病風險之個體：心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。 在其他實施例中，需要治療之個體係FXI病理性活化之個體。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段或組合物之抑制量係足以抑制FXI活化至少50%之量。 在其他實施例中，藉由非經腸投與向個體投與抗體或抗原結合片段或組合物。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約0.3至約3.0毫克抗體或抗原結合片段/公斤個體(mg/kg)之抑制量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0至2.0 mg/kg之抑制量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0 mg/kg之抑制量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0 mg/kg之抑制量投與。 本發明進一步提供一種抑制有需要個體之血液凝固及相關之血栓形成而不損害止血之方法，其包含向個體投與治療有效量之前述抗體或抗原結合片段中之任一者或包含前述抗體或抗原結合片段中之任一者的組合物，由此抑制個體之血液凝固及相關之血栓形成而不損害止血。 在其他實施例中，個體患有以下疾病或有患以下疾病之風險：心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。 在其他實施例中，個體具有FXI之病理性活化。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段或組合物以足以抑制FXI活化至少50%之量投與。 在其他實施例中，藉由非經腸投與向個體投與抗體或抗原結合片段或組合物。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約0.1至約10毫克抗體或抗原結合片段/公斤個體(mg/kg)之治療有效量投與。 在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0至2.0 mg/kg之治療有效量投與。在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0 mg/kg之治療有效量投與。在其他實施例中，抗體或抗原結合片段以約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0 mg/kg之治療有效量投與。 本發明進一步提供前述抗體或抗原結合片段中之任一者或包含前述抗體或抗原結合片段中之任一者的組合物之用途，其係用於製造用以抑制血液凝固及相關之血栓形成而不損害止血之藥劑。 本發明進一步提供前述抗體或抗原結合片段中之任一者或包含前述抗體或抗原結合片段中之任一者的組合物，其係用於抑制血液凝固及相關之血栓形成而不損害止血。定義 如本文所用，「抗體」係指包括以重組方式製造之形式的完整免疫球蛋白，且包括展現所需生物活性之任何形成之抗體。因此，其以最廣泛意義使用且特定涵蓋(但不限於)單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、人類化、完全人類抗體、雙互補位抗體及嵌合抗體。「親本抗體」係藉由使免疫系統暴露於抗原所獲得之抗體，接著針對預期用途修飾該等抗體，諸如用作人類治療性抗體之抗體人類化。 如本文所用，「抗原結合片段」係指抗體之片段，亦即保留特異性結合於全長抗體所結合之抗原之能力的抗體片段，例如保留一或多種CDR區之片段。抗體結合片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段；雙功能抗體；單鏈抗體分子，例如sc-Fv；由抗體片段形成之奈米抗體及多特異性抗體。 如本文所用，「Fab片段」包含一條輕鏈、及一條重鏈之CH 1及可變區。Fab分子之重鏈不能與另一個重鏈分子形成雙硫鍵。「Fab片段」可為抗體之木瓜蛋白酶裂解產物。 如本文所用，「Fab'片段」含有一條輕鏈、及一條重鏈之含有VH 域及CH 1域以及CH 1與CH 2域之間的區域的一部分或片段，使得在兩個Fab'片段之兩條重鏈之間可形成鏈間雙硫鍵以形成F(ab')2 分子。 如本文所用，「F(ab')2 片段」含有兩條輕鏈、及含有VH 域及CH 1與CH 2域之間的恆定區之一部分的兩條重鏈，以使得兩條重鏈之間形成鏈間雙硫鍵。因此，F(ab')2 片段由兩條重鏈之間的雙硫鍵保持在一起的兩個Fab'片段構成。「F(ab')2 片段」可為抗體之胃蛋白酶裂解產物。 如本文所用，「Fv區」包含重鏈與輕鏈之可變區，但缺乏恆定區。 如本文所用，「Fc」區含有包含抗體之CH 1及CH 2域的兩個重鏈片段。兩個重鏈片段藉由兩個或兩個以上雙硫鍵及CH 3域之疏水性相互作用保持在一起。 如本文所用，「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含連接於同一多肽鏈(VH -VL 或VL -VH )中之輕鏈可變域(VL )的重鏈可變域(VH )。藉由使用過短以使得同一鏈上之兩個可變域之間不能配對的連接子，迫使可變域與另一條鏈之互補域配對，且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體更充分地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Holliger等人 (1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448。關於經工程改造之抗體變異體的綜述，一般參見Holliger及Hudson (2005)Nat. Biotechnol. 23:1126-1136。 如本文所用，「域抗體」係僅含有重鏈可變區或輕鏈可變區之免疫功能免疫球蛋白片段。在一些情況下，兩個或大於兩個VH 區與肽連接子共價接合以產生二價域抗體。二價域抗體之兩個VH 區可靶向相同或不同的抗原。在本發明之一實施例中，域抗體係單域抗體或奈米抗體。在本發明之一實施例中，域抗體係至少包含所揭示抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之重鏈CDR的奈米抗體，該等重鏈CDR中CDR中之一或多者視情況具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 如本文所用，「二價抗體」包含兩個抗原結合位點。在一些情況下，兩個結合位點具有相同抗原特異性。然而，二價抗體可為雙特異性的(例如對FXI及另一抗原具有親和力)。 如本文所用，「雙特異性抗體」係具有兩個不同重鏈/輕鏈對及兩個不同結合位點之人工雜交抗體。舉例而言，雙特異性抗體可包含第一重鏈/輕鏈對，其包含有包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR之第一抗體或六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之實施例的一條重鏈及一條輕鏈，以及第二重鏈/輕鏈對，其包含對於所關注之抗原而非對FXI具有特異性之第二抗體之一條重鏈及一條輕鏈。雙特異性抗體可藉由包括融合融合瘤或連接Fab'片段之多種方法產生。參見例如Songsivilai等人, (1990) Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321，Kostelny等人, (1992) J Immunol. 148:1547- 1553。另外，雙特異性抗體可形成為「雙功能抗體」(Holliger等人, (1993) PNAS USA 90:6444-6448)或「兩面蛋白(Janusin)」(Traunecker等人, (1991) EMBO J. 10:3655-3659及Traunecker等人, (1992) Int. J. Cancer增刊, 7:51-52)。 如本文所用，「雙互補位抗體」係對於同一抗原上之不同抗原決定基具有結合特異性之抗體。 如本文所用，「分離之」抗體或其抗原結合片段係來自細胞或其所產生之細胞介質的至少部分不含其他生物分子。此類生物分子包括核酸、蛋白、脂質、碳水化合物或其他物質，諸如細胞碎片及生長介質。分離之抗體或抗原結合片段可進一步至少部分不含表現系統組分，諸如來自宿主細胞或其生長介質之生物分子 一般而言，術語「分離」不意欲指此類生物分子完全不存在或水、緩衝劑或鹽不存在，或包括抗體或片段之醫藥調配物之組分。 如本文所用，「單株抗體」係指實質上同種之抗體群體，亦即包含該群體之抗體分子除少可量存在之可能天然產生之突變以外胺基酸序列均相同。相反，習知(多株)抗體製備通常包括其可變域具有不同胺基酸序列之多種不同抗體，該等可變域通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上同種之抗體群體獲得，且不應視為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由首先由Kohler等人 (1975)Nature 256:495描述之融合瘤方法來製得或可藉由重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)來製得。「單株抗體」亦可以下使用所述之技術自噬菌體抗體庫分離：例如Clackson等人 (1991)Nature 352: 624-628及Marks等人 (1991)J. Mol. Biol . 222: 581-597。亦參見Presta (2005)J. Allergy Clin. Immunol. 116:731。 如本文所用，「嵌合抗體」係具有來自第一抗體之可變域及來自第二抗體之恆定域的抗體，其中(i)第一及第二抗體來自不同物種(美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, (1984)Proc . Natl . Acad . Sci . USA 81: 6851-6855)或(ii)第一及第二抗體來自不同同型，例如來自IgG1抗體之可變域及來自IgG4抗體之恆定域，例如αFXI-13465p-IgG4 (S228P)。在一個態樣中，可變域獲自人類抗體(「親本抗體」)，且恆定域序列獲自非人類抗體(例如小鼠、大鼠、犬、獼猴、大猩猩、馬)。在另一態樣中，可變域獲自非人類抗體(「親本抗體」)(例如小鼠、大鼠、犬、獼猴、大猩猩、馬)，且恆定域序列獲自人類抗體。在另一態樣中，可變域獲自人類IgG1抗體(「親本抗體」)，且恆定域序列獲自人類IgG4抗體。 如本文所用，「人類化抗體」係指含有來自人類與非人類(例如小鼠或大鼠)抗體之序列的抗體形式。一般而言，人類化抗體將包含至少一個可變域之全部，且通常將包含兩個可變域之全部，在可變域中高變環對應於非人類免疫球蛋白之高變環且框架(FR)區之全部或實質上全部為人類免疫球蛋白序列之FR區。人類化抗體可視情況包含人類免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分。 如本文所用，「完全人類抗體」係指包含人類免疫球蛋白胺基酸序列或其變體序列之抗體，該等變體序列包含以重組方式引入之突變，得到與無該等突變之抗體相比具有經修飾功能或功效之完全人類抗體。完全人類抗體不包括非人類免疫球蛋白胺基酸序列，例如恆定域及可變域(包括CDR)除自如上文所述突變產生之序列外僅包含人類序列。完全人類抗體可包括獲自完全人類抗體庫之抗體或免疫球蛋白之胺基酸序列，其中庫之多樣性經由計算機產生(參見例如美國專利第8,877,688號或第8,691,730號)。完全人類抗體包括在非人類生物體中產生之此類抗體，例如完全人類抗體若產生於小鼠、小鼠細胞或源自小鼠細胞之融合瘤中則可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地，「小鼠或鼠類抗體」係指僅包含小鼠或鼠類免疫球蛋白序列之抗體。或者，完全人類抗體若產生於大鼠、大鼠細胞或源自大鼠細胞之融合瘤中，則可含有大鼠碳水化合物鏈。類似地，「大鼠抗體」係指僅包含大鼠免疫球蛋白序列之抗體。 如本文所用，關於抗體或免疫球蛋白之「非人類胺基酸序列」係指具有非人類哺乳動物之胺基酸序列特徵之胺基酸序列。術語不包括獲自完全人類抗體庫之抗體或免疫球蛋白之胺基酸序列，其中庫之多樣性經由計算機產生(參見例如美國專利第8,877,688號或第8,691,730號)。 一般而言，基本抗體結構單元包含四聚體。各四聚體包括兩個相同之多肽鏈對，各對具有一個「輕」鏈(約25 kDa)及一個「重」鏈(約50-70 kDa)。各鏈之胺基端部分包括一個主要負責抗原識別的具有約100至110個或更多個以上胺基酸之可變區。重鏈之羧基端部分可定義主要負責效應子功能之恆定區。典型地，人類輕鏈分類係κ及λ輕鏈。此外，人類重鏈通常分類為μ、δ、γ、α或ε，且將抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由具有約12個或更多個胺基酸之「J」區接合，其中重鏈亦包括具有約10個以上胺基酸之「D」區。一般參見Fundamental Immunology 第7章 (Paul, W.編, 第2版 Raven Press, N.Y. (1989)。 如本文所用，「效應子功能」係指可歸因於抗體之Fc區之彼等生物活性，其因抗體同型而異。抗體效應子功能之實例包括：Clq結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之減量下調；及B細胞活化。 各輕鏈/重鏈對之可變區形成抗體結合位點。因此，一般而言，完整抗體具有兩個結合位點。除了在雙功能或雙特異性抗體中，兩個結合位點通常相同。 典型地，重鏈及輕鏈之可變域包含三個高變區，亦稱為互補決定區(CDR)，其位於相對保守構架區(FR)內。該等CDR通常藉由該等構架區對準，使得能夠結合於特異性抗原決定基。一般而言，自N端至C端，輕鏈與重鏈可變域包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。胺基酸分配至各結構域一般而言根據以下各者之定義：Sequences of Proteins of Immunological Interest , Kabat等人; 美國國家衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda, Md. ; 第5版; 美國國家衛生研究院出版號91-3242 (1991)；Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75；Kabat等人, (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616；Chothia等人, (1987) J Mol. Biol. 196:901-917或Chothia等人, (1989) Nature 342:878-883。 如本文所用，「高變區」係指抗體中負責抗原結合之胺基酸殘基。高變區包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基（亦即輕鏈可變域中之CDRL1、CDRL2及CDRL3以及重鏈可變域中之CDRH1、CDRH2及CDRH3)。參見Kabat等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, 美國國家衛生研究院, Bethesda, Md. (藉由序列定義抗體之CDR區)；亦參見Chothia及Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (藉由結構定義抗體之CDR區)。 如本文中所使用，「構架」或「FR」殘基係指除在本文中定義為CDR殘基之高變區殘基以外的可變域殘基。 如本文所用，「保守修飾之變異體」或「保守取代」係指用具有類似特徵(例如電荷、側鏈尺寸、疏水性/親水性、主鏈構形及剛性等)之其他胺基酸取代胺基酸，以使得在不改變蛋白之生物活性下頻繁發生變化。熟習此項技術者認識到一般而言，多肽之非必需區中的單胺基酸取代實質上不改變生物活性(參見例如Watson等人(1987)Molecular Biology of the Gene , The Benjamin/Cummings Pub. Co., 第224頁(第4版))。另外，結構上或功能上相似之胺基酸的取代不大可能破壞生物活性。例示性保守取代闡述於下表中。
Figure 106101965-A0304-0001
 如本文所用，術語「抗原決定基」在「抗原結合分子」(諸如抗體(Ab))與其對應「抗原」(Ag)之間的分子相互作用之情形下定義。一般而言，「抗原決定基」係指Ag上Ab特異性結合之區域，亦即與Ab實體接觸之區域。實體接觸可經由Ab及Ag分子中之原子的距離準則(例如4Å之距離截止值)定義。 既定抗體(Ab)/抗原(Ag)對之抗原決定基可使用多種實驗及計算抗原決定基定位法以不同細節水準定義且表徵。該等實驗方法包括此項技術中已知之突變誘發、X射線結晶學、核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance；NMR)光譜法及氫氘交換質譜(Hydrogen deuterium exchange Mass Spectrometry；HX-MS)法。由於各方法依賴於獨特原理，故對抗原決定基之描述與用於測定其之方法緊密相關。由此，視所採用之抗原決定基定位法而定，將不同地描述既定Ab/Ag對之抗原決定基。 既定抗體(Ab)/抗原(Ag)對之抗原決定基可藉由常規方法來描述。舉例而言，抗原決定基之總體位置可藉由評估抗體結合於不同片段或抗原之變體之能力來確定。與抗體(抗原決定基)接觸之抗原內之特定胺基酸亦可使用常規方法確定。舉例而言，Ab及Ag分子可組合且Ab/Ag複合物可結晶。可測定複合物之晶體結構且將其用於鑑別Ab與Ag之間相互作用的特定位點。 如本文所用，關於抗原(諸如FXI)之「特異性結合」係指抗體或其他配體整體或部分與帶有彼抗原之細胞或組織而非無彼抗原之細胞或組織之較佳締合。應認識到，分子與非目標細胞或組織之間可出現一定程度之非特異性交互作用。然而，特異性結合可如經由抗原之特異性識別所介導來區分。儘管選擇性反應抗體會結合抗原，但其可以低親和力如此結合。另一方面，與經結合抗體(或其他配體)與無抗原細胞之間相比，特異性結合在抗體(或其他配體)與帶有抗原之細胞之間產生更強壯的締合。與無FXI之細胞或組織相比，特異性結合通常致使與包含FXI之細胞或組織結合之經結合抗體或其他配體(每單位時間)之量增加大於2倍，諸如超過5倍、超過10倍或超過100倍。在此類條件下特異性結合於蛋白需要經選擇對於特定蛋白具有特異性之抗體。多種免疫測定格式適合於選擇與特定蛋白具有特異性免疫反應性之抗體或其他配體。舉例而言，固相ELISA免疫分析通常用以選擇與蛋白具有特異性免疫反應性之單株抗體。關於可用以確定特異性免疫反應性之免疫測定格式及條件之描述，參見Harlow及Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York (1988)。 如本文所用，「分離之核酸分子」意謂基因組、mRNA、cDNA或合成起點之DNA或RNA或其某一組合，其不與自然界中發現之分離之聚核苷酸的聚核苷酸之全部或一部分締合，或連接於其在自然界中不連接之聚核苷酸。出於本發明之目的，應瞭解「包含特定核苷酸序列之核酸分子」不涵蓋完整染色體。除指定序列之外，「包含」指定核酸序列之分離之核酸分子可包括多達十種或甚至多達二十種或更多種其他蛋白之編碼序列或其部分或片段，或可包括控制所述核酸序列之編碼區之表現的可操作地連接之調節序列，及/或可包括載體序列。 如本文所用，「治療(treat/treating)」意謂向有一或多種疾病症狀或懷疑有疾病之個體或患者投與治療劑，諸如含有本發明之抗體或其抗原結合片段中之任一者的組合物，藥劑對該等疾病症狀或該疾病具有治療活性或防治活性。通常，藥劑以有效緩解經治療個體或群體中一或多種疾病症狀之量投與，誘發此類症狀消退或抑制其進展達任何臨床上可量測之程度。有效緩解任何特定疾病症狀之治療劑之量可根據諸如疾病病況、患者年齡及體重以及藥物在個體中引發所需反應之能力之因素而變化。疾病症狀是否已緩解可藉由醫師或其他熟練醫療保健提供者通常用以評估彼症狀之嚴重程度或進展狀態的任何臨床量測來評估。該術語進一步包括推遲與病症相關之症狀的顯現及/或減輕此類病症之症狀的嚴重程度。該等術語進一步包括改善現有不受控制或不需要的症狀，預防額外症狀且改善或預防此類症狀之根本病因。因此，該等術語指示有益結果已賦予有病症、疾病或症狀或有可能顯現此類病症、疾病或症狀之人類或動物個體。 如本文所用，「治療」當用於人類或獸醫個體時係指治療性治療以及診斷性應用。「治療」當用於人類或獸醫個體時涵蓋本發明之抗體或抗原結合片段與人類或動物個體之接觸。 如本文所用，「治療有效量」係指足以在待治療之個體中實現所需效應的特定物質之量。舉例而言，此量可為如aPTT分析中所確定至少達192至288小時抑制FXI活化所必需之量或抑制凝固所必需之量。當向個體投與時，一般將使用實現已展示獲得所需活體外效應之目標組織濃度之劑量。 如本文所用，「血栓形成」係指在血管內形成或存在凝塊(亦稱為「血栓」)，從而阻礙血液流經循環系統。血栓形成通常由血液組成、血管壁之品質及/或血流之性質異常所導致。凝塊之形成通常由血管壁損傷(諸如來自創傷或感染之血管壁損傷)及通過損傷點之血流減緩或停滯所導致。在一些情況下，凝固異常導致血栓形成。 如本文所用，「不損害止血」意謂在向個體或患者投與本文揭示之抗體或抗體片段後在個體或患者中觀察到極少或無可偵測之出血。在靶向因子XI之情況下，抑制藉由因子XI轉化為因子XIa或因子Xia實現之因子IX之活化會在不出血下抑制凝固及相關血栓形成。相反，抑制因子XI轉化或活性會抑制凝固，亦會誘發出血或增加出血風險。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2016年1月22日申請之美國臨時專利申請第62/281,842號之優先權，其以全文引用的方式併入本文中。 電子提交之序列表之參考 本申請案之序列表以文件名「23617WOPCTSEQ」之ASCII格式化序列表經由EFS-Web電子提交，其創建日期係2016年12月1日且大小係160 Kb。此經由EFS-Web提交之序列表係說明書之一部分且以全文引用的方式併入本文中。 本發明提供結合凝固因子XI (FXI)之apple 2域的抗凝固因子XI抗體及抗原結合片段。此等抗FXI抗體及抗原結合片段係藉由因子XIIa實現FXI活化之抑制劑且適用於抑制血液凝固及相關血栓形成而不損害止血(亦即適用於抗血栓適應症)。舉例而言，抗FXI抗體及抗原結合片段可用於治療及/或預防血栓栓塞病症或疾病，包括(但不限於)心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌及傳染病。抗體及抗原結合片段尤其適用於心房纖維性顫動中中風預防(SPAF)。抗體及抗原結合片段亦可用以治療或預防與以下相關之血栓形成：腿靜脈疾病或損傷；處於任何原因之不活動；骨折；某些藥物；肥胖症；遺傳病症或遺傳傾向性；易發生凝固之自身免疫病症；增加凝固風險之藥物，諸如某些避孕藥；及抽菸。因此，本文揭示之抗FXI抗體及抗原結合片段適用於治療需要此類療法之患者或個體之血栓栓塞病症或疾病的療法。 FXI係具有圖1B 中所示之域結構的均二聚絲胺酸蛋白酶且係凝固級聯之內源性途徑之組成部分。FXI酶原可藉由因子XIIa裂解為其經活化形式FXIa。FXIa接著活化因子IX且最終觸發凝血酶產生及凝塊形成。本文揭示之抗FXI抗體及抗原結合片段會抑制FXI至FXIa之轉化(參見圖 1A )。 抗FXI抗體分子獲自經工程改造之酵母菌株之表面所呈現之完全人類合成IgG1/κ庫。用FXI或FXIa篩檢庫以鑑別能夠以次奈莫耳之對人類及非人類靈長類動物(NHP) FXI之親和力結合於人類FXI，且不結合於人類及NHP血漿激肽釋放酶(蛋白展示與FXI具有56%胺基酸一致性)或其他人類凝固級聯蛋白(FII//IIa、FVII/VIIa、FIX/IXa、FX/Xa及FXII/XIIa)之抗體。鑑別具有此等特性之兩種抗體：αFXI-13654p及αFXI-13716p。此等抗體係包含人類κ (κ)輕鏈及人類IgG1 (γ1)同型重鏈之完全人類抗體。抗體選擇性結合於FXI酶原，亦即位於FXI之apple 2域中之包含SEQ ID NO:37及38之抗原決定基。此等抗體亦以與FXI酶原相當之親和力結合FXIa。 抗體αFXI-13654p包含分別具有以SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3所示之胺基酸序列的重鏈(HC)互補決定區(CDR) 1、2及3，及分別具有以SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6所示之胺基酸序列的輕鏈(LC) CDR 1、2及3。αFXI-13654p包含有包含以SEQ ID NO:16所示之胺基酸序列的重鏈(HC)可變域及包含胺基酸序列SEQ ID NO:17之輕鏈(LC)可變域。αFXI-13654p包含有包含以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的LC及包含以SEQ ID NO:31所示之胺基酸序列的HC。 抗體αFXI-13716p包含分別具有以SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9所示之胺基酸序列的HC CDR 1、2及3及分別具有以SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列的LC CDR 1、2及3。αFXI-13716p包含有包含以SEQ ID NO:20所示之胺基酸序列的重鏈(HC)可變域及包含胺基酸序列SEQ ID NO:21之輕鏈(LC)可變域。αFXI-13716p包含有包含以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的LC及包含以SEQ ID NO:33所示之胺基酸序列的HC。 在特定實施例中，αFXI-13716p之HC CDR 3 (SEQ ID NO:9)經修飾以用白胺酸殘基置換CDR3內之第一甲硫胺酸(Met)殘基，得到抗體αFXI-13716 (Met在SEQ ID NO:20之103位或SEQ ID NO:13之5位)。抗體αFXI-13716包含分別具有以SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:13所示之胺基酸序列的HC CDR 1、2及3及分別具有以SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12所示之胺基酸序列的LC CDR 1、2及3。αFXI-13716包含有包含以SEQ ID NO:24所示之胺基酸序列的重鏈(HC)可變域及包含胺基酸序列SEQ ID NO:21之輕鏈(LC)可變域。αFXI-13716p包含有包含以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的LC及包含以SEQ ID NO:35所示之胺基酸序列的HC。在aPTT分析中用Val、Ile、Asn、Asp或麩胺酸取代SEQ ID NO:9之5位的Met會降低抗體之功效。 本發明提供抗FXI抗體及抗原結合片段，其具有包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR之可變區或六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之實施例，其中該等抗體或抗原結合片段結合凝固因子XI (FXI)之apple 2域，及使用該抗體治療抗血栓適應症之方法，例如血栓栓塞病症或疾病，諸如心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病，或例如心房纖維性顫動中中風預防(SPAF)。 本發明提供抗FXI抗體及抗原結合片段，其具有包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少三個HC-CDR之可變區或三個HC-CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之實施例，其中該等抗體或抗原結合片段結合凝固因子XI (FXI)之Apple 2域，及使用抗體治療抗血栓適應症之方法，例如血栓栓塞病症或疾病，諸如心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病，或例如心房纖維性顫動中中風預防(SPAF)。 在特定態樣中，抗FXI抗體或抗原結合片段至少包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC可變域或相對於αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC的胺基酸序列包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之HC可變域之變體。 在特定態樣中，抗FXI抗體或抗原結合片段至少包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之LC可變域或相對於αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之LC的胺基酸序列包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之LC可變域之變體。 在特定態樣中，抗FXI抗體或抗原結合片段至少包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC可變域或相對於αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC的胺基酸序列包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之HC可變域之變體，及抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之LC可變域或相對於αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之LC的胺基酸序列包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之LC可變域之變體。 在特定實施例中，抗體或抗原結合片段此處包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR，且進一步包含屬於人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之重鏈(HC)及可屬於κ類型或λ類型之輕鏈(LC)。在其他實施例中，抗體包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR，且進一步可屬於IgM、IgD、IgA或IgE類別。在特定實施例中，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。 在特定實施例中，抗體或抗原結合片段可包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR，且進一步包含屬於IgG4同型之HC恆定域。IgG4框架提供一種具有極少或無效應子功能之抗體。在本發明之另一態樣中，抗體可包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR，且進一步包含與屬於IgG1同型之HC可變域稠合之屬於IgG4同型之HC恆定域。在本發明之另一態樣中，該等抗體可至少包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC可變域及LC可變域，或HC及/或LC可變域獨立地包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之其變體，且進一步包含屬於IgG4同型之HC恆定域。在本發明之另一態樣中，抗體可至少包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之HC可變域及LC或HC及/或LC獨立地包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之其變體，且進一步包含屬於IgG4同型之HC恆定域。 本發明之抗體進一步包括(但不限於)單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、雙互補位抗體、完全人類抗體及嵌合抗體。 一般而言，諸如IgG1或IgG4之抗體重鏈的胺基酸序列在重鏈恆定域之C端具有離胺酸。在一些情況下，為改良抗體產物之同種性，可製造無C端離胺酸之抗體。本發明之抗FXI抗體包括存在C端離胺酸之實施例及不存在C端離胺酸之實施例。舉例而言，IgG1 HC恆定域可具有以SEQ ID NO:40所示之胺基酸序列且IgG4 HC恆定域可具有以SEQ ID NO:14所示之胺基酸序列，其中在各情況下，X係離胺酸或不存在。 在特定實施例中，HC之N端胺基酸可為麩醯胺酸殘基。在特定實施例中，HC之N端胺基酸可為麩胺酸殘基。在特定態樣中，N端胺基酸經修飾係麩胺酸殘基。 本發明進一步提供抗FXI抗原結合片段，其包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供抗FXI Fab片段，其包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR，或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供包含Fc區之抗FXI抗體及其抗原結合片段，該等抗體包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR，及其使用方法。 本發明進一步提供抗FXI Fab'片段，其包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR，或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供抗FXI F(ab')2 ，其包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供抗FXI Fv片段，其包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR，或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供抗FXI scFv片段，其包含抗FXI抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR，或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供抗FXI結構域抗體，其包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少三個HC CDR或三個LC CDR或者HC或LC CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供抗FXI二價抗體，其包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供對FXI及另一所關注抗原具有結合特異性之雙特異性抗體及抗原結合片段，及其使用方法。 本發明進一步提供具有以下之雙互補位抗體：第一抗體之第一重鏈/輕鏈對，其包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR；及第二抗體之第二重鏈/輕鏈對，其對與藉由第一重鏈/輕鏈對識別之抗原決定基不同之FXI抗原決定基具有特異性。 本發明進一步提供包含以下之抗FXI抗體及其抗原結合片段：抗體之第一重鏈/輕鏈，其包含抗體αFXI-13654p之至少六個CDR或者CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR；及抗體之第二重鏈/輕鏈對，其包含抗體αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 本發明進一步提供抗FXI雙功能抗體，其包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR。 包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者CDR中之一或多者一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR之抗體可以一定方式修飾以使得其保留至少10%之其FXI結合活性(當與親本抗體相比時)，其中彼活性以莫耳表示。本發明之抗體或抗原結合片段與親本抗體相比較佳保留FXI結合親和力之至少20%、50%、70%、80%、90%、95%或100%或大於100%。亦意欲本發明之抗體或抗原結合片段可包括不實質上改變其生物活性之保守或非保守胺基酸取代(稱為抗體之「保守變異體」或「功能保守變異體」)。 本發明進一步提供分離之抗FXI抗體及其抗原結合片段，該等抗體包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR，及其使用方法，以及其分離之多肽免疫球蛋白鏈及編碼此類抗體、抗原結合片段及分離之多肽免疫球蛋白鏈分離之聚核苷酸及包括此類聚核苷酸的分離之載體。 本發明進一步提供單株抗FXI抗體及其抗原結合片段，該等抗體包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR，以及包含多個分離之單株抗體的單株組合物。 本發明進一步提供抗FXI嵌合抗體，其包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR，及其使用方法。 本發明包括抗FXI完全人類抗體及其抗原結合片段，該等抗體包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合六個CDR，及其使用方法。 在本發明之一實施例中，完全人類抗FXI抗體或其抗原結合片段係自轉殖基因動物，例如小鼠(例如HUMAB小鼠，參見例如美國專利第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,661,016號；第5,770,429號；第5,789,650號；第5,814,318號；第5,874,299號及第5,877,397號；及Harding等人, (1995) Ann. NY Acad. Sci. 764:536 546；或XENOMOUSE，參見例如Green等人, 1999, J. Immunol. Methods 231:11-23)分離之產物，其經遺傳修飾以具有完全人類免疫球蛋白基因；或自表現抗FXI完全人類抗體或其抗原結合片段之免疫球蛋白鏈之噬菌體或病毒分離之產物。 在一些實施例中，不同恆定域可附接至來源於本文中提供之CDR之人類化VL 及VH 區。舉例而言，若本發明之抗體(或片段)之具體預期用途係引起效應子功能改變，則可使用除人類IgG1外之重鏈恆定域，或可使用效應子功能已改變之雜交IgG1/IgG4。 儘管人類IgG1抗體提供長半衰期及效應子功能，諸如補體活化及抗體依賴性細胞毒性，但此類活性可能並非抗體所有用途所需。在此等情況下，可使用例如人類IgG4恆定域。本發明包括包含IgG4恆定域及其變體之抗FXI抗體，在該等變體中恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失、插入及其組合。 在一個實施例中，在與EU系統之228位及KABAT系統之241位對應之位置IgG4恆定域可不同於天然人類IgG4恆定域(Swiss-Prot登錄號P01861.1)，其中例如如SEQ ID NO:14所示之HC恆定域之108位的天然絲胺酸(Ser108)經脯胺酸(Pro)置換，以防止106位之半胱胺酸(Cys106)與109位之半胱胺酸(Cys109)(其與EU系統之位置Cys226及Cys229及KABAT系統中之位置Cys239及Cys242對應)之間可能存在鏈間雙硫鍵，可干擾適當鏈內雙硫鍵形成。參見Angal等人 Mol. Imunol. 30:105 (1993)；亦參見(Schuurman等人, Mol. Immunol. 38: 1-8, (2001)；SEQ ID NO:14及41)。 在其他情況下，可使用經修飾以降低效應子功能之經修飾之IgG1恆定域，例如IgG1同型可包括233-236位之IgG2殘基及327、330及331位之IgG4殘基的取代以大大降低ADCC及CDC(如Armour等人, Eur J Immunol. 29(8):2613-24 (1999)；Shields等人, J Biol Chem. 276(9):6591-604(2001)中所揭示)。在特定實施例中，恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失、插入及其組合。  在另一實施例中，IgG HC經基因修飾以缺少297位附近之天冬醯胺(Asn)殘基之N-糖基化。用於N-糖基化之共同序列係Asn-Xaa-Ser/Thr (其中Xaa係除Pro外之任何胺基酸)；在IgG1中，N-糖基化共同序列係Asn-Ser-Thr。修飾可藉由將編碼HC之核酸分子中297位之Asn的密碼子經例如Gln之另一胺基酸之密碼子置換來實現。或者，Ser之密碼子可經Pro之密碼子置換或Thr之密碼子可經除Ser之密碼子外之任何密碼子置換。此類經修飾之IgG1分子具有極少或無可偵測效應子功能。或者，所有三個密碼子均經修飾。 在本發明之一實施例中，包含抗體αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716之至少六個CDR或者六個CDR中之一或多者具有一個、兩個或三個胺基酸取代、添加、缺失或其組合之六個CDR的抗FXI抗體包含具有包括恆定區之兩條輕鏈及兩條重鏈之完整四聚結構。各輕鏈/重鏈對之可變區形成抗體結合位點。因此，一般而言，完整抗體具有兩個結合位點。除在雙特異性抗體中外，兩個結合位點一般相同。 在特定實施例中，本發明提供以下抗FXI抗體： αFXI-13654p(K-) / κ，其包含無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:31所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13654p(K+) / κ，其包含具有C端K且具有以SEQ ID NO:32所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-) / κ，其包含具有突變S228P且無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:18所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-+)/ κ，其包含具有突變S228P且無C端 K(C端K)且具有以SEQ ID NO:26所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716p(K-) / κ，其包含無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:33所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716p(K+) / κ，其包含具有C端K且具有以SEQ ID NO:34所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) / κ，其包含具有突變S228P且無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:22所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K+) / κ，其包含具有突變S228P且無C端K且具有以SEQ ID NO:27所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716 M103L(K-)/ κ，其包含具有突變M103L且無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:35所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716 M103L(K+)/κ，其包含具有突變M103L及C端K且具有以SEQ ID NO:36所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716 Q1E M103L(K-)/κ，其包含具有突變M103L且無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:54所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716 Q1E M103L(K+)/ κ，其包含具有突變M103L且具有C端K且具有以SEQ ID NO:55所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716 Q1E(K-)/ κ，其包含具有突變Q1E且無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:65所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716 Q1E(K+) / κ，其包含具有突變Q1E及C端K且具有以SEQ ID NO:66所示之胺基酸序列的IgG1 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ，其包含具有突變S228P Q1E M103L且無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:25所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+)/κ，其包含具有突變S228P Q1E M103L及C端K且具有以SEQ ID NO:28所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E(K-)/κ，其包含具有突變S228P Q1E M103L且無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:67所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E (K+)/ κ，其包含具有突變S228P Q1E M103L及C端K且具有以SEQ ID NO:68所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716-IgG4 (S228P) M103L(K-)/κ，其包含具有突變S228P Q1E M103L且無C端K (無K)且具有以SEQ ID NO:69所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 αFXI-13716-IgG4 (S228P) M103L(K+)/κ，其包含具有突變S228P Q1E M103L及C端K且具有以SEQ ID NO:70所示之胺基酸序列的IgG4 HC及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的κ LC。 FIX係FXIa之內源性蛋白受質、FXI酶原之活性蛋白酶。FXIa將FIX活化為FIXa，由此使凝固級聯永存。與實例5中所述之方案類似進行之分析顯示αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ抗體結合於FXI且在HMW激肽原存在下抑制FXIIa介導之FXI活化，而在HMW激肽原不存在下，抗FXI抗體不抑制FXIIa介導之FXI至FXIa之活化。以與6實例中所述類似之分析執行之使用FIX全長或FIX序列特異性肽受質的FXIa酶促分析顯示αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ抗體對藉由FXIa實現之FIX活化不具有可偵測的抑制作用。結果表明抗FXI抗體藉由防止由FXIIa實現之FXI活化從功能上抵消FXI之下游作用，且對FXIa催化活性不具有影響。 藉由如實例4中所述之氫-氘交換質譜分析(HDX-MS)使用αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ抗體進行之抗原決定基定位顯示包含前述HC及LC CDR之抗FXI抗體結合於包含SEQ ID NO:38及SEQ ID NO:39之apple 2域上之特定抗原決定基。 因此，本文揭示之抗體及抗原結合片段結合於FXI之apple 2域且抑制藉由FXIIa實現之FXI活化，但不抑制FXIa催化活性；此等抗體可藉由完整凝血酶使FXI止血活化，因此賦予微小出血風險。除非凝固級聯開啟，否則此等抗體亦與不存在目標蛋白(FXIa)之FXIa活性阻斷劑不同。醫藥組合物及投與 為製備抗FXI抗體或其抗原結合片段之醫藥或無菌組合物，將抗體或其抗原結合片段與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑摻合。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences andU.S. Pharmacopeia:  National Formulary , Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)。 治療劑及診斷劑之調配物可藉由與呈例如凍乾粉末、漿料、水溶液或懸浮液形式的可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合來製備(參見例如Hardman等人, (2001)Goodman and Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics , McGraw-Hill, New York, NY；Gennaro (2000)Remington: The Science and Practice of Pharmacy , Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY；Avis等人, (編) (1993)Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications , Marcel Dekker, NY；Lieberman等人, (編) (1990)Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets , Marcel Dekker, NY；Lieberman等人, (編) (1990)Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems , Marcel Dekker, NY；Weiner及Kotkoskie (2000)Excipient Toxicity and Safety , Marcel Dekker, Inc., New York, NY)。在一個實施例中，用pH值5-6之乙酸鈉溶液將本發明之抗FXI抗體或其抗原結合片段稀釋至適當濃度，且對於滲性添加NaCl或蔗糖。可添加諸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之額外藥劑以增強穩定性。 在細胞培養基或實驗性動物中單獨或與另一藥劑組合投與之抗體或抗原結合片段組合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序確定，例如確定LD50 (劑量對50%之群體具有殺傷性)及ED50 (對50%之群體治療有效之劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比率係治療指數(LD50 /ED50 )。在特定態樣中，展現高治療指數之抗體合乎需要。自此等細胞培養物分析及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用於人類之劑量。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括幾乎無毒性之ED50 。劑量可視所採用劑型及投藥途徑而在此範圍內變化。 在另一實施例中，根據Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare；第57版(2002年11月1日))，向個體投與包含本文揭示之抗體或抗原結合片段之組合物。 投與模式可變化。適用於投藥之途徑較佳係非經腸或皮下，其他投藥途徑可包括口服、經黏膜、皮內、直接心室內、靜脈內、鼻內、吸入、吹入或動脈內。 在特定實施例中，抗FXI抗體或其抗原結合片段可藉由創傷性途徑，諸如藉由注射(參見上文)投與。在本發明之其他實施例中，抗FXI抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物可靜脈內、皮下、動脈內或藉由吸入、氣霧劑遞送來投與。藉由非侵襲性途徑(例如經口；例如在丸劑、膠囊或錠劑中)投與亦在本發明之範疇內。 組合物可由此項技術中已知之醫學裝置投與。舉例而言，本發明之醫藥組合物可藉由用皮下注射針，包括例如預填充注射器或自動注射器注射來投與。 本文揭示之醫藥組合物亦可用無針皮下注射裝置投與；諸如美國專利第 6,620,135；6,096,002；5,399,163；5,383,851；5,312,335；5,064,413；4,941,880；4,790,824或4,596,556號中所揭示之裝置。 本文揭示之醫藥組合物亦可藉由輸注投與。投與醫藥組合物之熟知植入物及模組形式之實例包括：美國專利第4,487,603號，其揭示以控制速率分配藥物之可植入微輸注泵；美國專利第4,447,233號，其揭示以精確輸注速率遞送藥物之藥物輸注泵；美國專利第4,447,224號，其揭示用於連續藥物遞送之可變流量之可植入輸注設備；美國專利第4,439,196號，其揭示具有多腔室隔室之滲透藥物遞送系統。許多其他此類植入物、遞送系統及模組為熟習此項技術者已知的。 投藥方案視若干因子而定，包括治療性抗體之血清或組織轉換率、症狀之程度、治療性抗體之免疫原性及目標細胞在生物基質中之可接近性。較佳地，投藥方案遞送足夠治療抗體或片段以實現目標疾病病況之改善，同時最小化不希望之副作用。因此，所遞送之生物制劑量部分視特定治療抗體及所治療之病狀的嚴重程度而定。可獲得對選擇治療性抗體之適當劑量的導引(參見例如Wawrzynczak (1996)Antibody Therapy , Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK；Kresina (編) (1991)Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis , Marcel Dekker, New York, NY；Bach (編) (1993)Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases , Marcel Dekker, New York, NY；Baert等人, (2003)New Engl. J. Med. 348:601-608；Milgrom等人, (1999)New Engl. J. Med. 341:1966-1973；Slamon等人, (2001)New Engl. J. Med. 344:783-792；Beniaminovitz等人, (2000)New Engl. J. Med. 342:613-619；Ghosh等人, (2003)New Engl. J. Med. 348:24-32；Lipsky等人, (2000)New Engl. J. Med. 343:1594-1602)。 適當劑量之測定藉由臨床醫師，例如使用此項技術中已知或懷疑影響治療之參數或因素進行。一般而言，初始劑量係稍微小於最佳劑量的量，且隨後以較小增量遞增，直至相對於任何負面的副作用，達成所要或最佳作用。重要診斷量測包括例如，炎症或所產生發炎細胞激素之含量之症狀。一般而言，希望將使用之抗體或抗原結合片段源自作為治療所靶向之動物的同一物種，由此使對試劑之任何免疫反應降到最低。在人類個體之情況下，例如嵌合抗體、人類化抗體及完全人類抗體可為合乎需要的。 本文揭示之抗FXI抗體或其抗原結合片段可以每週投與劑量提供。劑量可皮下提供。總每週劑量一般係約0.3毫克抗體或抗原結合片段/公斤個體至3.0 mg/kg，更佳約1.0至2.0 mg/kg或在1.0 mg/kg與3.0 mg/kg之間(參見例如Yang等人, (2003)New Engl. J. Med. 349:427-434；Herold等人, (2002)New Engl. J. Med. 346:1692-1698；Liu等人, (1999)J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456；Portielji等人, (20003)Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144)。試劑盒 進一步提供套組，其包含一或多種如本文所論述之組分，該等組分包括(但不限於)抗FXI抗體或抗原結合片段，以及一或多種如本文所論述之其他組分，包括(但不限於)另一治療劑。抗體或片段及/或治療劑可調配為純組合物或與醫藥學上可接受之載劑組合於醫藥組合物中。 在一個實施例中，套組包括於一個容器中(例如於無菌玻璃或塑性小瓶中)之抗FXI抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物，及於另一容器中(例如於無菌玻璃或塑性小瓶中)之另一治療劑。 在另一實施例中，套組於容器中包含本發明之組合，其包括抗FXI抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物以及視情況一起調配於醫藥組合物中之一或多種治療劑。 若套組包括用於非經腸投與個體之醫藥組合物，則套組可包括用於進行此類投與之裝置。舉例而言，套組可包括如上文所論述之一或多種皮下針或其他注射裝置。因此，本發明包括包含注射裝置及抗FXI抗體或其抗原結合片段之套組，例如其中注塑裝置包括抗體或片段或其中抗體或片段位於獨立容器中。 套組可包括藥品說明書，其包括關於套組中醫藥組合物及劑型之資訊。一般而言，此類資訊輔助患者及醫師有效且安全地使用所密封之醫藥組合物及劑型。舉例而言，以下關於本發明之組合的資訊可供應於該藥品說明書中：藥物動力學、藥效學、臨床研究、功效參數、適應症及用法、禁忌、警告、注意事項、不良反應、過量、適當劑量及投與、如何供應、適當儲存條件、參考文獻、製造商/經銷商資訊及專利資訊。製備抗體及其抗原結合片段之方法 本文揭示之抗FXI抗體及其抗原結合片段可以重組方式產生。在此實施例中，可將編碼抗體及抗原結合片段分子之核酸插入至載體中且表現在重組宿主細胞中。存在此項技術中已知的產生重組抗體及抗原結合片段之若干方法。 可作為表現本文揭示之抗體或抗原結合片段之宿主獲得的哺乳動物細胞株在此項技術中已熟知且包括獲自美國菌種保藏中心(ATCC)之許多永生化細胞株。此等細胞株尤其包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、獼猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞、3T3細胞、人類胚腎293 (HEK-293)細胞及多種其他細胞株。尤其較佳之細胞株經由確定其細胞株具有高表現量來選擇。可使用之其他細胞株係昆蟲細胞株(諸如Sf9細胞)、兩棲動物細胞、細菌細胞、植物細胞、絲狀真菌細胞(例如里氏木菌(Trichoderma reesei ))及酵母細胞(例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )或甲醇酵母(Pichia pastoris ))。 當重組表現載體包含編碼重鏈或其抗原結合部分片段之核酸分子時，將輕鏈及/或其抗原結合片段引入至宿主細胞中，抗體藉有在足以於宿主細胞中表現抗體或抗原結合片段，或更佳地將抗體分泌至生長宿主細胞之培養基中之條件及時間段下培養宿主細胞而產生。抗體或抗原結合片段可自培養基回收且進一步純化或處理以產生本發明抗體。 在特定態樣中，用包含核酸分子之表現載體轉染宿主細胞，在該核酸分子中HC及LC表現為融合蛋白，其中HC及LC之N端融合於前導序列，以有助於抗體經由分泌途徑傳輸。可使用之前導序列的實例包括MSVPTQVLGLLLLWLTDARC (SEQ ID NO:56)、MEWSWVFLFFLSVTTGVHS (SEQ ID NO:57)或MELGLCWVFLVAILEGVQC (SEQ ID NO:58)。 例示性抗體αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、13716p-IgG4 (S228P)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ之HC可由分別具有以SEQ ID NO:42、47或52所示之核苷酸序列的核酸分子編碼。 例示性抗體αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ之LC可由分別具有以SEQ ID NO:44或49所示之核苷酸序列的核酸分子編碼。 本發明進一步提供一種質體或病毒載體，其包含具有核苷酸序列SEQ ID NO:42、47或52之核酸分子。在另一實施例中，本發明提供一種質體或病毒載體，其包含具有核苷酸序列SEQ ID NO:42之第一核酸分子及具有核苷酸序列SEQ ID NO:44之第二核酸分子。在另一實施例中，本發明提供一種質體或病毒載體，其包含具有核苷酸序列SEQ ID NO:47或52之第一核酸分子及具有核苷酸序列SEQ ID NO:49之第二核酸分子。 本發明進一步提供一種質體或病毒載體，其包含編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ之HC的核酸分子及編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、13716p-IgG4 (S228P)v/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ之LC的核酸分子。 本發明進一步提供一種質體或病毒載體，其包含編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ之HC的核酸分子，及一種質體或病毒載體，其包含編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ之LC的核酸分子。 本發明進一步提供一種包含一或多種質體或病毒載體之宿主細胞，該等質體或病毒載體包含編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ之HC的核酸分子及編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ之LC的核酸分子。在特定實施例中，宿主細胞係CHO或HEK-293宿主細胞。 例示性抗體αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、13716p-IgG4 (S228P)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+) /κ之HC可由分別具有以SEQ ID NO:43、48或53所示之核苷酸序列的核酸分子編碼。 例示性抗體αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+) /κ之LC可由分別具有以SEQ ID NO:44或49所示之核苷酸序列的核酸分子編碼。 本發明進一步提供一種質體或病毒載體，其包含具有核苷酸序列SEQ ID NO:43、48或53之核酸分子。在另一實施例中，本發明提供一種質體或病毒載體，其包含具有核苷酸序列SEQ ID NO:43之第一核酸分子及具有核苷酸序列SEQ ID NO:44之第二核酸分子。在另一實施例中，本發明提供一種質體或病毒載體，其包含具有核苷酸序列SEQ ID NO:48或53之第一核酸分子及具有核苷酸序列SEQ ID NO:49之第二核酸分子。 本發明進一步提供一種質體或病毒載體，其包含編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+) /κ之HC的核酸分子及編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、13716p-IgG4 (S228P)v/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K+)/κ之LC的核酸分子。 本發明進一步提供一種質體或病毒載體，其包含編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+) /κ之HC的核酸分子，及一種質體或病毒載體，其包含編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+) /κ之LC的核酸分子。 本發明進一步提供一種包含一或多種質體或病毒載體之宿主細胞，該等質體或病毒載體包含編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+) /κ之HC的核酸分子及編碼αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、13716p-IgG4 (S228P) (K+)/κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+) /κ之LC的核酸分子。在特定實施例中，宿主細胞係CHO或HEK+293宿主細胞。 在特定實施例中，抗體可包含由以SEQ ID NO:45、46、50、51、54或55所述之核苷酸序列編碼之重鏈。在特定實施例中，提供一種質體或病毒載體，其包含有包含以SEQ ID NO:45、46、50、51、54或55所述之核苷酸序列的核酸分子。在另一實施例中，提供一種質體或病毒載體，其包含有包含以SEQ ID NO:45或46所述之核苷酸序列的第一核酸分子及包含以SEQ ID NO:44所述之核苷酸序列的第二核酸分子。在另一實施例中，提供一種質體或病毒載體，其包含有包含以SEQ ID NO:50、51、54或55所述之核苷酸序列的第一核酸分子及包含以SEQ ID NO:49所述之核苷酸序列的第二核酸分子。 抗體或抗原結合片段可使用標準蛋白純化方法自培養基回收。此外，可使用多種已知技術增強本發明抗體（或其其他部分)自產生細胞株之表現。舉例而言，麩醯胺酸合成酶基因表現系統(GS系統)係用於增強在某些條件下表現之常用方法。 一般而言，在特定細胞株或轉殖基因動物中產生之糖蛋白將具有係細胞株或轉殖基因動物中產生之糖蛋白所特有的糖基化模式(參見例如Croset等人, J. Biotechnol. 161: 336-348 (2012))。因此，抗體或抗原結合片段之特定糖基化模式將視用以產生抗體或抗原結合片段之特定細胞株或轉殖基因動物而定。然而，由本文提供之核酸分子編碼或包含本文提供之胺基酸序列的所有抗體及抗原結合片段包含本發明，與糖基化模式無關，可具有抗體或抗原結合片段。 以下實例意欲進一步理解本發明。 一般方法 Sambrook, Fritsch及Maniatis (1982 & 1989 第2版, 2001 第3版) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY；Sambrook及Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY；Wu (1993) Recombinant DNA, 第217卷, Academic Press, San Diego, CA)描述分子生物學中之標準方法。標準方法亦見於Ausbel等人 (2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY中，其描述細菌細胞及DNA突變誘發中之選殖(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母中之選殖(第2卷)、糖結合物及蛋白表現(第3卷)及生物資訊(第4卷)。 描述用於蛋白純化之方法，該等方法包括免疫沈澱、層析法、電泳、離心及結晶(Coligan等人, (2000) Current Protocols in Protein Science, 第1卷, John Wiley and Sons, Inc., New York)。描述化學分析、化學改質、轉譯後修飾、融合蛋白產生、蛋白糖基化(參見例如Coligan等人, (2000) Current Protocols in Protein Science, 第2卷, John Wiley and Sons, Inc., New York；Ausubel等人, (2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第3卷, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, 第16.0.5-16.22.17頁；Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; 第45-89頁；Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., 第384-391頁)。描述多株及單株抗體之產生、純化及片段化(Coligan等人, (2001) Current Protcols in Immunology, 第1卷, John Wiley and Sons, Inc., New York；Harlow及Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY；Harlow and Lane, 同上)。可獲得用於表徵配體/受體相互作用之標準技術(參見例如Coligan等人, (2001) Current Protocols in Immunology, 第4卷, John Wiley, Inc., New York)。 可製備單株、多株及人類化抗體(參見例如Sheperd及Dean (編) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY；Kontermann及Dubel (編) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York；Harlow及Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 第 139-243頁；Carpenter等人, (2000) J. Immunol. 165:6205；He等人, (1998) J. Immunol. 160:1029；Tang等人 (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378；Baca等人 (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684；Chothia等人 (1989) Nature 342:877-883；Foote及Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499；美國專利第6,329,511號)。 人類化之替代方式係使用轉殖基因小鼠中之噬菌體或人類抗體庫上所呈現的人類抗體庫(Vaughan等人 (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314；Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839；Mendez等人 (1997) Nature Genetics 15:146-156；Hoogenboom及Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377；Barbas等人 (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York；Kay等人 (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA；de Bruin等人 (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399)。 抗體可結合於例如小藥物分子、酶、脂質體、聚乙二醇(PEG)。抗體適用於治療、診斷、套組或其他目的，且包括例如與染料、放射性同位素、酶或金屬(例如膠態金)偶合之抗體(參見例如Le Doussal 等人 (1991) J. Immunol. 146:169-175；Gibellini等人 (1998) J. Immunol. 160:3891-3898；Hsing及Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811；Everts等人 (2002) J. Immunol. 168:883-889)。 可獲得用於流式細胞測量術之方法，包括螢光活化之細胞分選(FACS)(參見例如Owens等人, (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ；Givan (2001) Flow Cytometry, 第2版; Wiley-Liss, Hoboken, NJ；Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ)。可獲得用作例如診斷試劑之適用於修飾核酸，包括核酸引子及探針、多肽及抗體之螢光試劑(Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR；Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO)。 描述免疫系統之組織學之標準方法(參見例如Muller-Harmelink (編) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY；Hiatt等人, (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA；Louis等人, (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY)。 可獲得用於測定例如抗原片段、前導序列、蛋白摺疊、功能域、糖基化位點及序列比對之套裝軟體及資料庫(參見例如GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD)；GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)；DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada)；Menne等人, (2000) Bioinformatics 16: 741-742；Menne等人, (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742；Wren等人, (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181；von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21；von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690)。 實例1抗 FXI 抗體與人類及非人類靈長類動物 ( NHP ) FXI 及 FXIa 之 結合動力學、生物活性及阻斷模式 . αFXI-13716p-IgG4 (S228P)(K-) /κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P)(K-)/κ與人類FXI酶原之間的蛋白間交互作用之結合動力學及親和力使用ProteOn XPR36 (Bio-Rad)(一種基於SPR(表面電漿子共振)之光學生物感測器)來測定。 簡言之，用0.5%十二烷基硫酸鈉、50 mM氫氧化鈉及100 mM鹽酸以30 µL/sec流動速率在所有垂直及水平流動通道上洗滌GLC低密度感測器晶片60秒。隨後用1×EDC/sNHS以30 µL/sec流動速率活化用於所有六個垂直流動通道(L1-L6)之海藻酸鹽晶片表面150秒。接著將用10 mM乙酸鈉(pH 5.0)稀釋至1.25 µg/mL之鼠類Fc導引之抗人類IgG多株抗體(捕捉抗體)以25 µL/sec之流動速率注射於六個垂直流動通道上維持300秒，以藉由胺偶合至內源性離胺酸使大致300個反應單位(RU)之捕捉抗體結合於每流動通道之活化晶片表面。接著將1 M乙醇胺鹽酸鹽注射於所有六個垂直流動通道上以中和剩餘反應性表面胺。接著將抗FXI抗體以25 µL/min注射至各塗佈有濃度係於10mM乙酸鈉(pH 5.0)中5 µg/mL之捕捉抗體之不同垂直流動通道(L2、L3、L4、L5或L6)維持60秒，以獲得大致80 RU之飽和捕捉含量；垂直流動通道L1注射有10 mM乙酸鈉(pH 5.0)(單獨緩衝液)作為參考對照。在捕捉抗FXI抗體之後，將操作緩衝液(1×HBS-N、5mM CaCl2 、0.005% P20，pH 7.4)以25 µL/min注射於所有水平流動通道(A1-A6)上維持5分鐘且使其解離20分鐘，以自晶片表面移除任何非特異性結合之抗FXI抗體。為測量人類FXI與捕獲之抗FXI抗體之締合速率(ka )，隨後將6點滴定之人類FXI酶原(用操作緩衝液稀釋為0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0 nM)水平注射於所有六個垂直流動通道上維持8分鐘；接著用操作緩衝液以25 µL/min使結合之酶原解離60分鐘以測量解離速率(kd )。可使用儀器特異軟體(Bio-Rad)測定結合動力學及親和力(KD )。 抗FXI人類αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ抗體與非人類靈長類動物(NHP) FXI酶原(食蟹獼猴及恆河猴)之間的蛋白間交互作用之結合動力學及親和力可使用ProteOn XPR36 (Bio-Rad)(一種基於SPR(表面電漿子共振)之光學生物感測器)測定。用0.5%十二烷基硫酸鈉、50 mM氫氧化鈉及100 mM鹽酸以30 µL/sec流動速率在所有垂直及水平流動通道上洗滌GLC低密度感測器晶片60秒。隨後用1×EDC/sNHS以30 µL/sec流動速率活化用於所有六個垂直流動通道(L1-L6)之海藻酸鹽晶片表面150秒。接著將用10 mM乙酸鈉(pH 5.0)稀釋至30 µg/mL之鼠類Fc導引之抗人類IgG多株抗體(捕捉抗體)以25 µL/sec之流動速率注射於六個垂直流動通道上維持150秒，以藉由胺偶合至內源性離胺酸使大致4500個反應單位(RU)之捕捉抗體結合於每流動通道之活化晶片表面。接著將1 M乙醇胺鹽酸鹽注射於所有六個垂直流動通道上以中和任何剩餘反應性表面胺。接著將抗FXI抗體以25 µL/min注射至各塗佈有濃度係於操作緩衝液(1×HBS-N、5mM CaCl2 、0.005% P20，pH 7.4)中0.415 µg/mL之捕捉抗體之不同垂直流動通道(L2、L3、L4、L5或L6)維持60秒，以獲得大致40 RU之捕捉含量；垂直流動通道L1注射有單獨操作緩衝液作為參考對照。在捕捉抗FXI抗體之後，將操作緩衝液以25 µL/min注射於所有水平流動通道(A1-A6)上維持5分鐘且使其解離20分鐘，以自晶片表面移除非特異性結合之抗FXI抗體。為測量NHP FXI與捕獲之抗FXI抗體之締合速率(ka )，隨後將6點滴定之人類FXI酶原(用操作緩衝液稀釋為0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0 nM)水平注射於所有六個垂直流動通道上維持8分鐘；接著用操作緩衝液以25 µL/min使結合之酶原解離60分鐘以測量解離速率(kd )。使用儀器特異軟體(Bio-Rad)測定結合動力學及親和力(KD )。 基本上如上文所述量測之αFXI-13716p-IgG4 (S228P)(K-) /κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P)(K-)/κ與人類、食蟹獼猴及恆河猴FXI及FXIa之結合動力學示於(表 1 )中。資料使用朗格繆爾1-定點模型(kon 及koff 及解離常數(KD)測定之平衡結合)進行擬合。兩種抗體以單數位pM KD結合人類FXI/XIa。在來自NHP物種之FXI/FXIa蛋白上兩種抗體常數之結合解離常數在2倍內。
Figure 106101965-A0304-0002
 實例2抗 FXI 抗體對硫酸葡聚糖上 FXI 至 FXIa 之自活化的作用 . 可如下量測硫酸葡聚糖上FXI至FXIa之自活化。以1 µM濃度起始經3倍稀釋系列之10點劑量滴定之αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ抗體與人類FXI (Haematologic Technologies, Inc.，目錄號HCXI-0150，最終濃度30 nM)於50 mM HEPES、150 mM NaCl、5 mM CaCl2 、0.1% PEG-8000 (pH 7.4)中在25℃下於Corning 3575非結合表面微量盤中一起預培育2小時。接著藉由添加硫酸葡聚糖(ACROS，目錄號433240250，大致MW 800 kDa，最終濃度1 nM)開始自活化反應。在25℃下進行反應1小時，此時可藉由使用Tecan Infinite M200盤讀取器持續監測400/505 nm之螢光10 min以量測Z-GPR-AFC受質(Sigma，目錄號C0980-10MG，最終濃度150 µM)之裂解速率來偵測新近活化之FXIa酶活性。各資料點之抑制%可由RFU/分鐘資料重新計算且使用log(抑制劑)相對於響應之四參數等式用格拉夫帕德稜柱軟體(GraphPad Prism software)來分析。報導之EC50 值可以平均值±SD給出，n=2。結果示於表 2 中。
Figure 106101965-A0304-0003
 實例3抗 FXI 抗體之活化部分凝血活酶時間 ( aPTT ) 分析 . 使用活化部分凝血活酶時間(aPTT)分析評定αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ、αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ及αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ抗體活體外阻斷凝固之能力。aPTT分析量測內源性及常見凝固路徑之活性。 在檸檬酸鈉化電漿中執行測試。簡言之，人類及NHP(獼猴或恆河猴)血漿藉由自兩種性別之健康供體收集血液至檸檬酸鈉管(Sarstedt凝固9NC/10 mL)中製得。在1500 x g下離心血液且收集血漿。對各個別供體檢驗aPTT且收集在正常範圍內(28-40秒)之血漿，等分成幾部分且儲存於‑80℃下。市售(Innovative Research)獲得來自其他物種之血漿。測試樣品藉由將抑制劑或媒劑外加至血漿中來製備。培育(60分鐘，室溫(RT))此等外加樣品，接著於凝固分析儀(STA-R Evolution, Stago Diagnostica)上操作。一般而言，分析儀進行以下步驟：藉由添加土耳其鞣酸(Pacific Hemostasis)活化因子XII，且接著在樣品再鈣化之後量測凝固時間。FXI之抑制將使aPTT凝固時間延長。資料表示為相比於媒劑控制凝固時間之增加百分比，且報導產生50% (1.5×)凝固時間增加百分比的濃度。 遵循以上方案，在97%人類、獼猴及恆河猴血漿中延長凝固時間50%所需之抗體之濃度(1.5倍濃度)類似(圖 3A - 3B 、圖 4A - 4B 及圖 5A - 5B )。圖 3A 、 4A 及5A 將該資料表現為相比於基線增加%，然而圖 3B 、 4B 及5B 展示原始資料(凝固時間以秒計)。在所有人類及NHP電漿上抗體之1.5倍濃度類似(16.8-25 nM)，且可能表示滴定二分之一血漿中存在之FXI酶原(30-40 nM酶原)所需之抗體濃度。在獼猴與恆河猴血漿之間，抗體之最大凝固時間延長類似。結果進一步列於表 3 中。
Figure 106101965-A0304-0004
 實例4藉由氫氘 交換質譜分析進行抗 FXI 抗體之抗原決定基定位 . αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ抗體與人類FXI之接觸區域藉由使用氫氘交換質譜(HDX-MS)分析來測定。HDX-MS量測氘至蛋白之醯胺主鏈中之併入且此併入之變化受氫之溶劑曝露影響。進行僅抗原樣品及抗體結合樣品中氘交換水準之比較以鑑定可與抗體接觸之抗原區域。人類因子XI具有以SEQ ID NO:37所示之胺基酸序列。 經抗體保護以免氘化之人類因子XI區係抗原決定基-A YATRQFPSLEHRNICL (因子XI之殘基133 - 148；SEQ ID NO:38)及抗原決定基-B HTQTGTPTRITKL (因子XI之殘基151-163；SEQ ID NO:39)。此等肽位於因子XI之Apple 2域上(圖 2 )。在Apple 1、3、4或催化域中觀察到無顯著氘化變化，指示其與不αFXI-13716結合有關。圖 6 展示結合抗體之因子XI殘基131至165之氘標記差異熱圖。αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ與αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ抗體保護相同區。 實例5抗 FXI 抗體對在 HMW 激肽原及土耳其鞣酸存在下藉由 FXIIa 實現之 FXI 至 FXIa 之活化之作用 . 為測量抗FXI抗體對FXI酶原活化之作用，可使用測量FXIa介導之三肽螢光團(GPR-AFC)之蛋白水解的偶合酶促分析以確定抗體是否抑制FXI本身活化。對於此等實驗，將抗FXI抗體與FXI酶原一起預培育1小時。藉由在HMW激肽原及土耳其鞣酸存在下添加FXIIa誘發FXI活化至FXIa。隨後以酶原活化之讀數量測三肽螢光團受質之FXIa催化活性。亦在HMW激肽原不存在下操作偶合分析作為對照。 可如下執行該分析。在25℃下於Corning 3575非結合表面微量盤中將以1 µM濃度起始經3倍稀釋系列之10點劑量滴定之抗FXI抗體與人類FXI (Haematologic Technologies, Inc.，目錄號HCXI-0150，最終濃度30 nM)及HMW激肽原(Enzyme Research Laboratories，目錄號HK，最終濃度280 nM)於50 mM HEPES、150 mM NaCl、5 mM CaCl2 、0.1% PEG-8000 (pH 7.4)中一起預培育2小時。 活化反應接著藉由添加含土耳其鞣酸之Pacific Hemostasis APTT-XL試劑(Thermo Scientific，目錄號100403，100 µM原料濃度，最終濃度2 µM)及新近稀釋之凝固因子XIIa (Enzyme Research Laboratories，目錄號HFXIIa，最終濃度50 pM)開始。 在25℃下進行反應1小時，此時其接著可藉由添加FXIIa之抑制劑淬滅。FXIIa之抑制劑包括例如Corn Trypsin抑制劑(Santa Cruz Biotechnology，目錄號sc-204358)，其可以約200 nm之濃度使用以抑制FXIIa，及公開申請案WO2013113774中所揭示之抑制劑，例如H-D-Pro-Phe-Arg-氯甲基酮(PCK)，其以不可逆方式抑制活化之FXII (FXIIa)之醯胺水解活性。 新近活化之FXIa酶活性接著藉由使用Tecan Infinite M200盤讀取器持續監測400/505 nm之螢光15 min以量測Z-GPR-AFC受質(Sigma，目錄號C0980-10MG，最終濃度150 µM)之裂解速率來偵測。各資料點之抑制%可由RFU/min資料重新計算且使用log(抑制劑)相對於響應之四參數等式用格拉夫帕德稜柱軟體(GraphPad Prism software)來分析。 在如上文所述執行之分析中評估αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ抗體。此等分析之結果顯示抗FXI抗體抑制在HMW激肽原存在下藉由FXIIa實現之FXI至FXIa之活化，但對在HMW激肽原不存在下FXI之FXIIa活化不具有可偵測抑制作用。此等結果表明抗FXI抗體抑制在HMW激肽原存在下FXI至FXIa之FXIIa活化。 實例6抗 FXI 抗體對 FXI 催化活性之作用 . 可如下執行測定抗FXI抗體是否抑制FXIa活性之分析。在25℃下於Corning 3575非結合表面微量盤中將以1 µM濃度起始經3倍稀釋系列之10點劑量滴定之抗FXI抗體與人類FXI (Haematologic Technologies, Inc.，目錄號HCXI-0150，最終濃度30 nM)於50 mM HEPES、150 mM NaCl、5 mM CaCl2 、0.1% PEG-8000 (pH 7.4)中一起預培育2小時。 活化反應接著藉由添加新近稀釋之凝固因子XIIa (Enzyme Research Laboratories，目錄號HFXIIa，最終濃度15 nM)開始。在25℃下進行反應1小時，此時其接著藉由添加FXIIa之抑制劑淬滅，該抑制劑係例如Corn Trypsin抑制劑(Santa Cruz Biotechnology，目錄號sc-204358)，其可以約200 nm之濃度使用以抑制FXIIa，或FXIIa抑制劑，諸如WO2013113774中所揭示之H-D-Pro-Phe-Arg-氯甲基酮(PCK)。 新近活化之FXIa酶活性接著可藉由使用Tecan Infinite M200盤讀取器持續監測400/505 nm之螢光15 min以量測Z-GPR-AFC受質(Sigma，目錄號C0980-10MG，最終濃度150 µM)之裂解速率或天然完整FIX之裂解速率來偵測。各資料點之抑制%可由RFU/分鐘資料重新計算且使用log(抑制劑)相對於響應之四參數等式用格拉夫帕德稜柱軟體(GraphPad Prism software)來分析。 在如上文所述執行之分析中評估αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-) /κ、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ及αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ抗體。結果顯示抗FXI抗體不抑制FXIa之催化活性。 當在實例5中所獲得之結果下觀察時，此實例中之結果表明抗FXI抗體之作用機制係抑制在HMW激肽原存在下FXI至FXIa之FXIIa轉化，且不抑制FIX至FIXa之FXIa活化。 實例7評估抗 FXI 單株抗體與人類及 NHP 凝固級聯蛋白 之脫靶結合的表面電漿子共振分析 . 使用基於表面電漿子共振(SPR)之分析(Biacore T200)以確定抗因子FXI mAb αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-) /κ及αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ與其他人類及NHP凝固級聯蛋白之可能非特異性交互作用(表 4 )。經固定有抗人類IgG(Fc)捕捉套組(GE Healthcare)之CM5感測器晶片捕獲大致500RU之抗FXI mAb，以來自血漿源蛋白中共純化Ig之可能本底降至最低。使用陰性對照抗體抗呼吸道融合病毒(RSV)單株抗體(mAb)(批號23AFE)作為參考且有助於降低血漿源蛋白之本底結合。使用5 nM之分析物濃度之FXI量測結合動力學；使用分析物濃度係500 nM之所有其他凝固級聯蛋白。在30 µL/min、25℃、HBS-EP+，pH 7.4下操作單濃度注射(n=2)。
Figure 106101965-A0304-0005
 如上文所述量測抗因子FXI mAb αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ及αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ與人類、食蟹獼猴及恆河猴FXI及其他人類及NHP凝固級聯蛋白之結合動力學且示於圖 16 及圖 17 中。使用Biacore T200評估軟體將資料擬合至1:1結合模型，以確定締合速率常數ka (M- 1 s- 1 ，其中「M」等於莫耳濃度且「s」等於秒)及解離速率常數kd (s- 1 )。使用此等速率常數以計算平衡解離常數KD(M)。 晶片上捕獲之αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ及αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ顯示對非FXI凝固級聯蛋白無交叉反應性(圖 16 及圖 17 )。此等單株抗體顯示與人類及食蟹獼猴(及恆河猴)FXI蛋白之預期結合強度。 實例8食蟹獼猴 股動靜脈 ( AV ) 分路血栓形成模型 . αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ之抗血栓功效由Merck Research Laboratories開發之食蟹獼猴股動靜脈(AV)分路模型活體內表徵。研究設計 ：此等研究使用重複設計，其中經2個連續測試週期各動物接受2個分路(參見圖 18 )。分別在第一及第二測試週期期間向猴子投與含非化合物之媒劑(20 mM乙酸鈉、9%蔗糖，pH值5.5)或αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ(劑量範圍0.01至1.0 mg/kg)。在第一(媒劑)與第二(αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ)測試階段期間所量測之凝塊重量之間的差會確定抗血栓功效。亦即，相對於媒劑暴露αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ期間凝塊重量大大降低指示較大抗血栓效應。使用重複之上文所述之成對設計以進行抗血栓功效之動物內治療前相對於治療後評估。AV 分路置放程序詳述 ：為執行此模型，使麻醉之食蟹獼猴配備股動脈及靜脈導管。此等導管使得實現AV分路之插入及移除。AV分路由聚乙烯管道構成，其中一段絲質縫合線穿過管之開口且懸掛於其上。為放置AV分路，將動脈與靜脈導管關閉以終止血流。接著將AV分路置放於兩個導管之間。導管置放及移除之時間安排示於圖 18 中。一旦分路位於適當位置，即將導管打開且血液流經分路迴路與絲質縫合線接觸。血液與縫合線接觸之作用有助於凝塊形成。AV分路留於原位40分鐘。為移除AV分路，將動脈與靜脈導管關閉以終止血液流經AV分路。接著，將分路移除且切開以獲得絲質縫合線及血液凝塊。將血液凝塊稱重。資料以淨凝塊重量報導，其定義為總凝塊重量減去絲質縫合線重量。 如圖 18 中所描繪，量測整個實驗中收集之血液樣品之凝固生物標記活化部分凝血活酶時間(aPTT)及凝血酶原時間(PT)以及循環血漿αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103Lv/κ含量。使用Sta Compact Max凝固分析儀(Stago Diagnostic, Inc)量測自食蟹獼猴收集之解凍之冷凍(-80℃)檸檬酸化血漿的aPTT及PT。Stago分析儀使用電磁機械凝塊偵測系統量測凝塊形成之時間。為進行aPTT分析，在37℃下將五十微升血漿與50 µL土耳其鞣酸混合物(APTT-XL，Pacific Hemostasis；Fisher Diagnostics目錄號10-0402)混合3分鐘。將五十微升0.025 M氯化鈣(Sta - CaCl2 0.025 M，Stago Diagnostic, Inc.，目錄號00367)添加至混合物中，且量測凝塊形成時間。為進行PT分析，在37℃下培育五十微升血漿4分鐘。藉由添加100 µL凝血活酶試劑(Neoplastine Cl Plus 10，Stago Diagnostic, Inc.，目錄號00667)開始計時凝塊形成。如下量測血漿[αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L/κ]。使用基於電化學發光之通用hIgG4免疫測定定量食蟹獼猴血漿中之αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ。用來自Bethyl之經生物素標記之山羊抗人類IgG(H+L)(目錄號A80-319B)作為捕捉試劑及來自Southern Biotech之sulfoTAG標記之小鼠抗人類IgG (Fc特異性)(目錄號9190-01)作為偵測試劑建立該分析。此分析受限且在最低所要稀釋為100倍下該分析之定量的下限測定為40 ng/mL。結果： 圖 19A - D 概述αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ投藥對血栓形成(圖 19A 、 圖 19B )、aPTT (圖 19C )及PT (圖 19D )之作用。αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ展示凝塊重量之劑量及血漿濃度相關之降低，在血漿[αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ] ＞1.5 µg/mL(約10 nM)下觀察到完全功效(凝塊降低90-100%)。αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ展示劑量及血漿濃度相關之aPTT增加。26 µg/mL (約180 nM)之αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ血漿濃度產生大致100%aPTT增加，而1.5 µg/mL (約10 nM) αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ使得aPTT增加大致60%。不同於aPTT，在所評估濃度之αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ下PT變化＜10%，與FXI抑制對內源性凝固途徑之選擇性作用一致。 實例9食蟹獼猴 模板出血時間模型 . 抗FXI mAb αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ之出血傾向性由Merck Research Laboratories開發之食蟹獼猴模板出血時間模型活體內表徵。此模型先前已用以表明在三重抗血小板治療下在多個解剖部位模板出血時間顯著增加(Cai等人, Eur J Pharmacol758: 107-114 (2015))。 為執行此模型，在不同時間點對頰黏膜(唇內)、手指墊及遠端尾部使用裝有彈簧之刺血針以誘發出血來測定模板出血時間。出血時間測試 :在經麻醉食蟹獼猴中如下執行出血時間測試。小心檢查各測試區(頰黏膜、手指墊或遠端尾部)以鑑別適用於出血誘發之切口部位。為誘發出血，將裝有彈簧之刺血針緊緊抵靠所選測試部位置放且激活以產生均勻線性切口。刺血針規格決定切口尺寸。使來自切口部位之血液自由流動且進行監測直至出血終止維持連續30秒。由此界定出血時間(BT)。記錄各BT部位之BT。在BT測定期間，遠端尾部切口部位用溫熱無菌乳酸林格氏溶液澆注，且將手指墊部位浸沒於溫熱無菌乳酸林格氏溶液中。施加乳酸林格氏容易改良看見此等位點血液流動之能力。研究設計 ：各研究在三個測試區包含三個30分鐘模板出血時間測試(BT)(參見圖 20 )。第一BT確定基線出血。第二BT在靜脈內輸注(2.83 mL/kg)含非化合物之媒劑(20 mM乙酸鈉，9%蔗糖，pH 5.5)3分鐘(1號治療)之後70分鐘出現。第三BT在靜脈內輸注(2.83 mL/kg)含非化合物之媒劑或αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ(17 mg/kg)3分鐘(2號治療)之後70分鐘出現。監測出血且如上文所述記錄出血時間。記錄各部位出血終止之時間。收集週期性血液樣品以測定循環血漿αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ含量、aPTT及PT。 各測試動物具有兩個研究階段。在1號階段研究中，依序用媒劑及媒劑分別構成1號治療及2號治療。在2號研究階段中，依序用媒劑、17 mg/kg IV αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ分別構成1號治療及2號治療。 測試物品輸注結束與出血時間評定開始之間的70分鐘時段反映血栓質量測定之AV分路模型中之時間安排(後治療30 min分路置放 + 血液流經分路40 min)。評估17 mg/kg靜脈內測試劑量之αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ以基於先前所述之PK/PD靈長類動物模型化研究獲得10倍預計人類Cmax αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ。 如圖20 中所描繪，量測整個實驗中收集之血液樣品之凝固生物標記活化部分凝血活酶時間(aPTT)及凝血酶原時間(PT)以及循環血漿αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ含量。使用Sta-R Evolution凝固分析儀(Stago Diagnostic, Inc)量測自動物收集之解凍之冷凍(-80℃)檸檬酸化血漿的aPTT及PT。凝固分析儀使用電磁機械凝塊偵測系統量測凝塊形成之時間。對於aPTT分析，分析儀將50 µL血漿與50 µL土耳其鞣酸(APTT-XL，Pacific Hemostasis；Fisher Diagnostics目錄號10-0402)於光析槽中混合，接著在37℃下培育3分鐘。接著將50 µL 0.025M氯化鈣(Sta - CaCl2 0.025M，Stago Diagnostic, Inc.，目錄號00367)添加至混合物中以開始凝固，且量測凝塊形成時間。對於PT分析，在37℃下於光析槽中培育50 µL血漿4分鐘；藉由添加100 µL溶解之凝血活酶試劑(Triniclot PT Excel，TCoag, Inc.，目錄號T1106)開始凝固。如下量測血漿[αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ]。使用基於電化學發光之通用hIgG4免疫測定定量食蟹獼猴血漿中之αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ。用來自Bethyl之經生物素標記之山羊抗人類IgG(H+L)(目錄號A80-319B)作為捕捉試劑及來自Southern Biotech之sulfoTAG標記之小鼠抗人類IgG (Fc特異性)(目錄號9190-01)作為偵測試劑建立該分析。此分析受限且在最低所要稀釋為100倍下該分析之定量的下限測定為40 ng/mL。結果 ：圖21 概述四隻食蟹獼猴中媒劑及17 mg/kg靜脈內αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ投藥對頰黏膜(圖 21A 、 圖 21D )、手指墊(圖 21B 、 圖 21E )及遠端尾部(圖 21C 、 圖 21F )模板出血時間之作用。藉由在媒劑-媒劑作為1號研究階段中之1號及2號治療及媒劑-αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ作為2號研究階段中之1號及2號治療下比較絕對出血時間(圖 21A - C )及出血時間變化百分比(圖 21D - F )來評定對於出血時間之作用。媒劑相對於αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ絕對出血時間以及媒劑-媒劑相對於媒劑-αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ出血時間變化百分比之比較偵測到在αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ以此測試劑量投與下在任何測試部位出血時間無統計顯著之變化，但在各測試部位有由一個動物驅動之頰黏膜及遠端尾部出血之非顯著傾向。 在食蟹獼猴出血時間研究中在17 mg/kg靜脈內測試劑量下獲得αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ之血漿濃度係419±42.4(平均值±SEM) μg/mL (約2807 nM)。血漿aPTT值係基線之32.7±1.1 sec相對於17 mg/kg靜脈內αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ後之68.6±3.2 SEC (2.1倍增加)。血漿PT值係基線之12.4±0.22 sec相對於17 mg/kg IV αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ後之12.8±0.24 sec (觀察到無顯著著增加)。 實例10αFXI - 13716 - IgG4 ( S228P ) Q1E M103L / κ 在恆河猴中多次靜脈內投與後之藥物動力學 ( PK ) 及藥效動力學 ( PD ) 評估 . 在恆河猴中活體內表徵αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ之PKPD特性。目的係在總計兩次每週劑量之後評估PK特性且確立PK/PD關係。研究設計 ：恆河猴(每劑量組四個動物)以3及6 mg/kg之兩種劑量投與(靜脈內)非化合物媒劑(10 mM乙酸鈉，9%蔗糖，pH 5.5)或αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ。研究持續時間係22天且收集1.5 mL血液以測定藥物含量及活化部分凝血活酶時間(aPTT)。如表 5 中所描繪，量測整個實驗中收集之血液樣品之凝固生物標記(aPTT)及循環血漿αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K+)/κ含量。
Figure 106101965-A0304-0006
 使用Sta-R Evolution凝固分析儀(Stago Diagnostic, Inc)量測自動物收集之解凍之冷凍(-80℃)檸檬酸化血漿的aPTT。凝固分析儀使用電磁機械凝塊偵測系統量測凝塊形成之時間。對於aPTT分析，分析儀將50 µL血漿與50 µL土耳其鞣酸(APTT-XL，Pacific Hemostasis；Fisher Diagnostics目錄號10-0402)於光析槽中混合，接著在37℃下培育3分鐘。接著將50 µL 0.025M氯化鈣(Sta - CaCl2 0.025M，Stago Diagnostic, Inc.，目錄號00367)添加至混合物中以開始凝固，且量測凝塊形成時間。 使用基於電化學發光之通用人類IgG4(huIgG4)免疫測定以定量食蟹獼猴血漿中之αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ。用來自Bethyl之經生物素標記之山羊抗人類IgG(H+L)(目錄號A80-319B)作為捕捉試劑及來自Southern Biotech之sulfoTAG標記之小鼠抗人類IgG (Fc特異性)(目錄號9190-01)作為偵測試劑建立該分析。此分析受限且在最低所要稀釋為100倍下該分析之定量的下限測定為40 ng/mL。 使用非隔室(NCA)方法(Gabrielsson及Weiner，2000)分析αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/ κ之個別動物血漿濃度-時間資料。使用Phoenix 32 WinNonlin 6.3 (6.3.0.395版，Certara L.P. St. Louis, MO, 2012)評估或計算所有PK參數。非隔室分析利用模型201 (IV)。所有濃度資料及PK參數四捨五入成3位有效數字。自PK分析及平均值資料計算排除濃度值低於定量之下限（＜LLOQ)的樣品。為實現圖示，將＜LLOQ之值設定為個別動物濃度-時間曲線之微小可報告濃度之½。 使用GraphPad Prism 7.00版(GraphPad Software Inc)使用S形Emax 響應(PK/PD)模型表徵暴露與aPTT之間的關係。在該模型中，Emax 值與自基線獲得之aPTT之最大增加相對應，且EC50 值與半最大有效濃度相對應。可變性報導為由軟體提供之EC50 值之95%信賴區間(CI )。結果： 圖 22 中描繪αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ之個別濃度-時間曲線。所有PK參數均觀察到非線性。平均清除值由最低測試劑量(0.1 mg/kg)之約40 mL/kg·日降至最高測試劑量(6 mg/kg)之約3 mL/kg·日。aPTT濃度-時間特徵描繪於圖 23 中。觀察到aPTT之劑量相關性增加。αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ之血漿濃度與aPTT之間的關係最佳由充分描述此關係之S形Emax 模型描述。αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ之評估之EC50 值係約1.7 µg/mL。基於該等結果，治療有效量可為約1.0至2.0 mg/kg。
Figure 106101965-A0304-0007
 儘管本發明在本文中參考所例示實施例加以描述，但應瞭解本發明不限於此。一般熟習此項技術及使用本文中教示者將認識到額外修改及實施例仍在其範疇內。因此，本發明僅受本文隨附之申請專利範圍限制。
圖 1A 及圖 1B 展示凝固級聯、FXI結構及四種新穎口服抗凝血劑(NOAC)發揮其抑制效應之位置。圖 1A 係描繪凝固級聯(亦即由內源性及外源性路徑構成)中之FXI的草圖。FXI結合抗體，諸如本文揭示之彼等抗體可經由阻斷藉由FXIIa實現之FXI活化而發揮功能中和作用且因此減少後續FIX至FIXa之活化。展示靶向FXa或凝血酶之四種NOAC(利伐沙班、阿派沙班、依度沙班、達比加群)。圖 1B 展示FXI之域結構。FXI係由相同的80 kDa子單元構成之二聚體，且由N端開始之各子單元由四個apple域(1、2、3及4)及催化域(CAT)組成。本文揭示之抗體及抗原結合片段結合apple 2域。圖 2 展示FXI之結構，其結構域之一部分經黑色顏色之αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ或13654p-IgG4 (S228P) (K-) /κ保護以免氘化。Apple 2域中無氘化差異之肽係淺灰色。不能獲得資料之肽係深灰色顏色。圖 3A 展示人類血漿中之αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (▲)、α13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (●)、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ (○)之活化部分凝血活酶時間(aPTT)分析，表示為相比於基線的增加%。(y軸係aPTT(增加%)且x軸係Log [M]抗體)圖 3B 展示如由aPTT分析所確定之人類血漿中αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (▲)、α13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (●)、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ (○)之凝固時間。(y軸係aPTT(秒)且x軸係Log [M]抗體；aPTT(秒)亦可表示為凝固時間(秒))圖 4A 展示食蟹獼猴血漿中αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (▲)、α13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (●)、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ (○)之aPTT分析，表示為相比於基線的增加%。(y軸係aPTT(增加%)且x軸係Log [M]抗體)圖 4B 展示如由aPTT分析所確定之食蟹獼猴血漿中αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (▲)、α13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (●)、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ (○)之凝固時間。(y軸係aPTT(秒)且x軸係Log [M]抗體；aPTT(秒)亦可表示為凝固時間(秒))圖 5A 展示恆河猴血漿中αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (▲)、α13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (●)、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ (○)之活化aPTT分析，表示為相比於基線的增加%。圖 5B 展示如由aPTT分析所確定之恆河猴血漿中αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (▲)、α13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ (●)、αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-) /κ (○)之凝固時間。(y軸係aPTT(秒)且x軸係Log [M]抗體；aPTT(秒)亦可表示為凝固時間(秒))圖 6 展示結合αFXI-13716p-IgG4 (S228P) (K-)/κ或αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ之FXI殘基131至165之氘標記差異熱圖。圖 7 展示具有以SEQ ID NO:16所示之胺基酸的αFXI-13654p重鏈(HC)可變域及具有以SEQ ID NO:17所示之胺基酸序列的輕鏈(LC)可變域之胺基酸序列。展示可變區之CDR及其相應KABAT編號。圖 8 展示αFXI-13654p-IgG4 (S228P)/κ之胺基酸序列，其包含具有以SEQ ID NO:59所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈。可變域係斜體且重鏈恆定域中S228P處之脯胺酸殘基以粗體展示且加下劃線。圖 9 展示具有以SEQ ID NO:20所示之胺基酸的αFXI-13716p重鏈(HC)可變域及具有以SEQ ID NO:21所示之胺基酸序列的輕鏈(LC)可變域之胺基酸序列。展示可變區之CDR及其相應KABAT編號。圖 10 展示αFXI-13716p-IgG4 (S228P)/κ之胺基酸序列，其包含具有以SEQ ID NO:60所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。可變域係斜體且重鏈恆定域中S228P處之脯胺酸殘基以粗體展示且加下劃線。圖 11 展示具有以SEQ ID NO:24所示之胺基酸的αFXI-13716重鏈(HC)可變域及具有以SEQ ID NO:21所示之胺基酸序列的輕鏈(LC)可變域之胺基酸序列。展示可變區之CDR及其相應KABAT編號。圖 12 展示αFXI-13716p-IgG4 (S228P) Q1E M103L/κ之胺基酸序列，其包含具有以SEQ ID NO:61所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。可變域係斜體且重鏈恆定域中S228P處之脯胺酸殘基以粗體展示且加下劃線。圖 13 展示αFXI-13654p-IgG1/κ之胺基酸序列，其包含具有以SEQ ID NO:62所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:19所示之胺基酸序列的輕鏈。可變域係斜體。圖 14 展示αFXI-13716p-IgG1/κ之胺基酸序列，其包含具有以SEQ ID NO:63所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。可變域係斜體。圖 15 展示αFXI-13716-IgG1 Q1E M103L/κ之胺基酸序列，其包含具有以SEQ ID NO:64所示之胺基酸序列的重鏈及具有以SEQ ID NO:23所示之胺基酸序列的輕鏈。可變域係斜體。圖 16 展示BIAcore感測器圖譜，其展示αFXI-13654p-IgG4 (S228P) (K-)/κ與人類、獼猴及恆河猴FXI及其他人類及NHP凝固級聯蛋白結合之動力學。圖 17 展示BIAcore感測器圖譜，其展示αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ與人類、獼猴及恆河猴FXI及其他人類及NHP凝固級聯蛋白結合之動力學。圖 18 展示食蟹獼猴AV分路測試範例之示意圖。先前配備有股動脈及靜脈導管之經麻醉猴藉由靜脈內大丸劑(測試物品投與)投與媒劑或αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ (0.01-1.0 mg/kg)。如文本(Insert AV shunt)中所述插入AV分路。血液流經AV分路40分鐘。血液與管內懸浮之絲線之間的接觸導致凝塊形成。如文本中所述稱重凝塊。獲得血液樣品以測量αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ之循環量、aPTT及PT (星形)。圖 19A - D 展示食蟹獼猴AV分路模型中αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ對AV分路凝塊形成、aPTT及凝血酶原時間(PT)之作用。圖 19A 展示相同動物中2個連續AV分路之後量測之凝塊重量(mg)。在第一分路(1號分路)期間向動物投與媒劑，之後如在第二分路(2號分路)期間所示投與αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K)/κ (劑量係0.01 (
Figure 02_image001
)、0.03 (
Figure 02_image003
)、0.05 (
Figure 02_image005
)、0.6 (
Figure 02_image007
)、0.8 (
Figure 02_image009
)、0.1(
Figure 02_image011
)及1.0 (
Figure 02_image013
) mg/kg，靜脈內)。圖 19B 展示凝塊重量之抑制百分比。圖 19C 展示隨αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ之血漿濃度增加aPTT之變化百分比。圖 19D 展示隨αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ濃度增加PT之變化百分比。圖 20 展示食蟹獼猴模板出血時間範例之示意圖。圖 21A - F 展示αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-) /κ對食蟹獼猴中所量測之模板出血時間(BT)(以秒計)之作用。在口腔黏膜(圖 21A 、 圖 21D )、手指墊(圖 21B 、 圖 21E )及尾部遠端(圖 21C 、 圖 21F )中量測模板出血時間。使用單尾成對Students t-test藉由比較絕對出血時間(圖 21A - C )及出血時間的變化百分比(圖 21D - F )評定對出血時間之治療效應(αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ相對於媒劑)，其中在1號研究階段中，媒劑-媒劑作為1及2號治療，及在2號研究階段中媒劑αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)/κ作為1及2號治療。在圖中，αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ由αFXI-13716指示。圖 22 展示恆河猴中靜脈內投與αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ後之濃度-時間曲線。呈現恆河猴中αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ之血漿濃度-時間曲線。個別動物各劑量之資料點如下所示：Gp6-0.1mpk (
Figure 02_image015
)；Gp5-0.3mpk (
Figure 02_image017
)；Gp4-1.0mpk (
Figure 02_image019
)；Gp3-3.0mpk (
Figure 02_image021
)；Gp2-6.0mpk (
Figure 02_image023
)；線
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
及
Figure 02_image033
分別反映各劑量之組平均值。各劑量組中存在4個動物。小時=小時；y軸αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L(K-)κ藥物，µg/mL。圖 23 展示恆河猴中之aPTT-時間曲線。分別呈現各劑量組之αFXI-13716-IgG4 (S228P) Q1E M103L (K-)/κ之aPTT-時間曲線。各劑量組中存在四個動物。(y軸係aPTT(秒)且x軸係時間(小時)。線表示組平均值：(
Figure 02_image035
) 6 mg/kg；(
Figure 02_image037
) 3 mg/kg；(
Figure 02_image039
) 1 mg/kg；(
Figure 02_image041
) 0.3 mg/kg；(
Figure 02_image043
) 0.1 kg/mg；及(
Figure 02_image045
) 0.0 mg/kg。個別動物aPTT時間曲線之各時間點示為
Figure 02_image047
(6 mg/kg)；
Figure 02_image049
(3 mg/kg)；X (1 mg/kg)；
Figure 02_image051
(0.3 mg/kg)；
Figure 02_image053
(0.1 mg/kg)；及
Figure 02_image055
(0.0 mg/kg)。
<110> 美商默沙東藥廠(Merck Sharp & Dohme Corp.)
<120> 抗凝固因子XI抗體
<140> 106101965
<141> 2017-01-19
<150> US 62/281,842
<151> 2016-01-22
<160> 72
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p HC-CDR1
<400> 1
Figure 106101965-A0305-02-0121-3
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p HC-CDR2
<400> 2
Figure 106101965-A0305-02-0121-1
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p HC-CDR3
<400> 3
Figure 106101965-A0305-02-0121-2
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p LC-CDR1
<400> 4
Figure 106101965-A0305-02-0122-4
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p LC-CDR2
<400> 5
Figure 106101965-A0305-02-0122-5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p LC-CDR3
<400> 6
Figure 106101965-A0305-02-0122-6
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p及α-FXI-13716 HC-CDR1
<400> 7
Figure 106101965-A0305-02-0122-7
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p及α-FXI-13716 HC-CDR2
<400> 8
Figure 106101965-A0305-02-0123-8
<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p HC-CDR3
<400> 9
Figure 106101965-A0305-02-0123-9
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p及α-FXI-13716 LC-CDR1
<400> 10
Figure 106101965-A0305-02-0123-10
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-136716p及α-FXI-13716 LC-CDR2
<400> 11
Figure 106101965-A0305-02-0123-11
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p及α-FXI-13716 LC-CDR3
<400> 12
Figure 106101965-A0305-02-0123-12
<210> 13
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716 HC-CDR3
<400> 13
Figure 106101965-A0305-02-0124-13
<210> 14
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類IgG4 HC恆定域：(S228P)108位之S經P置換
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (327)..(327)
<223> Xaa為Lys或不存在
<400> 14
Figure 106101965-A0305-02-0124-14
Figure 106101965-A0305-02-0125-15
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類κ LC恆定域
<400> 15
Figure 106101965-A0305-02-0125-16
Figure 106101965-A0305-02-0126-17
<210> 16
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p HC可變區
<400> 16
Figure 106101965-A0305-02-0126-18
<210> 17
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p κ LC可變區
<400> 17
Figure 106101965-A0305-02-0127-19
<210> 18
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13654p-IgG4 HC S228P
<400> 18
Figure 106101965-A0305-02-0127-20
Figure 106101965-A0305-02-0128-21
Figure 106101965-A0305-02-0129-22
<210> 19
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p κ LC
<400> 19
Figure 106101965-A0305-02-0129-23
Figure 106101965-A0305-02-0130-24
<210> 20
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p HC可變區
<400> 20
Figure 106101965-A0305-02-0130-25
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p及α-FXI-13716 κ LC可變區
<400> 21
Figure 106101965-A0305-02-0131-26
<210> 22
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13716p-IgG4 HC S228P
<400> 22
Figure 106101965-A0305-02-0131-27
Figure 106101965-A0305-02-0132-28
Figure 106101965-A0305-02-0133-29
<210> 23
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p及α-FXI-13716 κ LC
<400> 23
Figure 106101965-A0305-02-0133-30
Figure 106101965-A0305-02-0134-31
<210> 24
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716 HC可變區(Q1E M103L)
<400> 24
Figure 106101965-A0305-02-0134-32
<210> 25
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13716 IgG4 HC QIE M103L S228P
<400> 25
Figure 106101965-A0305-02-0135-33
Figure 106101965-A0305-02-0136-34
<210> 26
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13654p-IgG4 HC S228P
<400> 26
Figure 106101965-A0305-02-0136-35
Figure 106101965-A0305-02-0137-36
Figure 106101965-A0305-02-0138-37
<210> 27
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13716p-IgG4 HC S228P
<400> 27
Figure 106101965-A0305-02-0138-38
Figure 106101965-A0305-02-0139-39
Figure 106101965-A0305-02-0140-40
<210> 28
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13716 IgG4 HC Q1E M103L S228P
<400> 28
Figure 106101965-A0305-02-0140-41
Figure 106101965-A0305-02-0141-42
Figure 106101965-A0305-02-0142-43
<210> 29
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之IgG1 HC恆定域
<400> 29
Figure 106101965-A0305-02-0142-44
Figure 106101965-A0305-02-0143-45
<210> 30
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之IgG1 HC恆定域
<400> 30
Figure 106101965-A0305-02-0144-46
Figure 106101965-A0305-02-0145-47
<210> 31
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13654p IgG1 HC
<400> 31
Figure 106101965-A0305-02-0145-48
Figure 106101965-A0305-02-0146-49
Figure 106101965-A0305-02-0147-50
<210> 32
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13654p IgG1 HC
<400> 32
Figure 106101965-A0305-02-0147-51
Figure 106101965-A0305-02-0148-52
<210> 33
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13716p IgG1 HC
<400> 33
Figure 106101965-A0305-02-0149-53
Figure 106101965-A0305-02-0150-54
<210> 34
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13716p IgG1 HC
<400> 34
Figure 106101965-A0305-02-0150-55
Figure 106101965-A0305-02-0151-56
Figure 106101965-A0305-02-0152-57
<210> 35
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13716 IgG1 HC M103L
<400> 35
Figure 106101965-A0305-02-0152-58
Figure 106101965-A0305-02-0153-59
Figure 106101965-A0305-02-0154-60
<210> 36
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13716 IgG1 HC M103L
<400> 36
Figure 106101965-A0305-02-0154-61
Figure 106101965-A0305-02-0155-62
Figure 106101965-A0305-02-0156-63
<210> 37
<211> 607
<212> PRT
<213> 智人
<400> 37
Figure 106101965-A0305-02-0156-64
Figure 106101965-A0305-02-0157-65
Figure 106101965-A0305-02-0158-66
<210> 38
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗原決定基-A
<400> 38
Figure 106101965-A0305-02-0159-67
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<2I3> 人工序列
<220>
<223> 抗原決定基-B
<400> 39
Figure 106101965-A0305-02-0159-68
<210> 40
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG1 HC恆定域
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (330)..(330)
<223> Xaa為Lys或不存在
<400> 40
Figure 106101965-A0305-02-0159-69
Figure 106101965-A0305-02-0160-70
<210> 41
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類IgG4 HC恆定域：S228P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (327)..(327)
<223> Xaa為Lys或不存在
<400> 41
Figure 106101965-A0305-02-0161-71
Figure 106101965-A0305-02-0162-72
<210> 42
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼無C端K之α-FXI-13654p IgG4 HC之DNA
<400> 42
Figure 106101965-A0305-02-0162-73
Figure 106101965-A0305-02-0163-74
<210> 43
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼有C端K之α-FXI-13654p IgG4 HC之DNA
<400> 43
Figure 106101965-A0305-02-0163-75
<210> 44
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼之DNAα-FXI-13654p LC
<400> 44
Figure 106101965-A0305-02-0164-76
<210> 45
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼無C端K之α-FXI-13654p IgG1 HC之DNA
<400> 45
Figure 106101965-A0305-02-0164-77
Figure 106101965-A0305-02-0165-78
<210> 46
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼有C端K之α-FXI-13654p IgG1 HC之DNA
<400> 46
Figure 106101965-A0305-02-0165-79
Figure 106101965-A0305-02-0166-80
<210> 47
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼無C端K之α-FXI-13716p IgG4 HC之DNA
<400> 47
Figure 106101965-A0305-02-0166-81
<210> 48
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼有C端K之α-FXI-13716p IgG4 HC之DNA
<400> 48
Figure 106101965-A0305-02-0167-82
<210> 49
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼α-FXI-13716p LC之DNA
<400> 49
Figure 106101965-A0305-02-0167-83
Figure 106101965-A0305-02-0168-84
<210> 50
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼無C端K之α-FXI-13716p IgG1 HC之DNA
<400> 50
Figure 106101965-A0305-02-0168-85
Figure 106101965-A0305-02-0169-86
<210> 51
<211> 1362
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼有C端K之α-FXI-13716p IgG1 HC之DNA
<400> 51
Figure 106101965-A0305-02-0169-87
<210> 52
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼無C端K之α-FXI-13716p IgG4 HC S228P Q1E M103L之DNA
<400> 52
Figure 106101965-A0305-02-0170-88
<210> 53
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼有C端K之α-FXI-13716p IgG4 HC S228P Q1E M103L之DNA
<400> 53
Figure 106101965-A0305-02-0170-89
Figure 106101965-A0305-02-0171-90
<210> 54
<211> 1362
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼無C端K之α-FXI-13716 IgG1 HC Q1E M103L之DNA
<400> 54
Figure 106101965-A0305-02-0171-91
Figure 106101965-A0305-02-0172-92
<210> 55
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼有C端K之α-FXI-13716 IgG1 HC Q1E M103L之DNA
<400> 55
Figure 106101965-A0305-02-0172-93
Figure 106101965-A0305-02-0173-94
<210> 56
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 前導序列A
<400> 56
Figure 106101965-A0305-02-0173-95
<210> 57
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 前導序列B
<400> 57
Figure 106101965-A0305-02-0173-96
<210> 58
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 前導序列C
<400> 58
Figure 106101965-A0305-02-0173-97
Figure 106101965-A0305-02-0174-98
<210> 59
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p-IgG4 HC S228P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (449)..(449)
<223> Xaa為Lys或不存在
<400> 59
Figure 106101965-A0305-02-0174-99
Figure 106101965-A0305-02-0175-100
<210> 60
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p-IgG4 HC S228P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (451)..(451)
<223> Xaa為Lys或不存在
<400> 60
Figure 106101965-A0305-02-0176-101
Figure 106101965-A0305-02-0177-102
<210> 61
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716-IgG4 HC S228P 1Q1E M103L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (451)..(451)
<223> Xaa為Lys或不存在
<400> 61
Figure 106101965-A0305-02-0178-103
Figure 106101965-A0305-02-0179-104
<210> 62
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13654p-IgG1 HC
<220>
<222> (452)..(452)
<221> MISC_FEATURE
<223> Xaa為Lys或不存在
<400> 62
Figure 106101965-A0305-02-0180-105
Figure 106101965-A0305-02-0181-106
<210> 63
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716p-IgG1 HC
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (454)..(454)
<223> Xaa為Lys或不存在
<400> 63
Figure 106101965-A0305-02-0182-107
Figure 106101965-A0305-02-0183-108
<210> 64
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> α-FXI-13716-IgG1 HC 1Q1E M103L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (454)..(454)
<223> Xaa為454或不存在
<400> 64
Figure 106101965-A0305-02-0184-109
Figure 106101965-A0305-02-0185-110
<210> 65
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13716 IgG1 HC QIE
<400> 65
Figure 106101965-A0305-02-0186-111
Figure 106101965-A0305-02-0187-112
<210> 66
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13716 IgG1 HC QIE
<400> 66
Figure 106101965-A0305-02-0187-113
Figure 106101965-A0305-02-0188-114
Figure 106101965-A0305-02-0189-115
<210> 67
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13716-IgG4 HC S228P QIE
<400> 67
Figure 106101965-A0305-02-0189-116
Figure 106101965-A0305-02-0190-117
Figure 106101965-A0305-02-0191-118
<210> 68
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13716-IgG4 HC S228P QIE
<400> 68
Figure 106101965-A0305-02-0191-119
Figure 106101965-A0305-02-0192-120
Figure 106101965-A0305-02-0193-121
<210> 69
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 無C端K之α-FXI-13716-IgG4 HC S228P M103L
<400> 69
Figure 106101965-A0305-02-0193-122
Figure 106101965-A0305-02-0194-123
Figure 106101965-A0305-02-0195-124
<210> 70
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 有C端K之α-FXI-13716-IgG4 HC S228P M103L
<400> 70
Figure 106101965-A0305-02-0195-125
Figure 106101965-A0305-02-0196-126
Figure 106101965-A0305-02-0197-127
<210> 71
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗RSV κ輕鏈
<400> 71
Figure 106101965-A0305-02-0197-128
Figure 106101965-A0305-02-0198-129
<210> 72
<211> 466
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗RSV IgG4 HC S228P
<400> 72
Figure 106101965-A0305-02-0198-130
Figure 106101965-A0305-02-0199-131
Figure 106101965-A0305-02-0200-132

Claims (34)

  1. 一種經分離之抗體或經分離之抗原結合片段，其包含：重鏈(HC)可變域，其包含：具有SEQ ID NO：7所示胺基酸序列之HC互補決定區(HC CDR)1、具有SEQ ID NO：8所示胺基酸序列之HC CDR 2及具有SEQ ID NO：9或13所示胺基酸序列之HC CDR 3；及輕鏈(LC)可變域，其包含：具有SEQ ID NO：10所示胺基酸序列之LC CDR 1、具有SEQ ID NO：11所示胺基酸序列之LC CDR 2及具有SEQ ID NO：12所示胺基酸序列之LC CDR 3；且其中該經分離之抗體或經分離之抗原結合片段結合凝固因子XI(FXI)之apple 2域且抑制FXI活化。
  2. 如請求項1之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段，其中該經分離之抗體或經分離之抗原結合片段包含：具有SEQ ID NO：24或20所示胺基酸序列之HC可變域及具有SEQ ID NO：21所示胺基酸序列之LC可變域。
  3. 如請求項1之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段，其中該經分離之抗體包含具有SEQ ID NO：14或40所示胺基酸序列之HC恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  4. 如請求項1之經分離抗體或經分離抗原結合片段，其中該經分離之抗體含有包含SEQ ID NO：15所示胺基酸序列之LC恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  5. 如請求項1之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段，其中該經分離之抗體包含人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  6. 如請求項1之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段，其中該經分離之抗體包含該人類IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  7. 如請求項1之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段，其中該經分離之抗體包含具有SEQ ID NO：22、25、27、28、33、34、35或36所示胺基酸序列之重鏈；及SEQ ID NO：23所示胺基酸序列之輕鏈。
  8. 一種組合物，其包含如請求項1至7中任一項之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  9. 如請求項8之組合物，其中該經分離之抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  10. 如請求項9之組合物，其中該經分離之抗體包含該IgG4同型之重鏈恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  11. 如請求項8之組合物，其中該經分離之抗體含有包含SEQ ID NO：14或40所示胺基酸序列之重鏈恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  12. 如請求項8至11中任一項之組合物，其中該輕鏈包含人類κ輕鏈恆定域或人類λ輕鏈恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  13. 如請求項12之組合物，其中該經分離之抗體含有包含SEQ ID NO：15所示胺基酸序列之輕鏈恆定域或其變體，在該變體中該恆定域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代、添加、缺失或其組合。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段或如請求項8至13中任一項之組合物之用途，其係用於製造在需要治療之個體中治療血栓栓塞病症或疾病的醫藥品。
  15. 如請求項14之用途，其中該需要治療之個體係患有以下疾病或有患以下疾病之風險的個體：心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。
  16. 如請求項14之用途，其中該需要治療之個體係FXI病理性活化之個體。
  17. 如請求項14至16中任一項之用途，其中該醫藥品係用於非經腸投藥投與該個體。
  18. 如請求項14至16中任一項之用途，其中該醫藥品包含約0.3至約3.0毫克/公斤該個體體重之該經分離之抗體或經分離之抗原結合片段。
  19. 如請求項18之用途，其中該醫藥品包含約1.0至2.0毫克/公斤該個體體重之該經分離之抗體或經分離之抗原結合片段。
  20. 一種如請求項1至7中任一項之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段或如請求項8至13中任一項之組合物之用途，其係用於製造在需要治療之個體中之以因子XIIa(FXIIa)抑制FXI活化之醫藥品，其中該需要治療之個體有血栓形成或有血栓形成之風險。
  21. 如請求項20之用途，其中該需要治療之個體係患有以下疾病或有患以下疾病之風險的個體：心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。
  22. 如請求項20之用途，其中該需要治療之個體係FXI病理性活化之個體。
  23. 如請求項20至22中任一項之用途，其中該經分離之抗體或經分離之抗原結合片段在該醫藥品或該組合物中之量係足以抑制FXI活化達至少50%。
  24. 如請求項20至22中任一項之用途，其中該醫藥品係用於非經腸投藥投與該個體。
  25. 如請求項20至22中任一項之用途，其中該醫藥品包含約0.3至約3.0毫克/公斤該個體體重之該經分離之抗體或經分離之抗原結合片段。
  26. 如請求項25之用途，其中該醫藥品包含約1.0毫克至2.0毫克/公斤該個體體重之該經分離之抗體或經分離之抗原結合片段。
  27. 一種如請求項1至7中任一項之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段或如請求項8至13中任一項之組合物之用途，其係用於製造在有需要個 體抑制血液凝固及相關血栓形成而不損害止血的醫藥品。
  28. 如請求項27之用途，其中該個體患有以下疾病或有患以下疾病之風險：心肌梗塞、缺血性中風、肺血栓栓塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝固、醫療裝置相關之血栓栓塞病症、重度全身性發炎反應症候群、轉移癌或傳染病。
  29. 如請求項27之用途，其中該個體具有FXI之病理性活化。
  30. 如請求項27至29中任一項之用途，其中該經分離之抗體或經分離之抗原結合片段在該醫藥品或該組合物中之量係足以抑制FXI活化達至少50%。
  31. 如請求項27至29中任一項之用途，其中該醫藥品係用於非經腸投藥投與該個體。
  32. 如請求項27至29中任一項之用途，其中該醫藥品包含約0.3至約3.0毫克/公斤該個體體重之該分離之抗體或分離之抗原結合片段。
  33. 如請求項27之用途，其中該醫藥品包含約1.0至2.0毫克/公斤該個體體重之該分離之抗體或分離之抗原結合片段。
  34. 如請求項1之經分離之抗體或經分離之抗原結合片段，其中該經分離 之抗體包含由SEQ ID NO：25或28所示胺基酸序列組成之重鏈及由SEQ ID NO：23所示胺基酸序列組成之輕鏈。
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