TWI659745B - 使用醣類之益生元口腔保健方法 - Google Patents

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Abstract

該揭示內容係關於增加有益口腔細菌及減少有害口腔細菌之方法，其包括投遞包含醣類益生元，例如，選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇，及N-乙醯基-D-甘露胺糖之口腔保健組成物；及使用於此等方法中之口腔保健組成物。該揭示內容亦關於使用益生元口腔保健組成物之方法，篩選之方法，及製造之方法。

Description

使用醣類之益生元口腔保健方法
該領域係關於增加有益口腔細菌及減少有害口腔細菌之方法，其包含投遞包含醣類益生元，例如，選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇(Myo-inositol)，及N-乙醯基-D-甘露胺糖之口腔保健組成物；及使用於此等方法中之口腔保健組成物。該領域亦關於使用益生元口腔保健組成物之方法、篩選之方法，及製造之方法。
不同類型的糖存在於吾等之飲食中且於進食期間接觸到牙菌斑。糖分解是影響牙菌斑環境之重要步驟。糖之代謝需要特定的酵素。遺傳傾向與途徑表現將決定那種菌種能夠在那種類型的糖上生長。
出現高數量特定的糖可對特定物種提供超過其他者的選擇優勢，簡單而言是因為事實上能夠在該代謝物上生長而且由於影響環境，如酸產生、細菌素(bacteriocin)之效應、及/或破壞可被其他物種代謝之產物。
當特定可發酵碳水化合物之攝取增加時，這可能造成使用者口腔中之pH下降。不僅該酸損傷牙齒，而且該酸性環境導致轉向更耐酸且產酸之細菌，且特定之致齲細菌通常係以相對少的數量被發現而實際上可增加數量與大小。此最終可導致齲齒。一些口腔致病性細菌之物種(例如牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、褔賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)及伴放線桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans))業已涉及逐漸侵襲牙周疾病如牙周炎、牙齦炎、壞死性牙周炎、壞死性牙齦炎及植體周圍組織炎。口腔致病性細菌之特定物種業已涉及蛀牙(例如，變異鏈球菌(Streptococcus mutans))。當前解決此等問題之策略係包括使用含有寬譜抗細菌劑之口腔保健產品。然而，此等產品可抑制或殺死細菌但不管該細菌是 否有益或有害。此外，病原體可能演變成發展抗藥性對抗微生物劑。因此，需要預防與治療之替代方法。
「益生菌」係為微生物，當食用時其提供健康之利益。「益生元」為可攝取之組成份，其允許特定於對寄主之褔祉與健康賦予益處之胃腸微生物群中，於該組成物及/或活性二者中變化。雖然，通常已知益生元影響該胃腸微生物群之組成物，但對使用類似益生元來增長有益口腔細菌之策略很少關注。重點是避免且及時去除助長有害口腔細菌之化合物，像蔗糖，而不是試圖刺激口中之有益細菌。
發明摘述
吾等考慮的是以益生元方法來提供選擇性刺激有益細菌，其可提供對口腔健康有效之預防方法。因為不同的細菌需要不同的作用物以便生長，提供適當之作用物可促進有益細菌群生長，而增加有益細菌可導致抑制特定之致病性細菌。吾等測試了許多糖衍生物來確認選擇偏向有益細菌生長，而直接或間接抑制有害細菌生長之作用物。
口腔保健組成物包含以這種方式所確認之醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其組合物，被發現可增加有益細菌生長。此等有益細菌包括，例如，緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、黏質放線菌、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)、生痰二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophaga sputigena)及內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)。此等經選擇之醣類益生元係助長有益細菌生長，而且不利地影響細菌之特定致病性菌種生長。此等致病性菌種包括，例如，變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌，及遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)。
本發明預期選擇性刺激有益細菌可提供對口腔健康有效的預防方法。不受限於任何理論，一般認為由於細菌需要特定之作用物以便生長，吾人可藉由選擇促進個體之有益內生細菌群生長，用適當之作用物 提供其等而於細菌之環境中得到特定之微生物改變。例如，不受限於理論，選擇優先被特定微生物所利用之作用物。藉由選擇適當之作用物，有可能助長特定之微生物生長(例如，有益之內生細菌菌種)，同時亦直接或間接抑制選擇其他微生物生長(內生致病性細菌菌種)。
於一個方面中，本發明係關於新穎之益生元方法，其係選擇地藉由使用口腔保健組成物包含益生上有效數量之醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其組合物來促進有益內生細菌生長但有害細菌不生長。例如，這可包括使用促進至少一種列舉於上之有益細菌生長而不會同時促進任何列舉於上之有害細菌生長之組成物。
有用於本發明方法中之口腔保健組成物(組成物1)為包含有效數量之至少一種醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物，例如，以有效促進有益內生細菌於口腔中生長之數量的口腔保健組成物。例如，該口腔保健組成物係有用於本發明方法之多種方面中，包括：
1.1 組成物1，其中該醣類益生元為單-、二-或三-糖，例如，選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖，及其混合物。
1.2 組成物1，其中該醣類益生元為二糖，例如，D-松二糖。
1.3 組成物1，其中該醣類益生元為糖醇，例如，D-乳糖醇或肌醇。
1.4 組成物1，其中該醣類益生元為胺基糖，例如，N-乙醯基-D-甘露胺糖。
1.5 組成物1，其中該醣類益生元為D-松二糖。
1.6 組成物1，其中該醣類益生元為D-乳糖醇。
1.7 組成物1，其中該醣類益生元為肌醇。
1.8 組成物1，其中該醣類益生元為N-乙醯基-D-甘露胺糖。
1.9 組成物1，其中該醣類益生元為D-蜜三糖。
1.10 任何上述組成物，其中該醣類益生元之數量為該組成物之至少0.1%，例如，0.1%至5%，例如，約0.5%、1%或2%按重量。
1.11 任何上述組成物，其中該醣類益生元之數量為由1微莫耳/毫升 至50微莫耳/毫升、由2.5微莫耳/毫升至35微莫耳/毫升、由5微莫耳/毫升至25微莫耳/毫升、由10微莫耳/毫升至25微莫耳/毫升、由20微莫耳/毫升至25微莫耳/毫升、約5微莫耳/毫升、約10微莫耳/毫升、約20微莫耳/毫升或約25微莫耳/毫升。
1.12 任何上述組成物，其中該醣類益生元並非由植物萃取物所衍生。
1.13 任何上述組成物，其中該組成物係促進一種或多種有益內生細菌物種於口腔中生長，其中該物種為一種或多種選自於包括緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、黏質放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌及內氏放線菌之群組。
1.14 任何上述組成物，其中於該組成物中係促進唾液鏈球菌生長。
1.15 任何上述組成物，其中該組成物不利地影響一種或多種致病性細菌種於口腔中生長，其中該物種為一種或多種選自於包括變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌，及遠緣鏈球菌之群組。
1.16 任何上述組成物，其中該組成物進一步包含至少一種於口腔健康上具有利影響之細菌物種。
1.17 組成物1.16，其中於口腔健康上具有利影響之細菌物種係選自於緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、黏質放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌、內氏放線菌及其組合物。
1.18 任何前述之組成物，其進一步包含抗結石劑。
1.19 任何前述之組成物，其進一步包含抗結石劑，其為多磷酸鹽，例如，焦磷酸鹽、三多磷酸鹽，或六偏磷酸鹽，例如，以鈉鹽形式。
1.20 任何前述之組成物，其包含至少一種表面活化劑選自於月桂基硫酸鈉、椰基醯胺基丙基甜菜鹼，及其組合物。
1.21 任何前述之組成物，其包含陰離子表面活化劑，例如，選自於月桂基硫酸鈉、第十二烷基硫酸鈉，及其混合物。
1.22 任何前述之組成物，其包含月桂基硫酸鈉，含該組成物之0.5-3重量%之數量。
1.23 任何前述之組成物，其包含至少一種濕潤劑。
1.24 任何前述之組成物，其包含至少一種濕潤劑選自於甘油、山梨 糖醇及其組合物。
1.25 任何前述之組成物，其包含至少一種聚合物。
1.26 任何前述之組成物，其包含至少一種聚合物選自於聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚順式丁烯二酸共聚物、多糖(例如，纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素，或多糖膠，例如黃原膠或角叉菜膠)，及其組合物。
1.27 任何前述之組成物，其包含一種或多種磨蝕劑，例如，二氧化矽、碳酸鈣，或磷酸鈣磨蝕劑。
1.28 任何前述之組成物，其包含膠條或斷片。
1.29 任何前述之組成物，其包含調味劑、香氣及/或顏料。
1.30 任何組成物，其係藉合併任何前述之組成物中所陳述之組成份所得到或可得到者。
1.31 任何前述之口腔保健組成物，其中該組成物為漱口水、牙膏、潔牙膠、牙粉、非磨蝕性凝膠、慕斯(mousse)、泡沫、口噴霧劑、含片、口腔錠劑、牙科器械，或竉物護理產品。
1.32 任何前述之組成物，其中該組成物為牙膏或漱口水。
1.33 任何前述之組成物，其中該組成物為牙膏，其任意進一步包含一種或多種之一種或多種水、磨蝕劑、表面活化劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、濕潤劑、增稠劑、防腐劑、調味劑、顏料及/或其組合物。
1.34 任何前面的組成物，其中該組成物為牙膏，其進一步包含水、磨蝕劑、表面活化劑、濕潤劑、增稠劑，及調味劑。
1.35 任何前面的組成物，其中該組成物為牙膏，其係藉著與牙膏基質，例如，包含一種或多種之一種或多種水、磨蝕劑、表面活化劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、濕潤劑、增稠劑、抗微生物劑、防腐劑、調味劑、顏料及/或其組合物之牙膏基質混合之方法所得到或可得到者。
1.36 任何前面的組成物，其係於口腔中用來選擇促進於口腔健康上具有利影響之細菌生長、代謝活性或菌落，相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落。
1.37 組成物1.36，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌係選自於緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、黏質放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌及內氏放線菌。
1.38 組成物1.37，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌係選自於內氏放線菌、黏質放線菌、格氏鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌及緩症鏈球菌。
1.39 組成物1.38，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌為唾液鏈球菌或緩症鏈球菌。
1.40 組成物1.39，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌為唾液鏈球菌。
1.41 組成物1.39，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌為緩症鏈球菌。
1.42 任何組成物1.36至1.41，其中，該致病性口腔細菌係選自於變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌，及遠緣鏈球菌。
1.43 組成物1.42，其中，該致病性口腔細菌係選自於中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌，及遠緣鏈球菌。
1.44 組成物1.43，其中，該致病性口腔細菌係選自於中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌及遠緣鏈球菌。
1.45 任何組成物1.36至1.44與於口腔健康上具有利影響之細菌及致病性口腔細菌培育24小時後，其中，該組成物選擇地促進於口腔健康上具有利影響之細菌生長、代謝活性或菌落，相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落。
1.46 任何組成物1.36至1.45與於口腔健康上具有利影響之細菌及致病性口腔細菌培育48小時後，其中，該組成物選擇地促進於口腔健康上具有利影響之細菌生長、代謝活性或菌落，相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落。
1.47 任何前面的組成物，其係於口腔中用來選擇促進於口腔健康上具有利影響之細菌形成生物膜，相對於由致病性口腔細菌形成生物膜。
1.48 組成物1.47，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌係選自於緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、黏質放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌及內氏放線菌。
1.49 組成物1.48，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌係選自於緩症鏈球菌、唾液鏈球菌及口腔鏈球菌。
1.50 組成物1.49，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌為口腔鏈球菌。
1.51 組成物1.49，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌為唾液鏈球菌。
1.52 組成物1.49，其中，於口腔健康上具有利影響之細菌為緩症鏈球菌。
1.53 任何組成物1.47至1.52，其中，該致病性口腔細菌係選自於變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌及遠緣鏈球菌。
1.54 組成物1.53，其中，該致病性口腔細菌係選自於變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、褔賽斯坦納菌及伴放線桿菌。
1.55 組成物1.54，其中，該致病性口腔細菌係選自於變異鏈球菌、牙齦卟啉單胞菌、褔賽斯坦納菌及伴放線桿菌。
例如，本發明於一個具體例中係提供包含有效數量之至少一種醣類益生元(例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物)之口腔保健組成物(例如，任何組成物1以及下列等)，於口腔中用來選擇促進於口腔健康上具有利影響之細菌之生長、代謝活性或菌落，相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落。
例如，本發明於另一個具體例中係提供包含有效數量之至少一種醣類益生元(例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物)之口腔保健組成物(例如，任何組成物1以及下列等)，於口腔中用來選擇促進於口腔健康上具有利影響之細菌形成生物膜，相對於由致病性口腔細菌形成生物膜。
例如，本發明於另一個具體例中係提供包含有效數量之至少一種醣類益生元(例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物)之口腔保健組成物(例如，任何組成物1以及下列等)，用來維護及/或重建健康之口腔微生物群。
例如，本發明於另一個具體例中係提供包含有效數量之至少一種醣類益生元(例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物)之口腔保健組成物(例如，任何組成物1以及下列等)，用來防止一種或多種牙齦炎，牙周炎、植體周圍組織炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲齒。
進一步提供用於預防或減少蛀牙、齲齒及/或牙齦疾病之方法，其包括用包含有效數量之至少一種醣類益生元(例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物)之組成物(例如，任何組成物1以及下列等)，藉由例如刷牙，例如定期地足夠長時間地接觸口腔，以增強有益細菌於口腔中生長。
進一步提供於需要其之個體的口腔中增加有益內生細菌數量之方法，其包括投遞包含有效數量之至少一種醣類益生元(例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物)之口腔保健組成物(例如，任何組成物1以及下列等)至個體，例如，其中醣類益生元之數量於該組成物中係促進有益內生細菌生長，例如，其中該有益內生細菌為一種或多種物種選自於包括緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、黏質放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌及內氏放線菌之群組。
進一步提供選擇地促進個體之口腔中於口腔健康上具有利影響之細菌之生長、代謝活性或菌落，相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落之方法；該方法包括用包含有效數量之至少一種醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物之口腔保健組成物，例如，任何組成物1以及下列等接觸口腔。
進一步提供於個體之口腔中選擇促進於口腔健康上具有利影響之細菌形成生物膜，相對於由致病性口腔細菌形成生物膜之方法；該方法包括用包含有效數量之至少一種醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物之口腔保健組成物，例如，任何組成物1以及下列等接觸口腔。
進一步提供於需要其之個體口腔中減少病理性內生細菌數 量之方法，其包括投遞包含有效數量之至少一種醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物之口腔保健組成物，例如，任何組成物1以及下列等至個體，例如，其中該醣類益生元之數量於該組成物中係抑制病理性內生細菌生長，例如，其中該病理性內生細菌為一種或多種物種選自於包括變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌，及遠緣鏈球菌之群組。
進一步提供於個體中維護及/或重建健康之口腔微生物群的方法，該方法包括用包含有效數量之至少一種醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物之口腔保健組成物，例如，任何組成物1以及下列等接觸個體之口腔。
進一步提供於個體中預防或緩解一種或多種牙齦炎、牙周炎、植體周圍組織炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲齒之方法，其係於個體之口腔中藉選擇促進於口腔健康上具有利影響之細菌之生長、代謝活性或菌落，相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落，該方法包括用包含有效數量之至少一種醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物之口腔保健組成物，例如，任何組成物1以及下列等接觸個體之口腔。
進一步提供醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物，例如，於任何組成物1以及下列等中用來預防或減少蛀牙、齲齒及/或牙齦疾病，或用來增強有益細菌於口腔中生長，例如，用有效數量之至少一種醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物，例如，任何組成物1以及下列等接觸該牙齒表面。
進一步提供醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物，於製造口腔保健組成物，例如，任何組成物1以及下列等，用來預防或減少蛀牙、 齲齒及/或牙齦疾病，或用來增強有益細菌於口腔中生長之用途。
於還有另一個方面中，本發明係關於醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物，於製造口腔保健產品，例如，任何組成物1以及下列等，用來促進有益之本土(內生)細菌生長但不是有害細菌生長之用途。
進一步提供於醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物之口腔保健組成物(例如任何組成物1以及下列等)中，用來：(a)選擇地促進於口腔健康上具有利影響之細菌生長、代謝活性或菌落，相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落；(b)選擇地促進於口腔健康上具有利影響之細菌形成生物膜，相對於由致病性口腔細菌形成生物膜；(c)於個體中維護及/或重建健康之口腔微生物群；或(d)於個體中防止一種或多種牙齦炎、牙周炎、植體周圍組織炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲齒。
於另一個方面中，本發明係關於用於促進有益口腔細菌生長之化合物的篩選方法，其中，篩選步驟包括：˙測定第一化合物(例如，試驗化合物)於促進有益口腔細菌生長，而同時不利地影響致病性口腔細菌生長之能力，例如，比較至少一種有益口腔細菌物種與至少一種致病性口腔細菌物種之生長，例如，其中該第一化合物於生長上之效益係於該第一化合物存在或不存在下至少培育24小時後藉光密度或生物膜形成來計量；˙任意測定第二化合物(例如，控制化合物)於促進有益細菌生長，而同時不利地影響致病性口腔細菌生長之能力；˙任意比較第一化合物之輪廓與第二化合物之輪廓；˙選擇試驗化合物，根據其促進有益口腔細菌生長及抑制致病性口腔細菌生長之能力用於進一步測試，例如，與控制化合物相較。例如，於上述篩選方法中之控制化合物可為醣類益生元，例如，醣類益生元選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物，例如，任何組成物1以及下列等。於一些具體例中，該有益口腔 細菌為一種或多種物種選自於包括緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、黏質放線菌、小韋榮氏球菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌及內氏放線菌之群組。於一些具體例中，該致病性口腔細菌為一種或多種物種選自於包括變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌，及遠緣鏈球菌之群組。本發明進一步提供於此等篩選方法中所確認之化合物於任何前述方法及使用中之用途。
詳細說明
除非另有指明，「%」或「百分比」一詞當與本發明之牙膏組成物之組成份結合使用時，意欲係指於該牙膏組成物中指定組成份之重量百分比。
如本文中所用者，「清潔」一般係指去除於目標表面上之污染物、污物、雜質及/或外來物。例如，於口腔表面之情況下，當該表面為牙齒琺瑯質時，該清潔可去除至少一些薄膜或污漬，如牙菌斑生物膜、菌膜或牙垢。
「本土的」與「內生的」各詞於本揭示內容中可互換使用。
本文中所使用之「口腔組成物"一詞係指定於正常使用之過程中係於口腔中保留一段時間足夠用來實質上接觸所有的牙齒表面但不是故意嚥下之產品。此等產品包括，例如，潔牙劑如牙膏與凝膠、漱口水、口香糖及含片。
使用於本發明中之醣類益生元為糖或糖衍生物，例如，胺基糖或糖醇，例如單-、二-或三-糖(包括胺基糖及糖醇)，其係口腔可接受(亦即以相關濃度於口腔保健配製物中為無毒性)且其促進有益口腔細菌生長，而同時不利地影響致病性口腔細菌生長。於特別之具體例中，該醣類益生元係選自於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙醯基-D-甘露胺糖及其混合物。D-松二糖為二糖，亦稱為α-D-吡喃葡糖基-(1→3)-α-D-呋喃果糖或(3S,4R,5R)-1,4,5,6-四羥基-3-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)烷-2-基]氧基己-2-酮。D-蜜三糖為非還原性三糖，亦稱為松三糖，其可部分水解以提供松二糖及葡萄糖。其之IUPAC名稱為(2R,3R,4S,5S,6R)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-4-羥基-2,5-雙(羥基甲基)-3-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三 羥基-6-(羥基甲基)-2-四氫吡喃基]氧基]-2-四氫呋喃基]氧基]-6-(羥基甲基)四氫吡喃-3,4,5-三醇。D-乳糖醇包含連接至糖醇之單糖。D-乳糖醇亦稱為4-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-山梨醇。肌醇為各個碳上帶有羥基基團之環己烷，且為具有相同元素組成物(C6H12O6)之葡萄糖的代謝物。其之正式名稱為(1R,2R,3S,4S,5R,6S)-環己烷-1,2,3,4,5,6-六醇。N-乙醯基-D-甘露胺糖為乙醯化之胺基單糖，更正式之名稱為2-乙醯胺基-2-脫氧-D-甘露糖。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含水。使用於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等的水應為去離子且不含有機離質。水可補足該口腔保健組成物之剩餘部份。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含0至90重量%之水，例如，0.1至90重量%之水，例如，1至80重量%之水，例如，2至70重量%之水、5至60重量%之水，例如，5至50重量%之水，例如，20至60重量%之水，例如，10至40重量%之水。此數量的水係包括所添加的自由水分加上來自於該口腔保健組成物之其他組份，例如，用山梨糖醇所引進之數量。
增稠劑係提供該口腔保健組成物理想的稠度及/或穩定及/或增強性能(例如，於使用時提供所需之活性釋放特性)。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含由0.01至15重量%之增稠劑、0.1至15重量%之增稠劑，例如，0.1至10重量%之增稠劑，例如，0.1至5重量%之增稠劑，例如，0.5至10重量%之增稠劑，例如，0.5至5重量%之增稠劑，例如，1至4重量%之增稠劑，例如，2至5重量%之增稠劑，例如，2至4重量%之增稠劑，例如，3至4重量%之增稠劑。重量百分比較高者可用於口香糖、含片及清新薄荷糖、香包、非磨蝕性凝膠及齦下凝膠。可於本文中揭示之口腔保健組成物中，例如，組成物1以及下列等中使用之增稠劑係包括，例如，羧基乙烯基聚合物、角叉菜(亦稱為角叉菜膠)、羥乙基纖維素(HEC)、天然與合成黏土(例如，威膠(Veegum)及水性膨潤土)、纖維素醚之水溶性鹽(例如，羧甲基纖維素鈉(CMC)及羧甲基羥乙基纖維素鈉)、天然樹膠(例如，刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯樹膠，及西黃蓍膠)、膠態矽酸鋁鎂、矽石(例如，細碎的矽石)、交聯聚(乙烯基)吡咯烷酮、碳蠟、脂肪酸及其鹽(例如，硬脂酸及棕櫚酸)、脂肪族醇(例如，硬脂醯醇)， 及其混合物。於一些具體例中，增稠矽石及角叉菜膠之混合物於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中係用作為增稠劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含由0.01至15重量%之增稠矽石及角叉菜膠、0.1至15重量%之增稠矽石及角叉菜膠，例如，0.1至10重量%之增稠矽石及角叉菜膠，例如，0.1至5重量%之增稠矽石及角叉菜膠，例如，0.5至10重量%之增稠矽石及角叉菜膠，例如，0.5至5重量%之增稠矽石及角叉菜膠，例如，1至4重量%之增稠矽石及角叉菜膠，例如，2至5重量%之增稠矽石及角叉菜膠，例如，2至4重量%之增稠矽石及角叉菜膠，例如，3至4重量%之增稠矽石及角叉菜膠。
緩衝劑係調整口腔保健組成物之pH，例如，至約pH 4.0至約pH 6.0之範圍。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含由0.1至10重量%之緩衝劑、0.5至10重量%之緩衝劑，例如，0.5至5重量%之緩衝劑，例如，0.5至4重量%之緩衝劑，例如，0.5至3重量%之緩衝劑，例如，0.5至2重量%之緩衝劑，例如，1至2重量%之緩衝劑。可於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中使用之緩衝劑包括，例如，碳酸氫鈉、磷酸鈉{例如，磷酸一鈉(NaH2PO4)、磷酸二鈉(Na2HPO4)、磷酸三鈉(Na3PO4)}、氫氧化鈉、碳酸鈉、酸式焦磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉，及其混合物。於一些具體例中，氫氧化鈉於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中係用作為緩衝劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含由0.1至10重量%之氫氧化鈉，例如，0.5至10重量%之氫氧化鈉，例如，0.5至5重量%之氫氧化鈉，例如，0.5至4重量%之氫氧化鈉，例如，0.5至3重量%之氫氧化鈉，例如，0.5至2重量%之氫氧化鈉，例如，1至2重量%之氫氧化鈉。
濕潤劑係保持口腔保健組成物免於曝露於空氣中時變硬。特定濕潤劑亦可賦予想要之甜味或香味至口腔保健組成物。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含以純濕潤劑為基準由0至70重量%之濕潤劑，例如，10至70重量%之濕潤劑，例如，10至65重量%之濕潤劑，例如，10至60重量%之濕潤劑，例如，10至50重量%之濕潤劑，例如，20至50重量%之濕潤劑，例如，20至40重量%之濕 潤劑。可於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中使用之濕潤劑包括，例如，甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、三甲基甘胺酸，及其混合物。於一些具體例中，甘油、山梨糖醇與及丙二醇之混合物於本文中揭示之口腔保健組成物中，例如，組成物1以及下列等係用作為濕潤劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含以純濕潤劑為基準由0至70重量%之甘油、山梨糖醇及丙二醇，例如，10至70重量%之甘油、山梨糖醇及丙二醇，例如，10至65重量%之甘油、山梨糖醇及丙二醇，例如，10至60重量%之甘油、山梨糖醇及丙二醇，例如，10至50重量%之甘油、山梨糖醇及丙二醇，例如，20至50重量%之甘油、山梨糖醇及丙二醇，例如，20至40重量%之甘油、山梨糖醇及丙二醇。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含表面活化劑，例如，選自於陰離子性、陽離子性、兩性離子，及非離子性表面活化劑，及其混合物。於一些具體例中，該表面活化劑係於整個廣大pH範圍內合理地穩定。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含由0.01至10重量%之表面活化劑，例如，0.05至5重量%之表面活化劑，例如，0.1至10重量%之表面活化劑，例如，0.1至5重量%之表面活化劑，例如，0.1至2重量%之表面活化劑，例如，0.5至2重量%之表面活化劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含由0.01至10重量%之陰離子表面活化劑，例如，0.05至5重量%之陰離子表面活化劑，例如，0.1至10重量%陰離子表面活化劑，例如，0.1至5重量%之陰離子表面活化劑，例如，0.1至2重量%之陰離子表面活化劑，例如，0.5至2重量%之陰離子表面活化劑，例如，1.5重量%之陰離子表面活化劑。
可於本文中揭示之口腔保健組成物中使用之陰離子表面活化劑，例如，組成物1以及下列等係包括，例如，i. 高級脂肪酸甘油一酸酯一硫酸酯之水溶性鹽，如氫化椰子油脂肪酸之一硫酸酯化甘油一酸酯之鈉鹽，如N-甲基N-椰醯牛磺酸鈉、椰基甘油一酸酯硫酸鈉，ii. 高級烷基硫酸鹽，如月桂基硫酸鈉， iii. 高級烷基-醚硫酸鹽，例如，下式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X，其中，m為6-16，例如10，n為1-6，例如2、3或4，且X為鈉或鉀，例如第十二烷基-2硫酸鈉，CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na，iv. 高級烷基芳基磺酸鹽，如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)，及v. 高級烷基磺基醋酸鹽，如月桂基磺基醋酸鈉(十二基磺基醋酸鈉)、1,2二羥基丙烷磺酸酯之高級脂肪酸酯、磺基椰基月桂酸鹽(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸鹽鉀磺基乙醯胺)及月桂基肌胺酸鈉。
如本文中所用者，「高級烷基"係指C6-30烷基。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含陰離子表面活化劑。於一些具體例中，該陰離子表面活化劑為於烷基基團中具有由10至18個碳原子之烷基硫酸酯之水溶性鹽，及具有10至18個碳原子之脂肪酸之磺化甘油一酸酯的水溶性鹽。月桂基硫酸鈉、月桂醯肌胺酸鈉，及椰基甘油一酸酯磺酸鈉為該類型陰離子表面活化劑之實例。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸醚鈉，或其混合物。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含月桂基硫酸鈉。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含由0.01至10重量%之月桂基硫酸鈉，例如，0.05至5重量%之月桂基硫酸鈉，例如，0.1至10重量%之月桂基硫酸鈉，例如，0.1至5重量%之月桂基硫酸鈉，例如，0.1至2重量%之月桂基硫酸鈉，例如，0.5至2重量%之月桂基硫酸鈉，例如，1.5重量%之月桂基硫酸鈉。
磨蝕劑係去除碎屑及表面污漬。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含5至70重量%之磨蝕劑，例如，5至60重量%之磨蝕劑，例如，5至50重量%之磨蝕劑，例如，5至40重量%之磨蝕劑，例如，5至30重量%之磨蝕劑，例如，10至30重量%之磨蝕劑，例如，10至20重量%之磨蝕劑。
可於本文中揭示之口腔保健組成物中，例如，組成物1以及 下列等中使用之磨蝕劑係包括，例如，磷酸鈣磨蝕劑，例如，磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸二鈣二水合物(CaHPO4．2H2O，於本文中有時亦稱為DiCal)、焦磷酸鈣，及其混合物。碳酸鈣，例如，沉澱碳酸鈣亦可用作為磨蝕劑。
可於本文中揭示之口腔保健組成物中，例如，組成物1以及下列等中使用之其他磨蝕劑係包括，例如，矽石磨蝕劑如具有平均粒子大小多至約20微米之沉澱矽石，如J.M.胡柏所銷售之矽歐頓(Zeodent)115®，以及偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、矽酸鋁、煅燒礬土、膨潤土或其他矽質材料，或其混合物。本文中所使用之矽石磨蝕劑以及其他磨蝕劑可具有平均粒子大小於約0.1及約30微米間之範圍，例如，於約5及約15微米之間。該矽石磨蝕劑可來自於沉澱矽石或矽膠，如矽石乾凝膠。特別之矽石乾凝膠係以商品名稱塞洛德(Syloid)®由W.R.葛蕾絲公司大維森化學部門銷售。沉澱矽石材料包括那些由J.M.胡柏公司以商品名稱矽歐頓®銷售者，其係包括攜帶命名矽歐頓115及119之矽石。
於一些具體例中，可於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中使用之磨蝕劑係包括，具有油吸收值約小於約100毫升/100克矽石且於約45毫升/100克至約70毫升/100克矽石範圍之矽膠及沉澱無定形矽石。油吸收值係使用ASTA擦去法D281來測定。於一些具體例中，該矽石係包含具有平均粒子大小約3微米至約12微米，及約5至約10微米之膠體粒子。
於一些具體例中，該磨蝕劑係包含很大比例之非常小的粒子，例如具有d50小於約5微米，例如，具有d50為約3至約4微米之小粒子矽石(SPS)，例如，索波矽(Sorboril)AC43®(伊奈歐斯公司)。此等小粒子係有用於目標於降低敏感症之配製物。該小粒子組份可與次大之粒子磨蝕劑合併存在。
可於本文中揭示之口腔保健組成物中，例如，組成物1以及下列等中使用之低油吸收矽石磨蝕劑係以商業命名塞洛頓(Sylodent)XWA®由W.R.葛蕾絲公司之大維森化學部門(巴地摩爾市，Md.21203)銷售。塞洛頓650 XWA®為矽石水凝膠，其係由具有含水量約29重量%，直徑平均約7至約10微米，且矽石之油吸收低於約70毫升/100克之膠態矽石粒子所組成， 其為可於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中使用之低油吸收矽石磨蝕劑之實例。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1，例如，1.1-1.40係包含高清潔矽石。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含5至70重量%之高清潔矽石，例如，5至60重量%之高清潔矽石，例如，5至50重量%之高清潔矽石，例如，5至40重量%之高清潔矽石，例如，5至30重量%之高清潔矽石，例如，10至30重量%之高清潔矽石，例如，10至20重量%之高清潔矽石。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含甜味劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含0.005至10重量%之甜味劑，例如，0.01至10重量%之甜味劑，例如，0.1至10重量%之甜味劑，例如，由0.1至5重量%之甜味劑，例如，由0.1至3重量%之甜味劑，例如，由0.1至1重量%之甜味劑，例如，由0.1至0.5重量%之甜味劑。可於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中使用之甜味劑包括，例如，蔗糖、葡萄糖、糖精、蔗糖素(sucralose)、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽類(例如，糖精鈉)、索馬甜(thaumatin)、阿斯巴甜(aspartame)、D-色胺酸、二氫查耳酮(dihydrochalcones)、安賽蜜(acesulfame)、環己基胺基磺酸鹽(cyclamate)及其混合物。於一些具體例中，糖精鈉係於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中用作為甜味劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中係包含0.005至10重量%之糖精鈉，例如，0.01至10重量%之糖精鈉，例如，0.1至10重量%之糖精鈉，例如，由0.1至5重量%之糖精鈉，例如，由0.1至3重量%之糖精鈉，例如，由0.1至1重量%之糖精鈉，例如，由0.1至0.5重量%之糖精鈉。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含香味劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含0.1至5重量%之香味劑，例如，0.1至4重量%之香味劑，例如，0.1至3重量%之香味劑，例如，0.1至2重量%之香味劑，例如，0.5至2重量%之香味劑，例如，0.6至2重量%之香味劑， 例如，0.7至2重量%之香味劑，例如，0.8至2重量%之香味劑例如，0.9至2重量%之香味劑，例如，1至2重量%之香味劑。可使用於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中之香味劑，包括，例如，精油以及多種香味醛、酯、醇，及類似物質，以及薄荷醇、香芹酮，及茴香腦，以及其混合物。精油之實例包括綠薄荷、薄荷、鹿蹄草、黃樟、丁香、鼠尾草、桉樹、黑角蘭、肉桂、檸檬、萊姆、葡萄柚，及柳橙之油。於一些具體例中，薄荷油及綠薄荷之混合物係於本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等中用作為香味劑。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含顏料。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含0.001至20重量%之顏料，例如，0.01至20重量%之顏料，例如，0.01至20重量%之顏料，例如，0.1至20重量%之顏料，例如，0.1至10重量%之顏料，例如，0.1至5重量%之顏料，例如，0.1至3重量%之顏料，例如，0.1至1重量%之顏料。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含二氧化鈦。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含0.001至20重量%之二氧化鈦，例如，0.01至20重量%之二氧化鈦，例如，0.01至20重量%之二氧化鈦，例如，0.1至20重量%之二氧化鈦，例如，0.1至10重量%之二氧化鈦，例如，0.1至5重量%之二氧化鈦，例如，0.1至3重量%之二氧化鈦，例如，0.1至1重量%之二氧化鈦。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等進一步係包括抗齲齒劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含0.005至10重量%之抗齲齒劑，例如，0.01至10重量%之抗齲齒劑，例如，0.01至5重量%之抗齲齒劑，例如，0.01至1重量%之抗齲齒劑，例如，0.01至0.3重量%之抗齲齒劑，例如，0.1至10重量%之抗齲齒劑，例如，0.1至5重量%之抗齲齒劑，例如，0.1至2重量%之抗齲齒劑，例如，0.1至1重量%之抗齲齒劑，例如，0.1至0.8重量%之抗齲齒劑，例如，0.1至0.6重量%之抗齲齒劑，例如，0.1至0.5重量%之抗齲齒劑。於一些具體例中，該抗齲齒劑為氟化物離子來源。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等進一步 包括0.005至10重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.01至10重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.01至5重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.01至1重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.01至0.3重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.1至10重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.1至5重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.1至2重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.1至1重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.1至0.8重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.1至0.6重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑，例如，0.1至0.5重量%之氟化物離子來源抗齲齒劑。可於本文中揭示之口腔組成物，例如，組成物1以及下列等中使用之氟化物離子來源的實例係於美國專利案號3,535,421頒給布林納等；美國專利案號4,885,155頒給小巴郎等，及美國專利案號3,678,154頒給懷德等中發現，其之全部內容完全合併於本文中作為參考。氟化物離子來源之其他實例係包括，例如，氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺(例如，N'-十八基三亞甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氫氟化物)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽，及其組合物。於特定具體例中，該氟化物離子來源包括氟化亞錫、氟化鈉，及單氟磷酸鈉，以及其混合物。於一些具體例中，該抗齲齒劑為氟化鈉。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含0.005至10重量%之氟化鈉，例如，0.01至10重量%之氟化鈉，例如，0.01至5重量%之氟化鈉，例如，0.01至1重量%之氟化鈉，例如，0.01至0.3重量%之氟化鈉，例如，0.1至10重量%之氟化鈉，例如，0.1至5重量%之氟化鈉，例如，0.1至2重量%之氟化鈉，例如，0.1至1重量%之氟化鈉，例如，0.1至0.8重量%之氟化鈉，例如，0.1至0.6重量%之氟化鈉，例如，0.1至0.5重量%之氟化鈉。
於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含氟化物離子來源之抗齲齒劑，其數量足以用來供應25ppm至25,000ppm之氟化物離子，例如，由100至20,000ppm之氟化物離子，例如，由300至15,000ppm之氟化物離子，例如，由500至10,000ppm之氟化物離子，例如，由500至8,000ppm之氟化物離子，例如，由500至6,000ppm之氟化物離子，例如，由500至4,000ppm之氟化物離子，例如，由500至2,000ppm之氟化物離子，例如，由500至1,800ppm之氟化物離子，例如， 由1000至1600ppm，例如，1450ppm之氟化物離子。適當之氟化物離子含量將依特定之施用而定。於一些具體例中，用於消費者使用之牙膏係包含氟化物離子來源之抗齲齒劑，其數量足以用來供應由1,000至1,500ppm之氟化物離子，而兒童用牙膏具有稍微少些。於一些具體例中，用於專業施用之潔牙劑或塗層係包含氟化物離子來源之抗齲齒劑，其數量足以用來供應由5,000至25,000ppm之氟化物離子。
美白劑係增白其所施用之牙齒。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含美白劑。於一些具體例中，本文中揭示之口腔保健組成物，例如，組成物1以及下列等係包含牙齒表面美白有效數量之美白劑，例如，0.1至90重量%之美白劑，例如，0.5至50重量%之美白劑，例如，1至30重量%之美白劑，例如，2至10重量%之美白劑。可於本文中揭示之口腔組成物，例如，組成物1以及下列等中使用之美白劑之實例係包括，例如，過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次亞氯酸鹽，及其混合物。於一些具體例中，該美白劑為過氧化氫或過氧化氫來源，例如，過氧化脲或過氧化物鹽或錯合物(例如，過氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧矽酸鹽，或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、碳酸鈉過氧化物、過氧磷酸鈉，及過硫酸鉀)，或過氧化氫聚合物絡合物(例如，過氧化物-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物絡合物)。
下列實例係進一步闡明本發明之性質，但應瞭解的是本發明並不限於此。於本文中及於後附申請專利範圍中所提及之所有的數量及比例係以重量計，除非另有指明。
實例 實例1-微陣列篩選
將多種有益口腔細菌及致病性口腔細菌之代謝活性於D-松二糖、D-蜜三糖、D-乳糖醇、肌醇，及N-乙醯基-D-甘露胺糖之醣類存在下進行研究。
所試驗之有益口腔細菌為緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈 球菌、黏質放線菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌、內氏放線菌及小韋榮氏球菌。所試驗之致病性口腔細菌為變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌及遠緣鏈球菌。
能夠提高至少一種上述有益細菌之代謝活性，而不會或僅最低限度地提高致病性細菌生長之作用物被認為是益生元基質。
試驗細菌之代謝活性的程度係於上述醣類存在下，於24小時及48小時後，經由用於微生物細胞(拜歐洛公司(Biolog Inc.))之高通量表型微陣列系統(PM)進行研究。每個PM可含有多至95種不同的生物化學化合物(例如醣類)，其可作為用於細菌之作用物，以及一種不含該基質之負性對照。微陣列板係用於各板其中不同之孔洞已預先加載(由製造商，拜歐洛公司)所要測試之不同醣類。每個細菌物種係使用分開的微陣列板進行測試。因此，單一之細菌物種係用多種醣類於各個特定板上進行試驗。該微陣列係以氧化還原作用技術為主，使用細胞呼吸作為共同的報導子(universal reporter)。活性細胞呼吸導致四唑鎓染料還原且形成強烈的顏色-例如，當使用四唑鎓染料「拜歐洛氧化還原染料混合型D(Biolog Redox Dye Mix D)」時，當該染料被還原時，顏色由透明/無色改變成紫色。由觀察該顏色之變化來指出那一種作用物改進細胞之代謝活性及健康。
將各個細菌物種由血瓊脂板中收集(於37℃厭氧下培育48小時)且轉移至IF-0基本接種液(拜歐洛公司)中，其係營養不良之培養基。將所產生之細菌懸浮液，使用BioRad SmartSpec 3000光度計於492毫微米調節到42%之透光度(相對於沒有細菌物種存在之基本接種液的透光度)(該調整係藉添加另外的接種液或另外的細菌直到達到透光度為42%)。該懸浮液之1：5稀釋液係藉混合3毫升之42%透光度細菌懸浮液與15毫升之接種液而製備(該接種液係由11.6毫升無菌水、62.5毫升IF-0基本接種液與0.9毫升四唑鎓染料「拜歐洛氧化還原染料混合型D」混合而形成)，導致最終之細胞密度與使用BioRad SmartSpec 3000光度計之85%透光度相等。於各個試驗醣類時，將微陣列板(得自於供應商(拜歐洛公司)業已含有粉末形式之醣類存在於相關之孔洞中)用100微升/孔洞之該85%透光度細胞懸浮液直接接種。
將所有的板於37℃厭氧氣壓中培育。顏色變化係使用相同的板於24小時及48小時之二個時間點上於492毫微米(Thermo Scientific Multiskan Ascent)分光光度法地測定。對於各試驗細菌亦使用各自之對照組，該對照為含有特定細菌(細胞懸浮液)但不含有任何醣類之板的孔洞。對於細菌/醣之各個組合及對於其等各自之對照組(亦即，其含有特定的細菌但沒有醣)係於24小時及48小時後，於連續振盪下，於多掃描(Multiscan)微盤讀數器中以波長492毫微米，於24小時及48小時測量(使用該微盤讀數器)該合成介質之光密度(OD)。於每一個細菌時，其係將於24小時及於48小時所得到之OD值除以各自之對照組於24小時及48小時(分別)所得到之OD值，使得該對照具有1之值。因此，於細菌與醣之特定組合時，大於1之值係表明該細菌於24小時或48小時後之代謝活性增加大於該對照組所觀察到之增加。
將該細菌與醣之各個組合實驗進行三次，每一組重複係於不同的日期中進行(因而提供三個生物複製品)。該對照亦如上進行三次。所顯示的值為細菌與醣之每個組合，於24小時及於48小時，所得到之三次單值的平均值(均值)(如詳述於上者)。該結果顯示於下表1至4中：
表2：於24小時之有益細菌
於上述之數據中，將數值2作為閾值，高於其時該醣類可引起顯著提高細菌之代謝活性。該數值係經選擇以便排除低刺激之代謝物且避免偽陽性結果。
如由上面之數據可看到者，D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇，及N-乙醯基-D-甘露胺糖於24小時展示益生元效應，且D-蜜三糖、肌醇於48小時展示益生元效應。不受限於任何理論，一般認為那些於48小時表現益生元效應之作用物於長期使用時可對口腔提供有益的效果。
由於D-松二糖及N-乙醯基-D-甘露胺糖藉由有益細菌代謝比藉由致病性細菌者快(於上述數據組中數值2所示者，於有益細菌時於24小時達到，但於致病性細菌則否)，D-松二糖及N-乙醯基-D-甘露胺糖之存在預期會導致有益細菌於短期限內抑制致病性細菌生長，因而維持健康的口腔微生物群。由於D-松二糖及N-乙醯基-D-甘露胺糖藉由有益細菌代謝比藉由致病性細菌者快，可於致病性細菌之前藉由有益細菌消耗/代謝此等醣類(且因此由該環境中帶離出來)開始使用其等。不受任何理論限制，一般認為當有益與致病性細菌之混合物存在時(如於口腔中)，D-松二糖及N-乙醯基-D-甘露胺糖於該致病性細菌上之刺激效應，如於48小時所看到者可予以取消，此係由於此等醣類作用物已被有益細菌所代謝且因此無法被致病性細菌使用。因此，若有益細菌之生長/代謝活性/菌落係於致病性細菌之前受到刺激，則該有益細菌可增殖且於致病性細菌有機會生長/增殖之前於其上發揮抑制效應。
關於D-乳糖醇(其可視為具低生齲性之甜味劑-參見，例如，葛林比等，英國營養學期刊，1989，61，17-24)，雖然該致病性細菌-變異鏈球菌於24小時之代謝活性增加，這可視為稍高於基值(borderline)(只略超 過「2」之閾值)。亦應注意的是，用D-乳糖醇於24小時亦可看到有益細菌-內氏放線菌、黏質放線菌及唾液鏈球菌(尤其黏質放線菌與唾液鏈球菌)之代謝活性顯著地增加。如於下實例2及3中所示者，D-乳糖醇不刺激變異鏈球菌生長或形成生物膜。鑒於此，D-乳糖醇仍被認為是益生元。
實例2-二十四小時光密度
將多種有益口腔及致病性口腔細菌，於醣類D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇，及N-乙醯基-D-甘露胺糖存在下生長之程度，作為實例，進行研究。
所試驗之有益口腔細菌為緩症鏈球菌、唾液鏈球菌、口腔鏈球菌、黏質放線菌、格氏鏈球菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌、內氏放線菌及小韋榮氏球菌。所試驗之致病性口腔細菌為變異鏈球菌、中間普雷沃氏菌、牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌、褔賽斯坦納菌、伴放線桿菌及遠緣鏈球菌。
能夠增加至少一種上述有益細菌生長(或最大生長密度或生長程度)而不增加或僅最低限度地增加致病性細菌生長(或最大生長密度)之基質被認為是益生元化合物。
試驗細菌之生長程度對於所選擇之醣類(肌醇、D-乳糖醇、D-松二糖及N-乙醯基-D-甘露胺糖)的反應係藉由於營養豐富之培養基中(腦心肌浸出肉汁(BHI)，Oxoid)超過24小時所建立之生長曲線來研究。後期指數生長階段液體培養(Late exponential growth phase liquid cultures)係藉由個別細菌由血瓊脂板轉移至BHI，且於黏質放線菌、小韋榮氏球菌、核梭桿菌、牙齦卟啉單胞菌、中間普雷沃氏菌、褔賽斯坦納菌、內氏放線菌，及生痰二氧化碳嗜纖維菌時於37℃於厭氧氣壓中，且於唾液鏈球菌、血鏈球菌、緩症鏈球菌、伴放線桿菌、變異鏈球菌、遠緣鏈球菌及格氏鏈球菌時係於5%CO2環境中過夜培育而製備。將過夜培養轉移至BHI，且藉由於600毫微米(OD600)(BioRad SmartSpec 3000)測量該光密度來調節至1×107CFU/毫升之濃度(每毫升之菌落形成單位)。於每個菌種時，將該細菌懸浮液200微升加至含有20微升各個醣類之96孔洞板中。將該醣類之最終濃度設定於5、10、20及25微莫耳/毫升。對於每個試驗細菌，亦各別使用不含醣類之對照組。將該板如前所述予以培育。
於細菌/醣類之各個組合及對於其等各別之對照組(亦即該特定細菌於營養豐富無醣之培養基中)時，該光密度係於630毫微米(OD630)於0小時及24小時測量(Thermo Scientific Multiskan Ascent)。此外，亦將細菌/醣類組合於5%CO2環境中生長之OD630於0小時與9小時之間予以每小時測量。於細菌/醣類之各個組合時，於超過24小時期間所得到之最大OD值除以個別對照組於超過24小時期間所得到之最大OD值，使得對照組具有1之值。因此，於細菌與醣類之特定組合時，大於1之數值表明，超過24小時之細菌生長程度比對照組於超過24小時之細菌生長程度大。
該實驗係於三天不同的日期中進行(因而提供三個生物複製品)，且該實驗每天係以四倍進行(因而提供4個技術複製品)，用於每個細菌與醣類組合及用於各個對照組。於每天及每種組合時，將於4個技術複製品中得到之值的平均值(均值)(如上所詳述者)予以計算以提供單一值用於每日之每個組合。顯示於下表5a、b至6a、b中之數值為於細菌與醣類之各個組合中所得到之3個單一值之平均值(均值)。該結果顯示於下表5a、5b、6a、6b中：
於上述之數據中，將數值1.25作為閾值，高於其時該醣類可引起顯著提高細菌生長之程度，相對於對照組。該數值係經選擇以便排除低刺激之代謝物且避免偽陽性結果。
如由上面之數據可看到者，D-松二糖及N-乙醯基-D-甘露胺糖於5、10、20及25微莫耳/毫升之濃度時展示益生元效應。D-乳糖醇於10、20及25微莫耳/毫升之濃度時展示益生元效應。
實例3-二十四小時生物膜生長
將D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇，及N-乙醯基-D-甘露胺糖於多種有益口腔細菌及致病性口腔細菌生物膜生長時之醣類效益，作為實例，進行研究。
能夠增加至少一種上述有益細菌之生物膜質量，而不增加或僅最低限度地增加致病性細菌之生物膜質量的基質被認為是益生元化合物。
試驗細菌之生物膜形成增加對選擇醣類(D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇，及N-乙醯基-D-甘露胺糖)的反應係藉由於營養豐富之培養基中(腦心肌浸出肉汁(BHI)，Oxoid)超過24小時所建立之生物膜生長分析來研究。後期指數生長階段液體培養係藉個別細菌由血瓊脂板轉移至BHI，且於黏質放線菌、小韋榮氏球菌、牙齦卟啉單胞菌、中間普雷沃氏菌、褔賽斯坦納菌、內氏放線菌，及生痰二氧化碳嗜纖維菌時於37℃於厭氧氣壓中，且於唾液鏈球菌、血鏈球菌、緩症鏈球菌、伴放線桿菌、變異鏈球菌，及格氏鏈球菌時係於5%CO2環境中培育過夜而製備。將過夜培養轉移至BHI，且藉由於600毫微米(OD600)(BioRad SmartSpec 3000)測量該光密度來調節至1×107CFU/毫升之濃度。於每個菌種時，將該細菌懸浮液200微升加至含有20微升各個醣類之96孔洞板中。將該醣類之最終濃度設定於5、10、20及25微莫耳/毫升。對於各試驗細菌，亦各自使用不含醣類之對照組。此外，於試驗之各個細菌時添加背景控制以校正背景染色。該背景控制含有試驗細菌及0.03重量%氯己定(chlorhexidine)作為殺菌劑。將該板如前所述予以培育。於24小時後，將上澄液由該板之孔洞中除去。將該孔洞用1×100微升PBS(磷酸鹽緩衝食鹽水)洗滌二次，用96體積%乙醇(96體積%溶液於水中)固定20分鐘，且將保留於孔洞底部之生物膜用1重量%結晶紫(1重量%溶液於水中)染色。將結合的染料用5體積%醋酸(5%按體積溶液於水中)溶解。該染色生物膜係藉使用Multiskan Ascent微盤讀數器(Thermo Scientific)計量於630毫微米之吸光度而定量。
於細菌/醣之各個組合時，將於24小時所得到之OD值除以個別對照組減去背景控制之OD值後所得到之OD值使得對照組具有1之值。因此，於細菌與醣類之特定組合時，大於1之值係表明，超過24小時之生長生物膜比於控制組超過24小時之生長生物膜大。
該實驗係於3天不同的日期中進行(因而提供三個生物複製品)，且該實驗每天係以四倍進行(因而提供4個技術複製品)，用於細菌與醣之各個組合且用於各個對照組。於每天及每種組合時，將於4個技術複製品 中所得到之值的平均值(均值)(如上所詳述者)予以計算以提供單一值用於每日每個組合。顯示於下表7a、7b、8a、8b中之數值為於細菌與醣類之各個組合中所得到之3個單一值之平均值(均值)。該結果顯示於下表7a、7b、8a、8b中：
於上述之數據中，將數值1.6作為閾值，高於其時該醣類可引起顯著增加細菌之生物膜生長，相對於對照組。該數值係經選擇以便排除低刺激之代謝物且避免偽陽性結果。
如由上面之數據可看到者，D-乳糖醇、肌醇，及N-乙醯基-D-甘露胺糖於5、10、20及25微莫耳/毫升之濃度時展示益生元效應。D-松二糖，於20及25微莫耳/毫升之濃度時展示益生元效應。
實例4-包含醣類益生元之組成物
一種牙膏，其係包含使用下列組成份所製備之醣類益生元，例如，D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇，或N-乙醯基-D-甘露胺糖：
另一個牙膏，其係包含使用下列組成份所製備之醣類益生元：

Claims (5)

  1. 一種包含有效數量之N-乙醯基-D-甘露胺糖益生元(prebiotic)之口腔保健組成物，其係相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落，於口腔中用來選擇促進於口腔健康上具有利影響之細菌之生長、代謝活性或菌落，其係選自由緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、血鏈球菌(Streptococcus sanguinis)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)及內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)之群組；其中該N-乙醯基-D-甘露胺糖益生元之量為該組成物之0.1重量%至5重量%。
  2. 一種包含有效數量之N-乙醯基-D-甘露胺糖益生元之口腔保健組成物，其於需要其之個體中用來預防或減輕一種或多種牙齦炎、牙周炎、植體周圍組織炎、植體周圍黏膜炎、壞死性牙齦炎、壞死性牙周炎及齲齒，其係藉選擇促進於該個體之口腔中於口腔健康上具有利影響之細菌之生長、代謝活性或菌落，相對於致病性口腔細菌之生長、代謝活性或菌落，其係選自由緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、血鏈球菌(Streptococcus sanguinis)、小韋榮氏球菌(Veillonella parvula)、格氏鏈球菌(Streptococcus gordonii)及內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)之群組；其中該N-乙醯基-D-甘露胺糖益生元之量為該組成物之0.1重量%至5重量%。
  3. 如請求項1或2中任一項之組成物，其中該醣類益生元並非由植物萃取物所衍生。
  4. 如請求項1之組成物，其中該組成物係不利地影響於口腔中之一種或多種致病性細菌物種生長，其中該物種為一種或多種選自於包括牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)之群組。
  5. 如請求項1之組成物，其中，該組成物為漱口水、牙膏、潔牙膠、牙粉、非磨蝕性凝膠、慕斯(mousse)、泡沫、口噴霧劑、含片、口腔錠劑、牙科器械，或竉物護理產品。
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