TWI717804B - 化合物之鹽及其晶體 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20, 22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))銨鹽、化合物(I)鈉鹽或化合物(I)的晶體，其具有用作藥品中的藥用物質的潛力。
Description
本發明涉及化合物之鹽及其晶體。
STING(干擾素基因的刺激因子)係細胞質中對dsDNA的先天反應中的傳訊分子。已報導在多種人類癌症中的STING缺失。此外，在黑素瘤(Xia T等人，「Recurrent Loss of STING Signaling in Melanoma Correlates with Susceptibility to Viral Oncolysis [在與對病毒溶瘤的易感性有關的黑素瘤中的STING傳訊的復發性損失]」Cancer Res. [癌症研究] 2016)和結腸癌(Xia T等人，「Deregulation of STING Signaling in Colorectal Carcinoma Constrains DNA Damage Responses and Correlates With Tumorigenesis [在結直腸癌中STING傳訊的失調限制DNA損傷反應並且與腫瘤發生有關]」Cell Rep. [細胞報導] 2016;14: 282-97)中已經報導了在人類癌症中STING傳訊的失調。有趣的是，在該等研究中，基因組分析結果表明STING的丟失表現不是由於基因缺失或突變，而是藉由表觀遺傳變化(Xia, Cancer Res. [癌症研究] 2016; Xia, Cell Rep. [細胞報導] 2016)。從小鼠模型研究中獲得的證據亦支持STING的癌症保護活性。STING剔除小鼠已經顯示出有缺陷的腫瘤控制。(Woo SR等人。「STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors [STING依賴性細胞質DNA傳感介導免疫原性腫瘤的先天免疫識別]」Immunity [免疫力] 2014;41: 830-42)。
此外，已經在若干種小鼠自發性模型中證明了STING在保護個體發育中的作用，該等模型包括膠質瘤(Ohkuri T等人，「Protective role of STING against gliomagenesis: Rational use of STING agonist in anti-glioma immunotherapy [針對膠質瘤發生的STING的保護作用：在抗膠質瘤免疫療法中STING促效劑的合理使用]」Oncoimmunology [腫瘤免疫學]. 2015;4: e999523)和結腸癌(Zhu Q等人，「Cutting edge: STING mediates protection against colorectal tumorigenesis by governing the magnitude of intestinal inflammation [最前沿：STING藉由管理腸道炎症的大小介導針對結直腸腫瘤發生的保護作用]」J. Immunol. [免疫學雜誌] 2014;193: 4779-82)。這種抗腫瘤效果可能歸因於其抵抗NF-kB和STAT3過度活化的能力(Ohkuri 2015)。STING途徑的活化在臨床前小鼠腫瘤模型中亦顯示出有效活性(Woo 2014; Chandra D等人。「STING ligand c-di-GMP improves cancer vaccination against metastatic breast cancer [STING配位基c-di-GMP改善了針對轉移性乳癌之癌症疫苗接種]」Cancer Immunol Res. [癌症免疫學研究] 2014;2: 901-10; Corrales L等人，「Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity [在腫瘤微環境中STING的直接活化導致有效並且全身性的腫瘤消退和免疫力]」Cell Rep. [細胞報導] 2015;11: 1018-30; Curran E等人，「STING Pathway Activation Stimulates Potent Immunity against Acute Myeloid Leukemia [STING途徑活化刺激針對急性髓性白血病的有效免疫力]」Cell Rep. [細胞報導] 2016;15: 2357-66; Tang CH等人，「Agonist-Mediated Activation of STING Induces Apoptosis in Malignant B Cells [STING的促效劑介導的活化誘導惡性B細胞中的凋亡]」Cancer Res. [癌症研究] 2016;76: 2137-52)。這種抗腫瘤活性可能是由於腫瘤脈管系統的破壞，然後誘導應變性免疫反應(Corrales L等人，「The host STING pathway at the interface of cancer and immunity [在癌症與免疫力介面處的宿主STING途徑]」J. Clin.Invest. [臨床研究雜誌] 2016;126: 2404-11)。因此，在腫瘤環境中藉由促效劑直接刺激STING可能成為一種治療多種癌症類型的新方法。
技術問題
由化學式(I)表示的化合物，即，(1R,3R,15E,28R,29R, 30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40, 42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23, 25-壬烯-34,39-二酮(在下文被稱為化合物 (I))，抑制腫瘤的生長。
[化學式1]
一般地，用作藥品的化合物、其鹽及其晶體的物理特性極大地影響藥物的生物利用度、活性藥物成分的純度、製劑的配方等。因此本發明的目的是提供一種具有用作藥品中藥用物質的潛力的化合物(I)的鹽或其晶體。問題的解決方案
諸位發明人已經發現了化合物(I)的鹽或其晶體具有用作藥品中藥用物質的潛力，由此完成了本發明。
具體地，本發明提供以下＜1＞至＜50＞。
＜1＞一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
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.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物 (I))銨鹽、化合物(I)鈉鹽或化合物(I)的晶體。
[化學式2]
＜2＞ 根據＜1＞所述的晶體，其為(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R, 36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
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.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23, 25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))銨鹽的晶體。
＜3＞ 根據＜2＞所述的晶體，其為(1R,3R,15E,28R,29R,30R, 31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23, 25-壬烯-34,39-二酮 (化合物(I))二銨鹽的晶體。
＜4＞ 根據＜3＞所述的晶體(晶型1)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為8.3°處具有繞射峰。
＜5＞ 根據＜4＞所述的晶體(晶型1)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.4°、8.3°和16.6°處具有繞射峰。
＜6＞ 根據＜4＞所述的晶體(晶型1)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.4°、8.3°、12.7°、16.6°和25.4°處具有繞射峰。
＜7＞ 根據＜4＞所述的晶體(晶型1)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.4°、8.3°、12.7°、14.6°、16.6°、18.1°、22.1°、22.8°、24.4°和25.4°處具有繞射峰。
＜8＞ 根據＜7＞所述的晶體(晶型1)，其具有與圖3所示的粉末X射線繞射圖基本上相同的粉末X射線繞射圖。
＜9＞ 根據＜4＞至＜8＞中任一項所述的晶體(晶型1)，其為水合物。
＜10＞ 根據＜3＞所述的晶體(晶型2)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°處具有繞射峰。
＜11＞ 根據＜10＞所述的晶體(晶型2)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°、15.4°和20.8°處具有繞射峰。
＜12＞ 根據＜10＞所述的晶體(晶型2)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°、15.4°、20.8°、24.0°和30.0°處具有繞射峰。
＜13＞ 根據＜10＞所述的晶體(晶型2)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為7.0°、9.0°、11.8°、13.2°、15.4°、19.7°、20.8°、24.0°、30.0°和31.1°處具有繞射峰。
＜14＞ 根據＜13＞所述的具有與圖4所示的粉末X射線繞射圖基本上相同的粉末X射線繞射圖的晶體(晶型2)。
＜15＞ 根據＜10＞至＜14＞中任一項所述的晶體(晶型2)，其為水合物。
＜16＞ 根據＜3＞所述的晶體(晶型3)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為7.4°處具有繞射峰。
＜17＞ 根據＜16＞所述的晶體(晶型3)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為7.4°、16.0°和21.4°處具有繞射峰。
＜18＞ 根據＜16＞所述的晶體(晶型3)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.0°、7.4°、9.3°、16.0°和21.4°處具有繞射峰。
＜19＞ 根據＜16＞所述的晶體(晶型3)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.0°、7.4°、9.3°、12.6°、16.0°、16.6°、18.1°、21.4°、22.0°和22.8°處具有繞射峰。
＜20＞ 根據＜19＞所述的的晶體(晶型3)，其具有與圖5所示的粉末X射線繞射圖基本上相同的粉末X射線繞射圖。
＜21＞ 根據＜16＞至＜20＞中任一項所述的晶體(晶型3)，其為水合物。
＜22＞ 根據＜3＞所述的晶體(晶型4)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.7°處具有繞射峰。
＜23＞ 根據＜22＞所述的晶體(晶型4)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.7°、14.0°和26.9°處具有繞射峰。
＜24＞ 根據＜22＞所述的晶體(晶型4)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.7°、14.0°、17.4°、22.3°和26.9°處具有繞射峰。
＜25＞ 根據＜22＞所述的晶體(晶型4)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.9°、7.6°、9.7°、11.6°、14.0°、16.0°、17.4°、22.3°、24.6°和26.9°處具有繞射峰。
＜26＞ 根據＜25＞所述的晶體(晶型4)，其具有與圖6所示的粉末X射線繞射圖基本上相同的粉末X射線繞射圖。
＜27＞ 根據＜3＞所述的晶體(晶型5)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為20.0°處具有繞射峰。
＜28＞ 根據＜27＞所述的晶體(晶型5)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為10.9°、20.0°和23.6°處具有繞射峰。
＜29＞ 根據＜27＞所述的晶體(晶型5)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為10.9°、17.7°、18.9°、20.0°和23.6°處具有繞射峰。
＜30＞ 根據＜27＞所述的晶體(晶型5)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°、9.6°、10.9°、13.0°、15.3°、17.7°、18.9°、20.0°、21.5°和23.6°處具有繞射峰。
＜31＞ 根據＜30＞所述的晶體(晶型5)，其具有與圖7所示的粉末X射線繞射圖基本上相同的粉末X射線繞射圖。
＜32＞ 根據＜2＞所述的晶體，其為(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R, 34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23, 25-壬烯-34,39-二酮 (化合物(I))單銨鹽的晶體。
＜33＞ 根據＜32＞所述的晶體(晶型6)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為17.0°處具有繞射峰。
＜34＞ 根據＜33＞所述的晶體(晶型6)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為17.0°、21.6°和25.9°處具有繞射峰。
＜35＞ 根據＜33＞所述的晶體(晶型6)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為15.1°、16.4°、17.0°、21.6°和25.9°處具有繞射峰。
＜36＞ 根據＜33＞所述的晶體(晶型6)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.9°、8.5°、12.0°、15.1°、16.4°、17.0°、21.0°、21.6°、22.8°和25.9°處具有繞射峰。
＜37＞ 根據＜36＞所述的晶體(晶型6)，其具有與圖8所示的粉末X射線繞射圖基本上相同的粉末X射線繞射圖。
＜38＞ 根據＜1＞所述的晶體，其為(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R, 34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23, 25-壬烯-34,39-二酮 (化合物(I))鈉鹽的晶體。
＜39＞ 根據＜38＞所述的晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°處具有繞射峰。
＜40＞ 根據＜39＞所述的晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°、9.3°和16.6°處具有繞射峰。
＜41＞ 根據＜39＞所述的晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°、9.3°、15.9°、16.6°和22.3°處具有繞射峰。
＜42＞ 根據＜39＞所述的晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°、9.3°、13.4°、14.8°、15.9°、16.6°、20.6°、22.3°、23.5°和24.4°處具有繞射峰。
＜43＞ 根據＜42＞所述的晶體，其具有與圖9所示的粉末X射線繞射圖基本上相同的粉末X射線繞射圖。
＜44＞ 根據＜1＞所述的晶體，其為(1R,3R,15E,28R,29R,30R, 31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23, 25-壬烯-34,39-二酮 (化合物(I))的晶體。
＜45＞ 根據＜44＞所述的晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°處具有繞射峰。
＜46＞ 根據＜45＞所述的晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°、13.9°和16.8°處具有繞射峰。
＜47＞ 根據＜45＞所述的晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°、8.9°、11.4°、13.9°和16.8°處具有繞射峰。
＜48＞ 根據＜45＞所述的晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°、7.9°、8.9°、11.4°、13.9°、16.8°、22.1°和23.1°處具有繞射峰。
＜49＞ 根據＜48＞所述的晶體，其具有與圖10所示的粉末X射線繞射圖基本上相同的粉末X射線繞射圖。
＜50＞ 一種包含根據＜1＞至＜49＞中任一項所述的晶體的藥物組成物。本發明的有益效果
本發明提供的化合物(I)的鹽及其晶體具有如下文實例中所示的特性，例如吸濕性，並且具有用作藥品中藥用物質的潛力。
將具體描述本發明的化合物(I)的鹽、其晶體及其生產方法。
如本文所使用的，「鹽」係指由作為酸性組分的化合物(I)和與特定當量數量的化合物(I)的鹼構成的化學實體。在此，術語「 由式(I)表示的 (1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))和選自下組的鹼的鹽，該組由以下各項組成：氫氧化鈉、碳酸鈉、乙醇中的氨和氫氧化銨等」用於與「由式(I)表示的(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R, 39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5
,39λ5
-二磷八環[28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23, 25-壬烯-34,39-二酮(化合物 (I))與選自下組的鹼形成的鹽，該組由以下各項組成：氫氧化鈉、碳酸鈉、乙醇中的氨和氫氧化銨等」相同的含義。
在此使用的「鹽」的實例包括具有無機鹼的鹽，並且特別地，較佳的是藥學上可接受的鹽。
化合物(I)的鹽亦可以是溶劑合物或水合物。如本文所使用的，化合物(I)的鹽的溶劑合物或水合物意指化合物(I)的鹽與溶劑分子或水分子形成的固體。溶劑合物中的溶劑的實例包括：酮溶劑，例如丙酮、甲基乙基酮或環己酮；酯溶劑，例如乙酸乙酯或乙酸甲酯；醚溶劑，例如1,2-二甲氧基乙烷或甲基第三丁基醚；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、1-丙醇或異丙醇；極性溶劑，例如N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。
如本文所使用的，「晶體」係指化合物(I)的鹽的晶體或化合物(I)的晶體。因此，例如，化合物(I)銨鹽的晶體意指化合物(I)和氨(或氫氧化銨)之間形成的鹽的晶體。此外，例如，化合物(I)二銨鹽的晶體意指一分子的化合物(I)和兩分子的氨(或氫氧化銨)之間形成的鹽的晶體。
在此較佳的晶體實例包括：
(a1) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為8.3°處具有繞射峰的晶體(晶型1)；
(a2) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為8.3°和16.6°處具有繞射峰的晶體(晶型1)；
(a3) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.4°、8.3°和16.6°處具有繞射峰的晶體(晶型1)；
(a4) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.4°、8.3°、12.7°、16.6°和25.4°處具有繞射峰的晶體(晶型1)；
(a5) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.4°、8.3°、12.7°、16.6°、22.1°、22.8°和25.4°處具有繞射峰的晶體(晶型1)；
(a6) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.4°、8.3°、12.7°、14.6°、16.6°、18.1°、22.1°、22.8°、24.4°和25.4°處具有繞射峰的晶體(晶型1)；
(b1) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°處具有繞射峰的晶體(晶型2)；
(b2) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°和15.4°處具有繞射峰的晶體(晶型2)；
(b3) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°、15.4°和20.8°處具有繞射峰的晶體(晶型2)；
(b4) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°、15.4°、20.8°、24.0°和30.0°處具有繞射峰的晶體(晶型2)；
(b5) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°、11.8°、15.4°、20.8°、24.0°、30.0°和31.1°處具有繞射峰的晶體(晶型2)；
(b6) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為7.0°、9.0°、11.8°、13.2°、15.4°、19.7°、20.8°、24.0°、30.0°和31.1°處具有繞射峰的晶體(晶型2)；
(c1) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為7.4°處具有繞射峰的晶體(晶型3)；
(c2) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為7.4°和16.0°處具有繞射峰的晶體(晶型3)；
(c3) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為7.4°、16.0°和21.4°處具有繞射峰的晶體(晶型3)；
(c4) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.0°、7.4°、9.3°、16.0°和21.4°處具有繞射峰的晶體(晶型3)；
(c5) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.0°、7.4°、9.3°、12.6°、16.0°、16.6°和21.4°處具有繞射峰的晶體(晶型3)；
(c6) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.0°、7.4°、9.3°、12.6°、16.0°、16.6°、18.1°、21.4°、22.0°和22.8°處具有繞射峰的晶體(晶型3)；
(d1) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.7°處具有繞射峰的晶體(晶型4)；
(d2) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.7°和14.0°處具有繞射峰的晶體(晶型4)；
(d3) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.7°、14.0°和26.9°處具有繞射峰的晶體(晶型4)；
(d4) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.7°、14.0°、17.4°、22.3°和26.9°處具有繞射峰的晶體(晶型4)；
(d5) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為7.6°、9.7°、14.0°、17.4°、22.3°、24.6°和26.9°處具有繞射峰的晶體(晶型4)；
(d6) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.9°、7.6°、9.7°、11.6°、14.0°、16.0°、17.4°、22.3°、24.6°和26.9°處具有繞射峰的晶體(晶型4)；
(e1) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為20.0°處具有繞射峰的晶體(晶型5)；
(e2) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為20.0°和23.6°處具有繞射峰的晶體(晶型5)；
(e3) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為10.9°、20.0°和23.6°處具有繞射峰的晶體(晶型5)；
(e4) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為10.9°、17.7°、18.9°、20.0°和23.6°處具有繞射峰的晶體(晶型5)；
(e5) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為10.9°、13.0°、17.7°、18.9°、20.0°、21.5°和23.6°處具有繞射峰的晶體(晶型5)；
(e6) 化合物(I)二銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為9.0°、9.6°、10.9°、13.0°、15.3°、17.7°、18.9°、20.0°、21.5°和23.6°處具有繞射峰的晶體(晶型5)；
(f1) 化合物(I)單銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為17.0°處具有繞射峰的晶體(晶型6)；
(f2) 化合物(I)單銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為17.0°和25.9°處具有繞射峰的晶體(晶型6)；
(f3) 化合物(I)單銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為17.0°、21.6°和25.9°處具有繞射峰的晶體(晶型6)；
(f4) 化合物(I)單銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為15.1°、16.4°、17.0°、21.6°和25.9°處具有繞射峰的晶體(晶型6)；
(f5) 化合物(I)單銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為12.0°、15.1°、16.4°、17.0°、21.6°、22.8°和25.9°處具有繞射峰的晶體(晶型6)；
(f6) 化合物(I)單銨鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.9°、8.5°、12.0°、15.1°、16.4°、17.0°、21.0°、21.6°、22.8°和25.9°處具有繞射峰的晶體(晶型6)；
(g1) 化合物(I)鈉鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°處具有繞射峰的晶體；
(g2) 化合物(I)鈉鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°和16.6°處具有繞射峰的晶體；
(g3) 化合物(I)鈉鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°、9.3°和16.6°處具有繞射峰的晶體；
(g4) 化合物(I)鈉鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°、9.3°、15.9°、16.6°和22.3°處具有繞射峰的晶體；
(g5) 化合物(I)鈉鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°、9.3°、13.4°、15.9°、16.6°、20.6°和22.3°處具有繞射峰的晶體；
(g6) 化合物(I)鈉鹽的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為6.1°、9.3°、13.4°、14.8°、15.9°、16.6°、20.6°、22.3°、23.5°和24.4°處具有繞射峰的晶體；
(h1) 化合物(I)的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°處具有繞射峰的晶體；
(h2) 化合物(I)的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°和13.9°處具有繞射峰的晶體；
(h3) 化合物(I)的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°、13.9°和16.8°處具有繞射峰的晶體；
(h4) 化合物(I)的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°、8.9 °、11.4°、13.9°和16.8°處具有繞射峰的晶體；
(h5) 化合物(I)的在粉末X射線繞射中在繞射角(2θ ± 0.2°)為5.6°、7.9°、8.9°、11.4°、13.9°、16.8°、22.1°和23.1°處具有繞射峰的晶體。
上文描述的在粉末X射線繞射中的峰係化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型1)、化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型2)、化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型3)、化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型4)、化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型5)、化合物(I)單銨鹽的晶體(晶型6)、化合物(I)鈉鹽的晶體和化合物(I)的晶體各自的特徵。
通常，在粉末X射線繞射中可能出現在 ± 0.2°範圍內的繞射角(2θ)誤差，並且因此需要考慮上述繞射角值包括在約 ± 0.2°範圍內的值。因此，包括在本發明中的不僅是在粉末X射線繞射中具有完全相同繞射角的峰的晶體，而且還包括在繞射角的約 ± 0.2°的誤差範圍內具有峰的晶體。因此，如本文所使用的，「在繞射角(2θ ± 0.2°)為8.3°處具有繞射峰」，例如，意指「在繞射角(2θ)為8.1°至8.5°處具有繞射峰」。這同樣適用於其他繞射角。
通常，對於每次測量，粉末X射線繞射中繞射角(2θ)的峰強度和半值寬度係不同的，因為測量條件、粉末晶體的每個顆粒的尺寸和形狀分散的差異、以及即使晶體晶型相同但不總是穩定的。因此，在比較粉末X射線繞射圖的情況下，當繞射角(2θ)相同但峰強度、相對峰強度和半值寬度不同時，該等差異並不意味著測量出的晶型彼此不同。因此，具有粉末X射線繞射圖的鹽的晶體，其對於根據本發明所述的鹽的某種晶體的特徵繞射峰具有上述差異，意味著該晶體具有與根據本發明所述的鹽的晶體相同的晶型。
如本文所使用的，「具有與圖3中所示的粉末X射線繞射圖基本相同的粉末X射線繞射圖」意味著它不僅包括具有與如圖3中所示的完全相同的粉末X射線繞射圖的情況，還包括峰強度、相對峰強度和半值寬度不同的情況，或者在繞射角的約 ± 0.2°的誤差範圍內具有特徵峰的情況。因此，具有這種粉末X射線繞射圖的每種晶體都意味著該晶體與根據本發明所述的晶體相同。
將詳細描述用於生產化合物(I)的鹽及其晶體的方法。
(化合物(I)的生產)
如下文生產實例1或生產實例2中具體描述可以合成化合物 (I)。
(用於生產化合物(I)的鹽的方法)
可以藉由用於生產鹽的常規方法獲得化合物(I)的鹽。具體地，例如可以藉由以下方法來生產化合物(I)的鹽：將化合物(I)懸浮或溶解於溶劑中，如果需要的話在加熱條件下；然後向所得懸浮液或溶液中添加鹼(例如，對於鈉鹽，氫氧化鈉、碳酸鈉；對於單銨鹽或二銨鹽，乙醇中的氨和氫氧化銨)；以及在室溫下或冰浴冷卻下將所得懸浮液或溶液攪拌或靜置若干分鐘至若干天。根據上述生產方法可以獲得化合物(I)的鹽，為晶體或非晶物質。該等方法中使用的溶劑的實例包括醇類溶劑，例如乙醇、1-丙醇和異丙醇；乙腈；酮溶劑，例如丙酮和2-丁酮；酯溶劑，如乙酸乙酯；飽和烴溶劑，例如己烷和庚烷；醚溶劑，例如第三丁基甲基醚；或者水。該等溶劑中每一種可以單獨使用，或者可以兩種或更多種混合並且使用。
(用於生產化合物(I)的鹽的晶體的方法)
可以藉由上述用於生產化合物(I)的鹽的方法，或者藉由將化合物(I)的鹽加熱溶解於溶劑中並藉由攪拌冷卻使其結晶來生產化合物(I)的鹽的晶體。
要在結晶中使用的化合物(I)的鹽可以是任何形式的：其可以為溶劑合物、水合物、無水物、非晶物質、結晶物質(包括由多種結晶多晶型物組成的那些)或其組合。
在結晶中使用的溶劑的實例包括醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇和1-丙醇；乙腈；醯胺溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺；酯溶劑，如乙酸乙酯；飽和烴溶劑，例如己烷和庚烷；酮溶劑，例如丙酮和2-丁酮；醚溶劑，例如第三丁基甲基醚；或者水。此外，該等溶劑中每一種可以單獨使用，或者可以兩種或更多種混合並且使用。
要使用的溶劑的量可以適當選擇，條件係下限係藉由加熱溶解游離形式的化合物(I)或其鹽或者可以攪拌懸浮液的量，並且上限係晶體產率沒有顯著降低的量。
可以在結晶過程中添加或不添加晶種(例如，希望的化合物(I)的鹽的晶體)。添加晶種的溫度不受具體限制，但較佳的是0℃至80℃。
作為加熱溶解化合物(I)的鹽時採用的溫度，可以取決於溶劑適當選擇溶解化合物(I)的溫度，但較佳的是在重結晶溶劑開始回流的溫度至50℃的範圍內，更較佳的是65℃至55℃。
在快速冷卻的情況下，結晶期間的冷卻可以給出含有不同形式晶體(多晶型)的物質。因此，基於冷卻對晶體的品質、晶粒尺寸等的影響的考慮，希望在適當地控制冷卻速率的同時進行冷卻。較佳的是，例如，在40℃/小時至5℃/小時的冷卻速率下冷卻。更較佳的是，在例如25℃/小時至5℃/小時的冷卻速率下冷卻。
此外，最終結晶溫度可以根據晶體的產率、品質等適當選擇，但較佳的是30℃至-25℃。
可以藉由以下方法獲得目標晶體：藉由常規過濾程序分離所形成的晶體，如果需要的話，用溶劑洗滌濾出的晶體，並將其進一步乾燥。作為用於洗滌晶體的溶劑，可以使用與結晶中相同的溶劑。此外，該等溶劑中每一種可以單獨使用，或者可以兩種或更多種混合並且使用。較佳的是，溶劑為，例如，丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、第三丁基甲基醚、己烷或己烷/2-丁酮的混合溶劑。
藉由過濾程序分離出的晶體可以藉由在空氣或氮氣流中靜置或者藉由加熱適當地乾燥。
作為乾燥時間，可以取決於生產的量、乾燥設備、乾燥溫度等適當選擇直至殘留溶劑量變得小於預定量的時間。此外，乾燥可以在氣流或減壓下進行。可以取決於生產的量、乾燥設備、乾燥溫度等適當選擇減壓程度。乾燥後，可以根據需要將所得晶體留在空氣中。
(用於生產化合物(I)的晶體的方法)
可以藉由上文所示的用於生產晶體的常規方法獲得化合物(I)的晶體。
本發明的藥物組成物可以藉由將藥學上可接受的添加劑與化合物(I)的鹽或其晶體混合來製備。本發明的藥物組成物可以根據已知的方法來製備，例如日本藥典第17版的製劑通則(general rules for preparations)中描述的方法。
本發明的藥物組成物可以取決於劑型適當地投與至患者。
本發明的藥物組成物具有作為用於治療癌症的治療劑的實用性，因為化合物(I)的鹽或其晶體可以有效活化STING途徑並顯示出有效的抗腫瘤活性。癌症的實例包括膠質瘤、黑素瘤和結腸癌。
化合物(I)的鹽或其晶體的劑量取決於症狀的程度、年齡、性別、體重、劑型、鹽的類型、疾病的具體類型等而變化。在成人的情況下，典型地每天口服投與約30 μg至10 g，較佳的是100 μg至5 g，並且更較佳的是100 μg至1 g，或者在各種情況下，以單劑量或分開的劑量每天注射投與約30 μg至1 g，較佳的是100 μg至500 mg，並且更較佳的是100 μg至300 mg。實例
在下文中，將藉由生產實例和實例詳細描述本發明。然而，本發明不旨在受該等實例的限制。
在整個實例中可以使用以下縮寫。
DMT：4,4'-二甲氧基三苯甲基
(DMTO-:
[化學式3]
Bz：苯甲醯基
CE：氰乙基
[化學式4]
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
DCM：二氯甲烷
DDTT：N,N-二甲基-N'-(3-硫代-3H-1,2,4-二噻唑-5-基)甲醯胺
[化學式5]
DMOCP：2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜膦-2-氧化物
[化學式6]
TBS：第三丁基二甲基矽烷基
3H-苯并[c][1,2]二硫醇-3-酮：
[化學式7]
MTBE：甲基第三丁基醚粉末 X 射線繞射
將每個結晶樣本置於粉末X射線繞射儀的樣本台上，並在以下條件之一下進行分析。
透射方法條件
設備：X'Pert Pro MPD或Empyrean (Spectris)
X射線源：CuKα (45 kV，40 mA)
光學系統：聚焦鏡
Soller狹縫：0.02弧度或0.04弧度
檢測器：X'Celerator或PIXcel1D
檢測器(半導體檢測系統)
模式：透射
掃描範圍：3°或5°至35°或40°
步長：0.013°、0.017°或0.033°
步進掃描時間：9秒、19秒、305秒、1976秒或2000秒
樣本架：Kapton(註冊商標)膜
反射方法條件
設備：RINT TTR-III (Rigaku)
X射線源：CuKα (50 kV，300 mA)
檢測器：閃爍計數器
模式：反射
狹縫：0.5 mm(發散狹縫)、開口(散射狹縫)、開口(光接收狹縫)
掃描速率：5°/分鐘或10°/分鐘
取樣間隔：0.02°
掃描範圍：3°或5°至35°
樣本架：鋁架
1 H NMR ：質子核磁共振
耦合常數以赫茲(Hz)記錄。裂分形式的縮寫如下：
s：單重峰、d：雙重峰、t：三重峰、q：四重峰、m：多重峰、bs：寬單峰、br s：寬單峰、dd：雙重峰的雙重峰、dt：三重峰的雙重峰、br d：寬雙峰、br t：寬三峰
除非另有說明，1
H NMR譜係在Bruker 300 MHz或400 MHz NMR上獲得的。
吸濕性
將所得固體稱入取樣杯中，並將取樣杯置於25℃的等溫室內。使用重量蒸汽吸附系統將相對濕度(RH)控制在0%至95%，並且在預定的時間間隔(例如，每2分鐘)內測量每個RH階段的樣本重量。每個RH階段的重量變化以逐步的方式評估，並且然後最後在以下標準下確定。每次測量的最大重量變化在5分鐘內小於0.01%(w/w)或在1分鐘內小於0.002%(w/w)。
生產實例 1 ： 化合物 (I) 的合成 步驟 A
[化學式8]
在環境溫度下，向在THF(1.1 L)中的(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺(化合物 (1))(磷非對映異構體的混合物；80.0 g，91.332 mmol，1當量，ChemGenes Corporation目錄號ANP-9151)、烯丙醇(9.63 ml，142 mmol，1.55當量)和三苯基膦(38.3 g，146 mmol，1.60當量)的混合物中添加DEAD(40重量%甲苯溶液；54.2 ml，137 mmol，1.5當量)。在環境溫度下持續攪拌，藉由LC/MS監測反應。完成後(19 h)，將混合物真空濃縮(35℃)，並將所得混合物藉由矽膠管柱層析法(800 g × 2管柱，在用0.5%三乙胺緩衝的正庚烷中的40%至60% EtOAc)純化給出到化合物 (2)，為白色泡沫(84.2g，定量產率，磷非對映異構體的混合物)。1
H NMR(磷非對映異構體的3 : 2混合物, 400 MHz, CDCl3
) δ1.14-1.21 (m, 12 H), 2.40 (t, J=6.2 Hz, 1.2 H), 2.59 (t, J=6.2 Hz, 0.8 H), 3.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.52-3.66 (m, 5 H), 3.78 (s 2.4 H), 3.79 (s 3.6 H), 4.28 - 4.34 (m, 1 H), 4.84 - 4.96 (m, 0.4 H), 4.99 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.95-5.10 (m, 0.6 H), 5.05 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 5.22 (br d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.64 (br d, J=53.2 Hz, 0.6 H), 5.70 (br d, J=51.6 Hz, 0.4 H), 5.96 - 6.75 (m, 1 H), 6.20 (d, J=16.0 Hz, 0.6 H), 6.24 (d, J=17.2Hz, 0.4 H), 6.74 - 6.79 (m, 4 H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 8 H), 7.32 - 7.34 (m, 2 H), 7.41 - 7.44 (m, 2 H), 8.11 (s, 1H), 8.52 (s, 0.4 H), 8.54 (s, 0.6 H)。
步驟 B
[化學式9]
向在乙腈(30 ml) 中的化合物 (2)(3.00 g，3.28 mmol，1當量)的溶液中添加水(0.118 ml，6.55 mmol，2.0當量)和吡啶三氟乙酸鹽(0.759 g，3.93 mmol，1.2當量)。在環境溫度下攪拌1分鐘後，添加第三丁胺(14.5 g，21.0 ml，0.20 mol，60當量)。在完全裂解氰乙基(藉由LC/MS監測)後，將反應混合物真空濃縮並與乙腈共沸兩次。將粗混合物溶解於DCM(45.0 ml)中，並在環境溫度下用水(0.118 ml，6.55 mmol，2.0當量)和NaHSO4
-SiO2
(1.18 g，6.55 mmol，2當量)處理。在完全裂解DMT基團(藉由LC/MS監測，約1小時)後，過濾反應混合物並用DCM/MeOH(9/1，20 ml)沖洗兩次。將合併的濾液真空濃縮，並用1 : 1的正庚烷/甲苯(約30 ml)混合物處理。藉由傾析除去頂層。用正庚烷/甲苯(1/1，30 ml)再次重複相同的操作，並將底層與乙腈共沸兩次，以給出化合物 (3)(假設理論產率為100%)。該產物不經進一步純化用於下一步驟中。
步驟 C
[化學式10]
向在乙腈(30 ml)中的化合物 (3)(1.56 g，3.27 mmol，1當量)和化合物 (1)(3.00 g，3.28 mmol，1當量)的混合物中添加吡啶三氟乙酸鹽(用吡啶共沸乾燥；0.760 g，3.94 mmol，1.25當量)。5分鐘後，添加DDTT(0.840 g，4.09 mmol，1.30當量，ChemGenes Corporation目錄號RN-1588)，在完全硫化(藉由LC/MS監測)後，將反應混合物真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM(30 ml)中，用水(0.57 ml，32 mmol，10當量)和在DCM(30 ml)中的6%二氯乙酸(1.56 ml，18.9 mmol，6.0當量)處理。20分鐘後，用吡啶(20 ml)淬滅反應並真空濃縮。將殘餘物與吡啶共沸，以給出化合物 (4)(3.22 g，假設理論產率為100%)。該產物不經進一步純化用於下一步驟中。
步驟 D
[化學式11]
在環境溫度下向在吡啶(100 ml) 中的化合物 (4)(3.22 g，3.15 mmol，1當量)溶液中添加DMOCP(1.45 g，7.88 mmol，2.50當量)。完成大環化後(藉由LC/MS監測)，添加水(1.7 ml，94.5 mmol，相對於DMOCP x10倍)，然後添加3H-苯并[c][1,2]二硫醇-3-酮(0.795 g，4.73 mmol，1.5當量)。完成硫化(約40分鐘)後，將反應混合物在真空中部分濃縮至約15 ml，倒入水性飽和NaHCO3
(50 ml)和水(30 ml)的混合物中。在環境溫度下攪拌10 min後，用1 : 1的EtOAc/MTBE(60 ml × 3次)混合物萃取該混合物。合併有機層，用鹽水(25 ml)洗滌，經MgSO4
乾燥並真空濃縮。藉由矽膠管柱層析法(在DCM中的0%至20% MeOH)純化殘餘物，以給出化合物 (5)(3.31 g，3.20 mmol，假設理論產率為100%)，為棕色油狀物。該產物不經進一步純化用於下一步驟中。
步驟 E
[化學式12]
向在乙腈(66.2 ml) 中的化合物 (5)(3.31 g，3.20 mmol，1當量)的溶液中添加2-硝基苄基溴(2.42 g，11.2 mmol，3.50當量)和三乙胺(1.78 ml，12.8 mmol，4.00當量)。在完成反應(藉由LC/MS監測，在環境溫度下約20小時)後，將反應混合物真空濃縮並藉由矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/正庚烷至100%乙酸乙酯)純化，以給出0.568 g產物，為磷非對映異構體的混合物。非對映異構體的製備型HPLC分離給出化合物 (6)(SR異構物；0.225 g，0.180 mmol，從化合物 (2) 的總產率5.6%)和化合物 (7)(RR異構物；0.187 g，0.149 mmol，從化合物 (2) 的總產率4.7%)。
化合物 (6) (SpRp)1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ(ppm)：8.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 8H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 4H), 6.15 - 5.89 (m, 5H), 5.61 (dd, J = 52.0, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 51.2, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 3.9, 9.8 Hz, 2H), 5.04 - 4.95 (m, 4H), 4.55 - 4.37 (m, 7H), 4.29 - 4.12 (m, 3H)。
化合物 (7) (RpRp)1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ(ppm)：8.65 (s, 2H), 8.06 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 6H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 7.25 - 7.21 (m, 4H), 6.15 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 6.09 - 5.99 (m, 2H), 5.82-5.76 (m, 2H), 5.60 (dd, J = 51.8, 4.9 Hz, 2H), 5.27 (dd, J = 1.2, 17.2 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 1.0, 10.4 Hz, 2H), 5.06 - 4.96 (m, 4H), 4.55 - 4.40 (m, 4H), 4.36 - 4.24 (m, 4H), 4.21 - 4.02 (m, 2H)。
[表1]製備型 HPLC 條件
： 
步驟 F
[化學式13]
向在甲苯(519 ml)中的化合物 (6)(519 mg，0.414 mmol，1當量)的加熱溶液(90℃)中添加Hoveyda-Grubbs CatalystTM
第2代((1,3-雙-(2,4,6)-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰-異丙氧基苯基亞甲基)釕(可以從西格瑪奧德里奇公司(SIGMA-ALDRITCH)(註冊商標)目錄號569755獲得；CAS 301224-40-8；91 mg，0.15 mmol，0.35當量)和醌(0.102 ml，1.243 mmol，3.0當量)。將混合物加熱至回流並藉由LC/MS監測反應進展。3小時後，添加另外的催化劑(91 mg，0.15 mmol，0.35當量)，並且繼續再反應3小時。冷卻後，在環境溫度下將混合物用DMSO(0.59 ml，8.3 mmol，20當量)處理15小時，真空濃縮並藉由矽膠管柱層析法(SiO2
25 g，66%乙酸乙酯的正庚烷溶液至100%的乙酸乙酯)純化，以給出化合物 (8)(200 mg，0.163 mmol，產率39%)，為棕色乾燥泡沫。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ (ppm)：8.19 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 7.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 10H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 6.23 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 5.75 (dt, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 5.67 (dt, J = 15.3, 4.7 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 52.0, 3.9 Hz.1H), 5.48 (dd, J = 50.4, 3.9 Hz.1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 4.91 - 4.64 (m, 4H), 4.57 - 4.25 (m, 9H), 4.15 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.03 Hz, 1H)。
步驟 G
[化學式14]
向在1,4-二㗁𠮿(1.76 ml) 中的化合物 (8)(88 mg，0.072 mmol，1當量)的溶液中添加苯硫酚(0.88 mL，8.55 mmol，119當量)和三乙胺(0.88 mL，6.31 mmol，88當量)。在環境溫度下將所得混合物攪拌。在完成反應(藉由LC/MS監測，13小時)後，添加甲醇(5.28 ml)和28%氫氧化銨(3.52 ml)，將所得混合物加熱至50℃。在完成反應(藉由LC/MS監測，5小時)後，將混合物冷卻至環境溫度，過濾所得褐色漿料並用水(15 ml)沖洗。再次過濾濾液以除去另外的固體。最終濾液用甲苯和正庚烷的1 : 1混合物(30 ml)萃取兩次。將水層真空濃縮，並且然後重懸於水(6 ml)中。濾出所得固體，使濾液進行製備型HPLC，以給出化合物(I)的二銨鹽(亦被稱為化合物 (1a))(39 mg，0.050 mmol，產率70%)，為白色固體。
化合物 (1a)
(SpRp, 反式)1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ(ppm)：9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.34 (br s, 2H), 5.88 (br s, 2H), 5.66 (br d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.59 (br d, J = 52.2 Hz, 1H), 5.01 (br s, 2H), 4.68-4.34 (m, 6H), 4.07 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 2H);31
P NMR (162 MHz, CD3
OD) δ(ppm): 55.48 (s, 1P), 55.16 (s, 1P)。
[表2]化合物 (1a) 製備型 HPLC 條件： 
生產實例 2( 化合物 (1a) 的替代合成 ) 階段 1
[化學式15]
將化合物 (201)(570 g，1.53 mol，1重量，1體積，1當量)溶解於吡啶(2.85 L，35.2 mol，4.89重量，5.0體積，23當量)中。將混合物冷卻至2.6℃並用4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(DMTCl；543 g，1.60 mol，0.953重量，1.05當量)處理。在0至5℃下將混合物攪拌2 h，並且然後允許溫熱至環境溫度。藉由LC/MS監測反應，並且在攪拌隔夜後確認完全轉化。將反應混合物冷卻至低於5℃，並藉由用MeOH(124 ml，3.05 mol，0.172重量，0.217體積，2.0當量)處理15分鐘來猝滅。將混合物在真空下與甲苯(2.00 L，3.04重量，3.51體積)共蒸發，並且然後用EtOAc(2.850 L，4.5重量，5.0體積)和正庚烷(2.85 L，3.42重量，5.0體積)的混合物稀釋。用飽和NaHCO3
(9重量%水溶液；2.0 L，3.5體積)洗滌有機層。添加另外的EtOAc(2.85 L，4.5重量，5.0體積)以完全溶解粗產物。在攪拌5分鐘後，分離兩層。用水(2.0 L，3.5重量，3.5體積)洗滌有機層。固體開始從有機層中緩慢沈澱出來。分離水層。然後將有機層濃縮至約1體積。將粗產物用正庚烷(2.00 L，2.40重量，3.51體積)和甲苯(0.50 L，0.76重量，0.88體積)的混合物漿化。攪拌15分鐘後，藉由真空過濾收集淺黃色固體。將濾餅依次用以下沖洗：(1) 正庚烷(0.60 L，0.72重量，1.05體積)和甲苯(0.30 L，0.46重量，0.53體積)的混合物，和然後 (2) 正庚烷(3.00 L，3.6重量，5.26體積)。在不加熱的情況下將固體乾燥30分鐘，並且然後轉移到託盤中用以在50℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，以給出化合物 (202)，為淺黃色固體(996.7 g，1.47 mol，1.75重量，產率97%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ(ppm): 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 7H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 6.31 (dd, J = 2.5, 17.0 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 2.3, 4.7, 52.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.57 (dd, J = 3.1, 10.9 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 4.1, 10.7 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H)。
階段 1 '
[化學式16]
將化合物 (201)(430 g，1.15 mol，1重量，1體積，1當量)和咪唑(118 g，1.73 mol，0.274重量，1.50當量)溶解於DMF(1.72 L，3.78重量，4.0體積)中，將所得混合物冷卻至5℃。添加TBS-Cl(191 g，1.27 mol，0.444重量，1.10當量)。在0℃至11℃下將混合物攪拌2 h，允許其緩慢溫熱至環境溫度(藉由LCMS監測進展)。添加TBS-Cl後6 h反應完成，仍允許在環境溫度下再攪拌20 h。將混合物冷卻至2℃並用甲醇(93 ml，74 g，2.3 mol，0.17重量，0.22體積，2.0當量)處理10分鐘。將反應混合物用MTBE(1.72 L，1.23 kg，2.96重量，4.0體積)和EtOAc(1.72 L，1.55 kg，3.60重量，4.0體積)的混合物稀釋，然後用飽和NH4
Cl(28重量%水溶液；2.15 L，5.0體積)稀釋。固體開始緩慢脫離溶液。允許將混合物溫熱至24℃，並向其(T-內部=22℃)中添加水(1.08 L，1.08 kg，2.5重量，2.5體積)。更多的固體開始從混合物中沈澱出來。向該混合物中添加另外的水(1.08 L，1.08 kg，2.5重量，2.5體積)和MTBE(1.40 L，1.04 kg，2.4重量，3.3體積)。藉由真空過濾收集灰白色固體。用水(320 ml，0.74體積)沖洗反應器，並且然後用MTBE(1.80 L，1.33 kg，3.10重量，4.19體積)沖洗，以將任何剩餘的固體轉移到過濾器中。將濾餅依次用以下沖洗：(1) 水(1.80 L，1.80 kg，4.2重量，4.2體積)，(2) 水(1.80 L，1.80 kg，4.2重量，4.2體積)，(3) MTBE(0.90 L，0.67 kg，1.5重量，2.1體積)和正庚烷(0.90 L，0.62 kg，1.4重量，2.1體積)的混合物，(4) MTBE(0.90 L，0.67 kg，1.5重量，2.1體積)和正庚烷(0.90 L，0.62 kg，1.4重量，2.1體積)的混合物。將回收的固體在40℃下真空乾燥2天，以給出化合物 (203)，為白色固體(483 g，0.991 mol，1.12重量，產率86%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm)：8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 2.3, 16.0 Hz, 1H), 5.45 (ddd, J = 2.7, 4.3, 53.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 2.3, 11.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 2.7, 11.7 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)。
階段 2
[化學式17]
將化合物 (202)(993 g，1.47 mol，1重量，1體積，1當量)和咪唑(150 g，2.20 mol，0.151重量，1.5當量)溶解於DMF(3.48 L，3.28 kg，3.3重量，3.5體積)中，將該混合物冷卻至5℃。添加TBS-Cl(244 g，1.62 mol，0.245重量，1.10當量)。在0℃至5°C下將混合物攪拌2 h，允許其緩慢溫熱至環境溫度並藉由LCMS監測。17 h後，添加另外的咪唑(100 g，1.47 mol，0.10重量，1.0當量)和TBS-Cl(111 g，735 mmol，0.112重量，0.50當量)，並在環境溫度下繼續攪拌2 h，並且在35℃下攪拌2 h。將所得混合物冷卻至13.6℃並用MeOH(119 ml，2.94 mol，2當量)處理10分鐘。在單獨的反應器中添加冰(5 kg，5重量)和飽和NH4
Cl(28重量%水溶液；5.0 L，5體積)。將反應混合物添加至冰/NH4
Cl混合物中。灰白色固體立即開始從溶液中沈澱出來。向該混合物中添加另外的2 kg冰(2 kg，2重量)和水(3.0 L，3體積)。將反應燒瓶用水(0.50 L，0.5體積)沖洗，並將沖洗液添加至混合物中。向混合物中添加正庚烷(2.00 L，2體積)並繼續攪拌10分鐘。藉由真空過濾收集灰白色固體。將濾餅用以下沖洗：(1) 水(4.0 L，4.0體積)，(2) 水(4.0 L，4.0體積)，(3) 正庚烷(4.0 L，4.0體積)，(4) 正庚烷(4.0 L，4.0體積)。將回收的固體在45°C下真空乾燥4天，以給出化合物 (204)，為白色固體(1.095 kg，1.39 mol，1.10重量，產率94%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm)：9.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 7H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.29 (dd, J = 2.9, 16.2 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J = 2.7, 3.9, 53.1 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 4.7, 6.4, 15.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.58 (dd, J = 3.1, 10.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 3.7, 10.7 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。
階段 3
[化學式18]
將化合物 (204)(1000 g，1.27 mol，1重量，1體積，1當量)和反式-2-丁烯-1,4-二醇(藉由1
H-NMR確認的烯烴幾何結構；335 g，3.80 mol，0.335重量，3.0當量)與THF(3.0 L，3.0體積)共沸兩次。將殘餘物溶解於THF(10 L，10體積)和甲苯(15 L，15體積)的混合物中。添加三苯基膦(432 g，1.65 mol，0.432重量，1.3當量)，並且然後將反應混合物冷卻至-5℃。經20分鐘緩慢添加DIAD(0.320 L，1.65 mol，333 g，0.333重量，0.320體積，1.3當量)，同時保持T-內部低於5℃。在0℃至5℃下將反應攪拌1 h並藉由LCMS監測。移去冰浴，允許將混合物溫熱至室溫。攪拌隔夜(17 h)後，添加三苯基膦(83 g，0.32 mol，0.083重量，0.25當量)和DIAD(62 ml，0.32 mol，64 g，0.064重量，0.062體積，0.25當量)。在室溫下再過1 h後，將反應混合物用MTBE(10 L，10體積)稀釋，用半飽和的NaCl(18重量%的水溶液；2 × 4 L)洗滌兩次，並真空濃縮成稠油狀物。將混合物重新溶解於MTBE(4.00 L，4體積)和正庚烷(0.50 L，0.5體積)的混合物中，並且然後冷卻至0℃。向溶液中添加三苯基氧化膦晶種。固體緩慢地開始從溶液中沈澱出來，並攪拌隔夜。藉由真空過濾收集白色固體，並用MTBE(2 L，2體積)沖洗以分離540 g三苯基氧化膦。將濾液濃縮並經由Biotage 150L KP-Sil(SiO2
5kg；用在庚烷/EtOAc中的1% TEA預處理；溶離液：正庚烷/EtOAc(48 L的33% EtOAc和1% TEA，24 L的50% EtOAc和1% TEA，24 L的66% EtOAc和1% TEA)→100% EtOAc和1% TEA)純化。藉由TLC(2 : 1 EtOAc/正庚烷)監測管柱。合併清潔產物溶離份並真空濃縮，以給出化合物 (205)，為淺白色泡沫固體(634 g，含有14重量%DIAD衍生的副產物，淨545 g，0.63 mol，調節的產率50%)。合併混合物溶離份並真空濃縮，以給出淺黃色泡沫固體(750 g)，將其經由Biotage 150M HP-Sphere(2.5 kg SiO2
；用正庚烷/EtOAc中的1% TEA預處理；用以下載入樣本：甲苯溶離液 ：正庚烷/EtOAc/1% TEA(12 L的50% EtOAc和1% TEA，16 L的66% EtOAc和1% TEA)→EtOAc和1% TEA)進行再純化處理。藉由TLC(2/1/0.03 EtOAc/正庚烷/TEA)監測管柱。合併清潔產物溶離份並真空濃縮，以給出另外的化合物 (205)，為淺白色泡沫狀固體(206 g，0.24 mol，產率18%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm)：8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 8H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 4H), 6.18 (dd, J = 2.7, 17.2 Hz, 1H), 5.88 (td, J = 5.5, 15.6 Hz, 1H), 5.77 (td, J = 5.1, 15.6 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J = 2.7, 4.3, 53.1 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 2H), 4.91 (ddd, J = 4.5, 6.6, 16.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.52 (dd, J = 2.7, 10.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 3.5, 10.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)。
階段 4
[化學式19]
將化合物 (205)(800 g，0.930 mol，1重量，1體積，1當量)和化合物 (203)(522 g，1.07 mol，0.652重量，1.15當量)與THF(2 × 3L，2 × 3.8體積)共沸乾燥，並在室溫下重新溶解於THF(9.60 L，8.45 kg，12.0體積)中。添加三苯基膦(317 g，1.21 mol，0.396重量，1.30當量)，將混合物冷卻至-5℃以下。在T-內部低於7℃下添加DIAD(226 ml，1.16 mol，235 g，0.294重量，0.283體積，1.25當量)。允許反應緩慢溫熱至室溫。藉由LCMS監測反應。21 h後，將反應混合物真空濃縮成稠油狀物，與正庚烷(2.00，1.37 kg，1.71重量，2.50體積)共沸，並且然後再溶解於MTBE(2.40 L，1.78 kg，2.2重量，3.0體積)和正庚烷(800 ml，547g，0.68重量，1.0體積)的混合物中。將溶液用三苯基氧化膦接種並冷卻至5℃，用正庚烷(400 ml，274 g，0.34重量，0.50體積)稀釋，並在5℃下攪拌30分鐘。藉由真空過濾收集白色固體沈澱物，並用MTBE和正庚烷的2 : 1(v/v)混合物(1.8 L)沖洗，以給出三苯基氧化膦(455 g)。將濾液真空濃縮，並經由Biotage 150L KP-Sil(SiO2 5 kg；用1% TEA預處理；藉由溶解於甲苯溶離液中載入樣本：9 : 1 正庚烷/EtOAc(16 L)和15 TEA，3.6 : 1(46 L)，2 : 1(20 L)和1% TEA，1 : 1(30 L)和1% TEA，及100% EtOAc(16 L)和1% TEA)。將合併的清潔產物溶離份真空濃縮，以給出化合物 (206)，為淺白色泡沫狀固體(662.2 g)。合併混合物溶離份並真空濃縮(480 g)。在載入到Biotage 150L上之前藉由真空過濾除去用甲苯(300 ml)稀釋形成的白色不溶性固體。經由Biotage 150M HP-Sphere(SiO2
2.5 kg(用1% TEA預處理)；用甲苯裝載樣本；溶離液：2 : 1 正庚烷/EtOAc (26 L)與1% TEA，1 : 1 (25 L)與1% TEA，1 : 4 (34 L)與1% TEA)純化可溶於甲苯的物質。藉由TLC(1 : 1 正庚烷/EtOAc)監測管柱。將合併的清潔產物溶離份真空濃縮，以給出另外的化合物 (206)，為淺白色泡沫狀固體(165.5 g，總計 662.2+165,5g = 827.7g，930 mmol，1.03重量，產率67%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm)：8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 7.27 - 7.19 (m, 6H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.26 (dd, J = 2.0, 16.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 2.7, 17.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 4.7, 15.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 4.7, 15.2 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 2.7, 4.3, 52.8 Hz, 1H), 5.31 (ddd, J = 2.0, 4.3, 52.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 2.7, 11.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.52 (dd, J = 3.1, 10.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 3.9, 10.9 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 6H), 0.07 (s, 3H)。
階段 5-6
[化學式20]
向在吡啶(1.23 L，1.21 kg，15.2 mol，2.9重量，3.0體積，49當量)中的化合物 (206)(410.7 g，309 mmol，1重量，1體積，1當量)的溶液中添加亞磷酸二苯酯(90 ml，109 g，0.46 mol，0.26重量，0.22體積，1.5當量)。在室溫下攪拌反應並藉由LCMS監測。2 h後(80%轉化率)，添加另外的亞磷酸二苯酯(29.9 ml，36.2 g，155 mmol，0.088重量，0.073體積，0.50當量)。再過1 h後，添加額外的亞磷酸二苯酯(6.0 ml，7.2 g，31 mmol，0.018重量，0.015體積，0.10當量)並繼續再反應0.5 h(98%轉化率)。將反應混合物添加到飽和NaHCO3
(9重量%水溶液；2.1 L，5體積)和水(1.0 mL，2.5體積)的混合物中，同時保持T-內部為4.7℃至12℃。用少量體積的EtOAc沖洗反應器。在室溫下繼續攪拌30分鐘並藉由LCMS監測反應(100%轉化率)。將反應混合物用EtOAc和MTBE的1 : 1混合物(2 × 8.2 L，2 × 20體積)萃取兩次。將合併的有機層用水(4.1 L，10體積)洗滌，真空濃縮，並且與甲苯(3 × 4.1 L，3 × 10體積；連續進料)共沸用以除去吡啶，以給出化合物 (207)(0.55當量，剩餘的吡啶)。
階段 6
在環境溫度下將粗化合物 (207) 溶解於二氯甲烷(3.08 L，4.07 kg，9.9重量，7.5體積)中。添加水(55.7 ml，0.136體積，10當量)，然後添加在DCM(3.08 L，7.5體積)中的二氯乙酸(77 ml，120 g，0.93 mol，0.29重量，0.19體積，3.0當量)的溶液，同時保持內部T低於25°C(變成橙色溶液)。30 min後，添加三乙基矽烷(Et3
SiH；494 ml，359 g，3.09 mol，0.875重量，1.20體積，10.0當量)(T-內部從18.2℃降至17℃)並繼續攪拌20 min。添加三乙胺(431 ml，313 g，3.09 mol，0.762重量，1.05體積，10.0當量)(T-內部從17.8℃升至22℃)。將混合物濃縮至1.55 kg(3.8重量)，再溶於EtOAc(6.2 L，5.5 kg，14重量，15體積)中，依次用以下洗滌：(1) 水(1.0 L，2.5體積)和飽和NaHCO3
(9重量%水溶液，0.82 L，2.0體積)。將粗產物EtOAc溶液在-20℃下儲存隔夜(0.82 L，2.0體積)，並且第二天將溶液在25℃下真空濃縮。將由此獲得的粗混合物(654 g)與以下物質一起研磨：(1) 正庚烷(3.01 L，7.5體積)，(2) 正庚烷(2.46 L，6.0體積)和甲苯(0.82 L，2.0體積)的混合物。傾析出溶液部分(上清液)，並且將殘留在底部的固體溶解於乙腈(4.1 L，10體積)中。將混合物在25℃下真空濃縮，並與乙腈共沸兩次，以給出化合物 (208)。該產物無需純化即可用於後續階段(假設理論產率為100%)。
階段 7
[化學式21]
階段 7a
在室溫下將化合物 (208)(337 g，309 mmol，1重量，1體積，1當量)溶解於無水吡啶(13.5 L，13.2 kg，39重量，40體積)中。添加三乙胺(129 ml，927 mmol，94 g，0.28重量，0.38體積，3.0當量)，然後添加2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜膦-2-氧化物(DMOCP；103 g，556 mmol，0.31重量，1.80當量)。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，並藉由LCMS(100%轉化率)監測，以產生化合物 (209)。
階段 7b
向上述化合物 (209) 的混合物中添加TEA(129 ml，927 mmol，94 g，0.28重量，0.38體積，3.0當量)、水(100 ml，5.56 mol，0.30重量，0.30重量，18當量)和硫(34.7g，1.08mol，0.10重量，3.5當量)。在90分鐘(100%轉化率)後，添加NaHCO3
(9重量%水溶液；3.37 L，10體積)，同時保持T-內部低於30℃(16.6℃至27℃)。過濾所得混合物以除去鹽。將濾液真空濃縮，用MTBE(5.1 L，15體積)稀釋，並用NaCl(30重量%水溶液；2 x 1.35 L，2 x 4體積)洗滌兩次。濾出不溶性固體，並且將濾液真空濃縮，並與甲苯(4.0L，12體積)共沸。藉由過濾除去所得固體，並且將粗混合物溶解在甲苯中，並經由Biotage 150L KP-Sil(SiO2
5kg；用正庚烷/EtOAc/TEA(1.5/1.5/0.03CV)預處理)純化；用以下物質溶離：EtOAc/TEA (3/0.03 CV)、EtOAc/MeOH/TEA (4/0.2/0.04 CV)、EtOAC/MeOH/TEA (2/0.2/0.02CV)。藉由TLC(EtOAC/MeOH/TEA = 9/1/0.1)監測管柱。合併含有Sp異構物的溶離份並真空濃縮，以給出化合物 (210) ，為淺粉色泡沫狀固體(Sp異構物；154 g，128 mmol，0.46重量，產率41.3%)。合併含有Rp異構物的溶離份並真空濃縮，以給出化合物 (212)，為淺粉色泡沫狀固體(Rp異構物；64 g，53 mmol，0.19重量，產率17%)。
化合物 (210) (Sp異構物)：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm)：8.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 2.5, 13.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (td, J = 6.3, 15.6 Hz, 1H), 5.69 (td, J = 4.7, 15.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 3.9, 50.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 4H), 4.69 (dd, J = 4.3, 16.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 3H), 4.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 1.6, 11.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 3.1, 11.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 6H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)。
化合物 (212) (Sp異構物)：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ(ppm): 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 10H), 6.39 (dd, J = 2.3, 14.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 4.3, 51.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 5.10 - 4.96 (m, 3H), 4.90 - 4.83 (m, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.52 (ddd, J = 3.9, 6.6, 17.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H)。
階段 8
[化學式22]
將化合物 (210)(221 g，183 mmol，1重量，1體積，1當量)溶解於吡啶(530 ml，6.56 mol，519 g，2.3重量，2.4體積)和TEA(2.65 L，19.0 mol，1.93 kg，8.7重量，12體積，104當量)的混合物中。添加三乙胺三氫氟酸鹽(264 ml，1.62 mol，262 g，1.2重量，1.2體積，8.9當量作為錯合物，27當量HF)，並在室溫下將混合物攪拌，同時藉由LCMS監測轉化率。3 h(97%轉化率)後，添加甲氧基三甲基矽烷(TMSOMe；1.40 L，10.2 mol，1.06 kg，4.8重量，6.3體積，55當量)並繼續攪拌30分鐘。將黏性固體塗覆在反應器上。傾析出溶液部分(上清液)。將固體用甲苯研磨兩次(2 × 2.2 L，2 × 10體積；傾析出的上清液)。將殘留在反應器中的粗固體溶解於二氯甲烷(2.2 L，10體積)中並用NH4
Cl(28重量%水溶液；2.2 L，10體積)洗滌。用二氯甲烷(2.2 L，10體積)反萃取水層。將合併的有機層用NaCl(36重量%水溶液；1.1 L，5體積)和水(1.1 L，5體積)的混合物洗滌，並且然後真空濃縮，以給出化合物 (211)，為棕褐色乾燥泡沫(152 g，155 mmol，0.70重量，產率85%)。該粗產物無需純化即可用於下一步驟。
階段 9
[化學式23]
將化合物 (211)(150 g，153 mmol，1重量，1體積，1當量)與乙腈(4 L，27體積)共沸，並且然後在室溫下再溶解於乙腈(1.05 L，0.83 kg，5.5重量，7.0體積)中。在室溫下添加2-硝基苄基溴(44.4 g，205 mmol，0.30重量，1.34當量)並藉由LCMS監測反應。23 h(100%轉化率)後，添加EtOAc(1.50 L，10體積)、NH4
Cl(28重量%水溶液；300 ml，2體積)和水(300 ml，2體積)(pH = 6)，並在25°C、真空下將所得混合物部分濃縮至重量為1.11 kg。添加EtOAc(2.25 L，15體積)並將混合物攪拌5分鐘。將兩層分離。用乙酸乙酯萃取水層(750 ml，5體積)。將合併的有機層依次用以下洗滌：(1) NaCl(36重量%水溶液；300 ml，2體積)和水(300ml，2體積)的混合物和 (2) 水(600 ml，4體積)。然後將有機層真空濃縮並與正庚烷(1.50 L，10體積)共沸。將MTBE(0.95 L，6.3體積)添加至粗固體中，並將混合物在40℃下加熱。將混合物用EtOAc(300 ml，2體積)稀釋並緩慢冷卻至0℃。允許緻密固體沈降，並通過過濾器玻璃管泵出上清液。用MTBE(2 × 300 ml，2 × 2體積；每次從過濾器玻璃管泵出的上清液)沖洗固體兩次，並在40℃下真空乾燥隔夜，以給出化合物 (212)，為淺黃色固體(156 g)。將濾液真空濃縮，從而產生棕色油狀物(17.8 g)，將其經由Biotage Snap-Ultra 340g(溶離液：在EtOAc中的0%至5%MeOH)進行純化，以給出另外的化合物 (212)，為淺黃色固體(5.8 g)。總計 156g + 5.8g = 161.8g (淨152 mmol，純度95%，產率99%)1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm); 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 4H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.7, 17.2 Hz, 1H), 5.83 - 5.61 (m, 3H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 3.5, 51.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 4.9, 15.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H)。
階段 10-11
[化學式24]
階段 10
將化合物 (212)(純度95%，淨73.2g，72.3 mmol，1重量，1體積，1當量)和2-氰基乙基N,N,N',N'-四異丙基磷醯二亞胺(25.3 ml，79.5 mmol，0.33重量，0.35體積，1.10當量)與無水乙腈共沸三次(3 × 2 L)，重新溶解於二氯甲烷(0.73 L，10體積)中並冷卻至0℃至5℃。添加二異丙基銨四唑(6.19 g，36.1 mmol，0.085重量，0.50當量)。在0℃下將所得反應混合物攪拌10 h，經2 h溫熱至10℃，在10℃下保持10 h並經2 h溫熱至室溫。藉由LCMS和TLC 監測反應(EtOAc和0.5% TEA)。18 h後，添加無水乙腈(0.73 L，10體積)，並且將混合物在-20℃下儲存3天。
階段 11a
將來自階段10的混合物溫熱至環境溫度並經由滴液漏斗分批(每30分鐘100 mL，經9 h)添加到吡啶三氟乙酸鹽(預先與吡啶共沸兩次；41.9 g，217 mmol，0.57重量，3.0當量)和乙腈(5.85 L，80體積)的混合物中。藉由LCMS監測反應。13 h後，經4 h添加2-氰基乙基N,N,N',N'-四異丙基磷醯二亞胺(5.8 mL，18 mmol，0.25當量)的乙腈溶液(24 mL)。基於剩餘的化合物 (212)(基於LCMS的約30%)確定另外的試劑的量。6 h後觀察到更多的二醇轉化。
階段 11b
添加((二甲基胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮(DDTT；20.8 g，101 mmol，0.28重量，1.4當量)並繼續攪拌1 h。將反應混合物部分濃縮至約800 mL，並用MTBE(1.46 L，20體積)、NaHCO3
(9重量%水溶液；1.1 L，15體積)和水(0.37 L，5體積)稀釋。pH = 8。將各層分離，並且用MTBE(1.46 L，20體積)和EtOAc(1.10 L，15體積)的混合物萃取水層。將合併的有機層用30% NaCl水溶液洗滌兩次(2 × 0.73 L，2 × 10體積)，在35℃下真空濃縮並與甲苯(1.46 L，20體積)共沸。LCMS和TLC(EtOAc)表明化合物 (215)(SpRp，希望的)：化合物 (217) (SpSp) = 5 : 1
經由Biotage 150M KP-Sil(SiO2
2.5 kg；溶離液：EtOAc/正庚烷：2 : 1 (4 CV)，3 : 1 (2.5 CV)，4 : 1 (2.5 CV)，100% EA (3 CV)，EA中的5%至10% MeOH 4 CV)純化粗產物以給出化合物 (215) (36 g，31.5 mmol，產率44%)。
化合物 (215) (SpRp)：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ(ppm): 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 5H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.29 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 5.97 - 5.83 (m, 1H), 5.76 (td, J = 4.7, 15.6 Hz, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 2H), 5.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 7.4, 14.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 3H), 4.63 (dd, J = 3.7, 9.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 5H), 4.34 - 4.19 (m, 4H), 2.79 (td, J = 5.9, 16.8 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 6.3, 16.8 Hz, 1H)。
化合物 (217) (SpSp)1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ (ppm)：8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 7H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 4H), 6.22 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 3.5, 51.2 Hz, 1H), 5.75 - 5.45 (m, 5H), 4.95 - 4.23 (m, 14H), 2.82 (t, J = 6.1 Hz, 2H)。
階段 12
[化學式25]
將化合物 (215)(71.6 g，62.6 mmol，1重量，1體積，1當量)溶解於1,4-二㗁𠮿(0.43 L，6體積)中。添加苯硫酚(215 ml，2.09 mol，230 g，3.2重量，3體積，＞30當量)，然後添加三乙胺(215 ml，1.54 mol，156 g，2.2重量，3體積)。觀察到一些放熱(T-內部增加約7℃)，因此，使用水/冰浴來冷卻並控制T-內部低於27℃。藉由LCMS監測反應。2 h後，添加MeOH(0.57 L，8體積)和NH4
OH(28重量%；15 mol，0.57 L，8體積，＞200當量)。將所得混合物在50℃下加熱5 h，冷卻至室溫並攪拌隔夜。14 h後，添加水(0.72 L，10體積)(未觀察到固體)，並且用1 : 1(v/v)正庚烷和甲苯(3 × 0.86 L，3 × 12體積)的混合物萃取該混合物三次，然後用甲苯(0.57 L，8體積)萃取。在40℃至50℃下將水層真空濃縮，並用水(1.07 L，15體積)稀釋。將所得漿料在室溫下保持隔夜。濾出所得固體，用水(0.36 L，5體積)沖洗。濾液仍然是渾濁的，並且通過矽藻土和Kuno過濾器過濾。渾濁度仍然存在。經1 h添加HCl(1.0 M水溶液；132 ml，132 mmol，2.1當量)並檢查pH(pH ＜ 2)。在室溫下繼續攪拌1 h，並且過濾混合物。將濾餅用水(8 × 0.20 L)沖洗，在35℃下在真空烘箱中乾燥2天並不加熱的情況下乾燥1天，以給出化合物 (I)，為淺橙色固體(44.88 g，60.1 mmol，0.63重量，產率96%)。
階段 13
[化學式26]
向游離酸化合物 (I)(22.42 g，30.03 mmol，1重量，1體積，1當量)中添加氨(2.0 M MeOH溶液；220 ml，440 mmol，10體積，15當量)。添加EtOH(55 ml，2.5體積)，並將所得溶液通過Kuno過濾器(0.45微米；PTFE)過濾，用MeOH和EtOH(90 mL，4體積)的1 : 1(v/v)混合物沖洗。在30℃下將濾液真空濃縮，從而產生灰白色固體，將其在室溫下乾燥隔夜，用刮刀研磨(易於破碎)並在室溫下進一步真空乾燥。然後將分離出的固體懸浮於甲苯(250 ml)中並在室溫下攪拌30分鐘。然後藉由真空過濾收集固體並用甲苯沖洗兩次(2 × 50 ml)。然後將固體在真空烘箱中真空乾燥，以給出22.4 g化合物 (1a)(化合物(I)二銨鹽)。
重結晶：
將化合物 (1a)(化合物(I)二銨鹽)(22.14 g，28.36 mmol，1重量，1體積，1當量)溶解於水(664 ml，30體積)和氫氧化銨(28重量%；2.5 ml，18 mmol，0.63當量)的混合物(pH = 9至10)中，並用甲苯萃取三次(3 × 300ml，3 × 14體積)，用EtOAc萃取三次(3 × 200ml，3 × 9體積)，並且用甲苯萃取三次(3 × 300ml，3 × 14體積)。經3.5小時期間將所得水層用HCl(1.0 M水溶液；90 ml，90 mmol，3.2當量)處理(pH 2或更低)。將混合物攪拌30分鐘，並且然後藉由真空過濾收集固體沈澱物。將濾餅用水洗滌三次(3 × 200 ml，3 × 9體積)並真空乾燥隔夜。將氨(2.0 M MeOH溶液；250 ml，500 mmol，17.6當量)和乙醇(100 ml)添加到固體中，並且將所得混合物真空濃縮直至出現晶體(約100 ml)，此時停止濃縮，並且將混合物攪拌20分鐘。添加乙醇(45 mL)，並且將混合物部分濃縮(除去45 mL)。再重複相同操作兩次，並且然後將混合物冷卻至0℃並攪拌3.5 h。藉由真空過濾收集白色固體，並用冷乙醇(20 ml)洗滌，然後用乙酸乙酯(2 × 50 mL)洗滌。將白色固體室溫下真空乾燥3天，以給出化合物 (1a)(化合物(I)二銨鹽)，為白色固體(16.6 g，21.3 mmol，0.75重量，產率75%)。將濾液真空濃縮並在室溫下真空乾燥3天，以給出化合物 (1a)(化合物(I)二銨鹽)，為灰白色固體(4.16 g，5.3 mmol，產率18%)。
分析實例1.2 - 化合物(I)銨鹽的1
H NMR分析
化合物(I)銨鹽的1
H NMR譜圖顯示在圖1中。所得譜為：1
H-NMR譜(400MHz, DMSO-d6
, δH
2.49 ppm, 80℃)
δ(ppm)：8.59 (1H, br s), 8.36 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 8.13 (1H, s), 6.29 (1H, m), 6.26 (1H, m), 5.78 (1H, m), 5.76 (2H, s), 5.22 (1H, m), 4.53 - 4.68 (2H, m), 4.38 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.21 - 4.24 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J=12, 4Hz), 3.70 (1H, dd, J=13, 5 Hz), 3.05 - 3.13 (4H, m)。
分析實例1.3 - 化合物(I)銨鹽的X射線分析
將約2 mg化合物(I)銨鹽溶解於600 μL水中。將120 μL該溶液放入另一個玻璃小瓶中，並且然後將該小瓶在室溫下與3 mL MeCN一起儲存在固定容器中1週。這係樣本製備的H2
O/MeCN蒸汽擴散法。
將在結晶溶液中發現的無色塊狀單晶(0.1 × 0.1 × 0.1 mm)分散在液體Parabar 10312中，並固定在Dual-Thickness MicroMountsTM
(MiTeGen)上。採用ω軸振盪法使用多層鏡面單色Cu-Kα輻射在XtaLAB PRO P200 MM007HF(日本理學株式會社(Rigaku))上在-160℃下收集繞射數據。
圖2A示出了化合物(I)銨鹽晶體的ORTEP圖，其中不對稱單元存在兩個分子以及許多無序水分子。圖2B示出了來自圖2A的不對稱單元中的兩個分子中一個的ORTEP圖。圖2C示出了來自圖2A的不對稱單元中的兩個分子中另一個的ORTEP圖。
解決了化合物(I)銨鹽的晶體結構的最終R因子為0.1354。Flack參數幾乎為零(0.083(17))，表明化合物(I)銨鹽的絕對組態係(R, S)。晶體結構分析還表明化合物(I)銨鹽的大通道中存在若干個水分子，這表明水分子能夠容易地從通道中滑出。該分析還證實不對稱單元中兩種結晶學上獨立的分子的構形幾乎相同。
[表3]
X射線分析的其他參數示於以下： 
實例1(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮 ( 化合物 (I)) 二銨鹽的晶體 ( 晶型 1) 的製備
向在乙酸異丙酯(2.769 mL)中的化合物 (I)(138.5 mg)的懸浮液中添加28%氨水溶液(62 μL)、乙酸異丙酯(0.693 mL)和2-丙醇(0.138 mL)的混合物，並且將所得漿料在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收穫沈澱物，用乙酸異丙酯(0.8 mL)沖洗，並且將所得固體在室溫下減壓乾燥2小時，以給出標題晶體(126.8 mg)。標題晶體被鑑定為水合物。
實例1-2(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮 ( 化合物 (I)) 二銨鹽的晶體 ( 晶型 1) 的製備
向在乙酸異丙酯(18.0 mL)中的化合物 (I)(900 mg)的懸浮液中添加28%氨水溶液(400 μL)、乙酸異丙酯(4.5 mL)和2-丙醇(0.90 mL)的混合物，將所得漿料在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收穫沈澱物，用乙酸異丙酯(4.5 mL)沖洗，並且將所得固體在室溫下減壓乾燥5小時，並藉由在室溫下在50%相對濕度下保持隔夜連續吸收濕氣，以給出標題晶體(942 mg)。標題晶體被鑑定為水合物。
實例2(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.228,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮 ( 化合物 (I)) 二銨鹽的晶體 ( 晶型 2) 的製備
向化合物 (I)(143.6 mg)中添加28%氨水溶液(1.724 mL)和乙醇(1.718 mL)，並且將所得溶液在40℃下減壓濃縮至約0.86 mL。向殘餘物中添加乙醇(1 mL)，並將溶液在40℃下減壓濃縮至約0.86 mL。向殘餘物中添加乙醇(1 mL)，並將所得溶液在40℃下減壓濃縮至0.89 g。將殘餘溶液在室溫下攪拌0.5小時，沈澱物從溶液中析出。向漿料中逐滴逐漸添加乙酸異丙酯(1.2 mL)10分鐘，並將所得漿料在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收穫沈澱物，並將所得固體在室溫下減壓乾燥3.3小時，以給出標題晶體(144mg)。標題晶體被鑑定為水合物。
實例3(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.328,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮 ( 化合物 (I)) 二銨鹽的晶體 ( 晶型 3) 的製備
將約10 mg化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型1)置於25℃培養箱內的乾燥器中，其中使用飽和硝酸鉀溶液將濕度條件控制在94% RH。將固體樣本儲存4天，以給出標題晶體(約10 mg)。標題晶體被鑑定為水合物。
實例4(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.428,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮 ( 化合物 (I)) 二銨鹽的晶體 ( 晶型 4) 的製備
向在2 mol/L氨的甲醇中的化合物 (I)(217.22 mg)的溶液(2.152 mL)中添加乙醇(0.869 mL)，並將溶液在50℃下減壓濃縮至約1.1 g。將殘餘物在室溫下攪拌0.8小時，並且沈澱物從溶液中析出。向該漿料中添加乙醇(0.434 mL)，並將混合物在50℃下減壓濃縮至約0.8 g。向殘餘物中添加乙醇(0.434 mL)，並將混合物在50℃下減壓濃縮至約1.2 g。向所得漿料中添加水(40 μL)，並將混合物在室溫下攪拌1小時，並且在冰冷卻下攪拌1.8小時。藉由過濾收穫沈澱物，依次用乙醇(0.2 mL)和乙酸乙酯(0.2 mL)沖洗，將所得固體在室溫下減壓乾燥1小時，以給出標題晶體(21.22 mg)。
實例5(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.528,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮 ( 化合物 (I)) 二銨鹽的晶體 ( 晶型 5) 的製備
向化合物 (I)(201.62 mg)的2-丙醇(5 mL)懸浮液中添加28%氨水溶液(36 μL)，並將所得溶液在60℃下攪拌。向該溶液中添加28%氨水溶液(108 μL)，並且沈澱物從溶液中析出。在溫度自然降至室溫後，藉由過濾收穫沈澱物，以給出標題晶體(160 mg)。
實例6(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.628,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮 ( 化合物 (I)) 單銨鹽的晶體 ( 晶型 6) 的製備
向在實例5中獲得的化合物(I)二銨鹽(85.24 mg)中添加乙醇(4 mL)，將所得漿料在室溫下攪拌隔夜。然後，藉由過濾收穫沈澱物，給出標題晶體(40.93 mg)。
實例7(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮 ( 化合物 (I)) 鈉鹽的晶體的製備
向化合物 (I)(201.58 mg)中添加甲醇(5 mL)，並將所得漿料在室溫下攪拌。向該漿料中添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.54 mL)，並將所得溶液在60℃下攪拌約1小時。在溫度自然降至室溫後，將溶液在氮氣流下攪拌濃縮。隨著溶劑逐漸被除去，開始結晶。將所得固體在室溫下減壓乾燥，以給出標題晶體(227 mg)。
實例8(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮的晶體的製備
向在乙醇(2.5 mL)、2 mol/L氨的乙醇(2.5 mL)和水(2.5 mL)的混合物中的化合物 (I)(500 mg)的溶液中逐滴添加乙酸(0.572 mL)，並且將溶液在室溫下攪拌。向該溶液中添加以與下列實例8-2類似的方式獲得的化合物 (I)的晶種。然後將混合物在室溫下攪拌10分鐘，並且沈澱物從溶液中析出。向漿料中逐滴逐漸添加乙酸(1.144 mL)45分鐘，並將所得漿料在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收穫沈澱物，並依次用冷的67%乙醇水溶液(3.0 mL)和第三丁基甲基醚(2.0 mL)沖洗。將所得固體在室溫下減壓乾燥5小時，以給出標題晶體(417 mg)，產率83.4%。
實例8-2(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41- 二氟 -34,39- 雙 ( 巰基 )-2,33,35,38,40,42- 六氧雜 -4,6,9,11,13,18,20,22,25,27- 十氮雜 -34λ5
,39λ5
- 二磷八環 [28.6.4.13,36
.128,31
.04,8
.07,12
.019,24
.023,27
] 四十二烷 -5,7,9,11,15,19,21,23,25- 壬烯 -34,39- 二酮的晶體的製備
向化合物 (I)(497.5 mg)中添加乙醇(1.0 mL)和2 mol/L氨的乙醇(2.0 mL)，並且將混合物在室溫下攪拌並溶解。將所得溶液藉由棉墊過濾，並且將墊用2 mol/L氨的乙醇(0.5 mL)和乙醇(1.5 mL)沖洗，並向溶液中添加水(2.5 mL)。在室溫下向所得溶液中逐滴逐漸添加乙酸(0.57 mL)30分鐘，並且沈澱物從溶液中析出，並將漿料在室溫下攪拌37分鐘。向漿料中逐滴逐漸添加乙酸(0.85 mL)32分鐘，並將所得漿料在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收穫沈澱物，並依次用冷的67%乙醇水溶液(4.0 mL)和水(4.0 mL)沖洗。將所得固體在室溫下減壓乾燥隔夜，並且在30℃下乾燥3小時，以給出標題晶體(432.4 mg)，產率86.9%。
實例9晶體 ( 晶型 1) 的熱重分析和差熱分析 (TG-DTA)
將約5 mg晶體(晶型1)樣本精確稱量到鋁盤中，並且然後在以下條件下進行分析。在TG熱分析圖中，在室溫至130℃的範圍內觀察到由於脫水引起的重量損失。
測量條件
氣氛：氮氣流量為100 mL/分鐘
參考盤：空鋁盤
加熱速率：10°C/分鐘
取樣間隔：1秒
溫度範圍：室溫至300℃
實例10不同溫度下的粉末 X 射線繞射
將晶體(晶型1)樣本置於粉末X射線繞射儀的樣本台上，並在室溫和高於60℃下進行分析，其中在晶體(晶型1)的TG-DTA熱分析圖中觀察到由於脫水引起的顯著重量損失。測量條件如下：
反射方法條件
設備：RINT TTR-III (Rigaku)
X射線源：CuKα (50 kV，300 mA)
檢測器：閃爍計數器
模式：反射
狹縫：0.5 mm(發散狹縫)、開口(散射狹縫)、開口(光接收狹縫)
掃描速率：10°/分鐘
取樣間隔：0.02°
掃描範圍：5°至35°
樣本架：鋁架
在晶體(晶型1)的TG-DTA熱分析圖(圖21)中，在高達130℃的溫度範圍內觀察到由於脫水引起的顯著重量損失，伴隨著吸熱峰。當晶體(晶型1)被加熱時，在高於60℃的粉末X射線繞射(PXRD)圖中發現顯著變化(圖22)。如圖23所示，改變的PXRD圖與晶體(晶型2)的相當。然後，晶體(晶型2)的PXRD圖在125℃或更高溫度下進一步變成另一種圖(圖24)。該等發現表明晶體(晶型1)和晶體(晶型2)將為水合物。
實例11
在於25℃下在30%至95%的RH範圍內的晶體(晶型1)的吸濕性測量中，觀察到吸附和解吸附過程之間的磁滯回線，如圖25所示。在吸附過程中，直至80% RH，重量變化水平逐漸增加至1.7%，並且然後在95% RH下，最終達到約19%。在吸濕性測量之前和之後，沒有觀察到PXRD圖的變化。相反，在25℃、94% RH下儲存4天的晶體(晶型1)樣本的PXRD圖與圖26中描述的初始圖不同。改變的PXRD圖的晶型被定義為晶型3。該等發現證明晶體(晶型3)為水合物。
藥理學測試實例
進行以下測試實例以檢查化合物 (1a) 的藥理學作用。
藥理學測試實例 1 ： HAQ STING 促效劑活性報告基因測定
使用THP1-DualTM
細胞(InvivoGen，目錄號thpd-nfis)用於EC50
測定。根據供應商Invivogen(Insight 201402-1)，THP1-DualTM
細胞已被表徵為攜帶HAQ STING基因型。細胞在製造商推薦的條件下生長和維持。遵循製造商手冊中描述的干擾素調節因子(IRF)途徑誘導以進行EC50
測定。簡而言之，接種細胞並用不同濃度的化合物處理20小時，同時在37℃、5% CO2
下孵育。將細胞重懸浮，並添加QUANTI-LucTM
溶液(目錄號：rep-qlc1)。藉由發光計(Envision, Perkin Elmer)測量所得的光發射。將所得訊號製圖，並用GraphPad Prism7軟體計算EC50
。EC50
值報告於下表1中。
[表4]
表1 
在表1中測量化合物 (1a) 的人STING EC50 (μM)。
藥理學測試實例 2 ： STING 變體特異性報告基因測定
人STING具有4種主要的變體，包括WT、HAQ、REF和AQ變體。例如，REF-STING亦被稱為R232H，出現在約14%的人群中。與野生型對偶基因相比，R232H對細菌和後生動物環狀二核苷酸的反應降低。Yi G等人報導了這4種主要變體以及其他罕見變體的具體內容，「Single nucleotide polymorphisms of human STING can affect innate immune response to cyclic dinucleotide [人STING的單核苷酸多態性可以影響對環狀二核苷酸的先天免疫反應]」PLoS One [公共科學圖書館·綜合] 2013; 8: e77846。藉由使用THP1-DualTM
KO-STING細胞(InvivoGen，目錄號thpd-kostg)和三種STING變體蛋白表現載體建立STING變體特異性報告基因細胞系。WT STING的表現載體圖顯示在圖16中。對於其他兩種表現載體，在該載體中使用不同的STING變體序列，其中WT STING被適當的核苷酸序列取代。
製備用於WT-STING、REF-STING和AQ-STING的STING變體表現載體，並穩定轉染到THP1-DualTM
KO-STING細胞中以分別製備用於WT-STING、REF-STING和AQ-的STING變體特異性報告基因測定。如以上在HAQ STING促效劑活性報告基因測定的藥理學測試實例1中所述的，測定EC50
值。結果示於下表2中。用於該等STING變體的DNA序列示於SEQ ID NO: 1(WT 人 STING的核苷酸序列)；SEQ ID NO: 2(REF 人 STING的核苷酸序列)；SEQ ID NO: 3(AQ 人Sting的核苷酸序列)。
WT
人
STING
：
REF
人
STING
：
AQ
人
STING
：
藥理學測試實例 3 ：小鼠 STING 促效劑活性報告基因測定
使用RAW-LuciaTM
ISG細胞(InvivoGen，目錄號rawl-isg)用於小鼠STING促效劑報告基因測定。如以上在HAQ STING促效劑活性報告基因測定中的藥理學測試實例1中所述的，測定EC50
值。結果示於下表2中。
[表5]
表2 化合物(1a)活體外表徵 
藥理學測試實例 4 ：差示掃描螢光 (DSF) 測定
採用DSF測定以測量化合物與重組STING蛋白之間的物理相互作用。在大腸桿菌中表現截短的重組STING蛋白(a.a.155-341)(SEQ ID NO: 4)，並將其分離用於測定，如下所述。在384孔板中製備測定基質至每孔10 μL的最終體積，最終體積由1 μM重組STING蛋白(a.a.155-341)(SEQ ID NO: 4)、100 mM PBS pH 7.4(補充有100 mM KCl、5X SYPRO橙色染料)和50 μM化合物組成(最終DMSO濃度0%至1%)。在QuantStudio 12K Flex即時PCR系統上進行測定，其中使用25℃至95℃的溫度梯度，速率為0.05℃/min，並且激發和發射濾光器分別為470 nm和586 nm。根據Applied Biosystems(註冊商標)Protein Thermal Shift軟體(演算法版本1.3)分配的螢光衍生曲線，計算未結合和與配位基結合的重組STING蛋白的熱熔(Tm)和熱熔差(dTm D)。
通常，ΔTm值大於0的化合物被認為與測試的蛋白質具有物理相互作用，並且ΔTm的值與化合物結合親和力正相關。此處，化合物 (1a)示出的ΔTm為17.6(上表2所示)，表明與STING蛋白的物理相互作用。
藥理學測試實例 5 ：離體人 PBMC 刺激測定
使用10.0 mL BD Vacutainer肝素鈉管(目錄號367874)收集來自5個健康供體的人血液。使用SIGMA ACCUSPIN 50 ml管(目錄號A2055)和sigma ACCUSPIN 系統-HISTOPAQUE-1077(目錄號A7054)，使用製造商提供的方案進行外周血單核細胞(PBMC)分離。收穫PBMC層，並如Sigma公司所建議的用1x磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌。計數PBMC並最終以1 × 10e6/ml懸浮於補充有10%胎牛血清(FBS)(Gibco目錄號20140.79)的RPMI(康寧(corning) 目錄號10-041-CV)中。將1 ml細胞(1 × 10e6)轉移到Falcon 5mL圓底聚丙烯試管(目錄號352063)中，並用不同濃度(0 μM、0.1 μM、1 μM、10 μM)在5% CO2
培養箱中於37ºC下刺激24小時。在孵育24小時後，將管以1400 rpm離心5分鐘，並且收穫上清液。將上清液儲存在-80℃下用於後續的IFNβ測量。使用人IFN-β鹼基套組(kit)(Meso Scale Diagnostics 目錄號K151ADA)進行IFNβ測量，並使用製造商提供的方案。藉由在MESO SECTOR成像儀2400上讀取測定板並使用MSD Discovery Workbench 4.0程式進行IFN-β估計。在24小時後，分析IFNβ蛋白。結果示出化合物 (1a) 可以以劑量依賴性方式誘導原代人PBMC IFNβ蛋白的生產。表3中示出的結果反映了使用五個不同供體進行的測量的平均值。
[表6]
表3 離體人PBMC刺激測定 
對於IFNβ mRNA定量，使用RNeasy迷你套組(凱傑公司(Qiagen), 德國)根據製造商的方案分離總RNA。藉由qPCR測定定量IFNβ mRNA。簡而言之，使用SuperScript VILO MasterMix(生命技術公司(Life Technologies), 美國)將總RNA(400 ng至1000 ng)以60 μl反應體積轉化為cDNA。隨後使用Applied Biosystems TaqMan表現測定法使用針對IFNB1(Hs01077958_s1)和GAPDH(Hs99999905_m1)的RNA特異性引物擴增所得cDNA(10 ng)。使用TaqMan Fast Advanced Master Mix(生命技術公司(Life Technologies), 美國)在Applied Biosystems Quantstudio 12K Flex即時PCR系統上進行qPCR分析，在50℃下進行初始2 min步驟，然後在95℃下進行2 s，並且在95℃下40個循環1 s，在60°C下進行20 s。在使用2-ΔΔCT方法針對參考基因GAPDH歸一化後，計算相對基因表現。使用Applied Biosystems Quantstudio 12K Flex軟體v1.2.2進行計算。IFNβ mRNA倍數變化相對於載體處理的樣本總結於表4中。結果示出化合物 (1a) 可以以劑量和時間依賴性方式誘導原代PBMC中的IFNβ mRNA。表4示出了從五個不同供體計算出的平均值。
[表7]
表4 離體人PBMC 3小時和24小時刺激測定(mRNA) 
藥理學測試實例 6 ：化合物 (1a) 對 CT26 雙腫瘤模型的抗癌作用
在CT26雙腫瘤模型中測試化合物 (1a) 的抗癌活性，該模型為小鼠結腸癌模型。5-6週齡雌性Balb/cJ小鼠(傑克遜實驗室(Jackson Labs), 巴爾港, 緬因州)，在每隻動物兩側皮下植入CT26腫瘤細胞，每側105
個細胞。對於研究A，在腫瘤植入後5天開始治療(1.25 mg/kg、2.5 mg/kg和5 mg/kg)，此時平均腫瘤達到約100 mm3
。對於研究B，在腫瘤植入後8天開始治療(0.6 mg/kg和10 mg/kg)，此時平均腫瘤達到約120 mm3
。治療方案描述於表5和表6中。
[表8]
表5 研究A的給藥方案 
* I.T. 為腫瘤內
[表9]
表6 研究B的給藥方案 
* I.T. 為腫瘤內
研究中的所有小鼠都有兩種皮下CT26腫瘤。「經治療的腫瘤」表明經化合物直接投與的腫瘤，而「未經治療的腫瘤」表明沒有直接投與化合物的腫瘤。在整個實驗中跟蹤腫瘤體積。在治療開始後每週測量腫瘤體積兩次。藉由扁長橢球狀體積(LxW2
)/2 的公式從卡尺測量計算腫瘤負荷，其中L和W為相應的正交長度和寬度測量值(mm)。
化合物 (1a) 在CT26雙腫瘤模型中顯示出有效並且治癒的活性(圖17和圖18)。對於經治療的腫瘤，即使在研究中測試的最低劑量下亦檢測到20%的治癒率(圖18，0.6mg/kg劑量)。同時，在研究結束時最高劑量(10 mg/kg)治癒了動物的100%該腫瘤。對於未經治療的腫瘤，劑量依賴性抗腫瘤作用亦是明顯的。最高劑量組(10 mg/kg)顯示80%的治癒作用；所有更低劑量亦顯示出腫瘤生長抑制活性。因此，觀察到化合物 (1a) 的治療窗口為0.6 mg/kg至10 mg/kg，基於未注射的遠端腫瘤部位的效果，不僅局部而且全身地觀察到抗腫瘤活性。總之，該等結果表明化合物 (1a) 的局部投與可以誘導局部和全身(遠位)抗癌活性。
藥理學測試實例 7 ：化合物 (1a) 對 CT26 肝轉移模型的抗癌作用
在CT26肝轉移模型中測試化合物 (1a) 的抗癌活性。對麻醉的5-6週齡雌性BALB/cJ小鼠(傑克遜實驗室(Jackson Labs), 巴爾港, 緬因州)在脾內植入表現螢光素酶的CT26腫瘤細胞(每隻小鼠5x105
個細胞)。在隨後的十分鐘等待期允許腫瘤細胞循環進入動物的肝臟中。然後取出脾臟，並且縫合動物並允許其恢復。三天後，再次植入CT26腫瘤細胞(每隻小鼠105
個細胞)，這次皮下(sc)在右前肢區域下，以便使得用於化合物投與的腫瘤塊能夠發育。脾內注射後9天，將化合物(10 mg/kg)一次腫瘤內投與到sc腫瘤中。
藉由其對sc腫瘤的作用測量化合物的局部抗癌作用，同時基於在每隻小鼠肝臟中生長腫瘤塊的不利影響，藉由與載體治療的對照小鼠比較的經治療的小鼠的總體存活來評估化合物的遠位效應。化合物 (1a) 顯示出對局部sc腫瘤的有效活性以及還有10隻經治療的動物中的9隻的治癒性全身活性(圖19)。該等結果表明局部投與化合物 (1a) 可以誘導局部和全身(遠位)抗癌活性，包括深部病變，例如在肝臟中。
藥理學測試實例 8 ：化合物 (1a) 對 GL261 腦原位模型的抗癌作用
在GL261腦原位模型中測試化合物 (1a) 的抗癌活性。GL261係鼠膠質瘤細胞系。將表現螢光素酶的GL261小鼠膠質瘤細胞(2x104
個細胞/小鼠)顱內植入雌性5-6週齡B6白化小鼠(傑克遜實驗室(Jackson Labs), 巴爾港, 緬因州)中。3至4天後，將GL261細胞皮下植入(106
個細胞/小鼠)右前肢區域下，以允許用於化合物投與的腫瘤塊發育。在顱內腫瘤細胞植入後10天，將化合物(10 mg/kg)一次腫瘤內投與到sc腫瘤中。
藉由化合物對sc腫瘤的作用測量該化合物的局部抗癌作用，同時基於在每隻小鼠腦中生長腫瘤塊的不利影響，藉由與載體治療的對照小鼠比較的經治療的小鼠的總體存活來評估化合物的遠位效應。化合物 (1a) 在局部sc腫瘤中均顯示出有效活性，並且在8隻經治療的動物中的5隻中顯示出治癒性全身活性(圖20)。該等結果表明局部投與化合物 (1a) 可以誘導局部和全身(遠位)抗癌活性，包括深部病變，例如在腦中。
序列表
SEQ ID NO: 1(WT人STING)：
SEQ ID NO: 2(REF人STING)：
SEQ ID NO: 3(AQ人STING)：
SEQ ID NO: 4(WT STING殘基155-341)：
[圖1]圖1示出了化合物(I)銨鹽的1
H NMR譜圖。
[圖2A]圖2A示出了化合物(I)銨鹽的晶體的X射線晶體學結果(ORTEP圖)，其中不對稱晶體單元中存在兩個分子。
[圖2B]圖2B示出了不對稱晶體單元中的第一分子的X射線晶體學結果(ORTEP圖)。
[圖2C]圖2C示出了不對稱晶體單元中的第二分子的X射線晶體學結果(ORTEP圖)。
[圖3]圖3示出了在實例1中獲得的化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型1)的粉末X射線繞射圖。橫座標示出了繞射角(2θ)，並且縱座標示出了峰強度。
[圖4]圖4示出了在實例2中獲得的化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型2)的粉末X射線繞射圖。橫座標示出了繞射角(2θ)，並且縱座標示出了峰強度。
[圖5]圖5示出了在實例3中獲得的化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型3)的粉末X射線繞射圖。橫座標示出了繞射角(2θ)，並且縱座標示出了峰強度。
[圖6]圖6示出了在實例4中獲得的化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型4)的粉末X射線繞射圖。橫座標示出了繞射角(2θ)，並且縱座標示出了峰強度。
[圖7]圖7示出了在實例5中獲得的化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型5)的粉末X射線繞射圖。橫座標示出了繞射角(2θ)，並且縱座標示出了峰強度。
[圖8]圖8示出了在實例6中獲得的化合物(I)的單銨鹽的晶體(晶型6)的粉末X射線繞射圖。橫座標示出了繞射角(2θ)，並且縱座標示出了峰強度。
[圖9]圖9示出了在實例7中獲得的化合物(I)鈉鹽的晶體的粉末X射線繞射圖。橫座標示出了繞射角(2θ)，並且縱座標示出了峰強度。
[圖10]圖10示出了在實例8中獲得的化合物(I)的晶體的粉末X射線繞射圖。橫座標示出了繞射角(2θ)，並且縱座標示出了峰強度。
[圖11]圖11為示出了在實例1中獲得的化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型1)的吸濕性的圖。橫座標示出了相對濕度，並且縱座標示出了重量變化。
[圖12]圖12為示出了在實例2中獲得的化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型2)的吸濕性的圖。橫座標示出了相對濕度，並且縱座標示出了重量變化。
[圖13]圖13為示出了在實例5中獲得的化合物(I)二銨鹽的晶體(晶型5)的吸濕性的圖。橫座標示出了相對濕度，並且縱座標示出了重量變化。
[圖14]圖14為示出了在實例6中獲得的化合物(I)單銨鹽的晶體(晶型6)的吸濕性的圖。橫座標示出了相對濕度，並且縱座標示出了重量變化。
[圖15]圖15為示出了在實例7中獲得的化合物(I)鈉鹽的晶體的吸濕性的圖。橫座標示出了相對濕度，並且縱座標示出了重量變化。
[圖16]圖16示出了WY STING的表現載體圖(pLenti-WT 人STING-Puro)。
[圖17]圖17伴隨藥理學測試實例6，並且示出了化合物(I)二銨鹽在CT26雙腫瘤模型中的治癒活性。
[圖18]圖18伴隨藥理學測試實例6，並且示出了化合物(I)二銨鹽在CT26雙腫瘤模型中的治癒活性。
[圖19]圖19伴隨藥理學測試實例7，並且示出了經治療的腫瘤的腫瘤體積圖和存活曲線。
[圖20]圖20伴隨藥理學測試實例8，並且示出了經治療的腫瘤的腫瘤體積圖和存活曲線。
[圖21]圖21示出了晶體(晶型1)的TG-DTA熱分析圖。
[圖22]圖22示出了在室溫(下邊的圖)和高於60℃(上邊的圖)下晶體(晶型1)的粉末X射線繞射圖。
[圖23]圖23示出了以下粉末X射線繞射圖的比較：1) 藉由透射法分析出的晶體(晶型1)圖(下邊)，2) 藉由反射方法分析出的加熱至高於60℃的晶體(晶型1)樣本的圖(中間)，3) 藉由透射法分析出的晶體(晶型2)圖(上邊)。
[圖24]圖24示出了在不同溫度下的晶體(晶型1)的粉末X射線繞射圖：1) 室溫(下邊的圖)，2) 61℃至71℃ (中間的圖)，3) 125℃至134℃(上邊的圖)。
[圖25]圖25示出了在25℃下晶型1的吸附和解吸附等溫線。
[圖26]圖26示出了在於25℃、94% RH下儲存4天之前(下邊的圖)和之後(上邊的圖)的晶型1的PXRD圖的比較。
Claims (28)
- 一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5,39λ5-二磷八環[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))二銨鹽之晶體(晶型1)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為8.3°處具有繞射峰，
- 如請求項1之晶體(晶型1)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為6.4°、8.3°和16.6°處具有繞射峰。
- 如請求項1之晶體(晶型1)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為6.4°、8.3°、12.7°、16.6°和25.4°處具有繞射峰。
- 如請求項1至3中任一項之晶體(晶型1)，其為水合物。
- 一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟- 34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5,39λ5-二磷八環[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))二銨鹽之晶體(晶型2)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為9.0°處具有繞射峰，
- 如請求項5之晶體(晶型2)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為9.0°、15.4°和20.8°處具有繞射峰。
- 如請求項5之晶體(晶型2)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為9.0°、15.4°、20.8°、24.0°和30.0°處具有繞射峰。
- 如請求項5至7中任一項之晶體(晶型2)，其為水合物。
- 一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5,39λ5-二磷八環[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))二銨鹽之晶體(晶 型3)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為7.4°處具有繞射峰，
- 如請求項9之晶體(晶型3)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為7.4°、16.0°和21.4°處具有繞射峰。
- 如請求項9之晶體(晶型3)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為6.0°、7.4°、9.3°、16.0°和21.4°處具有繞射峰。
- 如請求項9至11中任一項之晶體(晶型3)，其為水合物。
- 一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5,39λ5-二磷八環[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))二銨鹽之晶體(晶型4)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為9.7°處具有繞射峰，
- 如請求項13之晶體(晶型4)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為9.7°、14.0°和26.9°處具有繞射峰。
- 如請求項13之晶體(晶型4)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為9.7°、14.0°、17.4°、22.3°和26.9°處具有繞射峰。
- 一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5,39λ5-二磷八環[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))二銨鹽之晶體(晶型5)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為20.0°處具有繞射峰，
- 如請求項16之晶體(晶型5)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為10.9°、20.0°和23.6°處具有繞射峰。
- 如請求項16之晶體(晶型5)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為10.9°、17.7°、18.9°、20.0°和23.6°處具有繞射峰。
- 一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5,39λ5-二磷八環[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))單銨鹽之晶體(晶型6)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為17.0°處具有繞射峰，
- 如請求項19之晶體(晶型6)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為17.0°、21.6°和25.9°處具有繞射峰。
- 如請求項19之晶體(晶型6)，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ± 0.2°)為15.1°、16.4°、17.0°、21.6°和25.9°處具有繞射峰。
- 一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5,39λ5-二磷八環[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))鈉鹽之晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為6.1°處具有繞射峰，
- 如請求項22之晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為6.1°、9.3°和16.6°處具有繞射峰。
- 如請求項22之晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為6.1°、9.3°、15.9°、16.6°和22.3°處具有繞射峰。
- 一種(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-雙(巰基)-2,33,35,38,40,42-六氧雜-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮雜-34λ5,39λ5-二磷八環[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))之晶體，在粉末X 射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為5.6°處具有繞射峰，
- 如請求項25之晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為5.6°、13.9°和16.8°處具有繞射峰。
- 如請求項25之晶體，在粉末X射線繞射中，其在繞射角(2θ±0.2°)為5.6°、8.9°、11.4°、13.9°和16.8°處具有繞射峰。
- 一種包含如請求項1至27中任一項之晶體的藥物組成物。
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