TWI708796B - 矽基化亞胺及胺甲酸酯聚合性苯甲酸酯化合物、其用途及其組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於含呈粒子形式之苯甲酸酯之有機矽聚合物、其製備方法、包含其之化妝品或皮膚病學組成物以及其用於保護人類或動物活體免受UV輻射損傷之用途。
Description
本發明係關於含呈粒子形式之苯甲酸酯之有機矽聚合物，其待用於用以提供針對日光或其他輻射之保護作用之局部製劑。
曝露於日益增加量之損傷性日光下之人群對於防曬保護劑之需要不斷增加。損傷可為立即的及長期的，影響範圍為曬傷、皮疹及細胞及組織損傷至過早起皺及皮膚癌。在此意義上，過去已研發出許多防曬化學品以保護免受UV-A及/或UV-B波長及甚至更短波長之有害影響。此等化學品通常單獨或彼此組合併入廣泛已知及使用之化妝品製劑或藥劑中。
用於防曬組成物之大部分UV過濾劑為具有固有風險之單體化合物，該固有風險為該等化合物可穿透皮膚屏障，此為高度不良的影響。因此，源自使用常見防曬劑之主要缺點為包含皮膚問題(諸如皮膚之過敏性接觸反應、光接觸反應及乾燥或繃緊)之不良反應。無客觀紅斑之與灼燒或刺痛有關之主觀刺激為來自防曬劑之最常見的敏感性病。此刺激最常在眼部區域中觀測到。然而，持久性客觀刺激性接觸性皮膚炎為更常見之副作用。患有先前存在的濕疹性病狀之個體具有與其受損皮膚屏障有
關的敏感化之顯著素因。另外，某些抗生素、避孕丸、利尿劑、抗組織胺及抗抑鬱劑包括在可增加對太陽光線之敏感性之常用藥物中。另外，此等皮膚問題中之一些由防曬劑曝露於日光後形成之分解產物誘發。
已藉由封裝存在於防曬調配物中之至少一種類型的UV過濾劑來嘗試解決皮膚穿透之風險。舉例而言，基於可為線性或環狀之聚矽氧烷之UV過濾劑已在WO93/04665、WO94/06404、EP538431、EP392883及EP358584中描述。使用此等聚矽氧烷，皮膚穿透風險較低，但由於不相容性問題有時難以將聚矽氧烷併入防曬組成物中。專利申請案WO2005/053631提及具有UV過濾活性之微膠囊，其中使具有UV-A及/或UV-B及/或UV-C過濾活性之至少一種類型之可交聯發色團與視情況選用之無UV-A及/或UV-B及/或UV-C過濾活性之至少一種類型之可交聯單體在不存在具有UV-A及/或UV-B及/或UV-C過濾活性之非可交聯發色團之情況下進行交聯反應。本發明亦提及包含該等微膠囊之防曬組成物。
先前技術亦描述一些呈粒子形式之UV吸收劑。在此意義上，專利申請案WO2005/120440提及包含無機網狀物及經由間隔基團共價鍵結至該網狀物之有機化合物的粒子，其特徵在於該等有機化合物存在於粒子內部且視情況亦存在於粒子表面。本發明亦提及包含該等粒子之調配物及組成物。
專利申請案WO2009/101016及Walenzyk,T.等人，International Journal of Cosmetic Science(2005),27(3),177-189提及可藉由無機奈米粒子與含官能基之有機分子之反應獲得的粒子及其在化妝品或皮膚病學應用中作為UV吸收劑之用途。
WO2006/100225中已發現且揭示一些苯甲酸酯化合物以及其作為紫外線吸收劑之光化學前驅物之用途；與其相關之方法、化妝品或醫藥組成物、個人保養組成物及工業組成物。US4328346中亦已揭示一些矽烷官能化紫外線屏蔽劑前驅物。此等化合物在日光存在下經歷光化學轉換，該光化學轉換增強其UV屏蔽能力。
文獻WO2011/045389描述一些呈粒子形式之矽基聚合性苯甲酸酯化合物，其由於具有基本上密封之相關物理特性而具有增加的光穩定性及增加的在皮膚上之持久性，因此避免苯甲酸酯化合物及其光轉換產物之釋放，從而為防曬使用者與環境兩者賦予較安全特徵。然而，在實際太陽照射條件下之典型光劑量下之轉化速率不夠快而無法對使用者提供最佳保護。另外，一些此等化合物之合成需要使用有害起始化合物以及昂貴且長期的純化步驟，且產率不足夠好而無法允許該等化合物之工業規模生產。此外，標準UV過濾劑在防曬調配物中之存在導致此等化合物之較低轉化率，其進一步減損其保護效率。
因此，需要研發具有較高UV屏蔽能力、較快轉化速率、在額外UV過濾劑存在下之轉化能力且可藉由成本有效且較容易的合成途徑獲得之新穎防曬化合物。
本發明之作者已研發出適用作針對UV輻射之進行性光保護劑之呈粒子形式的新穎單矽基化聚合性苯甲酸酯化合物，其甚至在最終防曬製劑中之標準UV過濾劑存在下呈現更快且更有效轉化之特定優勢。儘管由常規過濾劑提供之內部過濾劑影響，此允許其執行其進行性作用，且
因此補償通常影響標準UV過濾劑之保護效率損失。
與先前技術之其他單矽基化聚合性苯甲酸酯化合物相反，本發明化合物之特徵為具有連接至苯甲酸基團之醯基環而非酯基之苯環的矽基化鏈，及存在作為苯甲酸酯與該矽基化鏈之間的連接基團之亞胺或胺甲酸酯基團。
除其之外，此等化合物可自醛化合物藉助於較短合成途徑使用亦負擔得起且便宜的無毒所陳述化合物來合成。此合成以較低製造成本提供具有較高純度以及較高產率之化合物。
視太陽曝露時間及太陽輻射程度而定，本發明之聚合物亦顯示進行性UV保護作用。因此，含該等化合物之組成物構成比習知防曬產品更安全的進行日光浴之方法，因為保護作用隨著太陽曝露時間及輻射強度而增加。
本發明之聚合物本身展現紫外線吸收特性，且易於當場(in situ)光化學轉化成具有較高UV保護作用之另一屏蔽化合物。
在第一態樣中，本發明提及一種用於製備有機矽進行性光保護聚合物之方法，其包含式(I)單體與式(IV)化合物在烷醇/水混合物中之反應，式(I)單體：
其中：R選自由(i)、(ii)及(iii)組成之群：
其中：
R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自由以下各者組成之群：H、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、OR10、NH2、NHR11、NR12R13、COOH、COOR14、CONH2、CONHR15、CONR16R17、SO2NH2、SO2NHR18及SO2NR19R20，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中之至少一者不為H，只要R1及R5中之至少一者為H；R6、R7、R8及R9獨立地選自氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、OR'1、NH2、NHR2'及NR3'R4'；R10為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R11為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R12為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R13為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R12及R13與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R14為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R15為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R16為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R17為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R16及R17與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R18為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R19為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R20為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R19及R20與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；L為選自以下之連接基團：
-CH=N- -(CH2)-O-C(O)-NH- Ra為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rb為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rc為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；R'1為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'2為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'3為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'4為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R'3及R'4與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；p為選自2、3及4之整數；s為選自0及1之整數；t為選自0及1之整數；式(IV)化合物：
其中：Rd為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；
Re、Rf及Rg獨立地為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基，w1及w2獨立地為0或1。
在第二態樣中，本發明提及一種可藉由如上文所定義之方法獲得之有機矽進行性光保護聚合物，其特徵在於其展現微粒或奈米粒子形式。
在第三態樣中，本發明提及如上文所定義之有機矽進行性光保護聚合物在製備用於保護人類或動物活體免受UV輻射損傷之化妝品或皮膚病學組成物中之用途。
在第四態樣中，本發明提及如上文所定義之光保護聚合物作為UV吸收劑之光化學前驅物之用途。
在第五態樣中，本發明提及如上文所定義之光保護聚合物在製備待塗覆至人類或動物活體上之化妝品或皮膚病學組成物中之用途，其特徵在於視太陽曝露時間及太陽輻射程度而定的進行性UV保護作用。
在第六態樣中，本發明提及一種如上文所定義之光保護聚合物，關於其在保護人類或動物活體免受UV輻射損傷中之用途。
在第七態樣中，本發明提及一種包含如上文所定義之有機矽進行性光保護聚合物之化妝品或皮膚病學組成物。
在第八態樣中，本發明提及一種式(I)單體：
其中：R選自由(i)、(ii)及(iii)組成之群：
其中：
R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自由以下各者組成之群：H、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、OR10、NH2、NHR11、NR12R13、COOH、COOR14、CONH2、CONHR15、CONR16R17、SO2NH2、SO2NHR18及SO2NR19R20，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中之至少一者不為H，只要R1及R5中之至少一者為H；R6、R7、R8及R9獨立地選自氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、OR'1、NH2、NHR2'及NR3'R4'；R10為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R11為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R12為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R13為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R12及R13與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R14為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R15為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R16為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R17為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R16及R17與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R18為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R19為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R20為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R19及R20與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；L為選自以下之連接基團：
-CH=N- -(CH2)-O-C(O)-NH- Ra為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rb為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rc為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；R'1為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'2為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'3為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'4為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R'3及R'4與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；p為選自2、3及4之整數；s為選自0及1之整數；t為選自0及1之整數；或其對映異構形式，或其化妝品或皮膚病學上可接受之鹽。
在第九態樣中，本發明係關於一種用於製備如上文所定義之式(I)單體之方法，其中L為基團-CH=N-，該方法包含式(II)化合物與式(III)化合物之反應，式(II)化合物：
其中：R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自由以下各者組成之群：H、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、OR10、NH2、NHR11、NR12R13、COOH、COOR14、CONH2、CONHR15、CONR16R17、SO2NH2、SO2NHR18及SO2NR19R20，其限制條件為R1、R2、R3、R4及R5中之至少一者不為H，只要R1及R5中之至少一者為H；R10為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R11為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R12為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R13為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R12及R13與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R14為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R15為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R16為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R17為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R16及R17與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；
R18為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R19為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R20為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R19及R20與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；及R'選自(i')、(ii')及(iii')：
其中：R6、R7、R8及R9獨立地選自氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、OR'1、NH2、NHR2'及NR3'R4'；式(III)化合物：
其中：Ra為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rb為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；
Rc為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；p為選自2、3及4之整數；s為選自0及1之整數；t為選自0及1之整數。
在第十態樣中，本發明係關於一種用於製備如上文所定義之式(I)單體的方法，其中L為-CH2-O-C(O)-NH-，該方法包含：a)在還原劑存在下之如上文所定義之式(II)化合物之還原反應以產生式(V)化合物：
其中：R1-R5如上文所定義；及R"選自(i")、(ii")及(iii")；
及b)如上文所定義之式(V)化合物與式(VI)化合物之反應：
其中：Ra為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rb為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rc為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；p為選自2、3及4之整數；s為選自0及1之整數；t為選自0及1之整數。
圖1顯示4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯粒子之UV-Vis光譜。
圖2顯示4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯粒子之UV-Vis光譜。
圖3顯示4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二甲基
胺基)苯酯粒子之UV-Vis光譜。
圖4顯示4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯粒子之UV-Vis光譜。
圖5顯示4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯粒子之UV-Vis光譜。
圖6顯示4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯粒子之UV-Vis光譜。
圖7顯示前驅物4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯(化合物6)之光轉換動力學。
圖8顯示前驅物苯甲酸3-(3-(三乙氧基矽基)丙氧基)苯酯(比較化合物A)之光轉換動力學。
圖9顯示前驅物4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯(化合物1)之光轉換動力學。
圖10顯示前驅物苯甲酸3-(雙(3-(三乙氧基矽基)丙基)胺基)苯酯(比較化合物B)之光轉換動力學。
圖11顯示在額外UV過濾劑存在下前驅物4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯(化合物6)之光轉換動力學。
圖12顯示在額外UV過濾劑存在下前驅物苯甲酸3-(3-(三乙氧基矽基)丙氧基)苯酯(比較化合物A)之光轉換動力學。
圖13顯示在額外UV過濾劑存在下前驅物4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯(化合物1)之光轉換動力學。
圖14顯示在額外UV過濾劑存在下前驅物苯甲酸3-(雙(3-(三乙氧基矽
基)丙基)胺基)苯酯(比較化合物B)之光轉換動力學。
在所有圖中，縱軸表示以1%為單位之吸光度(absorbance/extinction)，且橫軸表示以nm為單位之波長。如所表明，圖中之小圖式描繪在所選波長處之吸光度動力學量測值。
在本發明之上下文中，以下術語具有下文詳述之意義。
「C1-C6烷基(C1-C6 alkyl)」指由1至6個碳組成、不含不飽和且藉由單鍵連接至分子之其餘部分之直鏈或分支鏈烴鏈基團，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、第三丁基、1-戊基等。烷基可視情況經一或多個取代基(諸如芳基、鹵基、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、醯基、胺基、硝基、巰基、烷硫基等)取代，其條件為該等取代基不影響聚合過程。
「C2-C6烯基(C2-C6 alkenyl)」指由2至6個碳組成且具有一或多個不飽和鍵之如上文所定義之烷基。
「C3-C6環烷基(C3-C6 cycloalkyl)」指飽和或部分飽和且僅由碳及氫原子組成之穩定3員至6員單環基團，諸如環己基或金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個取代基(諸如烷基、鹵基、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、羧基等)取代，其條件為該等取代基不影響聚合過程。
術語「烷醇(alkanol)」指具有1至6個碳原子且含有羥基之直鏈或分支鏈烴鏈基團。
在本發明之上下文中，術語「化妝品或皮膚病學上可接受之鹽(cosmetically or dermatologically acceptable salt)」必須理解為當尤其應用或
用於人類及/或哺乳動物時為生理學上耐受(通常意謂其為無毒的，尤其是由於相對離子)之任何鹽。此等鹽之實例包括酸加成鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；及有機酸加成鹽，例如乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽之實例包括無機鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鎂鹽、鋁鹽及鋰鹽；及有機鹼鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺、還原葡糖胺及鹼性胺基酸鹽。
在第一態樣中，本發明提及一種用於製備有機矽進行性光保護聚合物之方法(自現在開始稱為方法1)，其包含如上文所定義之式(I)單體與如上文所定義之式(IV)化合物在烷醇/水混合物中之反應。
在一較佳具體實例中，在用於本發明方法1之式(I)單體中，R1、R3、R4及R5為H。
在另一較佳具體實例中，R2選自OR10、NH2、NHR11及NR12R13，其中R10、R11、R12及R13為直鏈(C1-C6)烷基。甚至更佳地，R2選自OR10及NR12R13，其中R10、R12及R13亦為直鏈(C1-C6)烷基，更佳為甲基或乙基。
甚至更佳地，在用於方法(1)之式(I)單體中，R1、R3、R4及R5為H，且R2選自OR10、NH2、NHR11及NR12R13，其中R10、R11、R12及R13為直鏈(C1-C6)烷基。甚至更佳地，R2選自OR10及NR12R13，其中R10、R12及R13亦為直鏈(C1-C6)烷基，更佳為甲基或乙基。
在另一較佳具體實例中，R6至R9均為H。
在一額外較佳具體實例中，p為3。
在另一較佳具體實例中，s及t均為1。
在另一較佳具體實例中，Ra、Rb及Rc為直鏈(C1-C6)烷基，更佳為乙基。
仍在另一較佳具體實例中，R為(i)。
在另一較佳具體實例中，在用於本發明方法1之式(I)單體中，R1、R3至R5為H；R6至R9為H；R2選自OR10、NH2、NHR11及NR12R13，更佳選自OR10及NR12R13，其中R10、R11、R12及R13為直鏈(C1-C6)烷基，更佳為甲基或乙基；p為3；s及t為1；且Ra、Rb及Rc為直鏈(C1-C6)烷基。在此較佳具體實例之一特定具體實例中，R為(i)。已觀測到，此等化合物提供最佳轉化效率，且因此提供改良程度之光保護作用。
在另一較佳具體實例中，用於本發明方法1之式(I)單體選自由以下各者組成之群：- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯。
在一特定具體實例中，在用於本發明方法1之式(IV)矽烷中，Rd、Re、Rf及Rg獨立地為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，更佳地，其全部為
直鏈(C1-C6)烷基，甚至更佳地，其為乙基。
在另一較佳具體實例中，在用於本發明方法1之式(IV)矽烷中，w1及w2均為1。
甚至更佳地，式(IV)矽烷為四乙氧基矽烷(TEOS)。
在本發明之一特定具體實例中，方法1在選自由氨、單烷胺、二烷胺、三烷胺、單烷醇胺、二烷醇胺及三烷醇胺組成之群的含氮鹼性化合物存在下進行。烷基與烷醇基兩者均為直鏈或分支鏈，具有1至6個碳原子。較佳地，含氮鹼性化合物為氨。
在第二態樣中，本發明係關於一種可藉由本發明方法1獲得之有機矽進行性光保護聚合物。
可如本說明書中所示獲得之本發明之光保護聚合物展現微粒或奈米粒子形式。另外，此類粒子具有均質及球狀或準球狀形式且基本上為密封的。
在本發明之上下文中，術語「微粒或奈米粒子形式(micro- or nano-particle form)」應理解為平均尺寸低於100微米之粒子。通常，該等粒子之平均尺寸在10奈米至10微米，較佳100nm至1500nm範圍內。
藉由本發明方法1製備粒子具有以下優勢：可獲得呈懸浮液形式之產物，該懸浮液含約1%至25%由密封球狀或準球狀粒子組成之固體，該產物可直接用於本發明之化妝品或皮膚病學組成物。如先前所提及，密封性為本發明之聚合物之相關物理特性，因為苯甲酸酯或其光轉換產物之釋放經最小化。
如出於說明之目的於流程1中所示，光保護活性經由苯甲酸
酯片段光弗賴斯重排(photo-Fries rearrangement)成2-羥基二苯甲酮片段以當場轉化成防曬2-羥基二苯甲酮聚合物來產生：
其中R1至R5，且n為構成聚合物之單體單元數。
此等光保護聚合物顯示進行性UV保護作用，該保護作用視太陽曝露時間及經聚合物吸收之太陽輻射劑量而定。此進行性UV保護特性在其UVB及UVA屏蔽能力中得到證明。光弗賴斯重排之程度表明所接收之UVB輻射量。
因此，含此等光保護聚合物之組成物提供比習知防曬產品更安全的進行日光浴之方法，因為保護作用隨著太陽曝露時間及輻射劑量而增加。
因此，在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之光保護聚合物在製備用於保護人類或動物活體免受UV輻射損傷之化妝品或皮膚病學組成物中之用途。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之光保護聚合物作為UV吸收劑之光化學前驅物之用途。
在另一態樣中，本發明提及如上文所定義之光保護聚合物在製備待塗覆至人類或動物活體上之化妝品或皮膚病學組成物中之用途，其
特徵在於視太陽曝露時間及太陽輻射程度而定的進行性UV保護作用。
在另一態樣中，本發明提及一種如上文所定義之光保護聚合物，關於其在保護人類或動物活體免受UV輻射損傷中之用途。
本發明之另一態樣提及包含如上文所定義之有機矽進行性光保護聚合物或其混合物之化妝品或皮膚病學組成物。
本發明亦關於一種如先前所提及之包含有效量之如上文所定義的聚合物或其混合物之化妝品或皮膚病學組成物，其易於當場光化學轉化成具有增強UV保護能力之防曬化合物。
在本發明之一特定具體實例中，化妝品或皮膚病學組成物中之光保護聚合物之含量在以組成物之總重量計0.01重量%至40重量%範圍內。較佳地，該量在0.05重量%至25重量%，更佳在0.1重量%至15重量%範圍內。
本發明之化妝品或皮膚病學組成物亦可含有至少一種額外有機防曬化合物以用於過濾UVB或UVA光線。在一較佳具體實例中，該額外防曬化合物選自：埃文苯酮(avobenzone)、對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、氧苯酮、辛基二甲基對胺基苯甲酸、二氧苯酮、4-[雙(羥丙基)]胺基苯甲酸乙酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、2-乙基己基水楊酸酯、對胺基苯甲酸甘油酯、3,3,5-三甲基環己基水楊酸酯、甲基鄰胺基苯甲酸酯(methylanthranylate)、對二甲胺苯甲酸、對二甲胺苯甲酸2-乙基己酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-對二甲胺苯基-5-鋶苯并
唑酸、磺異苯酮、2-(4-二乙基胺基-2-羥基苯甲醯基)苯甲酸己酯、2-(4-甲基亞苄基)-樟腦及4-異丙基二苯甲醯基甲烷。
此外，本發明之組成物可另外含有常見佐劑及添加劑，諸如防腐劑、抗氧化劑、脂肪物質、油、水、有機溶劑、聚矽氧、增稠劑、軟化劑、乳化劑、消泡劑、保濕劑、芳香劑、界面活性劑、填充劑、螯合劑、陰離子聚合物、陽離子聚合物、非離子聚合物或兩性聚合物或其混合物、推進劑酸化或鹼化劑、染料、著色劑、顏料、奈米顏料或通常經調配入化妝品中之任何其他成分，特定言之用於生產防曬組成物之成分。
基於所要產物，化妝品及皮膚病學佐劑及添加劑之所需量可由熟習此項技術者容易地選擇且將在實施例中說明(但不限於此)。在本發明之一較佳具體實例中，化妝品或皮膚病學組成物中之佐劑及/或添加劑之含量在以組成物之總重量計0.01重量%至40重量%範圍內。較佳地，此量在0.05重量%至25重量%，更佳在0.1重量%至15重量%範圍內。
在另一特定具體實例中，本發明之化妝品或皮膚病學組成物包含：根據本發明之第二態樣之聚合物或其混合物，其特徵在於聚合物之含量在以組成物之總重量計0.01重量%至40重量%，較佳0.05重量%至25重量%，且更佳0.01重量%至15重量%範圍內；及防曬化合物，其選自埃文苯酮、對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、氧苯酮、辛基二甲基對胺基苯甲酸、二氧苯酮、4-[雙(羥丙基)]胺基苯甲酸乙酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、2-乙基己基水楊酸酯、對胺基苯甲酸甘油酯、3,3,5-三甲基環己基水楊酸酯、甲基鄰胺基苯甲酸酯、對二甲胺苯甲酸、對二甲胺苯甲酸2-乙基己酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-對二甲胺苯基-5-鋶苯并
唑酸、磺異苯酮、2-(4-二乙基胺基-2-羥基苯甲醯基)苯甲酸己酯、2-(4-甲基亞苄基)-樟腦及4-異丙基二苯甲醯基甲烷，防曬化合物之含量在以待塗覆至人類或動物活體
之組成物之總重量計0.01重量%至40重量%，較佳0.05重量%至25重量%，且更佳0.01重量%至15重量%範圍內。
特定言之，本發明之化妝品或皮膚病學組成物可以乳膏、軟膏、乳、懸浮液、粉末、油、洗劑、凝膠、棒、泡沫、乳液、分散液、噴霧、氣霧劑、唇膏、粉底、粉餅、散粉或壓粉、眼影(eye blush/eye shadow)、睫毛膏、指甲油、指甲漆及用於頭髮之非永久性染色組成物之形式提供。
在另一態樣中，本發明提及一種根據本發明之第八態樣之式(I)單體。
在一較佳具體實例中，R1、R3、R4及R5為H。
在另一較佳具體實例中，R2選自OR10、NH2、NHR11及NR12R13，其中R10、R11、R12及R13為直鏈(C1-C6)烷基。甚至更佳地，R2選自OR10及NR12R13，其中R10、R12及R13亦為直鏈(C1-C6)烷基，更佳為甲基或乙基。
在另一較佳具體實例中，R6至R9均為H。
在一額外較佳具體實例中，p為3。
在另一較佳具體實例中，s及t均為1。
在另一較佳具體實例中，Ra、Rb及Rc為直鏈(C1-C6)烷基，更佳為乙基。
甚至在另一較佳具體實例中，R為(i)。
在另一較佳具體實例中，R1、R3至R5為H；R6至R9為H；R2選自OR10、NH2、NHR11及NR12R13，更佳選自OR10及NR12R13，其中R10、R11、R12及R13為直鏈(C1-C6)烷基，更佳為甲基或乙基；p為3；s及t為1；且Ra、Rb及Rc為直鏈(C1-C6)烷基。在此較佳具體實例之一特定具體實例中，
R為(i)。
在另一較佳具體實例中，式(I)單體選自由以下各者組成之群：- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
- 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯。
在另一態樣中，本發明提及一種用於製備如上文所定義之式(I)單體之方法，其中連接基團L為基團-CH=N-，該方法包含式(II)化合物與根據本發明之第九態樣之式(III)化合物之反應。
式(II)化合物之醛基與式(III)化合物之胺基之間的此反應提供亞胺基(-CH=N-)以及化學計算量之水。為去除水且防止反應逆轉，可使用熟習此項技術者已知用於移除水之任何方法。在一特定具體實例中，此反應在水移除劑(例如無水硫酸鎂)存在下進行。
本發明亦關於一種用於製備如上文所定義之式(I)單體之方法，其中連接基團L為基團-(CH2)-O-C(O)-NH-，該方法包含在還原劑存在下之式(II)化合物之還原反應以產生式(V)化合物，及式(V)化合物與根據本發明之第十態樣之式(VI)化合物的反應。
熟習此項技術者已知用於此類反應之任何還原劑可用於式(I)單體之合成。在一特定具體實例中，還原劑為硼氫化鈉。
式(II)及式(III)化合物由市售之起始反應物，藉由在本說明書中所提供之實施例中所描述之習知已知有機化學方法來製備。舉例而言，式(II)化合物可根據以下流程反應來獲得[取代基R1至R9未顯示]：
式(I)單體之化妝品或皮膚病學上可接受之鹽由含有鹼性或酸性部分之母化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽藉由使此等化合物之自由酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。一般而言，非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為較佳的。
提供以下實施例以進一步說明本發明之某些具體實例，且不能將其視為以任何方式限制本發明之範圍。
實施例
實施例1. 合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯(化合物1)
步驟1：合成4-甲醯基苯甲醯氯
使0.92g(6.13mmol)4-甲醯基苯甲酸懸浮於50mL無水甲苯中。添加16mL亞硫醯氯(0.22mol)，且在氮氣氛圍下在130℃下加熱所得懸浮液3小時，隨後冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。添加額外50mL甲苯且在減壓下蒸發以去除可能的剩餘亞硫醯氯。重複此過程兩次。不經進一步純化立即使用所獲得之固體。
步驟2：合成4-甲醯基苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
使1.01g(6.13mmol)3-(二乙基胺基)酚懸浮於50mL二氯甲烷中，且藉由添加0.85mL(6.13mmol)三乙胺使其溶解。攪拌所得溶液30分鐘，且在此時間之後逐滴添加含於二氯甲烷中之4-甲醯基苯甲醯氯之溶液(含6.13mmol醯氯之20mL溶劑)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後用飽和碳酸鈉水溶液(3×40mL)萃取，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發溶劑。用環己烷使所獲得之棕色固體再結晶，產生黃色固體(藉由HPLC評估，產率50%，純度95%)。
1H-NMR(CDCI3)：10.15ppm(s,1H),8.37ppm(d,2H),8.02ppm(d,2H),7.24ppm(t,1H),6.57ppm(dd,1H),6.47ppm(m,2H),3.35ppm(q,4H),1.23ppm(t,6H)
步驟3：合成4-(羥甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
使2.00g(6.72mmol)4-甲醯基苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯懸浮於50mL無水乙醇中，且在冰浴中以小份添加0.80g(3當量)硼氫化鈉。在完全添加之後，在室溫下攪拌溶液30分鐘。隨後，添加30mL水且持續攪拌半小時。添加氯仿(3×50mL)且萃取有機相，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發溶劑以產生呈黃色固體之所要產物(產率90%)。
1H-NMR(CDCI3)：8.20ppm(d,2H),7.49ppm(d,2H),7.24ppm(t,1H),6.57ppm(dd,1H),6.47ppm(m,2H),4.80ppm(s,2H),3.35ppm(q,4H),1.23ppm(t,6H)
步驟4：合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
使1.15g(3.84mmol)4-(羥甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯溶解於100mL氯仿中，且添加2.85mL(3當量)異氰酸3-(三乙氧基矽基)丙酯及1.60mL(3當量)三乙胺。使所得溶液回流48小時。一旦再次冷卻至室溫，即在減壓下蒸發溶劑且在真空下蒸餾過量之反應物，產生呈油狀之所要產物(定量產率)。
1H-NMR(CDCI3)：8.20ppm(d,2H),7.49ppm(d,2H),7.24ppm(t,1H),6.57ppm(dd,1H),6.47ppm(m,2H),5.19ppm(s,1H),4.80ppm(s,2H),3.85ppm(q,6H),3.35ppm(q,4H),3.20ppm(t,2H),1.61ppm(m,2H),1.23ppm(t,9H),1.18ppm(t,6H),0.69ppm(m,2H)。
實施例2. 合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯(化合物2)
步驟1：合成4-甲醯基苯甲醯氯
使0.92g(6.13mmol)4-甲醯基苯甲酸懸浮於50mL無水甲
苯中。添加16mL亞硫醯氯(0.22mol)，且在氮氣氛圍下在130℃下加熱所得懸浮液3小時，隨後冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。添加額外50mL甲苯且在減壓下蒸發以去除可能的剩餘亞硫醯氯。重複此過程兩次。不經進一步純化立即使用所獲得之固體。
步驟2：合成4-甲醯基苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
使0.84g(6.13mmol)3-(二甲基胺基)酚懸浮於50mL二氯甲烷中，且藉由添加0.85mL(6.13mmol)三乙胺使其溶解。攪拌所得溶液30分鐘，且在此時間之後逐滴添加含於二氯甲烷中之4-甲醯基苯甲醯氯之溶液(含6.13mmol醯氯之20mL溶劑)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後用飽和碳酸鈉水溶液(3×40mL)萃取，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發溶劑。用環己烷使所獲得之棕色固體再結晶，產生黃色固體(藉由HPLC評估，產率60%，純度95%)。
1H-NMR(CDCI3)：10.14ppm(s,1H),8.37ppm(d,2H),8.02ppm(d,2H),7.26ppm(t,1H),6.64ppm(dd,1H),6.54ppm(dd+t,2H),2.97ppm(s,6H)
步驟3：合成4-(羥甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
使2.00g(7.43mmol)4-甲醯基苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯懸浮於50mL無水乙醇中，且在冰浴中以小份添加0.80g(3當量)硼氫化鈉。在完全添加之後，在室溫下攪拌溶液30分鐘。隨後，添加30mL水且持續攪拌半小時。添加氯仿(3×50mL)且萃取有機相，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發溶劑，產生呈黃色固體之所要產物(產率90%)。
1H-NMR(CDCb)：8.20ppm(d,2H),7.49ppm(d,2H),7.26ppm(t,1H),6.64ppm(dd,1H),6.54ppm(dd+1,2H),4.80ppm(s,2H),2.97ppm(s,6H)
步驟4：合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
使1.03g(3.84mmol)4-(羥甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯溶解於100mL氯仿中，且添加2.85mL(3當量)異氰酸3-(三乙氧基矽基)丙酯及1.60mL(3當量)三乙胺。使所得溶液回流48小時。一旦再次冷卻至室溫，即在減壓下蒸發溶劑且在真空下蒸餾過量之反應物，產生呈油狀之所要產物(定量產率)。
1H-NMR(CDCI3)：8.20ppm(d,2H),7.49ppm(d,2H),7.26ppm(t,1H),6.64ppm(dd,1H),6.54ppm(dd+1,2H),4.80ppm(s,2H),3.20ppm(t,2H),2.97ppm(s,6H),1.61ppm(m,2H),1.23ppm(t,9H),0.69ppm(m,2H)
實施例3. 合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯(化合物3)
步驟1：合成4-甲醯基苯甲醯氯
使0.92g(6.13mmol)4-甲醯基苯甲酸懸浮於50mL無水甲苯中。添加16mL亞硫醯氯(0.22mol)，且在氮氣氛圍下在130℃下加熱所得懸浮液3小時，隨後冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。添加額外50mL甲苯且在減壓下蒸發以去除可能的剩餘亞硫醯氯。重複此過程兩次。不經進一步純化立即使用所獲得之固體。
步驟2：合成4-甲醯基苯甲酸3-甲氧基苯酯
使0.76g(6.13mmol)3-甲氧基苯酚懸浮於50mL二氯甲烷中，且藉由添加0.85mL(6.13mmol)三乙胺使其溶解。攪拌所得溶液30分鐘，且在此時間之後逐滴添加含於二氯甲烷中之4-甲醯基苯甲醯氯之溶液(含6.13mmol醯氯之20mL溶劑)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後用飽和碳酸鈉水溶液(3×40mL)萃取，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發溶劑。獲得純度為96%之白色固體，如藉由HPLC所評估(產率90%)。
1H-NMR(CDCI3)：10.14ppm(s,1H),8.37ppm(d,2H),8.02ppm(d,2H),7.34ppm(t,1H),6.84ppm(td,2H),6.78ppm(t,1H),3.83ppm(s,3H)
步驟3：合成4-(羥甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯
使2.00g(7.75mmol)4-甲醯基苯甲酸3-甲氧基苯酯懸浮於50mL無水乙醇中，且在冰浴中以小份添加0.80g(3當量)硼氫化鈉。在完全添加之後，在室溫下攪拌溶液30分鐘。隨後，添加30mL水且持續攪拌半小時。添加氯仿(3×50mL)且萃取有機相，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發溶劑，產生呈黃色固體之所要產物(產率90%)。
1H-NMR(CDCI3)：8.20ppm(d,2H),7.50ppm(d,2H),7.34ppm(t,1H),6.84ppm(td,2H),6.78ppm(t,1H),4.8ppm(s,2H),3.83ppm(s,3H)
步驟4：合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯
使0.99g(3.84mmol)4-(羥甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯溶解於100mL氯仿中，且添加2.85mL(3當量)異氰酸3-(三乙氧基矽基)丙酯及1.60mL(3當量)三乙胺。使所得溶液回流48小時。一旦再次冷卻至室溫，即在減壓下蒸發溶劑且在真空下蒸餾過量之反應物，產生呈油狀之所
要產物(定量產率)。
1H-NMR(CDCI3)：8.20ppm(d,2H),7.50ppm(d,2H),7.34ppm(t,1H),6.84ppm(td,2H),6.78ppm(t,1H),4.8ppm(s,2H),3.83ppm(s,3H),3.20ppm(t,2H),1.61ppm(m,2H),1.23ppm(t,9H),0.69ppm(m,2H)
實施例4. 合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯(化合物4)
步驟1：合成4-甲醯基苯甲醯氯
使0.92g(6.13mmol)4-甲醯基苯甲酸懸浮於50mL無水甲苯中。添加16mL亞硫醯氯(0.22mol)，且在氮氣氛圍下在130℃下加熱所得懸浮液3小時，隨後冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。添加額外50mL甲苯且在減壓下蒸發以去除可能的剩餘亞硫醯氯。重複此過程兩次。不經進一步純化立即使用所獲得之固體。
步驟2：合成4-甲醯基苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
使1.01g(6.13mmol)3-(二乙基胺基)酚懸浮於50mL二氯甲烷中，且藉由添加0.85mL(6.13mmol)三乙胺使其溶解。攪拌所得溶液30分鐘，且在此時間之後逐滴添加含於二氯甲烷中之4-甲醯基苯甲醯氯之溶液(含6.13mmol醯氯之20mL溶劑)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後用飽和碳酸鈉水溶液(3×40mL)萃取，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸
發溶劑。用環己烷使所獲得之棕色固體再結晶，產生黃色固體(藉由HPLC評估，產率50%，純度95%)。
1H-NMR(CDCI3)：10.15ppm(s,1H),8.37ppm(d,2H),8.02ppm(d,2H),7.24ppm(t,1H),6.57ppm(dd,1H),6.47ppm(m,2H),3.35ppm(q,4H),1.23ppm(t,6H)
步驟3：合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯
使50mg(0.17mmol)4-甲醯基苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯懸浮於20mL氯仿中，且添加37mg(0.17mmol)3-(胺基丙基)三乙氧基矽烷，之後添加100mg無水硫酸鎂。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌所得懸浮液24h。過濾粗產物且在減壓下去除溶劑，產生橙色油狀物(定量產率)。
1H-NMR(CDCI3)：8.36ppm(s,1H),8.24ppm(d,2H),7.85ppm(d,2H),7.21ppm(t,1H),6.57ppm(dd,1H),6.47ppm(m,2H),3.84ppm(q,6H),3.67ppm(t,2H),3.35ppm(q,4H),1.86ppm(m,2H),1.23ppm(t,9H),1.17ppm(t,6H),0.69ppm(m,2H)。
實施例5. 合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯(化合物5)
步驟1：合成4-甲醯基苯甲醯氯
使0.92g(6.13mmol)4-甲醯基苯甲酸懸浮於50mL無水甲
苯中。添加16mL亞硫醯氯(0.22mol)，且在氮氣氛圍下在130℃下加熱所得懸浮液3小時，隨後冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。添加額外50mL甲苯且在減壓下蒸發以去除可能的剩餘亞硫醯氯。重複此過程兩次。不經進一步純化立即使用所獲得之固體。
步驟2：合成4-甲醯基苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
使0.84g(6.13mmol)3-(二甲基胺基)酚懸浮於50mL二氯甲烷中，且藉由添加0.85mL(6.13mmol)三乙胺使其溶解。攪拌所得溶液30分鐘，且在此時間之後逐滴添加含於二氯甲烷中之4-甲醯基苯甲醯氯之溶液(含6.13mmol醯氯之20mL溶劑)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後用飽和碳酸鈉水溶液(3×40mL)萃取，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發溶劑。用環己烷使所獲得之棕色固體再結晶，產生黃色固體(藉由HPLC評估，產率60%，純度95%)。
1H-NMR(CDCI3)：10.14ppm(s,1H),8.37ppm(d,2H),8.02ppm(d,2H),7.26ppm(t,1H),6.64ppm(dd,1H),6.54ppm(dd+t,2H),2.97ppm(s,6H)
步驟3：合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯
使50mg(0.19mmol)4-甲醯基苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯懸浮於20mL氯仿中，且添加41mg(0.19mmol)3-(胺基丙基)三乙氧基矽烷，之後添加100mg無水硫酸鎂。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌所得懸浮液24h。過濾粗產物且在減壓下去除溶劑，產生橙色油狀物(定量產率)。
1H-NMR(CDCI3)：8.36ppm(s,1H),8.24ppm(d,2H),7.85ppm(d,2H),7.27ppm(t,1H),6.63ppm(del,1H),6.55ppm(m,2H),3.85ppm(q,6H),3.67ppm(t,
2H),2.97(s,6H),1.86ppm(m,2H),1.23ppm(t,9H),0.70ppm(m,2H)。
實施例6. 合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯(化合物6)
步驟1：合成4-甲醯基苯甲醯氯
使0.92g(6.13mmol)4-甲醯基苯甲酸懸浮於50mL無水甲苯中。添加16mL亞硫醯氯(0.22mol)，且在氮氣氛圍下在130℃下加熱所得懸浮液3小時，隨後冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。添加額外50mL甲苯且在減壓下蒸發以去除可能的剩餘亞硫醯氯。重複此過程兩次。不經進一步純化立即使用所獲得之固體。
步驟2：合成4-甲醯基苯甲酸3-甲氧基苯酯
使0.76g(6.13mmol)3-甲氧基苯酚懸浮於50mL二氯甲烷中，且藉由添加0.85mL(6.13mmol)三乙胺使其溶解。攪拌所得溶液30分鐘，且在此時間之後逐滴添加含於二氯甲烷中之4-甲醯基苯甲醯氯之溶液(含6.13mmol醯氯之20mL溶劑)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後用飽和碳酸鈉水溶液(3×40mL)萃取，用硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發溶劑。獲得純度為96%之白色固體，如藉由HPLC所評估(產率90%)。
1H-NMR(CDCI3)：10.14ppm(s,1H),8.37ppm(d,2H),8.02ppm(d,2H),7.34ppm(t,1H),6.84ppm(td,2H),6.78ppm(t,1H),3.83ppm(s,3H)
步驟3：合成4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯
酯
使50mg(0.20mmol)4-甲醯基苯甲酸3-甲氧基苯酯懸浮於20mL氯仿中，且添加43mg(0.20mmol)3-(胺基丙基)三乙氧基矽烷，之後添加100mg無水硫酸鎂。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌所得懸浮液24h。過濾粗產物且在減壓下去除溶劑以產生橙色油狀物(定量產率)。
1H-NMR(CDCI3)：8.36ppm(s,1H),8.24ppm(d,2H),7.85ppm(d,2H),7.32ppm(t,1H),6.83ppm(m,2H),6.79ppm(t,1H),3.83ppm(q+s,6H+3H OMe),3.67ppm(t,2H),1.86ppm(m,2H),1.23ppm(t,9H),0.70ppm(m,2H)。
實施例7. 製備粒子
7.1.粒子特性化
藉由粒徑分佈、UV-Vis光譜學及HPLC層析來特性化根據下文所描述之方法獲得的粒子。
7.1.1. 粒子形態學
粒徑分佈顯示粒子以尺寸370±70nm單分散。
7.1.2. UV-Vis光譜學
以1.3mg/cm2之速率將粒子3%(30mg/mL)於PEG-300中之懸浮液添加至PMMA盤中。當在漫射透射模式中以積分球登記UV-Vis光譜時，粒子在UVB區中顯示強力吸收同時佇列轉到UVA。
7.1.3. HPLC層析
藉由在高溫下用溶劑萃取來測定粒子密封性，該等萃取物藉由HPLC分析。在索氏萃取器(Soxhlet)中使粒子(200mg)及100mL甲醇與水混合物(80：20)回流5小時。藉由HPLC在以下條件下分析溶劑樣
本：
- 設備：HP 1090液體層析儀
- 管柱：逆相Kromasil C18 5μm 15×0.46
- 流動相：乙腈/水80：20
- 流速：1.0mL/min
- 偵測：吸收254nm
粒子層析圖僅顯示一個溶劑死點時間，因此表明粒子基本上為密封的。
7.2.粒子光轉換
在35℃下在具備16 UVB燈(輻照度70W/m2)之Luzchem ICH-2光反應器中照射懸浮於PEG-300中之粒子。
7.2.1. UV-Vis光譜學
以1.3mg/cm2之速率將於PEG-300中之3%粒子懸浮液添加至PMMA盤中。藉由量測280nm與400nm之間的樣本漫透射率來控制光轉化之進展。
粒子光譜顯示經照射之粒子在UVB與UVA區兩者中均吸收。
7.2.2. HPLC層析
以與未經照射微膠囊(2.4)相同的方式執行經照射微膠囊之HPLC層析。
粒子層析圖僅顯示一個溶劑死點時間，因此表明粒子基本上為密封的。
7.3.製備粒子：4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯粒子(P1)；4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯粒子(P2)；4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯粒子(P3)；4-((3-三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯粒子(P4)；4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二甲基胺基)苯酯粒子(P5)；4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯粒子(P6)
粒子P1如下製備：伴隨攪拌，在水浴中將乙醇(3.8mL，0.082mmol)與去離子水(1.4mL，0.078mmol)之混合物加熱至40℃。在不攪拌之情況下，在相同浴中加熱四乙氧基矽烷(TEOS，396mg，1.903mmol)與4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯(150mg，0.326mmol)之混合物。在乙醇/水混合物溫度達到40℃時，添加1.7mL 30%氨(0.011mmol)且強化攪拌以確保達成均質混合物。在溫度再次達到40℃時，添加TEOS與苯甲酸3-(3-(三乙氧基矽基)丙氧基)苯酯之溶液且攪拌15秒。允許所得懸浮液在40℃下保持1小時，由此離心且用水(25mL×3)洗滌。最後，使粒子再懸浮於含0.5% w/w PVP k-90及HPMC(作為穩定劑)之水溶液中。粒子中之發色團之含量為50% w/w，表現為4-甲基苯甲酸3-(二
乙基胺基)苯酯。
遵循上文所描述之合成由適當試劑製備粒子P2至P6。評估所有化合物之HPLC密封性。製備及分析細節概括於表1中。
實施例8. 製備防曬組成物
以粒子P1作為活性成分製備防曬組成物。
組成物之組分顯示於下表中：
組合相B成分。攪拌混合物，且加熱至70℃至75℃。組合相A成分。在攪拌同時將混合物加熱至70℃至75℃。在攪拌同時將相B添加至相A中。添加防腐劑。攪拌混合物，允許冷卻至室溫。
實施例9比較. 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯(化合物6)及苯甲酸3-(3-(三乙氧基矽基)丙氧基)苯酯之光轉換研究.
比較前驅物4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯(本發明之化合物6)之光轉換速率與先前技術中所描述之前驅物苯甲酸3-(3-(三乙氧基矽基)丙氧基)苯酯(比較化合物A)之光轉換速率。
使此等前驅物以1% w/v(10mg/L)之濃度溶解於乙醇中，且使其在裝備有日光過濾器(290nm至800nm，765W/m2)之SUNTEST ATLAS XLS+中曝露於模擬日光輻射。圖7及圖8分別顯示本發明之化合物6及比較化合物A之光轉換程度。各圖中之插圖顯示在335nm處之光轉換動力學。
下表顯示在曝露於模擬日光輻射之後，各前驅物之最終吸光度值以及轉換之半衰期(t50，達至50%最終吸光度值所需之MED數目)。
如可觀測到，化合物6之轉換比比較化合物A之轉換快3.3倍。因此，在醯基環上引入矽基化鏈加快其光轉換。
實施例10比較. 4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二
乙基胺基)苯酯(化合物1)及苯甲酸3-(雙(3-(三乙氧基矽基)丙基)胺基)苯酯(比較化合物B)之光轉換研究.
比較前驅物4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯(本發明之化合物1)之光轉換速率與先前技術中所描述之前驅物苯甲酸3-(雙(3-(三乙氧基矽基)丙基)胺基)苯酯(比較化合物B)之光轉換速率。
使此等前驅物以1% w/v(10mg/L)之濃度溶解於乙醇中，且使其在裝備有日光過濾器(290nm至800nm，765W/m2)之SUNTEST ATLAS XLS+中曝露於模擬日光輻射。圖9及圖10分別顯示本發明之化合物1及比較化合物B之光轉換程度。各圖中之插圖顯示在360nm處之光轉換動力學。
下表顯示在曝露於模擬日光輻射之後，各前驅物達成之最終吸光度值以及參數t50，其表示各前驅物達至50%最終吸光度值所需之照射劑量之MED(minimal erythemal dose；MED)。
由上文引用之結果，可得出結論：在醯基環上引入矽基化鏈提供轉換之後高22%之吸光度增加及快60%之轉化速率。
實施例11比較. 在額外商用防曬劑存在下之4-((3-(三乙氧基矽基)丙基亞胺基)甲基)苯甲酸3-甲氧基苯酯(化合物6)及苯甲酸3-(3-(三乙氧基矽基)丙氧基)苯酯(比較化合物A)之光轉換.
製備含商用UV過濾劑Tinosorb-S(3.7mg/L)及4-MBC(4.9mg/L)及本發明之化合物6(10mg/L)之乙醇溶液(a)。出於比較目的，亦製備含商用UV過濾劑Tinosorb-S(3.7mg/L)及4-MBC(4.9mg/L)及比較化合物A(10mg/L)之乙醇溶液(b)。
使兩種溶液在裝備有日光過濾器(290nm至800nm，765W/m2)之SUNTEST ATLAS XLS+中曝露於模擬日光輻射。
圖11及圖12分別顯示溶液(a)與(b)兩者之吸收光譜。可觀測到，含化合物6之調配物在335nm處之最終吸光度值比含比較化合物A之調配物高。因此，可得出結論：在額外UV過濾劑存在下，在醯基環上引入矽基化鏈提供具有更好的增加其防曬作用之能力之前驅物。
實施例12比較. 在額外商用防曬劑存在下之4-((3-(三乙氧基矽基)丙基胺甲醯氧基)甲基)苯甲酸3-(二乙基胺基)苯酯(化合物1)及苯甲酸3-(雙(3-(三
乙氧基矽基)丙基)胺基)苯酯(比較化合物B)之光轉換。
製備含商用UV過濾劑Tinosorb-S(3.7mg/L)及4-MBC(4.9mg/L)及本發明之化合物1(10mg/L)之乙醇溶液(c)。出於比較目的，亦製備含商用UV過濾劑Tinosorb-S(3.7mg/L)及4-MBC(4.9mg/L)及比較化合物B(10mg/L)之乙醇溶液(d)。
使兩種溶液在裝備有日光過濾器(290nm至800nm，765W/m2)之SUNTEST ATLAS XLS+中曝露於模擬日光輻射。圖13及圖14分別顯示溶液(c)與(d)兩者之吸收光譜。
可觀測到含化合物1之調配物在365nm處之最終吸光度值較高，而在含比較化合物B之調配物中，在365nm處之吸光度在20次照射MED之後保持幾乎恆定。因此，可再次得出結論：在額外UV過濾劑存在下，在醯基環上引入矽基化鏈提供具有更好的在UV-A區中增加保護作用之能力之前驅物。
Claims (16)
- 一種用於製備有機矽進行性光保護聚合物之方法，其包含式(I)單體與式(IV)化合物在烷醇/水混合物中之反應，式(I)單體：
啉環；R14為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R15為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R16為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R17為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R16及R17與其所連接 之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R18為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R19為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R20為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R19及R20與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；L為選自以下之連接基團：-CH=N- -(CH2)-O-C(O)-NH- Ra為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rb為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rc為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；R'1為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'2為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'3為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'4為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R'3及R'4與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；p為選自2、3及4之整數；s為選自0及1之整數；t為選自0及1之整數； 式(IV)化合物：
- 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步特徵在於存在選自由氨、單烷胺、二烷胺、三烷胺、單烷醇胺、二烷醇胺及三烷醇胺組成之群之含氮鹼性化合物，其中烷基與烷醇基兩者均為直鏈或分支鏈，具有1至6個碳原子。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該烷醇/水混合物為乙醇/水混合物。
- 一種可藉由如申請專利範圍第1項至第3項中任一項中所定義之方法獲得的有機矽進行性光保護聚合物，其特徵在於其展現微粒或奈米粒子形式。
- 一種如申請專利範圍第4項中所定義之有機矽進行性光保護聚合物之用途，其用於製備用於保護人類或動物活體免受UV輻射損傷之化妝品或皮膚病學組成物。
- 一種如申請專利範圍第4項中所定義之光保護聚合物之用途，其用作 UV吸收劑之光化學前驅物。
- 一種如申請專利範圍第4項中所定義之光保護聚合物之用途，其用於製備待塗覆於人類或動物活體上之化妝品或皮膚病學組成物，其特徵在於視太陽曝露時間及太陽輻射程度而定的進行性UV保護作用。
- 一種如申請專利範圍第4項中所定義之光保護聚合物，其係用於保護人類或動物活體免受UV輻射損傷。
- 一種化妝品或皮膚病學組成物，其包含如申請專利範圍第4項中所定義之有機矽進行性光保護聚合物或其混合物。
- 如申請專利範圍第9項之化妝品或皮膚病學組成物，其包含有效量之易於當場(in situ)光化學轉化成具有增強的保護能力之防曬化合物的有機矽聚合物或其混合物。
- 如申請專利範圍第9項或第10項之化妝品或皮膚病學組成物，其特徵在於聚合物之含量在以該組成物之總重量計0.01重量%至40重量%範圍內。
- 如申請專利範圍第9項或第10項之化妝品或皮膚病學組成物，其進一步包含選自埃文苯酮(avobenzone)、對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、氧苯酮、辛基二甲基對胺基苯甲酸、二氧苯酮、4-[雙(羥丙基)]胺基苯甲酸乙酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、2-乙基己基水楊酸酯、對胺基苯甲酸甘油酯、3,3,5-三甲基環己基水楊酸酯、甲基鄰胺基苯甲酸酯、對二甲胺苯甲酸、對二甲胺苯甲酸2-乙基己酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-對二甲胺苯基-5-鋶苯并唑酸、磺異苯酮、2-(4-二乙基胺基-2-羥基苯甲醯基)苯甲酸己酯、2-(4-甲基亞苄基)-樟腦及4-異丙基二苯 甲醯基甲烷之防曬化合物。
- 如申請專利範圍第11項之化妝品或皮膚病學組成物，其進一步包含選自埃文苯酮、對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、氧苯酮、辛基二甲基對胺基苯甲酸、二氧苯酮、4-[雙(羥丙基)]胺基苯甲酸乙酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、2-乙基己基水楊酸酯、對胺基苯甲酸甘油酯、3,3,5-三甲基環己基水楊酸酯、甲基鄰胺基苯甲酸酯、對二甲胺苯甲酸、對二甲胺苯甲酸2-乙基己酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-對二甲胺苯基-5-鋶苯并唑酸、磺異苯酮、2-(4-二乙基胺基-2-羥基苯甲醯基)苯甲酸己酯、2-(4-甲基亞苄基)-樟腦及4-異丙基二苯甲醯基甲烷之防曬化合物。
- 一種式(I)單體，
啉環； R14為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R15為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R16為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R17為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R16及R17與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R18為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R19為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R20為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R19及R20與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；L為選自以下之連接基團：-CH=N- -(CH2)-O-C(O)-NH- Ra為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rb為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；Rc為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基或苯基；R'1為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'2為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'3為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R'4為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R'3及R'4與其所連接 之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；p為選自2、3及4之整數；s為選自0及1之整數；t為選自0及1之整數；或其對映異構形式，或其化妝品或皮膚病學上可接受之鹽。
- 一種用於製備單體之方法，該單體為如申請專利範圍第14項所定義之式(I)單體，其中L為基團-CH=N-，該方法包含式(II)化合物與式(III)化合物之反應，式(II)化合物：
啉環；R14為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R15為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R16為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R17為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R16及R17與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R18為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R19為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R20為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R19及R20與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；及R'選自(i')、(ii')及(iii')：
- 一種用於製備單體之方法，該單體為如申請專利範圍第14項所定義之式(I)單體，其中L為-CH2-O-C(O)-NH-，該方法包含：a)在還原劑存在下進行式(II)化合物之還原反應以產生式(V)化合物：式(II)化合物：
啉環；R14為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R15為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R16為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R17為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R16及R17與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R18為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R19為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R20為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R19及R20與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；及 R'選自(i')、(ii')及(iii')：
啉環；R14為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R15為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R16為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R17為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R16及R17與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R18為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R19為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；R20為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R19及R20與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或
啉環；R"選自(i")、(ii")及(iii")；
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