TWI644674B - 治療性聚合奈米粒子及其製造及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述包含2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺(亦稱為AZD1152 hqpa)或其醫藥上可接受鹽之治療劑之聚合奈米粒子，及製造及使用此等治療性奈米粒子之方法。

Description

治療性聚合奈米粒子及其製造及使用方法
長期以來，將某些藥物遞送至患者(例如，優先分佈至特定組織或細胞類型，或相對於正常組織分佈更多至特定病變組織)或控制藥物之釋放之系統被認為係有益。
例如，包含相對於正常組織優先分佈更多至特定病變組織之活性劑之治療物可相對於身體中的其他組織增加藥物在彼等組織中之曝露。此在治療諸如癌症(在此情形下，需要將細胞毒性劑量之藥物遞送至癌細胞而不致殺死周圍的非癌性組織)之病症時尤其重要。有效的藥物分佈可減少抗癌治療中常見的非所需及有時有生命威脅的副作用。
提供控制釋放治療之治療物亦必須可遞送有效量之藥物，此係一些奈米粒子遞送系統中之已知限制。例如，製備具有適量與各奈米粒子相關的藥物，同時使該等奈米粒子之尺寸小得足以具有有利遞送性質之奈米系統係一種挑戰。
因此，需要奈米粒子治療物及製備此等奈米粒子之方法，該等奈米粒子可遞送治療濃度之治療劑以治療疾病(諸如癌症)，同時亦減少患者副作用。
癌症(及其他過度增生性疾病)之特徵在於不受控制的細胞增殖。此對細胞增殖之正常調節之喪失通常好像係由透過細胞週期控制進程 之細胞途徑受到遺傳損傷而引起。
據信，在真核生物中，有序的蛋白磷酸化級聯控制細胞週期。現已確定若干個在此級聯中起到關鍵作用之蛋白質激酶家族。與正常組織相比時，此等激酶有許多在人類腫瘤中的活性增加。此可藉由蛋白質表現水平之增加(例如由基因擴增引起)或藉由改變共激活劑或抑制蛋白質之表現而發生。
極光激酶(極光-A、極光-B及極光-C)編碼受細胞週期調控的絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶(概述於Adams等人，2001,Trends in Cell Biology.11(2)：49-54中)。此等激酶在G2及有絲分裂期間之表現及激酶活性呈現峰值，且人類極光激酶在癌症中之作用已聯繫在一起很久。
下文所繪之稱為AZD1152((2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)胺基)乙基磷酸二氫酯)，亦稱為巴拉塞替(barasertib))之極光激酶抑制劑最早揭示於國際專利申請案WO2004/058781(實例39)中，且已被AstraZeneca作為各種癌症之潛在療法進行研究。然而，AZD1152連續多日作為靜脈注射液遞送之臨床投與存在實際挑戰。
已知，AZD1152在活體內代謝得到稱為AZD1152 hqpa(2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺)之化合物，其亦揭示於WO2004/058781中。實際上，當投與AZD1152本身時，AZD1152 hqpa在很大程度上係發揮生物效應之部分。然而，先前尚未特地描述或測試AZD1152 hqpa之醫 藥組合物(尤其係彼等適用於商業投與者)。
WO2014/043625中描述包含具有可質子化氮之鹼性治療劑之奈米微粒調配物。
本文描述包含AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽作為治療劑之聚合奈米粒子，及製造及使用此等治療性奈米粒子之方法。
除非上下文中另有規定，否則本文中提到「該」或「一種」「治療劑」時應理解為意指AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
特定言之，該治療劑係AZD1152 hqpa。
在一態樣中，提供一種治療性奈米粒子。該治療性奈米粒子包含約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或雙嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))及約0.2至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽，尤其係AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa及適宜聚合物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa、適宜聚合物及疏水性酸之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa、適宜聚合物及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa、適宜聚合物及雙羥萘酸之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含適宜聚合物以及AZD1152 hqpa及疏水性酸之混合物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含適宜聚合物及藉由AZD1152 hqpa及疏水性酸相互作用所得之產物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含適宜聚合物及AZD1152 hqpa及疏水性酸間所形成之疏水性離子對之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa、雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物及疏水性酸之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物以及AZD1152 hqpa及疏水性酸之混合物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物及藉由AZD1152 hqpa及疏水性酸相互作用所得之產物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物及AZD1152 hqpa及疏水性酸間所形成之疏水性離子對之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa、雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa、雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物及雙羥萘酸之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物以及AZD1152 hqpa及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸之混合物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物及藉由AZD1152 hqpa及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸相互作用所得之產物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物以及AZD1152 hqpa及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸間所形成之疏水性離子對之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物以及AZD1152 hqpa及雙羥萘酸之混合物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物及藉由AZD1152 hqpa及雙羥萘酸相互作用所得之產物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物及AZD1152 hqpa及雙羥萘酸間所形成之疏水性離子對之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含AZD1152 hqpa、雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含約50至約94.95重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或雙嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之實質上疏水性酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽，尤其係AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含約50至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或雙嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙二醇)共聚物之治療性奈米粒子(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約1至約35重量%之實質上疏水性酸以及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽，尤其係AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子。該治療性奈米粒子包含約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸及二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)組成之群之實質上疏水性酸以及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。在另一態樣中，膽酸及脫氧膽酸之混合物之總用量係該奈米粒子之約0.05至約35重量%。在另一態樣中，該疏水性酸係油酸。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約1至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約65至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約5至約15重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))及以下之混合物：a)約1至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸；及b)約5至約30重量%之AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))及藉由以下物質相互作用所得之產物：a)約1至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸；及b)約5至約30重量%之AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))及以下二者間所形成之疏水性離子對：a)約1至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽 酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸；及b)約5至約30重量%之AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之雙羥萘酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約1至約35重量%之雙羥萘酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約55至約80重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約10至約20重量%之雙羥萘酸及約10至約25重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之雙羥萘酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約1至約35重量%之雙羥萘酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約55至約85重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約5至約20重量%之雙羥萘酸及約10至約25 重量%之AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含約55至約85重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))以及約10至約25重量%之AZD1152 hqpa及約5至約20重量%之雙羥萘酸之混合物。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含約55至約85重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))及藉由約10至約25重量%之AZD1152 hqpa及約5至約20重量%之雙羥萘酸相互作用所得之產物。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含約55至約85重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))及約10至約25重量%之AZD1152 hqpa及約5至約20重量%之雙羥萘酸間所形成之疏水性離子對。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約7至約15重量%之雙羥萘酸及約15至約22重量%之AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))及藉由約15至約22重量%之AZD1152 hqpa及約7至約15重量%之雙羥萘酸相互作用所得之產物。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))及約15至約22重量%之AZD1152 hqpa及約7至約15重量%之雙羥萘酸間所形成之疏水性離子對。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二 醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))、約7至約15重量%之雙羥萘酸及約15至約22重量%之AZD1152 hqpa。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及藉由約15至約22重量%之AZD1152 hqpa及約7至約15重量%之雙羥萘酸相互作用所得之產物之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及約15至約22重量%之AZD1152 hqpa及約7至約15重量%之雙羥萘酸間所形成之疏水性離子對之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約65至約76重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約20重量%之聚(乙二醇)、約9至約15重量%之雙羥萘酸及約15至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.7至約0.9。在其他實施例中，該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.75至約0.85。
在某些實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含約10至約25重量%之聚(乙二醇)。在其他實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含約20至約30重量%之聚(乙二醇)。
在一些實施例中，該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約15kDa至約20kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4kDa至約6kDa之聚(乙二醇)。在其他實施例中，該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
在某些實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含約65重量%至約85重量%之該共聚物。
在一些實施例中，所涵蓋的奈米粒子之流體動力直徑係<200nm，諸如70至140nm。
在一些實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含在本文中亦稱為「疏水性酸」之實質上疏水性酸。例如，所涵蓋的奈米粒子可包含約0.05至約35重量%之實質上疏水性酸、約5至約15重量%之實質上疏水性酸、或約10至約20重量%之實質上疏水性酸。在其他實施例中，所涵蓋的奈米粒子可包含約5至約20重量%之實質上疏水性酸。在某些實施例中，可使用超過一種實質上疏水性酸，且該等所涵蓋的奈米粒子總共可包含約5至15重量%或約10至約20重量%之疏水性酸。在其他實施例中，所涵蓋的奈米粒子可包含約5至約15重量%之選自脫氧膽酸、膽酸(或脫氧膽酸及膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸及雙羥萘酸之實質上疏水性酸。
在某些實施例中，該實質上疏水性酸對該治療劑之莫耳比率係約0.9：1至約1.1：1，其中該酸係脫氧膽酸。在其他實施例中，該實質上疏水性酸對該治療劑之莫耳比率係約0.9：1至約1.1：1，其中該酸係二辛基磺基琥珀酸。在另一實施例中，該疏水性酸的內容物包含脫氧膽酸及膽酸之混合物，例如比率在1：5與5：1之間之脫氧膽酸：膽酸，諸如約3：2的脫氧膽酸：膽酸。在其他實施例中，該實質上疏水性酸對該治療劑之莫耳比率係約0.75：1至約1.0：1，其中該酸係雙羥萘酸。
在一些實施例中，該治療劑之pKa比該疏水性酸之pKa大至少約1.0pKa單位。
在某些實施例中，該實質上疏水性酸及該治療劑在所涵蓋的治療性奈米粒子中形成疏水性離子對。在一些實施例中，該疏水性酸係膽汁酸。例如，在一些實施例中，該膽汁酸係脫氧膽酸。在其他實施例中，該膽汁酸係膽酸。在其他實施例中，該膽汁酸係脫氧膽酸及膽酸之混合物。在其他實施例中，該疏水性酸係二辛基磺基琥珀酸。在其他實施例中，該疏水性酸係油酸。在其他實施例中，該疏水性酸係雙羥萘酸。
在一些實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含約5至約20重量%之治療劑。在其他實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含約10至約20重量%之治療劑。在其他實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含約15至約20重量%之治療劑。在其他實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含約8至約15重量%之治療劑。在其他實施例中，所涵蓋的奈米粒子包含約8至約20重量%之治療劑。
應暸解，任何較佳調配物之組成可係若干因素之平衡，其包括(但不限於)：具有高載藥量之調配物，在此情形下可使必須投與至患者之醫藥組合物之體積最小化；可重現地且可靠地實現大規模生產之調配物；最優化該治療劑之經時釋放曲線之調配物；優先分佈至患病部位之調配物。
另一因素可係在用藥後對患者骨髓具有低或最小化有害效應(其在下文實例中之動物模型中得到例證)之調配物。
在任何尤佳調配物中，可考慮到上述因素中之任一者或多者。
在另一態樣中，提供一種可藉由本文所述或例示任何方法得到 之奈米粒子。在另一態樣中，提供一種藉由本文所述或例示任何方法得到之奈米粒子。在另一態樣中，提供一種實質上如本文所述之治療性奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種醫藥上可接受的組合物。該醫藥上可接受的組合物包含複數種所涵蓋的治療性奈米粒子及醫藥上可接受的賦形劑。
在又另一態樣中，提供一種治療有此需要之患者之癌症(例如，包括(但不限於)血癌(諸如急性骨髓性白血病(AML)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤)及實體腫瘤癌(諸如結腸直腸癌及肺癌))之方法。該方法包括向該患者投與治療有效量之包含本文所涵蓋的治療性奈米粒子之組合物。
圖1係用於形成所揭示的奈米粒子之乳化製程之流程圖。
圖2A及2B顯示所揭示乳化製程之流程圖。
圖3描繪對照治療性奈米粒子調配物之活體外釋放曲線。
圖4描繪脫氧膽酸奈米粒子調配物對對照治療性奈米粒子調配物之活體外釋放曲線。
圖5描繪多庫酯酸奈米粒子調配物對對照治療性奈米粒子調配物之活體外釋放曲線。
圖6描繪雌性裸大鼠之SW620人類結腸直腸異種移植模型之結果。
圖7描繪以AZD1152 hqpa奈米微粒調配物進行之給藥時間表研究之結果。
圖8描繪活體內曝露研究中之AZD1152 hqpa奈米粒子相對於AZD1152 IV之血漿濃度之比較情況。
圖9描繪雙羥萘酸奈米粒子調配物對對照治療性奈米粒子調配物 之活體外釋放曲線。
圖10描繪三種奈米微粒調配物之比較藥代動力學曲線。
圖11描繪SW620研究之結果之比較情況。
圖12描繪SW620研究之結果之另一比較情況。
圖13描繪某些奈米微粒調配物之骨髓影響。
圖14描繪某些奈米微粒調配物之骨髓影響。
圖15描繪AZD1152及AZD1152 hqpa奈米粒子調配物G1及G2之活體內活性。
圖16描繪調配物G1及G2對骨髓完整性之影響。
圖17描繪帶有U2932腫瘤之小鼠中來自調配物G1之腫瘤控制與來自AZD1152之腫瘤控制間之比較情況。
圖18描繪帶有SC-61原發性腫瘤之小鼠中調配物G1之腫瘤控制與AZD1152之腫瘤控制間之比較情況。
圖19及19a至19e描繪調配物E至G係比較藥代動力學曲線。
本文描述包含AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽作為治療劑之聚合奈米粒子及製造及使用此等治療性奈米粒子之方法。在一些實施例中，在所揭示的奈米粒子中包含(亦即，摻雜)實質上疏水性酸(例如，膽汁酸或如本文所揭示之其他適宜酸)及/或在奈米粒子製備製程中包括實質上疏水性酸可產生包含改良載藥量之奈米粒子。此外，在某些實施例中，包含疏水性酸及/或在疏水性酸存在下製備之奈米微粒子可呈現改良控制釋放性質。例如，與不存在疏水性酸下製備之奈米粒子相比，所揭示的奈米粒子可更緩慢地釋放該治療劑。
不希望受任何理論約束，據信，所揭示包含疏水性酸(例如，膽汁酸或如本文所揭示之其他適宜酸)之奈米粒子調配物具有顯著改良的調配物性質(例如，載藥量及/或釋放曲線)，其可經由在實質上疏水 性酸與(例如)治療劑之胺基間形成疏水離子對(HIP)而發生。如本文所使用，HIP係一對藉由庫倫比克(Coulombic)吸引作用結合在一起之電性相反的離子。同樣不希望受任何理論約束，在一些實施例中，HIP可用於增加治療劑之疏水性。在一些實施例中，具有高疏水性之治療劑可有利於奈米粒子調配物，並導致形成HIP，其可提高該治療劑在有機溶劑中之溶解度。如本文所涵蓋之HIP形成可產生具有(例如)高載藥量之奈米粒子。例如，在一些實施例中，由於治療劑在水溶液中之溶解度下降，故該治療劑亦可較緩慢地自該等奈米粒子釋放。此外，使該治療劑與大型疏水抗衡離子複合可減緩該治療劑在聚合基質中之擴散。有利地，HIP係在無需使疏水性基團共價共軛至該治療劑之情形下形成。
不希望受任何理論約束，據信，HIP之強度可影響所涵蓋奈米粒子之載藥量及釋放速率。例如，HIP之強度可藉由增加治療劑之pKa與疏水性酸之pKa間之差異量級而增加，如下文更詳細的論述。同樣不希望受任何理論約束，據信，離子對之形成條件可影響所涵蓋奈米粒子之載藥量及釋放速率。
無論所揭示調配物中之AZD1152 hqpa與疏水性酸間之相互作用之確切本質如何(如上所述)，較佳的調配物係彼等包含疏水性酸且具有高載藥量(例如15至25重量%之AZD1152 hqpa，諸如15至22重量%或15至20重量%之AZD1152 hqpa)及適宜釋放曲線者，如下文更詳細的論述。適宜地，與AZD1152之其他調配物相比，此等調配物亦減少對骨髓之影響。
本文所揭示的奈米粒子包含一種、兩種、三種或更多種生物相容性及/或生物可降解聚合物。例如，所涵蓋的奈米粒子可包含約35至約99.75重量%，在一些實施例中約50至約99.75重量%，在一些實施例中約50至約99.5重量%，在一些實施例中約50至約99重量%，在 一些實施例中約50至約98重量%，在一些實施例中約50至約97重量%，在一些實施例中約50至約96重量%，在一些實施例中約50至約95重量%，在一些實施例中約50至約94重量%，在一些實施例中約50至約93重量%，在一些實施例中約50至約92重量%，在一些實施例中約50至約91重量%，在一些實施例中約50至約90重量%，在一些實施例中約50至約85重量%，在一些實施例中約50至約80重量%，且在一些實施例中約65至約85重量%之一或多種包含生物可降解聚合物及聚(乙二醇)(PEG)之嵌段共聚物，及約0至約50重量%之生物可降解均聚物。
AZD1152 hqpa
該等所揭示的奈米粒子包含AZD1152 hqpa(pKa1=5.7；pKa2=8.46)或其醫藥上可接受的鹽作為治療劑。除非上下文另有指示，否則本文提及治療劑時應理解為指AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽，但尤其係AZD1152 hqpa。
在本發明之第一態樣中，提供和一種包含AZD1152 hqpa之奈米粒子。在本發明之另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa及疏水性酸之治療性奈米粒子。在本發明之另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa及疏水性酸相互作用所得之產物之治療性奈米粒子。在本發明之另一態樣中，提供一種包含藉由混合AZD1152 hqpa及疏水性酸所得之產物之治療性奈米粒子。在本發明之另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa及疏水性酸間之疏水性離子對之治療性奈米粒子。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含奈米粒子之AZD1152 hqpa之醫藥組合物。在本發明之另一態樣中，提供一種包含AZD1152 hqpa及疏水性酸之治療性奈米粒子。在本發明之另一態樣中，提供一種包含治療性奈米粒子之醫藥組合物，該治療性奈米粒子包含 AZD1152 hqpa及疏水性酸相互作用所得之產物。在本發明之另一態樣中，提供一種包含治療性奈米粒子之醫藥組合物，該治療性奈米粒子包含藉由混合AZD1152 hqpa及疏水性酸所得之產物。在本發明之另一態樣中，提供一種包含治療性奈米粒子之醫藥組合物，該治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa及疏水性酸間之疏水性離子對。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種包含AZD1152 hqpa作為活性成分之治療性奈米粒子之醫藥組合物。此等奈米粒子亦可適當包含與該等奈米粒子中之AZD1152 hqpa混合之疏水性酸(諸如雙羥萘酸)，且另外包含適宜聚合物(諸如16/5 PLA-PEG共聚物)。
AZD1152 hqpa之適宜醫藥上可接受的鹽可為(例如)AZD1152 hqpa之酸加成鹽，例如與強無機或有機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或三氟乙酸)形成之酸加成鹽。其他適宜的醫藥上可接受的鹽包括磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。還有其他適宜的醫藥上可接受的鹽包括AZD1152 hqpa與諸如本文所定義之疏水性酸之酸所形成之鹽。應暸解，必須選擇放入製造製程中之AZD1152 hqpa之適宜鹽之抗衡離子，以使得其不會干擾形成如本文所述奈米粒子之製程。可方便地使用容易自溶液洗出或相當於已經存在於該製程中之抗衡離子之抗衡離子。
在一些實施例中，所揭示的奈米粒子可包含約0.2至約35重量%、約0.2至約20重量%、約0.2至約10重量%、約0.2至約5重量%、約0.5至約5重量%、約0.75至約5重量%、約1至約5重量%、約2至約5重量%、約3至約5重量%、約1至約20重量%、約2至約20重量%、約5至約20重量%、約1至約15重量%、約2至約15重量%、約3至約15重量%、約4至約15重量%、約5至約15重量%、約1至約10重量%、約2至約10重量%、約3至約10重量%、約4至約10重量%、約5至約10重量%、約10至約30重量%、約15至約25、或約15至約20重量%之治療 劑。
在特定態樣中，所揭示的奈米粒子可包含約5至約20，較佳約10至約20，甚至更佳約15至約20重量%之AZD1152 hqpa，或約15至約22重量%之AZD1152 hqpa。
疏水性酸
在某些實施例中，所揭示的奈米粒子包含疏水性酸(例如，膽汁酸)及/或係藉由包括疏水性酸之製程製備。此等奈米粒子可比藉由不含疏水性酸之製程製備之奈米粒子具有更高載藥量。例如，所揭示的藉由包括疏水性酸之製程製備之奈米粒子之載藥量(例如，以重量計)可比所揭示的藉由不含疏水性酸之製程製備之奈米粒子高約2倍至約10倍或甚至更高。在一些實施例中，所揭示的藉由包括疏水性酸之第一製程製備之奈米粒子之載藥量(以重量計)可比所揭示的藉由第二製程製備之奈米粒子高至少約2倍、高至少約3倍、高至少約4倍、高至少約5倍、或高至少約10倍，其中該第二製程與該第一製程相同，只是該第二製程不包括疏水性酸。
涵蓋任何適宜的疏水性酸。在一些實施例中，該疏水性酸可係羧酸(例如，一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸或類似物)、亞磺酸、次磺酸或磺酸。在一些情形下，所涵蓋的疏水性酸可包括兩種或更多種酸之混合物。在一些情形下，可在調配物中使用疏水性酸之鹽。除非上下文另有要求，否則本文提及「疏水性酸」應理解為同樣適用於所涵蓋疏水性酸之混合物。
例如，所揭示的羧酸可係脂族羧酸(例如，具有環狀或非環狀具分支或無分支烴鏈)。在一些實施例中，所揭示的羧酸可經一或多種官能團取代，官能團包括(但不限於)鹵素(亦即，F、Cl、Br及I)、磺醯基、硝基及側氧基。在某些實施例中，所揭示的羧酸可係未經取代。
示例性羧酸可包括經取代或未經取代的脂肪酸(例如，C6-C50脂肪酸)。在一些情形下，該脂肪酸可為C10-C20脂肪酸。在其他情形下，該脂肪酸可為C15-C20脂肪酸。在一些情形下，該脂肪酸可係飽和。在其他實施例中，該脂肪酸可係不飽和。例如，該脂肪酸可係單不飽和脂肪酸或多不飽和脂肪酸。在一些實施例中，不飽和脂肪酸基之雙鍵可呈順式構型。在一些實施例中，不飽和脂肪酸之雙鍵可呈反式構型。不飽和脂肪酸包括(但不限於)ω-3、ω-6及ω-9脂肪酸。
飽和脂肪酸之非限制性實例包括己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸、廿烷酸、廿一烷酸、廿二烷酸、廿三烷酸、廿四烷酸、廿五烷酸、廿六烷酸、廿七烷酸、廿八烷酸、廿九烷酸、卅烷酸、卅一烷酸、卅二烷酸、卅三烷酸、卅四烷酸、卅五烷酸、卅六烷酸及其組合。
不飽和脂肪酸之非限制性實例包括十六碳三烯酸、α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、亞油酸、γ-亞麻酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、腎上腺酸、二十二碳五烯酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸、油酸(pKa=~4-5；logP=6.78)、二十烯酸、蜂蜜酸、芥酸、神經酸、瘤胃酸、α-十八碳三烯酸、β-十八碳三烯酸、蘭花酸、α-桐酸、β-桐酸、梓樹酸、石榴酸、茹米烯酸(rumelenic acid)、α-十八碳四烯酸、β-十八碳四烯酸、伯色五烯酸(bosseopentaenoic acid)、皮諾斂酸、羅漢松酸、棕櫚油酸、11-十八碳烯酸、廿碳-9-烯酸、芥酸及其組合。
疏水性酸之其他非限制性實例包括芳族酸，諸如1-羥基-2-萘甲酸(亦即，羥萘甲酸)(pKa=~2-3；logP=2.97)、萘-1,5-二磺酸(pKa=-2； logP=1.3)、萘-2-磺酸(pKa=-1.8；logP=2.1)、雙羥萘酸(pKa=2.4)、肉桂酸、苯乙酸、(±)-樟腦-10-磺酸、十二烷基苯磺酸(pKa=-1.8；logP=6.6)及其組合。疏水性酸之其他非限制性實例包括十二烷基硫酸(pKa=-0.09；logP=4.5)、二辛基磺基琥珀酸(pKa=-0.8；logP=5.2)、二油醯磷脂酸(pKa=~2)及維生素D3-硫酸酯(pKa=-1.5)。
在一些實施例中，該疏水性酸可係膽汁酸。膽汁酸之非限制性實例包括鵝脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、脫氧膽酸(pKa=4.65；logP=3.79)、hycholic acid、β-小鼠膽酸(muricholic acid)、膽酸(pKa=~4.5；logP=2.48)、牛膽酸、膽固醇硫酸酯(pKa=-1.4)、石膽酸、胺基酸結合膽汁酸及其組合。在一些實施例中，可使用膽酸及脫氧膽酸之混合物。胺基酸結合膽汁酸可與任何適宜胺基酸共軛。在一些實施例中，該胺基酸結合膽汁酸係甘胺酸結合膽汁酸或牛磺酸結合膽汁酸。
在某些情形下，該疏水性酸可係聚電解質。例如，該聚電解質可係聚磺酸(例如，聚(苯乙烯磺酸)或硫酸葡聚糖)或者聚羧酸(例如，聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸)。
在一態樣中，該疏水性酸係選自膽酸、脫氧膽酸(包括膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸及雙羥萘酸。
在另一態樣中，該疏水性酸係雙羥萘酸。
在一些情形下，所涵蓋的酸可具有小於約1000Da，在一些實施例中小於約500Da，在一些實施例中小於約400Da，在一些實施例中小於約300Da，在一些實施例中小於約250Da，在一些實施例中小於約200Da，且在一些實施例中小於約150Da之分子量。在一些情形下，該酸可具有介於約100Da與約1000Da之間，在一些實施例中介於約200Da與約800Da之間，在一些實施例中介於約200Da與約600Da之間，在一些實施例中介於約100Da與約300Da之間，在一些實施 例中介於約200Da與約400Da之間，在一些實施例中介於約300Da與約500Da之間，且在一些實施例中介於約300Da與約1000Da之間之分子量。在某些實施例中，所涵蓋的酸可具有大於約300Da，在一些實施例中大於400Da，且在一些實施例中大於500Da之分子量。在某些實施例中，治療劑自奈米粒子釋放的速率可藉由增加奈米粒子調配物中所用疏水性酸之分子量來減緩。
在一些實施例中，疏水性酸可至少部分基於該酸的強度來選擇。例如，該疏水性酸在水中之酸離解常數(pKa)可係約-5至約7，在一些實施例中係約-3至約5，在一些實施例中係約-3至約4，在一些實施例中係約-3至約3.5，在一些實施例中係約-3至約3，在一些實施例中係約-3至約2，在一些實施例中係約-3至約1，在一些實施例中係約-3至約0.5，在一些實施例中係約-0.5至約0.5，在一些實施例中約1至約7，在一些實施例中約2至約7，在一些實施例中約3至約7，在一些實施例中約4至約6，在一些實施例中約4至約5.5，在一些實施例中約4至約5，且在一些實施例中係約4.5至約5，在25℃下測定。在一些實施例中，該酸可具有小於約7，小於約5，小於約3.5，小於約3，小於約2，小於約1，或小於約0之pKa，在25℃下測定。
在某些實施例中，該疏水性酸可至少部分基於該疏水性酸之pKa與該治療劑之pKa間之差異來選擇。例如，在一些情形下，該疏水性酸之pKa與該治療劑之pKa間之差異可介於約1pKa單位與約15pKa單位之間，在一些實施例中介於約1pKa單位與約10pKa單位之間，在一些實施例中介於約1pKa單位與約5pKa單位之間，在一些實施例中介於約1pKa單位與約3pKa單位之間，在一些實施例中介於約1pKa單位與約2pKa單位之間，在一些實施例中介於約2pKa單位與約15pKa單位之間，在一些實施例中介於約2pKa單位與約10pKa單位之間，在一些實施例中介於約2pKa單位與約5pKa單位之間，在一些實施例中介於 約2pKa單位與約3pKa單位之間，在一些實施例中介於約3pKa單位與約15pKa單位之間，在一些實施例中介於約3pKa單位與約10pKa單位之間，在一些實施例中介於約3pKa單位與約5pKa單位之間，在一些實施例中介於約4pKa單位與約15pKa單位之間，在一些實施例中介於約4pKa單位與約10pKa單位之間，在一些實施例中介於約4pKa單位與約6pKa單位之間，在一些實施例中介於約5pKa單位與約15pKa單位之間，在一些實施例中介於約5pKa單位與約10pKa單位之間，在一些實施例中介於約5pKa單位與約7pKa單位之間，在一些實施例中介於約7pKa單位與約15pKa單位之間，在一些實施例中介於約7pKa單位與約9pKa單位之間，在一些實施例中介於約9pKa單位與約15pKa單位之間，在一些實施例中介於約9pKa單位與約11pKa單位之間，在一些實施例中介於約11pKa單位與約13pKa單位之間，且在一些實施例中介於約13pKa單位與約15pKa單位之間，在25℃下測定。
在一些情形下，該疏水性酸之pKa與該治療劑之pKa間之差異可係至少約1pKa單位，在一些實施例中至少約2pKa單位，在一些實施例中至少約3pKa單位，在一些實施例中至少約4pKa單位，在一些實施例中至少約5pKa單位，在一些實施例中至少約6pKa單位，在一些實施例中至少約7pKa單位，在一些實施例中至少約8pKa單位，在一些實施例中至少約9pKa單位，在一些實施例中至少約10pKa單位，且在一些實施例中至少約15pKa單位，在25℃下測定。
在一實施例中，該疏水性酸之pKa與AZD1152 hqpa之第一pKa間之差異係介於2與5pKa單位之間，在25℃下測定。
為避免疑義，雙羥萘酸(4,4'-亞甲基雙[3-羥基-2-萘甲酸])具有388.37之分子量，且據報導(SciFinder)pKa1=2.67，且logP=6.169。
在一些實施例中，該疏水性酸可具有介於約2與約15之間，在一些實施例中介於約5與約15之間，在一些實施例中介於約5與約10之 間，在一些實施例中介於約2與約8之間，在一些實施例中介於約4與約8之間，在一些實施例中介於約2與約7之間，或在一些實施例中介於約4與約7之間之logP。在一些情形下，該疏水性酸可具有大於約2、大於約4、大於約5或大於6之logP。
在一些實施例中，所涵蓋的疏水性酸可具有有利於(例如)改良治療性奈米粒子之性質之相變溫度。例如，該酸可具有小於約300℃，在一些情形下小於約100℃，且在一些情形下小於約50℃之熔點。在某些實施例中，該酸可具有介於約5℃與約25℃之間，在一些情形下介於約15℃與約50℃之間，在一些情形下介於約30℃與約100℃之間，在一些情形下介於約75℃與約150℃之間，在一些情形下介於約125℃與約200℃之間，在一些情形下介於約150℃與約250℃之間，且在一些情形下介於約200℃與約300℃之間之熔點。在一些情形下，該酸可具有小於約15℃，在一些情形下小於約10℃，或在一些情形下小於約0℃之熔點。在某些實施例中，該酸可具有介於約-30℃與約0℃之間或在一些情形下介於約-20℃與約-10℃之間之熔點。
例如，用於本文所揭示方法及奈米粒子中之酸可至少部分基於治療劑在含該酸之溶劑中之溶解度來選擇。例如，在一些實施例中，該溶解於含該酸之溶劑中之治療劑可具有約15mg/mL至約200mg/mL、約20mg/mL至約200mg/mL、約25mg/mL至約200mg/mL、約50mg/mL至約200mg/mL、約75mg/mL至約200mg/mL、約100mg/mL至約200mg/mL、約125mg/mL至約175mg/mL、約15mg/mL至約50mg/mL、約25mg/mL至約75mg/mL之溶解度。在一些實施例中，該溶解於含該酸之溶劑中之治療劑可具有大於約10mg/mL、大於約50mg/mL或大於約100mg/mL之溶解度。在一些實施例中，與將該治療劑溶解於不含該疏水性酸之溶劑中(例如，由治療劑及溶劑組成之第二溶液)時相比，該溶解於含該疏水性酸之溶劑中之治療劑(例
如，由治療劑、溶劑及疏水性酸組成之第一溶液)可具有高至少約2倍，在一些實施例中高至少約5倍，在一些實施例中高至少約10倍，在一些實施例中高至少約20倍，在一些實施例中高約2倍至約20倍或在一些實施例中高約10倍至約20倍之溶解度。
在一些情形下，酸在藥物溶液(亦即，治療劑溶液)中之濃度可介於約1重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約2重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約3重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約4重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約5重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約6重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約8重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約10重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約12重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約14重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約16重量%與約30重量%之間，在一些實施例中介於約1重量%與約5重量%之間，在一些實施例中介於約3重量%與約9重量%之間，在一些實施例中介於約6重量%與約12重量%之間，在一些實施例中介於約9重量%與約15重量%之間，在一些實施例中介於約12重量%與約18重量%之間，且在一些實施例中介於約15重量%與約21重量%之間。在某些實施例中，疏水性酸在藥物溶液中之濃度可係至少約1重量%，在一些實施例中至少約2重量%，在一些實施例中至少約3重量%，在一些實施例中至少約5重量%，在一些實施例中至少約10重量%，在一些實施例中至少約15重量%，且在一些實施例中至少約20重量%。
在某些實施例中，(例如，起初在調配奈米粒子期間及/或在奈米粒子中之)疏水性酸對治療劑之莫耳比率可係約0.25：1至約6：1，在一些實施例中介於約0.25：1至約5：1之間，在一些實施例中介於約0.25：1至約4：1之間，在一些實施例中介於約0.25：1至約3：1之間，在一些實 施例中介於約0.25：1至約2：1之間，在一些實施例中介於約0.25：1至約1.5：1之間，在一些實施例中介於約0.25：1至約1：1之間，在一些實施例中介於約0.25：1至約0.5：1之間，在一些實施例中介於約0.5：1至約6：1之間，在一些實施例中介於約0.5：1至約5：1之間，在一些實施例中介於約0.5：1至約4：1之間，在一些實施例中介於約0.5：1至約3：1之間，在一些實施例中介於約0.5：1至約2：1之間，在一些實施例中介於約0.5：1至約1.5：1之間，在一些實施例中介於約0.5：1至約1：1之間，在一些實施例中介於約0.5：1至約0.75：1之間，在一些實施例中介於約0.75：1至約2：1之間，在一些實施例中介於約0.75：1至約1.5：1之間，在一些實施例中介於約0.75：1至約1.25：1之間，在一些實施例中介於約0.75：1至約1：1之間，在一些實施例中介於約1：1至約6：1之間，在一些實施例中介於約1：1至約5：1之間，在一些實施例中介於約1：1至約4：1之間，在一些實施例中介於約1：1至約3：1之間，在一些實施例中介於約1：1至約2：1之間，在一些實施例中介於約1：1至約1.5：1之間，在一些實施例中介於約1.5：1至約6：1之間，在一些實施例中介於約1.5：1至約5：1之間，在一些實施例中介於約1.5：1至約4：1之間，在一些實施例中介於約1.5：1至約3：1之間，在一些實施例中介於約2：1至約6：1之間，在一些實施例中介於約2：1至約4：1之間，在一些實施例中介於約3：1至約6：1之間，在一些實施例中介於約3：1至約5：1之間，且在一些實施例中介於約4：1至約6：1之間。在一些實施例中，該比率係約2：1。
在其他實施例中，形成奈米粒子期間(例如，當首先將其等混合在一起時)疏水性酸對AZD1152 hqpa之莫耳比率係約0.75：1至約1：1，例如約0.8：1至約1：1。在一實施例中，該疏水性酸係雙羥萘酸，且形成奈米粒子期間(例如，當首先將其等混合在一起時)雙羥萘酸對AZD1152 hqpa之莫耳比率係約0.75：1至約1：1，例如約0.8：1至約1：1。本文實例7、7a及7b中說明該實施例。在一實施例中，當首先將其等 混合在一起時，雙羥萘酸對AZD1152 hqpa之莫耳比率係約0.8：1-實例7及7b中對此作出說明。在一實施例中，當首先將其等混合在一起時，雙羥萘酸對AZD1152 hqpa之莫耳比率係約1：1，實例7a中有對此作出說明。
在一些情形下，疏水性酸對治療劑之初始莫耳比率(亦即，在調配奈米粒子期間)可不同於奈米粒子中之疏水性酸對治療劑之莫耳比率(亦即，在移除未封裝疏水性酸及治療劑後)。在其他情形下，疏水性酸對治療劑之初始莫耳比率(亦即，在調配奈米粒子期間)可基本上與奈米粒子中之疏水性酸對治療劑之莫耳比率(亦即，在移除未封裝疏水性酸及治療劑後)相同。例如，在本文中稱為G1之調配物(以實例7及7b說明)中，雙羥萘酸對AZD1152 hqpa之輸入莫耳比率係約0.8：1，但例示G1中之最終莫耳比率係約0.76：1，且典型批次的調配物G1係在約0.65至0.75：1之間。類似地，實例7a中G2之輸入比率係約1：1，且例示的最終莫耳比率係約0.87：1，典型批次係在約0.85至0.95：1之間。
在一些情形下，含治療劑之溶液可與含聚合物之溶液分別製備，及然後可在調配奈米粒子之前合併兩種溶液。例如，在一實施例中，第一溶液包含治療劑及疏水性酸，且第二溶液包含聚合物及選擇性疏水性酸。其中第二溶液不含疏水性酸之調配物可有利於(例如)最小化製程中之疏水性酸用量，或在一些情形下有利於最小化疏水性酸與(例如)可在疏水性酸存在下降解之聚合物之接觸時間。在其他情形下，可製備含治療劑、聚合物及疏水性酸之單一溶液。
在一些實施例中，可在調配奈米粒子之前形成疏水性離子對。例如，可在調配所涵蓋奈米粒子之前製備含疏水性離子對之溶液(例如，藉由製備含適量治療劑及疏水性酸之溶液)。在其他實施例中，可在調配奈米粒子期間形成疏水性離子對。例如，可在製備奈米粒子 之製程步驟期間合併含治療劑之第一溶液及含疏水性酸之第二溶液(例如，在形成乳液之前及/或在形成乳液期間)。在某些實施例中，疏水性離子對可在封裝治療劑及疏水性酸之前形成於所涵蓋奈米粒子中。在其他實施例中，疏水性離子對可在(例如)封裝治療劑及疏水性酸之後形成於奈米粒子中。
在某些實施例中，該疏水性酸可具有小於約2g/100mL水，在一些實施例中小於約1g/100mL水，在一些實施例中小於約100mg/100mL水，在一些實施例中小於約10mg/100mL水，且在一些實施例中小於約1mg/100mL水之溶解度，在25℃下測定。在其他實施例中，該酸可具有介於約1mg/100mL水至約2g/100mL水之間，在一些實施例中介於約1mg/100mL水至約1g/100mL水之間，在一些實施例中介於約1mg/100mL水至約500mg/100mL水之間，且在一些實施例中介於約1mg/100mL水至約100mg/100mL水之間之溶解度，在25℃下測定。在一些實施例中，該疏水性酸可基本上不溶於25℃水中。
在一些實施例中，所揭示的奈米粒子可基本上不含製備奈米粒子期間所使用之疏水性酸。在其他實施例中，所揭示的奈米粒子可包含疏水性酸。例如，在一些實施例中，所揭示的奈米粒子之酸含量可介於約0.05重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約0.5重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約1重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約2重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約3重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約5重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約7重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約10重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約15重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約20重量%至約30重量%之間，在一些實施例中介於約0.05重量%至約0.5重量%之間，在一些實施例中介於約0.05重量%至約5重量%之間，在 一些實施例中介於約1重量%至約5重量%之間，在一些實施例中介於約3重量%至約10重量%之間，在一些實施例中介於約5重量%至約15重量%之間，且在一些實施例中介於約10重量%至約20重量%之間。
釋放曲線
在一些實施例中，例如當置於室溫(例如，25℃)及/或37℃磷酸鹽緩衝液中時，所揭示的奈米粒子實質上立即釋放(例如，在約1分鐘至約30分鐘、約1分鐘至約25分鐘、約5分鐘至約30分鐘、約5分鐘至約1小時、約1小時或約24小時內)少於約2%，少於約5%，少於約10%，少於約15%，少於約20%，少於約25%，少於約30%，或少於40%之治療劑。在某些實施例中，當置於(例如)25℃及/或37℃水溶液(例如，磷酸鹽緩衝液)中時，含治療劑之奈米粒子可在約1小時內以實質上相當於約0.01至約50%，在一些實施例中約0.01至約25%，在一些實施例中約0.01至約15%，在一些實施例中約0.01至約10%，在一些實施例中約1至約40%，在一些實施例中約5至約40%，且在一些實施例中約10至約40%之所釋放治療劑之速率釋放治療劑。在一些實施例中，當置於(例如)25℃及/或37℃水溶液(例如，磷酸鹽緩衝液)中時，含治療劑之奈米粒子可在約4小時內以實質上相當於約10至約70%，在一些實施例中約10至約45%，在一些實施例中約10至約35%，或在一些實施例中約10至約25%之所釋放治療劑之速率釋放治療劑。
在一些實施例中，當置於37℃磷酸鹽緩衝液中時，所揭示的奈米粒子可實質上保留該治療劑(例如)至少約1分鐘、至少約1小時或更長時間。
在一些實施例中，當置於37℃磷酸鹽緩衝液中時，所涵蓋的治療性奈米粒子實質上保留AZD1152 hqpa至少1分鐘。
在一些實施例中，當置於37℃磷酸鹽緩衝液中時，所涵蓋的治 療性奈米粒子實質上立即釋放少於約30%之AZD1152 hqpa。
在一些實施例中，當置於37℃磷酸鹽緩衝液中時，所涵蓋的治療性奈米粒子在約1小時內釋放約10至約45%之AZD1152 hqpa。
所涵蓋的奈米粒子之活體外釋放曲線可如下進行測定：釋放之計算方法為用自奈米粒子釋放至釋放介質中之AZD1152 hqpa之量除以AZD1152 hqpa總量。為獲得此等兩個值，將指定量之奈米粒子加入含釋放介質(磷酸鹽緩衝液(PBS)，其含有聚山梨醇酯20，以確保漏槽條件(sink condition))之密閉容器中，並在37℃水浴中培育。在每個設置時間點時，取兩份樣本。自該容器獲取用於得到總AZD1152 hqpa值之第一樣本，並準備進行HPLC。獲取用於得到該時間點時所釋放之AZD1152 hqpa之第二樣本，並在超速離心機中粒化，使懸浮液(或上清液)中僅留下所釋放的AZD1152 hqpa，然後自該懸浮液取樣，並準備進行HPLC。
測試九個批次的各調配物G1及G2，組合物之量類似於彼等實例7-7b中所示者，且特定言之，G1調配物之雙羥萘酸：AZD1152 hqpa莫耳比率係在約0.65至0.75：1之範圍內，且G2調配物之莫耳比率係約0.85至0.95：1。下面的數據顯示72小時內之平均釋放值。
37℃活體外釋放曲線
在一態樣中，所涉及含16-5 PLA-PEG共聚物、雙羥萘酸及AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子在37℃的PBS及聚山梨醇酯20中30小時後釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在另一態樣中，所涉及含16-5 PLA-PEG共聚物、雙羥萘酸及AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子在 37℃的PBS及聚山梨醇酯20中40小時後釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在另一態樣中，所涉及含16-5 PLA-PEG共聚物、雙羥萘酸及AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子在37℃的PBS及聚山梨醇酯20中50小時後釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在另一態樣中，所涉及含16-5 PLA-PEG共聚物、雙羥萘酸及AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子在37℃的PBS及聚山梨醇酯20中24小時後釋放少於約10%之AZD1152 hqpa。在此等態樣中，該釋放係方便地藉由上述方法測定。
在一態樣(例如當該等治療性奈米粒子包含脫氧膽酸、膽酸(包括脫氧膽酸及膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸或雙羥萘酸時)中，該等治療性奈米粒子在活體內係以在服用24小時後釋放少於40%之速率釋放AZD1152 hqpa。在另一態樣(例如當該等治療性奈米粒子包含脫氧膽酸、膽酸(包括脫氧膽酸及膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸或雙羥萘酸時)中，該等治療性奈米粒子在活體內係以在服用24小時後釋放少於30%之速率釋放AZD1152 hqpa。在一態樣(例如當該等治療性奈米粒子包含脫氧膽酸、膽酸(包括脫氧膽酸及膽酸之混合物、二辛基磺基琥珀酸或雙羥萘酸時)中，該等治療性奈米粒子在活體內係以在服用24小時後釋放25至35%之速率釋放AZD1152 hqpa。在另一態樣(例如當該等治療性奈米粒子包含雙羥萘酸時)中，該等治療性奈米粒子在活體內係以在服用24小時後釋放少於15%之速率釋放AZD1152 hqpa。
一般而言，「奈米粒子」係指任何直徑小於1000nm(例如，約10nm至約200nm)之粒子。所揭示的治療性奈米粒子可包括直徑為約60至約120nm，或約70至約120nm，或約80至約120nm，或約90至約120nm，或約100至約120nm，或約60至約130nm，或約70至約130nm，或約80至約130nm，或約90至約130nm，或約100至約130nm，或約110至約130nm，或約60至約140nm，或約70至約140nm，或約 80至約140nm，或約90至約140nm，或約100至約140nm，或約110至約140nm，或約60至約150nm，或約70至約150nm，或約80至約150nm，或約90至約150nm，或約100至約150nm，或約110至約150nm，或約120至約150nm之奈米粒子。
在一些實施例中，所涵蓋的治療性奈米粒子之流體動力直徑為約60至約150nm，或約90至約140nm，或約90至約120nm。在另一態樣中，(例如)當治療性奈米粒子包含選自脫氧膽酸、膽酸、二辛基磺基琥珀酸、雙羥萘酸或其混合物之實質上疏水性酸時，所涵蓋的治療性奈米粒子之流體動力直徑為約90至約110nm。
在一實施例中，所揭示的奈米粒子係與AZD1152 hqpa及雙羥萘酸所形成，且具有<500nm(諸如<200nm，例如70至140nm)之流體動力直徑。
特定言之，所揭示的奈米粒子係與AZD1152 hqpa及選自膽酸、脫氧膽酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸所形成。在另一實施例中，所揭示的奈米粒子係與AZD1152 hqpa及選自脫氧膽酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸所形成。在一態樣中，所揭示的奈米粒子係與AZD1152 hqpa及脫氧膽酸所形成。在另一態樣中，所揭示的奈米粒子係與AZD1152 hqpa及二辛基磺基琥珀酸所形成。在另一態樣中，所揭示的奈米粒子係與AZD1152及膽酸所形成。在一態樣中，所揭示的奈米粒子係與AZD1152 hqpa以及膽酸及脫氧膽酸之混合物所形成；在該態樣中，適宜地，該等疏水性酸係比率為約3：2之脫氧膽酸：膽酸，且總疏水性酸：AZD1152 hqpa之比率為約2：1(其中比率係以重量百分比表示)。在另一態樣中，所揭示的奈米粒子係與所形成AZD1152 hqpa及雙羥萘酸。
聚合物
在一些實施例中，該等奈米粒子可包含聚合物基質及治療劑。 在一些實施例中，該治療劑可與該聚合基質之至少一部分關聯。該治療劑可與該聚合基質之表面關聯、封裝在該聚合基質內、被該聚合基質圍繞及/或分散至該聚合基質各處。
任何適宜聚合物均可用於所揭示的奈米粒子中。聚合物可係天然或非天然(合成)聚合物。聚合物可係均聚物或含兩種或更多種單體之共聚物。就序列而言，共聚物可係無規、嵌段，或包含無規及嵌段序列之組合。通常，聚合物係有機聚合物。
賦予如本文所使用之術語「聚合物」如此項技術中所使用之普通含義，亦即，包含一或多個由共價鍵連接之重複單元(單體)之分子結構。該等重複單元可全部係相同，或在一些情形下，聚合物中可存在超過一種重複單元。在一些情形下，該聚合物係生物所衍生，亦即，生物聚合物。非限制性實例包括肽或蛋白質。在一些情形下，該聚合物中亦可存在其他部分，例如生物部分，諸如彼等下文所述者。若該聚合物中存在超過一種重複單元，則稱該聚合物為「共聚物」。應理解，在任何採用聚合物之實施例中，所採用的聚合物在一些情形下可係共聚物。形成共聚物之重複單元可以任何方式排列。例如，重複單元可以無規次序、交替次序排列，或呈嵌段共聚物排列，亦即，包含一或多個各包含第一重複單元之區域(例如，第一嵌段)及一或多個各包含第二重複單元之區域(例如，第二嵌段)等等。嵌段共聚物可具有兩種(雙嵌段共聚物)、三種(三嵌段共聚物)或更多種不同嵌段。
所揭示的粒子可包含共聚物，其在一些實施例中表述為兩種或更多種相互結合之聚合物(諸如彼等本文所述者)，其通常係藉由共價鍵結將該等兩種或更多種聚合物結合在一起。因此，共聚物可包含一起結合形成嵌段共聚物之第一聚合物及第二聚合物，其中該第一聚合物可係該嵌段共聚物之第一嵌段，且該第二聚合物可係該嵌段共聚物之第二嵌段。當然，熟習此項技術者將暸解，嵌段共聚物可在一些情 形下包含多種聚合物嵌段，且如本文所使用之「嵌段共聚物」並不僅限於具有單一第一嵌段及單一第二嵌段之嵌段共聚物。例如，嵌段共聚物可包含含第一聚合物之第一嵌段、含第二聚合物之第二嵌段及含第三聚合物或該第一聚合物之第三嵌段等等。在一些情形下，嵌段共聚物可包含任何數量之第一聚合物之第一嵌段及第二聚合物之第二嵌段(及在某些情形下第三嵌段、第四嵌段等)。此外，應注意，在一些情形下，嵌段共聚物亦可由其他嵌段共聚物形成。例如，第一嵌段共聚物可與另一聚合物(其可為均聚物、生物聚合物、另一嵌段共聚物等)結合形成新的含多種嵌段之嵌段共聚物及/或與其他部分(例如，非聚合部分)結合。
在一些實施例中，該聚合物(例如，共聚物，例如，嵌段共聚物)可具有兩親性，亦即，具有親水部分及疏水部分或者相對親水部分及相對疏水部分。親水聚合物可係一種通常吸水之聚合物，且疏水聚合物可係一種通常排斥水之聚合物。親水或疏水聚合物可藉由(例如)製備聚合物樣本並測量其與水之接觸角而鑑別(通常，該聚合物將具有小於60°之接觸角，而疏水聚合物將具有大於約60°之接觸角)。在一些情形下，可測定兩種或更多種聚合物彼此間相對之親水性，亦即，第一聚合物可比第二聚合物更親水。例如，第一聚合物可具有比第二聚合物更小的接觸角。
在一組實施例中，本文所涵蓋之聚合物(例如，共聚物，例如，嵌段共聚物)包括生物可相容聚合物，亦即，當插入或注入至有生命個體中時通常不會誘發不良反應(例如，無明顯炎症及/或無由免疫系統(例如經由T細胞反應)所引起之對該聚合物之急性排斥反應)之聚合物。因此，本文所涵蓋治療性粒子可無免疫原性。如本文所使用之術語無免疫原性係指天然態內源性生長因子通常不引起或僅引起最低濃度之循環抗體、T細胞或反應性免疫細胞，且通常不會在個體中引發 針對自身之免疫反應。
生物相容性通常係指至少一部分免疫系統引起之針對材料之急性排斥反應，亦即，植入個體中之非生物相容性材料在該個體中引起足夠嚴重，以致於無法充分控制免疫系統對該材料之排斥，且通常其程度使得必須自該個體移除該材料之免疫反應。一種測試生物相容性之簡單測試可係將聚合物曝露至活體外細胞；生物可相容聚合物係通常在中等濃度下(例如，在50微克/106個細胞之濃度下)將不會導致大量細胞死亡之聚合物。例如，當曝露至細胞(諸如成纖維細胞或上皮細胞)時，生物可相容聚合物可導致少於約20%的細胞死亡，即使被此等細胞吞噬或以其他方式攝取亦然。可用於各種實施例中之生物可相容聚合物之非限制性實例包括聚二氧環己酮(PDO)、聚羥基烷酸酯、聚羥基丁酸酯、聚(癸二酸丙三醇酯)、聚乙交酯(亦即，聚羥基乙酸)(PGA)、聚乳交酯(亦即，聚(乳酸))(PLA)、聚(乳酸)-共-聚羥基乙酸(PLGA)、聚己內酯或包含此等聚合物及/或其他聚合物之共聚物或衍生物。
在某些實施例中，所涵蓋生物可相容聚合物可係生物可降解，亦即，該聚合物可在生理環境中(諸如在體內)進行化學及/或生物降解。如本文所使用，「生物可降解」聚合物係彼等在引入細胞中時藉由細胞機器(生物可降解)及/或藉由化學過程如水解(化學可降解)分解成該等細胞可再使用或處理而對該等細胞無顯著毒性作用之組分。在一實施例中，生物可降解聚合物及其降解副產物可具有生物相容性。
本文所揭示的粒子可包含或不包含PEG。此外，某些實施例可係關於含聚(酯-醚)之共聚物，例如，具有由酯鍵(例如，R-C(O)-O-R'鍵)及醚鍵(例如，R-O-R'鍵)連接之重複單元之聚合物。在一些實施例中，含有羧酸基之生物可降解聚合物(諸如可水解聚合物)可與聚(乙二醇)重複單元結合形成聚(酯-醚)。含聚(乙二醇)重複單元之聚合物(例 如，共聚物，例如，嵌段共聚物)亦可稱為「聚乙二醇化」聚合物。
例如，所涵蓋的聚合物可係一種在曝露至水(例如，在個體內)時自發水解之聚合物，或該聚合物可在曝露至熱(例如，在約37℃之溫度下)時降解。聚合物可以不同速率降解，端視所使用聚合物或共聚物而定。例如，聚合物之半衰期(該聚合物之50%降解成單體及/或其他非聚合部分之時間)大約可為數天、數週、數月或數年，端視該聚合物而定。該等聚合物可進行生物降解，例如，藉助酶活性或細胞機器，在一些情形下，例如，經由曝露至溶菌酶(例如，具有相對較低pH)。在一些情形下，該等聚合物可分解成該等細胞可再使用或處理而對該等細胞無顯著毒性作用之單體及/或其他非聚合部分(例如，聚乳交酯可水解形成乳酸，聚乙交酯可水解形成乙醇酸等)。
在一些實施例中，聚合物可係聚酯，包括含乳酸及乙醇酸單元之共聚物，諸如聚(乳酸-共-乙醇酸)及聚(乳交酯-共-乙交酯)，本文中統稱為「PLGA」；及含乙醇酸單元之均聚物(本文中稱為「PGA」)及含乳酸單元之均聚物(諸如聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳交酯、聚-D-乳交酯及聚-D,L-乳交酯，本文中統稱為「PLA」)。在一些實施例中，示例性聚酯包括例如聚羥酸；聚乙二醇化聚合物及乳交酯及乙交酯之共聚物(例如，聚乙二醇化PLA、聚乙二醇化PGA、聚乙二醇化PLGA及其衍生物)。在一些實施例中，聚酯包括例如聚酸酐、聚(原酸酯)、聚乙二醇化聚(原酸酯)、聚(己內酯)、聚乙二醇化聚(己內酯)、聚離胺酸、聚乙二醇化聚離胺酸、聚(乙烯亞胺)、聚乙二醇化聚(乙烯亞胺)、聚(L-乳交酯-共-L-離胺酸)、聚(絲胺酸酯)、聚(4-羥基-L-脯胺酸酯)、聚[α-(4-胺基丁基)-L-乙醇酸]及其衍生物。
在一些實施例中，聚合物可為PLGA。PLGA係乳酸及乙醇酸之生物可相容及生物可降解共聚物，且各種形式之PLGA可以乳酸：乙醇 酸之比率表徵。乳酸可係L-乳酸、D-乳酸或D,L-乳酸。PLGA之降解速率可藉由改變乳酸-乙醇酸比率來調整。在一些實施例中，PLGA可以約85：15、約75：25、約60：40、約50：50、約40：60、約25：75或約15：85之乳酸：乙醇酸比率表徵。在一些實施例中，可選擇粒子之聚合物(例如，PLGA嵌段共聚物或PLGA-PEG嵌段共聚物)中之乳酸對乙醇酸單體單體之比率來優化各種參數，可優化諸如吸水性、治療劑釋放及/或聚合物降解動力學。
在一些實施例中，聚合物可係一或多種丙烯酸聚合物。在某些實施例中，丙烯酸聚合物包括例如，丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸聚丙烯醯胺、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯及含前述聚合物中之一或多者之組合。丙烯酸聚合物可包括丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之完全聚合共聚物，其具有低含量四級銨基。
在一些實施例中，聚合物可係陽離子聚合物。一般而言，陽離子聚合物可縮合及/或保護帶負電的核酸鏈(例如，DNA、RNA或其衍生物)。在一些實施例中，預期可在所揭示的粒子中使用含胺聚合物，諸如聚(離胺酸)、聚乙烯亞胺(PEI)及聚(醯胺基胺)樹枝狀聚合物。
在一些實施例中，聚合物可係具有陽離子側鏈之可降解聚酯。此等聚酯之實例包括聚(L-乳交酯-共-L-離胺酸)、聚(絲胺酸酯)、聚(4-羥基-L-脯胺酸酯)。
PEG可考慮封端，且包含末端基。例如，PEG可以羥基、甲氧基或其他烷氧基、甲基或其他烷基、芳基、羧基、胺、醯胺、乙醯基、 胍基或咪唑為末端。其他涵蓋在內的末端基包括疊氮化合物、炔烴、馬來醯亞胺、醛、醯肼、羥胺、烷氧基胺或硫醇部分。
熟習此項技術者將知曉使聚合物聚乙二醇化之方法及技術，例如，藉由使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基胺基乙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)及NHS(N-羥基琥珀醯亞胺)使聚合物與胺中之末端PEG基團反應，藉助開環聚合技術(ROMP)等。
在一實施例中，聚合物之分子量(或例如，(例如)共聚物之不同嵌段之分子量比率)可如本文所揭示般優化達成有效治療。例如，聚合物之分子量可影響粒子的降解速率(諸如當可調整生物可降解聚合物之分子量時)、溶解度、吸水性及藥物釋放動力學。例如，可調整聚合物之分子量(或例如，(例如)共聚物之不同嵌段之分子量比率)，以使得粒子在接受治療的個體中於合理時間段內(範圍為若干小時至1至2週、3至4週、5至6週、7至8週等)生物降解。
所揭示的粒子可(例如)包含PEG及PL(G)A之雙嵌段共聚物，其中例如，PEG部分可具有約1,000至20,000(例如，約2,000至20,000，例如，約2至約10,000)之數量平均分子量，且PL(G)A部分可具有約5,000至約20,000或約5,000至100,000(例如，約20,000至70,000，例如，約15,000至50,000)之數量平均分子量。
例如，此處揭示一種包含約10至約99重量%之聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或聚(乳酸)-共-聚羥基乙酸-聚(乙二醇)共聚物或約20至約80重量%、約40至約80重量%或約30至約50重量%或約70至約90重量%之聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或聚(乳酸)-共-聚羥基乙酸-聚(乙二醇)共聚物之示例性治療性奈米粒子。示例性聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物可包含數量平均分子量為約15至約20kDa或約10至約25kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4至約6或約2kDa至約10kDa之聚(乙二醇)。
在一些實施例中，該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率可為約0.6至約0.95，在一些實施例中介於約0.7至約0.9之間，在一些實施例中介於約0.6至約0.8之間，在一些實施例中介於約0.7至約0.8之間，在一些實施例中介於約0.75至約0.85之間，在一些實施例中介於約0.8至約0.9之間，且在一些實施例中介於約0.85至約0.95之間。應理解，聚(乳酸)之數量平均分子量分率可藉由用共聚物之聚(乳酸)組分之數量平均分子量除以聚(乳酸)組分之數量平均分子量及聚(乙二醇)組分之數量平均分子量之總和計算出。
所揭示的奈米粒子可視情況包含約1至約50重量%之聚(乳酸)或聚(乳酸)-共-聚羥基乙酸(其不含PEG)，或可視情況包含約1至約50重量%或約10至約50重量%或約30至約50重量%之聚(乳酸)或聚(乳酸)-共-聚羥基乙酸。例如，聚(乳酸)或聚(乳酸)-共-聚羥基乙酸可具有約5至約15kDa或約5至約12kDa之數量平均分子量。示例性PLA可具有約5至約10kDa之數量平均分子量。示例性PLGA可具有約8至約12kDa之數量平均分子量。
治療性奈米粒子可在一些實施例中包含約10至約30重量%，在一些實施例中約10至約25重量%，在一些實施例中約10至約20重量%，在一些實施例中約10至約15重量%，在一些實施例中約15至約20重量%，在一些實施例中約15至約25重量%，在一些實施例中約20至約25重量%，在一些實施例中約20至約30重量%，或在一些實施例中約25至約30重量%之聚(乙二醇)，其中該聚(乙二醇)可以聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物、聚(乳酸)-共-聚羥基乙酸-聚(乙二醇)共聚物或聚(乙二醇)均聚物存在。在某些實施例中，奈米粒子之聚合物可與脂質結合。該聚合物可係(例如)脂質封端之PEG。
在一實施例中，該等治療性奈米粒子包含約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或雙嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚 (乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；及約0.2至約30重量%之AZD1152 hqpa。在一態樣中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約15kDa至約20kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4kDa至約6kDa之聚(乙二醇)；例如該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
在另一實施例中，該等治療性奈米粒子包含約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；及約0.2至約30重量%之AZD1152 hqpa。在一態樣中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約15kDa至約20kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4kDa至約6kDa之聚(乙二醇)；例如該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
在另一實施例中，該等治療性奈米粒子包含約50至約99重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；及約1至約30重量%之AZD1152 hqpa。在一態樣中，該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約15kDa至約20kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4kDa至約6kDa之聚(乙二醇)；例如該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
在一態樣中，該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.7至約0.9，諸如約0.75至約0.85。
在一態樣中，該治療性奈米粒子包含約10至約25重量%之聚(乙二醇)。在另一態樣中，該等治療性奈米粒子包含約20至約30重量%之聚(乙二醇)。
在另一態樣中，該等治療性奈米粒子包含約65重量%至約85重量%之該共聚物，例如約65重量%至約80重量%之共聚物。
在另一態樣中，當該疏水性酸係雙羥萘酸時，該等治療性奈米粒子包含約60至約80%共聚物(特定言之PLA-PEG共聚物，特定言之16/5 PLA-PEG共聚物)，諸如約65至約75%共聚物，其中該聚(乙二醇)的含量係奈米粒子之約15至約20重量%。然而，熟練人士將暸解，存在於奈米粒子中之聚合物之重量百分比將在一定程度上因批次不同而變化，因為疏水性酸(諸如雙羥萘酸)及AZD1152 hqpa之量發生變化。
奈米粒子之製法
本發明之另一態樣係關於製造所揭示的奈米粒子之系統及方法。在一些實施例中，利用兩種或更多種比率不同之不同聚合物(例如，共聚物，例如，嵌段共聚物)並自該等聚合物(例如，共聚物，例如，嵌段共聚物)製備粒子，該等粒子之性質受控。例如，可針對其生物相容性及/或其控制所得粒子之免疫原性之能力選擇聚合物(例如，共聚物，例如，嵌段共聚物)。
在一些實施例中，用於奈米粒子製備製程(例如，如下文論述之奈米沈澱製程或奈米乳液製程)中之溶劑可包括疏水性酸，其可賦予利用該製程製得之奈米粒子有利性質。如上所述，在一些情形下，該疏水性酸可提高所揭示的奈米粒子之載藥量。此外，在一些情形下，可藉由使用該疏水性酸改良所揭示的奈米粒子之控制釋放性質。在一些情形下，該疏水性酸可包含在(例如)用於該製程中之有機溶液或水溶液中。在一實施例中，該疏水性酸係以水溶性鹽(諸如鈉鹽)之形式(例如作為膽酸鈉)摻入水溶液中。在一實施例中，該藥物與有機溶液及疏水性酸及視情況之一或多種聚合物合併在一起。用於溶解該藥物之溶液之疏水性酸濃度係如上文所述，且可(例如)介於約1重量%與約30重量%等之間。
在一組實施例中，該等粒子係如下形成：藉由提供包含一或多種聚合物之溶液，及使該溶液與聚合物非溶劑接觸以產生粒子。該溶液可與該聚合物非溶劑混溶或不與之混溶。例如，水溶性液體(諸如乙腈)可包含該等聚合物，且當乙腈與水、聚合物非溶劑接觸(例如，藉由以可控速率將乙腈傾倒於水中)時形成粒子。然後，包含在該溶液中之聚合物在與聚合物非溶劑接觸時沈澱形成粒子，諸如奈米粒子。當一種液體在環境溫度及壓力下不溶於另一種液體之程度為至少10重量%時，將兩種液體稱為相互「不可混溶」。通常，有機溶液(例如，二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氫呋喃、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、吡啶、二噁烷、二甲基亞碸等)及水性液體(例如，水或含溶解鹽或其他物質、細胞、生物介質、乙醇之水等)不可相互混溶。例如，可將第一溶液傾倒於第二溶液中(以適宜速率或速度)。在一些情形下，諸如奈米粒子之粒子可在第一溶液接觸不可混溶的第二液體時形成，例如，當將第一溶液傾倒於第二液體中時，聚合物在接觸時沈澱導致該聚合物形成奈米粒子，且在一些情形下，例如，當小心控制引入速率並保持在相對緩慢速率下時，可形成奈米粒子。一般技術者僅利用常規實驗便可容易地優化此粒子形成之控制。
可利用所揭示的製程，高度控制諸如表面官能度、表面電荷、尺寸、傑他(ζ)電位、疏水性、控制免疫原性之能力等之性質。例如，可合成粒子庫，並篩選以鑑別具有容許該等粒子在粒子表面上呈現特定基團密度之特定聚合物比率之粒子。此容許無需過度費勁地製備具有一或多種特定性質(例如，特定尺寸及特定表面基團密度)之粒子。因此，某些實施例係關於利用此等庫之篩選技術及利用此等庫鑑別之任何粒子。此外，可藉由任何適宜方法進行鑑別。例如，鑑別可係直接或間接、或者以定量或定性方式進行。
在另一實施例中，提供一種奈米乳液製程，諸如圖1、2A及2B中 所呈現之製程。例如，治療劑、疏水性酸、第一聚合物(例如，雙嵌段共聚物，諸如PLA-PEG或PLGA-PEG)及可選的第二聚合物(例如，(PL(G)A-PEG或PLA)可與有機溶液組合形成第一有機相。此第一相可包含約1至約50重量%之固體、約5至約50重量%之固體、約5至約40重量%之固體、約1至約15重量%之固體或約10至約30重量%之固體。該第一有機相可與第一水溶液組合形成第二相。該有機溶液可包含例如甲苯、甲基乙基酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、乙酸異丙酯、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、丙酮、苄醇、Tween®80、Span ®80、Brij®100或類似物及其組合。該有機溶液亦可包含二甲基亞碸(DMSO)。在一實施例中，該有機相可包含苄醇、乙酸乙酯及其組合。在另一實施例中，該有機相可包含苄醇、乙酸乙酯及DMSO。該第二相可具有介於約0.1與50重量%之間，介於約1與50重量%之間，介於約5與40重量%之間或介於約1與15重量%之間之固體。該水溶液可係水，視情況與膽酸鈉、多庫酯鈉、乙酸乙酯、聚乙烯乙酸酯及苄醇中之一或多者組合。該水溶液亦可包含DMSO及/或Brij®100或類似物。在一些實施例中，該水溶液在水中包含Brij®100、苄醇及DMSO。在一些實施例中，水相之pH可基於質子化治療劑之pKa及/或該疏水性酸之pKa選擇。例如，在某些實施例中，該治療劑在質子化時可具有第一pKa，該疏水性酸可具有第二pKa，且該水相可具有等於該第一pKa與該第二pKa間之pKa單位之pH。在一特定實施例中，該水相之pH可等於大概與該第一pKa與該第二pKa間等距之pKa單位。
例如，油或有機相可使用僅與非溶劑(水)部分混溶之溶劑。因此，當以足夠低比率混合時及/或當使用預先以有機溶劑飽和之水時，有機(油)相仍為液體。該有機(油)相可乳化成水溶液，並作為液滴利用(例如)高能分散系統(諸如均質器或超音波粉碎機)剪切成奈米 粒子。乳液之水性部分(另外稱為「水相」)可係由膽酸鈉(或可為多庫酯鈉)組成之表面活性劑溶液，且可預先以乙酸乙酯及苄醇飽和。在一些情形下，有機相(例如，第一有機相)可包含治療劑。此外，在某些實施例中，水溶液(例如，第一水溶液)可包含實質上疏水性酸。在其他實施例中，該治療劑及該實質上疏水性酸均可溶解於有機相中。
使該第二相乳化形成乳液相可(例如)分一個或兩個乳化步驟進行。例如，可製備初級乳液，然後乳化形成精細乳液。該初級乳液可利用(例如)簡單混合、高壓均質器、探頭超音波粉碎機、攪拌棒或轉子定子均質器形成。該初級乳液可透過使用(例如)探頭超音波粉碎機或高壓均質器(例如，藉由通過均質器1次、2次、3次或更多次)形成精細乳液。例如，當使用高壓均質器時，所用壓力可係約30至約60psi、約40至約50psi、約1000至約8000psi、約2000至約4000psi、約4000至約8000psi或約4000至約5000psi，例如，約2000、2500、4000或5000psi。該所用壓力可係約5,000至20,000psi，諸如5,000至15,000psi，諸如約8,000至15,000psi，例如8,000至約12,000psi。本文所例示之製程使用約9,000psi(參見實例7、7a及7b)及約11,000psi(諸如實例1)。
在一些情形下，可選擇精細乳化條件(特徵在於乳液中之液滴具有極高表面-體積比)，以最大化治療劑及疏水性酸之溶解度，並形成所需HIP。在某些實施例中，在精細乳化條件下，溶解組分可極快速地平衡，亦即，比奈米粒子之固化速率快。因此，基於例如治療劑與疏水性酸間之pKa差異選擇HIP，或調整其他參數(諸如精細乳液之pH及/或驟冷溶液之pH)可藉由決定(例如)在奈米粒子中形成HIP(與使治療劑及/或疏水性酸自奈米粒子擴散出不同)顯著影響奈米粒子之載藥量及釋放性質。
在一些實施例中，該治療劑及該實質上疏水性酸可在使第二相 乳化前在第二相中合併。在一些情形下，該治療劑及該實質上疏水性酸可在使第二相乳化前形成疏水性離子對。在其他實施例中，該治療劑及該實質上疏水性酸可在第二相乳化期間形成疏水性離子對。例如，該治療劑及該實質上疏水性酸可在實質上使第二相乳化的同時在第二相中合併，例如，該治療劑及該實質上疏水性酸可溶解於不同溶液(例如，兩種實質上不可混溶的溶液)中，然後在乳化期間合併。在另一實例中，該治療劑及該實質上疏水性酸可溶解於不同的可混溶溶液中，然後在乳化期間饋至第二相中。
為萃取溶劑及使粒子固化，需要進行溶劑蒸發或稀釋。為更好地控制萃取動力學及得到更具縮放性的製程，可經由水驟冷進行溶劑稀釋。例如，可將乳液稀釋至冷水中，至濃度足以溶解所有有機溶劑以形成驟冷相。在一些實施例中，可至少部分在約5℃或更低之溫度下進行驟冷。例如，用於驟冷之水可處於低於室溫(例如，約0至約10℃或約0至約5℃)之溫度下。在某些實施例中，可選擇具有有利於使乳液相驟冷(例如，藉由改良奈米粒子性質如釋放曲線或改良奈米粒子參數如載藥量)之pH之驟冷液。可藉由(例如)酸或鹼滴定，或藉由選擇適當緩衝劑調整驟冷液之pH。
在一些實施例中，可基於質子化治療劑之pKa及/或該疏水性酸之pKa選擇驟冷液之pH。例如，在某些實施例中，該治療劑在質子化時可具有第一pKa，該疏水性酸可具有第二pKa，且該乳液相可以pH等於該第一pKa與該第二pKa間之pKa單位之水溶液驟冷。在一些實施例中，所得驟冷相亦可具有等於該第一pKa與該第二pKa間之pKa單位之pH。在一特定實施例中，pH可等於大概與該第一pKa與該第二pKa間等距之pKa單位。
在一些實施例中，該驟冷液可具有介於約2與約12之間，在一些實施例中介於約3與約10之間，在一些實施例中介於約3與約9之間， 在一些實施例中介於約3與約8之間，在一些實施例中介於約3與約7之間，在一些實施例中介於約4與約8之間，在一些實施例中介於約4與約7之間，在一些實施例中介於約4與約6之間，在一些實施例中介於約4與約5之間，在一些實施例中介於約4.2與約4.8之間，在一些實施例中介於約6與約10之間，在一些實施例中介於約6與約9之間，在一些實施例中介於約6與約8之間，在一些實施例中介於約6與約7之間之pH。在某些實施例中，該驟冷液可具有約4.5之pH。在其他實施例中，該驟冷液可具有約6.5之pH。應理解，緩衝溶液之pH可根據溫度而發生變化。除非另有規定，否則緩衝溶液之pH在本文中係指23℃下之pH。
在一些實施例中，該驟冷液可係含緩衝劑之水溶液(亦即，緩衝溶液)。可使用任何適宜緩衝劑。緩衝劑之非限制性實例包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、硼酸鹽、咪唑、MES(4-嗎啉乙磺酸)、bis-tris(雙(2-羥乙基)胺基-三(羥甲基)甲烷)、ADA(N-(2-乙醯胺基)亞胺二乙酸)、ACES(N-(2-乙醯胺基)-2-胺基乙磺酸)、PIPES(1,4-哌嗪二乙磺酸)、MOPSO(3-嗎啉基-2-羥基丙磺酸)、bis-tris丙烷(1,3-雙[三(羥甲基)甲基胺基]丙烷)、BES(N,N-雙(2-羥乙基)-2-胺基乙磺酸)、MOPS(3-(N-嗎啉基)丙磺酸)、TES(2-[(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)胺基]乙磺酸)、HEPES(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)、DIPSO(3-(N,N-雙[2-羥乙基]胺基)-2-羥基丙磺酸)、MOBS(4-(N-嗎啉基)丁磺酸)、TAPSO(2-羥基-3-[三(羥甲基)甲基胺基]-1-丙磺酸)、Trizma(2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇)、HEPPSO(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-(2-羥基丙磺酸))、POPSO(哌嗪-N,N'-雙(2-羥基丙磺酸))、TEA(三乙胺)、EPPS(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪丙磺酸)、三甲基甘胺酸(tricine)(N-[三(羥甲基)甲基]甘胺酸)、Gly-Gly(二甘胺酸)、二羥乙甘胺酸(bicine)(N,N-雙(2-羥乙基)甘胺酸)、HEPBS(N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(4-丁磺酸))、TAPS (N-[三(羥甲基)甲基]-3-胺基丙磺酸)、AMPD(2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇)、TABS(N-三(羥甲基)甲基-4-胺基丁磺酸)、AMPSO(N-(1,1-二甲基-2-羥乙基)-3-胺基-2-羥基丙磺酸)、CHES(2-(環己基胺基)乙磺酸)、CAPSO(3-(環己基胺基)-2-羥基-1-丙磺酸)、AMP(β-胺基異丁醇)、CAPS(3-(環己基胺基)-1-丙磺酸)、CABS(4-(環己基胺基)-1-丁磺酸)及其組合。應理解，緩衝劑包含處於平衡狀態之酸及鹼(例如，酸及共軛鹼及/或鹼及共軛酸)。因此，另外應理解，為簡便起見，緩衝溶液或緩衝劑可在本文中稱為游離酸(例如，磷酸)或其共軛鹼(例如，磷酸根)或者游離鹼(例如，咪唑)或其共軛酸(例如，咪唑鎓)，但一般技術者將理解，緩衝劑之兩種或更多種不同質子化物質(例如，H3PO4、H2PO4 -、HPO4 2-及PO4 3-)間存在平衡。在一些實施例中，該驟冷液可包含兩種或更多種緩衝劑。例如，該驟冷液可包含兩種、三種、四種或五種緩衝劑。在一些實施例中，該驟冷液可包含磷酸鹽及檸檬酸鹽之混合物。在其他實施例中，該驟冷液可包含硼酸鹽、磷酸鹽及乙酸鹽之混合物(例如，滴定至所需pH之伯瑞坦-羅比森(Britton-Robbinson)緩衝液，其包含0.04M H3BO3、0.04M H3PO4及0.04M CH3COOH)。
在一些實施例中，緩衝溶液(亦即，驟冷液)可具有在特定pH範圍內之適宜緩衝能力。下表A中提供示例性緩衝溶液之非限制性pH範圍。在某些實施例中，緩衝溶液可具有介於約0.001M與約1M之間，在一些實施例中介於約0.001M與約0.5M之間，在一些實施例中介於約0.01M與約0.5M之間，在一些實施例中介於約0.05M與約0.5M之間，在一些實施例中介於約0.1M與約0.5M之間，在一些實施例中介於約0.01M與約0.2M之間，在一些實施例中介於約0.05M與約0.15M之間，且在一些實施例中介於約0.075M與約0.125M之間之緩衝劑濃度。
在一些實施例中，驟冷液可具有足以對抗pH大幅變化之緩衝劑濃度。例如，驟冷相之pH可與乳液相之乳液相相差小於1個pH單位，在一些實施例中小於0.5個pH單位，在一些實施例中小於0.2個pH單位，在一些實施例中小於0.1個pH單位，且在一些實施例中小於0.05個pH單位。在一些實施例中，該驟冷相之pH可實質上與乳液相之pH相同(亦即，在驟冷前)。
在一些實施例中，該驟冷相可具有介於約2與約12之間，在一些實施例中介於約3與約10之間，在一些實施例中介於約3與約9之間，在一些實施例中介於約3與約8之間，在一些實施例中介於約3與約7之間，在一些實施例中介於約4與約8之間，在一些實施例中介於約4與約7之間，在一些實施例中介於約4與約6之間，在一些實施例中介於 約4與約5之間，在一些實施例中介於約4與約6之間，在一些實施例中介於約4.2與約4.8之間，在一些實施例中介於約6與約10之間，在一些實施例中介於約6與約9之間，在一些實施例中介於約6與約8之間，在一些實施例中介於約6與約7之間之pH。在某些實施例中，該驟冷相可具有約4.6之pH。
一般技術者可容易地製備所需pH之緩衝溶液(例如，驟冷液)。例如，可以強酸(例如，HCl)或強鹼(例如，NaOH)滴定含緩衝劑之溶液製備所需pH之緩衝溶液。或者，可藉由組合弱酸(例如，檸檬酸)及其共軛鹼(例如，檸檬酸鈉)或藉由組合弱鹼(例如，咪唑)及其共軛酸(例如，氯化咪唑鎓)製備所需pH之緩衝溶液。一般技術者可藉由使用漢德森-海森巴赫(Henderson-Hasselbalch)方程計算用於製備緩衝溶劑之弱酸或弱鹼及相應共軛物之量。
在一態樣中，該驟冷溶液係pH為6.5之緩衝溶液(諸如0.17M磷酸鈉緩衝劑)。便利地，在向其添加乳液時將該驟冷溶液冷卻至<5℃。在一實施例中，驟冷溶液對乳液之比率係10：1(以重量計)。在另一實施例中，驟冷溶液對乳液之比率係3：1。在該態樣及實施例中，便利地，該疏水性酸係雙羥萘酸。
在某些實施例中，HIP可在乳化(例如，由於精細乳液中之平衡條件引起)期間或之後形成。不希望受任何理論約束，據信，有機可溶性抗衡離子(亦即，疏水性酸)可有助於治療劑擴散至乳液之奈米粒子中，因為形成HIP。不希望受任何理論約束，HIP可在奈米粒子固化之前留在奈米粒子中，因為HIP在奈米粒子中之溶解度高於HIP在乳液之水相中及/或驟冷液中之溶解度。例如，藉由為驟冷液選擇介於該治療劑之pKa與該疏水性酸之pKa間之pH，可最優化離子化治療劑及疏水性酸之形成。然而，選擇過高pH可易於導致疏水性酸自奈米粒子擴散出，而選擇過低pH可易於導致治療劑自奈米粒子擴散出。
在一些實施例中，用於奈米粒子調配物製程中之水溶液之pH(例如，包括(但不限於)水相、乳液相、驟冷液及驟冷相)可獨立地選擇，且可介於約1與約3，在一些實施例中介於約2與約4之間，在一些實施例中介於約3與約5之間，在一些實施例中介於約4與約6之間，在一些實施例中介於約5與約7之間，在一些實施例中介於約6與約8之間，在一些實施例中介於約7與約9之間，且在一些實施例中介於約8與約10之間。在某些實施例中，用於奈米粒子調配物製程中之水溶液之pH可介於約3與約4之間，在一些實施例中介於約4與約5之間，在一些實施例中介於約5與約6之間，在一些實施例中介於之間約6與約7，在一些實施例中介於約7與約8之間，且在一些實施例中介於約8與約9之間。
所達到的封裝效率(奈米粒子中之活性成分相對於該製程中之總活性成分之百分比)將隨著所用調配物之確切組分及詳細製程參數而發生變化。高封裝效率係較經濟。在一些實施例中，在該階段，並非將所有的治療劑封裝在粒子中，並向驟冷相添加藥物增溶劑以形成增溶相。該藥物增溶劑可係例如Tween®80、Tween® 20、聚乙烯吡咯啶酮、環糊精、十二烷基硫酸鈉、膽酸鈉、二乙基亞硝胺、乙酸鈉、尿素、甘油、丙二醇、聚乙二醇四氫呋喃甲基醚(glycofurol)、聚(乙二醇)、bris(聚氧乙二醇)十二烷基醚、苯甲酸鈉、水楊酸鈉或其組合。例如，可將Tween®80添加至驟冷奈米粒子懸浮液，以溶解游離藥物並防止形成藥物晶體。在一些實施例中，藥物增溶劑對治療劑之比率係約200：1至約10：1，或在一些實施例中約100：1至約10：1(以重量計)。
可過濾增溶相以回收奈米粒子。
例如，可使用超濾膜來濃縮奈米粒子懸浮液，並實質上清除外來物質，諸如有機溶劑、游離藥物(亦即，未封裝治療劑)、藥物增溶劑及其他加工助劑(表面活性劑)。
示例性過濾可使用交叉流或切向流過濾系統進行，在該系統中，進料在正壓下相對於滲透面穿過過濾器膜(切向地)。在滲透或過濾時，一部分外來物質穿過該膜；其他一切作為滯留物留在該膜之進料側。例如，藉由使用孔徑適合截留奈米粒子而容許溶質、微胞及有機溶劑穿過之膜，可選擇性地單離奈米粒子。可使用截留分子量為約300至500kDa(~5至25nm)之示例性膜。
在一些實施例中，可藉由以水「洗淨(washing out)」(一種稱為透析過濾之製程)來降低滯留物中外來物質之濃度。除去的外來物質之量與相對於滯留物體積所產生之濾液體積有關。所產生之濾液體積通常稱為「透析過濾體積」或透濾體積。單倍透濾體積係開始透析過濾時滯留物之體積。
透析過濾可採用恆定體積法進行，意味著透析濾液(冷的去離子水，例如，約0至約5℃或0至約10℃)可以與自懸浮液移除濾液相同之速率添加至進料懸浮液中。當收集的濾液體積等於起始滯留物體積時，已處理1個透濾體積。
在一些實施例中，過濾可包括利用約0至約5℃或0至約10℃之第一溫度及約20至約30℃或15至約35℃之第二溫度進行第一過濾。在一些實施例中，過濾可包括處理約1至約30，在一些情形下約1至約15或在一些情形下1至約6個透濾體積。例如，過濾可包括在約0至約5℃下處理約1至約30或在一些情形下約1至約6個透濾體積及在約20至約30℃下處理至少一個透濾體積(例如，約1至約15、約1至約3或約1至約2個透濾體積)。在一些實施例中，過濾包括在不同溫度下處理不同透濾體積。
在一實施例中，使用約20個透濾體積之冷去離子水。在另一實施例中，在環境溫度下使用約20個透濾體積之去離子水。
在純化及濃縮奈米粒子懸浮液後，該等粒子可穿過一個、兩個 或更多個滅菌及/或深度過濾器，例如，使用~0.2μm深度預濾器。例如，無菌過濾步驟可包括利用過濾裝置(filtration train)以可控速率過濾治療性奈米粒子。在一些實施例中，該過濾裝置可包括深度過濾器及無菌過濾器。
在另一製備奈米粒子之實施例中，形成由治療劑(AZD1152 hqpa)及聚合物(均聚物及共聚物)之混合物組成之有機相。該有機相係以約1：5比率(有機相：水相)與水相混合，其中該水相係由表面活性劑及一些溶解溶劑組成。藉由簡單混合或透過使用轉子定子均質器合併兩種相形成初級乳液。然後透過使用高壓均質器使該初級乳液形成精細乳液。然後在混合下藉由添加至去離子水使該精細乳液驟冷。在一些實施例中，驟冷液：乳液比率可係約2：1至約40：1，或在一些實施例中約5：1至約15：1。在一些實施例中，驟冷液：乳液比率係約8.5：1。然後，將Tween®溶液(例如，Tween®80)添加至該驟冷液，以總體上達到約2% Tween®。此作用在於溶解游離未封裝治療劑(亦即AZD1152 hqpa)。然後透過離心或超濾/透析過濾單離奈米粒子。
應暸解，用於製備調配物之聚合物、治療劑(亦即AZD1152 hqpa)及疏水性酸之量可不同於最終調配物。例如，一些AZD1152 hqpa不會完全併入奈米粒子中，且此游離AZD1152 hqpa可被(例如)過濾掉。例如，在一實施例中，在含有約9%第一疏水性酸(例如，脂肪酸)之第一有機溶液中含有理論載藥量為約11重量%之AZD1152 hqpa之第一有機溶液、含有約89重量%之聚合物(例如，該聚合物可包括PLA-PEG)之第二有機溶液及含約0.12%第二疏水性酸(例如，膽汁酸)之水溶液可用於製備調配物，從而得到(例如)含約2重量%之AZD1152 hqpa、約97.5重量%之聚合物及總計約0.5%疏水性酸之最終奈米粒子。此等製程可提供適合投與至患者並含約1至約20重量%之AZD1152 hqpa(例如，約1、約2、約3、約4、約5、約8、約10或約15重量% AZD1152 hqpa)之最終奈米粒子。
此外，應暸解，由使用疏水性酸(諸如三氟乙酸)(參見例如實例3)之製程所形成之產物可與來自起初在水相中用作表面活性劑之鹽(諸如膽酸鈉)之疏水性酸進行離子交換。例如，在使用三氟乙酸及膽酸鈉處理後，膽酸可作為疏水性酸截留在奈米粒子中，如實例3中所示。
在一些實施例中，使乳液相驟冷包括將乳液相與pH介於約2與約8之間(諸如介於約4與約7之間)之第二水溶液混合在一起。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法。該方法包括合併第一有機相與第一水溶液，以形成第二相；使該第二相乳化形成乳液相，其中該乳液相包含第一聚合物、基本治療劑(AZD1152 hqpa)及實質上疏水性酸；使該乳液相驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間之第二水溶液混合在一起。
在一些實施例中，該方法另外包括過濾該驟冷相，以回收治療性奈米粒子。
在一些實施例中，該方法另外包括在該第二相乳化前在該第二相中合併AZD1152 hqpa及該酸。例如，在一些實施例中，AZD1152 hqpa與該酸在該第二相乳化前形成疏水性離子對。在其他實施例中，AZD1152 hqpa與該酸在該第二相乳化期間形成疏水性離子對。
在一些實施例中，該方法另外包括AZD1152 hqpa及該酸在該第二相中合併實質上與該第二相乳化同時。例如，在一些實施例中，第一有機相包含AZD1152 hqpa，且第一水溶液包含該酸。
在其他實施例中，該第一有機相包含聚合物、AZD1152 hqpa及實質上疏水性酸。
在一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括合 併第一有機相與第一水溶液，以形成第二相；使該第二相乳化形成乳液相，其中該乳液相包含第一聚合物、基本治療劑(AZD1152 hqpa)及雙羥萘酸；使該乳液相驟冷，形成驟冷相。在該態樣中，較佳地，該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間之第二水溶液混合。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括合併第一有機相與第一水溶液，以形成第二相；使該第二相乳化形成乳液相，其中該乳液相包含第一聚合物、基本治療劑(AZD1152 hqpa)及選自脫氧膽酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸；使該乳液相驟冷，形成驟冷相，其中該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間之水溶液混合。
便利地，該乳液相在驟冷前保持(例如藉由儲存在冰中)一段時間(諸如5至15分鐘)。在一些態樣中，如上文所提到，乳化係在兩階段製程中進行，其中在形成精細乳液之前形成粗乳液。在一些實施例中，形成粗乳液，且此粗乳液可在形成精細乳液之前方便地保持(例如藉由儲存在冰中)一段時間(諸如5至15分鐘)。該精細乳液本身亦可在驟冷前在例如0至5℃，在一些實施例中在約2℃之溫度儲存1至15分鐘之時間(在一些實施例中約1分鐘，在其他實施例中約2分鐘，在其他實施例中不超過1分鐘，在其他實施例中至少5分鐘)。
便利地，該驟冷係在低溫下(諸如在<5℃下)進行。
適宜地，在上述態樣及實施例中，該第一水相包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售)。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括合併第一有機相與第一水溶液，以形成第二相；使該第二相乳化形成乳液相，其中該乳液相包含第一聚合物、基本治療劑(AZD1152 hqpa) 及選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸；視情況保持該乳液相達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下)；使該乳液相驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括較佳在<5℃下將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之水溶液混合在一起。適宜地，該第一水相包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售)。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於一或多種溶劑之聚合物、AZD1152 hqpa及選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸相)及第一水溶液(其包含含於水之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成乳液；3)視情況保持該乳液相達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下)；4)使該乳液相在<5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之第二水溶液混合在一起；5)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
適宜地，該第一水相包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售)。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於一或多種溶劑之聚合物、AZD1152 hqpa及選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實 質上疏水性酸相)及第一水溶液(其包含含於水之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在<5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之第二水溶液混合在一起；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
適宜地，該第一水相包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售)。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於乙酸乙酯之聚合物、含於TFA/水/苄醇溶劑系統之AZD1152 hqpa及含於DMSO之選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸相)及第一水溶液(其包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成乳液；3)視情況保持該乳液相達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下)；4)使該乳液相在<5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之第二水溶液混合在一起； 5)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
可在濃縮及過濾前向該驟冷溶液添加含於水之其他表面活性劑，諸如Tween® 80。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於乙酸乙酯之聚合物、含於TFA/水/苄醇溶劑系統之AZD1152 hqpa及含於DMSO之選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸相)及第一水溶液(其包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之第二水溶液混合在一起；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
可在濃縮及過濾前向該驟冷溶液添加含於水之其他表面活性劑，諸如Tween® 80。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於乙酸乙酯之聚合物、含於TFA/水/苄醇溶劑系統之AZD1152 hqpa及含於DMSO之雙羥萘酸)及第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧 乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與包含pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
可在濃縮及過濾前向該驟冷溶液添加含於水之其他表面活性劑，諸如Tween® 80。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之聚合物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3與1：4之間之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與包含pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之 緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
可在濃縮及過濾前向該驟冷溶液添加含於水之其他表面活性劑，諸如Tween® 80。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於乙酸乙酯之聚合物、含於TFA/水/苄醇溶劑系統之AZD1152 hqpa及含於DMSO之雙羥萘酸)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之表面活性劑，諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)向該驟冷液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)，Tween®80對藥物之比率為約20：1至100：1(以重量計)；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之聚合物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇： 乙酸乙酯係以1：3與1：4之間之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液作為增溶劑；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16/5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液 相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)添加表面活性劑水溶液作為增溶劑；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16/5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)添加表面活性劑水溶液作為增溶劑；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包 括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)等待至少5分鐘，例如10分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在約2：1與約10：1之間，諸如約3：1；7)向該驟冷液添加表面活性劑水溶液；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之 比率添加)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)等待至少5分鐘，例如10分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在約2：1與約10：1之間，諸如約3：1；7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)(例如Tween®80對藥物之比率為約20：1，以重量計)；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16/5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)； 4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)約1分鐘後，使該乳液相在約2℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；6)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以約1莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16/5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)約1分鐘後，使該乳液相在約2℃下驟冷，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，且其中第二水溶液對乳液之比率係約10：1；6)向該驟冷液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)，Tween®80對藥物之比率為約100：1，以重量 計；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以約1莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之方法，其包括：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16/5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以1莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)約1分鐘後，使該乳液相在約2℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起，且其中第二水溶液對乳液之比率係約10：1；6)向該驟冷液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)，Tween®80對藥物之比率為約100：1，以重量計；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在其他態樣中，提供一種製備治療性奈米粒子之製程，其包括本文實例中所列出之任何具體方法。
在一些實施例中，AZD1152 hqpa在質子化時具有第一pKa，該酸具有第二pKa，且該乳液相係以pH等於該第一pKa與該第二pKa間之pKa單位之水溶液驟冷。例如，在一些情形下，該驟冷相具有等於該第一pKa與該第二pKa間之pKa單位之pH。在一些實施例中，AZD1152在質子化時具有第一pKa，該酸具有第二pKa，且該第一水溶液具有等於該第一pKa與該第二pKa間之pKa單位之pH。在一些實施例中，(例如，驟冷相或第一水溶液之)之pH等於大概與該第一pKa與該第二pKa間等距之pKa單位。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子。該治療性奈米粒子係如下製備：藉由使包含第一聚合物、AZD1152 hqpa及實質上疏水性酸之混合物乳化，從而形成乳液相；並使該乳液相驟冷，從而形成包含複數種治療性奈米粒子之驟冷相。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係如下製備：藉由使包含第一聚合物、AZD1152 hqpa及選自脫氧膽酸、膽酸、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸之實質上疏水性酸之混合物乳化，從而形成乳液相；並使該乳液相驟冷，從而形成包含複數種治療性奈米粒子之驟冷相。
在又另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係如下製備：藉由使包含第一聚合物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸之混合物乳化，從而形成乳液相；並使該乳液相驟冷，從而形成包含複數種治療性奈米粒子之驟冷相。
在一些實施例中，使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約2與約8之間(諸如介於約pH 4與7之間)之水溶液混合在一起。較佳係在低溫(諸如<5℃)下進行驟冷。
在又另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係如下製備：藉由使包含第一聚合物、AZD1152 hqpa及實質 上疏水性酸之混合物乳化，從而形成乳液相；並使該乳液相驟冷，從而形成包含複數種治療性奈米粒子之驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間之水溶液混合在一起。
在又另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係如下製備：藉由使包含第一聚合物、AZD1152 hqpa及選自脫氧膽酸、膽酸、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸之實質上疏水性酸之混合物乳化，從而形成乳液相；並使該乳液相驟冷，從而形成包含複數種治療性奈米粒子之驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間之水溶液混合在一起。
在又另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係如下製備：藉由使包含第一聚合物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸之混合物乳化，從而形成乳液相；並使該乳液相驟冷，從而形成包含複數種治療性奈米粒子之驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間之水溶液混合在一起。
在一些實施例中，所涵蓋的水溶液(例如，第一或第二水溶液)之pH係在約4與約7之間，例如，在約4與約5之間或在約6與約7之間。
在一些實施例中，所涵蓋的水溶液包含磷酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及檸檬酸鹽之混合物。在一些實施例中，該第二水溶液包含硼酸鹽、磷酸鹽及乙酸鹽之混合物。
在一些實施例中，所涵蓋的用於製備治療性奈米粒子之製程另外包括過濾該驟冷相，以獲得該等治療性奈米粒子。
在一些實施例中，該驟冷相具有實質上與該乳液相相同之pH。在一些實施例中，該驟冷相具有介於約4與約7之間，例如介於約4與約5之間或介於約6與約7之間之pH。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備： 1)合併第一有機相(其包含含於一或多種溶劑之聚合物、AZD1152 hqpa及選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸相)及第一水溶液(其包含含於水之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成乳液；3)視情況保持該乳液相達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下)；4)使該乳液相在<5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之第二水溶液混合在一起；5)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
適宜地，該第一水相包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售)。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於一或多種溶劑之聚合物、AZD1152 hqpa及選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸相)及第一水溶液(其包含含於水之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之第二 水溶液混合在一起；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
適宜地，該第一水相包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售)。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於乙酸乙酯之聚合物、含於TFA/水/苄醇溶劑系統之AZD1152 hqpa及含於DMSO之選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸相)及第一水溶液(其包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成乳液；3)視情況保持該乳液相達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下)；4)使該乳液相在<5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之第二水溶液混合在一起；5)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
可在濃縮及過濾前向該驟冷溶液添加含於水之其他表面活性劑，諸如Tween® 80。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於乙酸乙酯之聚合物、含於TFA/水/苄醇溶劑系統之AZD1152 hqpa及含於DMSO之選自脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之實質上疏水性酸相)及第一水溶液(其包含含於水及芐醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例 如以商標名Brij®銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之第二水溶液混合在一起；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
可在濃縮及過濾前向該驟冷溶液添加含於水之其他表面活性劑，諸如Tween® 80。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於乙酸乙酯之聚合物、含於TFA/水/苄醇溶劑系統之AZD1152 hqpa及含於DMSO之雙羥萘酸)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之表面活性劑，諸如膽酸鈉或聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與包含pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之緩衝劑之第二水溶液混合在一起； 7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
可在濃縮及過濾前向該驟冷溶液添加含於水之其他表面活性劑，諸如Tween® 80。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之聚合物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3與1：4之間之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與包含pH介於約4與約7之間(諸如約pH 6.5)之緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
可在濃縮及過濾前向該驟冷溶液添加含於水之其他表面活性劑，諸如Tween® 80。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於乙酸乙酯之聚合物、含於TFA/水/苄醇溶劑系統之AZD1152 hqpa及含於DMSO之雙羥萘酸)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之表面活性劑，諸如聚氧乙烯(100) 硬脂基醚(例如以商標名Brij®銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)向該驟冷液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)，Tween®80對藥物之比率為約20：1至100：1，以重量計；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之聚合物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以1：3與1：4之間之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如5至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液 相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液作為增溶劑；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種在本文中描述為調配物G1之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16/5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)添加表面活性劑水溶液作為增溶劑；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種在本文中描述為調配物G1之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製 備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之諸如聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)之表面活性劑)以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)等待至少5分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起；7)添加表面活性劑水溶液作為增溶劑；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種在本文中描述為調配物G1之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約 5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)等待至少5分鐘，例如10分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在約2：1與約10：1之間，諸如約3：1；7)向該驟冷液添加表面活性劑水溶液；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種在本文中描述為調配物G1之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約 0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)等待至少5分鐘，例如10分鐘之延遲時間；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在約2：1與約10：1之間，諸如約3：1；7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)(例如Tween®80對藥物之比率為約20：1，以重量計)；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在另一態樣中，提供一種在本文中描述為調配物G2之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)約1分鐘後，使該乳液相在約2℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起； 6)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以約1莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種在本文中描述為調配物G2之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3之莫耳比率存在)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)約1分鐘後，使該乳液相在約2℃下驟冷，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，且其中第二水溶液對乳液之比率係約10：1；6)向該驟冷液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)，Tween®80對藥物之比率為約100：1，以重量計；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
便利地，該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以約1莫耳雙羥萘 酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加。
在另一態樣中，提供一種在本文中描述為調配物G2之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子係藉由包括以下步驟之製備製程製備：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以1莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)約1分鐘後，使該乳液相在約2℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液混合在一起，且其中第二水溶液對乳液之比率係約10：1；6)向該驟冷液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)，Tween®80對藥物之比率為約100：1，以重量計；7)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在一態樣中，該等最終奈米粒子包含約5至20重量%，諸如約8至20重量%，諸如10至20重量%，諸如10至15重量%，諸如10至16重量%，諸如約12至16重量%，諸如約15至20重量%，諸如約15至18重量%之AZD1152 hqpa。在一態樣中，該等最終奈米粒子包含約10至20 重量%之AZD1152 hqpa。在另一態樣中，該等最終奈米粒子包含約15至20重量%之AZD1152 hqpa。在另一態樣中，該等最終奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa。
本發明之另一特徵提供包含約10至16重量%之AZD1152 hqpa、約50至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及選自膽酸、脫氧膽酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸之最終奈米粒子。在該特徵之一實施例中，該疏水性酸係選自脫氧膽酸及二辛基磺基琥珀酸。在該特徵之另一實施例中，該疏水性酸係脫氧膽酸。在該特徵之另一實施例中，該疏水性酸係二辛基磺基琥珀酸。在該特徵之另一實施例中，該疏水性酸係膽酸。在該特徵之另一實施例中，該疏水性酸係膽酸及脫氧膽酸之混合物；在該實施例中，適宜地，該等疏水性酸係莫耳比率為約3：2之脫氧膽酸：膽酸，且總疏水性酸：AZD1152 hqpa之莫耳比率係約2：1。
本發明之另一特徵提供包含約10至20重量%之AZD1152 hqpa、約50至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸之奈米粒子。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺 基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約1至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約65至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約5至約15重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約1至約35重量%之雙羥萘酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約55至約80重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約10至約20重量%之雙羥萘酸及約10至約25重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，該治療性奈米粒子包含約65至約76重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)，其中該治療性奈米粒子包含約10至約20重量%之聚(乙二醇))、約9至約15重量%之雙羥萘酸及約15至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之另一特徵提供包含約10至20重量%之AZD1152 hqpa、約50至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及雙羥萘酸之奈米粒子。
本發明之其他特徵包括本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之每一調配物。本發明之其他特徵還包括本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之每一調配物，其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%變動+/-約1重量%(且因此聚合物之量發生相應變化)。本發明之其他特徵還包括本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之每一調配物，其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%變動+/-約1.5重量%(且因此聚合物之量發生相應變化)。本發明之其他特徵還包括本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之每一調配物，其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%變動+/-約2重量%(且因此聚合物之量發生相應變化)。
在一態樣中，所涵蓋的奈米粒子之流體動力直徑係<200nm，諸如70至140nm。
在本發明之另一態樣中，提供包含約15至25重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸) 及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))之奈米粒子。
在本發明之另一態樣中，提供包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))之奈米粒子。
在本發明之另一態樣中，提供包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至10重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))之奈米粒子；其中在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在該態樣之另一實施例中，在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中40小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在該態樣之另一實施例中，在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中50小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。便利地，奈米粒子所釋放之AZD1152 hqpa係利用上文所述方法測量。
在本發明之另一態樣中，提供包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至10重量%之雙羥萘酸(其中該AZD1152 hqpa及該雙羥萘酸形成疏水性離子對)及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))之奈米粒子；其中在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在該態樣之另一實施例中，在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中40小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在該態樣之另一實施例中，在37℃ PBS 及聚山梨醇酯20中50小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。便利地，奈米粒子所釋放之AZD1152 hqpa係利用上文所述方法測量。
在本發明之另一態樣中，提供包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至10重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))之奈米粒子；其中在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa，且其中該等奈米粒子係藉由包括以下步驟之方法製造：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間，例如10分鐘；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在約2：1與約10：1之間，諸如約3：1； 7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)(例如Tween®80對藥物之比率為約20：1，以重量計)；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在本發明之另一態樣中，提供包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至10重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))之奈米粒子；其中該等奈米粒子係藉由包括以下步驟之方法製造：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間，例如10分鐘；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在約2：1與約10：1之間，諸如約3：1； 7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)(例如Tween®80對藥物之比率為約20：1，以重量計)；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在一態樣中，提供在本文中描述為調配物G1之治療性奈米粒子，其包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至10重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))。
在另一態樣中，提供在本文中描述為調配物G2之治療性奈米粒子，其包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約9至13重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))。
醫藥調配物
根據另一態樣，本文所揭示之奈米粒子可與醫藥上可接受的載劑組合形成醫藥組合物。如熟習此項技術者將暸解，可基於如下文所述投與路徑、靶組織之位置、所遞送的藥物、遞送藥物之時程等選擇載劑。
在另一態樣中，提供一種醫藥上可接受的組合物。該醫藥上可接受的組合物包含複數種所涵蓋的治療性奈米粒子及醫藥上可接受的賦形劑。在該態樣之一實施例中，該醫藥組合物包含複數種治療性奈米粒子，其中該等奈米粒子包含約10至20重量%之AZD1152 hqpa、約50至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈 米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa且視情況另外包含疏水性酸。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa、適宜聚合物且視情況另外包含疏水性酸。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中該等奈米粒子包含AZD1152 hqpa、雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及選自膽酸、脫氧膽酸、雙羥萘酸及二辛基磺基琥珀酸之疏水性酸。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa且另外包含疏水性酸。在此等態樣中，便利地，該疏水性酸係選自脫氧膽酸、膽酸、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸；便利地，該疏水性酸可係脫氧膽酸及膽酸之混合物。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物 (其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約65至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約5至約15重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之雙羥萘酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約55至約80重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約10至約20重量%之雙羥萘酸及約10至約25重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子 及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約65至約76重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約20重量%之聚(乙二醇)、約9至約15重量%之雙羥萘酸及約15至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
在以上特徵中所述之醫藥組合物中，便利地，共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
本發明之其他特徵包括一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子對應本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之一調配物。本發明之其他特徵還包括一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子對應本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之一調配物，其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%變動+/-約1重量%(且因此聚合物之量發生相應變化)。本發明之其他特徵還包括一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子對應本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之一調配物，但其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%相對於實例中所述者變動+/-約1.5重量%(且因此聚合物之量發生相應變化)。本發明之其他特徵還包括一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子對應本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之一調配物，但其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%相對於實例中所述者變動+/-約2重量%(且因此聚合物之量發生相應變化)。本發明之其他特徵還包括一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之 醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子對應本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之一調配物，但其中AZD1152 hqpa之重量%變動至多約+/-3重量%，疏水性酸之量與AZD1152 hqpa之量成比例地變動(其對應本文所例示調配物之比例)，且因此聚合物之量發生相應變化。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至25重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及約63至約78重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多 種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))以及約15至22重量%之AZD1152 hqpa及約7至15重量%之雙羥萘酸之混合物。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及藉由約15至22重量%之AZD1152 hqpa及約7至15重量%之雙羥萘酸相互作用所得之產物。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))以及(佔奈米粒子)約15至22重量%之AZD1152 hqpa與(佔奈米粒子)約7至15重量%之雙羥萘酸間所形成之疏水性離子對。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙 二醇))；其中在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在該態樣之另一實施例中，在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中40小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。在該態樣之另一實施例中，在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中50小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。便利地，奈米粒子所釋放之AZD1152 hqpa係利用上文所述方法測量。
在另一態樣中，提供一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))；其中在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa，且其中該等奈米粒子係藉由包括以下步驟之方法製造：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液； 5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間，例如10分鐘；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在約2：1與約10：1之間，諸如約3：1；7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)(例如Tween®80對藥物之比率為約20：1，以重量計)；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
適宜地，上述醫藥組合物中之奈米粒子之流體動力直徑係<200nm，諸如70至140nm。
該等醫藥組合物可藉由相關技術中已知之任何方式投與至患者，包括口服及非經腸途徑。如本文所使用之術語「患者」係指人類及非人類，包括例如哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩栖動物及魚類。例如，非人類可係哺乳動物(例如，齧齒動物、小鼠、大鼠、兔子、猴、狗、貓、靈長動物或豬)。在某些實施例中，非經腸途徑係較佳，因為其等可避免與見於消化道中之消化酶接觸。根據此等實施例，本發明組合物可藉由注射(例如，靜脈內、皮下或肌肉內、腹膜內注射)、直腸、陰道、局部(如藉由粉劑、乳膏、油膏或滴劑)或藉由吸入(如藉由噴霧)投與。
在一特定實施例中，該等奈米粒子係藉由(例如)IV(經靜脈內)輸注或注射全身投與至有此需求之個體。
注射劑(例如，無菌注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術，利用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌注射劑亦可係含於無毒腸外可接受的稀釋劑或溶劑之無菌注射液、懸浮液或乳液，例如，呈含於1,3-丁二醇之溶液。可使用之可接受的媒劑及溶劑為水、林格 氏(Ringer's)溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何溫和固定油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，使用脂肪酸如油酸製備注射劑。在一實施例中，本發明共軛物係懸浮於含1%(w/v)羧甲基纖維素鈉及0.1%(v/v)TWEENTM 80之載液中。注射調配物可(例如)藉由濾過細菌截留過濾器或藉由摻入呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌注射介質之無菌固體組合物形式之滅菌劑進行滅菌。
口服投與用固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此等固體劑型中，封裝或未封裝共軛物與一種醫藥上可接受的惰性賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或(a)填充劑或增量劑(諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸)、(b)黏合劑(諸如，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠)、(c)保濕劑(諸如甘油)、(d)崩解劑(諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉)、(e)溶液阻滯劑(諸如石蠟)、(f)吸收促進劑(諸如四級銨化合物)、(g)潤濕劑(諸如，例如，鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯)、(h)吸附劑(諸如高嶺土及膨潤土)及(i)潤滑劑(諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物)混合在一起。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該劑型亦可包含緩衝劑。
應暸解，含治療劑之奈米粒子之確切劑量係由個別醫師基於待治療患者而選擇，一般而言，調整劑量及投與方式(administration)以向待治療的患者提供有效量之治療性奈米粒子。如本文所使用，含治療劑之奈米粒子之「有效量」係指引起所需生物反應所必需之量。一般技術者將暸解，含治療劑之奈米粒子之有效量可根據諸如所需生物終點、待投與藥物、靶組織、投與途徑等因素而變化。例如，含治療劑之奈米粒子之有效量可係導致腫瘤尺寸在所需時間段內減小所需量 之量。其他可考慮在內之因素包括疾病狀態之嚴重性；接受治療之患者之年齡、體重及性別；飲食、投與時間及頻率；藥物組合；反應敏感性；及對治療之耐受性/反應。
為便於投與及劑量均一性，奈米粒子可調配成單位劑型。如本文所使用之表述語「單位劑型」係指適用於待治療患者之物理離散單位。然而，應瞭解本發明組合物之每日總用量將由主治醫師在合理的醫療判斷範圍內決定。就任何奈米粒子而言，治療有效劑量最初均可在細胞培養分析或動物模型(通常係小鼠、兔、狗或豬)中估算。該動物模型亦用於得到所需濃度範圍及投與途徑。然後可使用此等資訊確定人類之有效劑量及投與途徑。奈米粒子之治療效果及毒性可藉由在細胞組織或實驗動物中進行標準製藥程序測定，例如，ED50(該劑量有效治療50%人群)及LD50(該劑量對50%人群係致命)。毒性效果對治療效果之劑量比係治療指數，且其可表示為比率LD50/ED50。在一些實施例中，具有大治療指數之醫藥組合物可係有用。得自細胞培養分析及動物研究之數據可用於制定供人類使用之劑量範圍。
在一態樣中，包含含AZD1152 hqpa奈米粒子之醫藥調配物經設計，以使得其在若干天內緩慢釋放AZD1152 hqpa。例如，該醫藥調配物可係在(例如)七天治療週期之第1天及第3天、第1天及第5天或第1天及第7天投與至患者之劑量。該週期可在每月一次或兩月一次的治療週期內每週、每兩週或每三週重複一次。因此，計算出每次造訪欲投與之藥物量，以計算出整個治療時間表內之特定總藥物曝露量。有利地，與先前已知的投與AZD1152之方法相比，含奈米粒子的調配物可減少每次給藥時向患者投與藥物所需時間，且可減少患者需造訪醫院進行治療之次數。
適宜地，當投與至人類時，本發明奈米微粒調配物所遞送之AZD1152 hqpa之劑量可在100mg至2000mg之範圍內。欲投與的確切 總劑量(欲在(例如)上述時間表中遞送)將由患者之最佳PK及安全曲線以及所治療之腫瘤類型決定。
在一實施例中，本文所揭示之組合物可包含少於約10ppm鈀，或少於約8ppm，或少於約6ppm鈀。例如，此處提供一種包含奈米粒子之組合物，其中該組合物具有少於約10ppm鈀。
在一些實施例中，涵蓋一種適合冷凍之組合物，其包含本文所揭示之奈米粒子及適合冷凍之溶液，例如，糖(諸如單醣、二醣或多醣，例如，蔗糖及/或海藻糖)及/或鹽及/或向奈米粒子懸浮液添加環糊精溶液。該糖(例如，蔗糖或海藻糖)可充當(例如)冷凍保護劑，以防止粒子在冷凍時聚集。例如，本文提供一種包含複數種所揭示的奈米粒子、蔗糖、離子鹵化物及水之奈米粒子調配物；其中奈米粒子/蔗糖/水/離子鹵化物係約3至40%/10至40%/20至95%/0.1至10%(w/w/w/w)或約5至10%/10至15%/80至90%/1至10%(w/w/w/w)。例如，此溶液可包含如本文所揭示之奈米粒子、約5%至約20重量%蔗糖及濃度為約10至100mM之離子鹵化物(諸如氯化鈉)。在另一實例中，本文提供一種包含複數種所揭示的奈米粒子、海藻糖、環糊精及水之奈米粒子調配物；其中奈米粒子/海藻糖/水/環糊精係約3至40%/1至25%/20至95%/1至25%(w/w/w/w)或約5至10%/1至25%/80至90%/10至15%(w/w/w/w)。
例如，所涵蓋溶液可包含如本文所揭示之奈米粒子、約1%至約25重量%之二糖(諸如海藻糖或蔗糖)(例如，約5%至約25%海藻糖或蔗糖，例如約10%海藻糖或蔗糖，或約15%海藻糖或蔗糖，例如約5%蔗糖，以重量計)及濃度為約1%至約25重量%之環糊精(諸如β-環糊精)(例如約5%至約20%，例如10%或約20重量%，或約15%至約20重量%環糊精)。所涵蓋的調配物可包含複數種所揭示的奈米粒子(例如具有PLA-PEG及活性劑之奈米粒子)及約2%至約15重量%(或約4%至約 6重量%，例如約5重量%)之蔗糖及約5重量%至約20%(例如約7重量%至約12重量%，例如約10重量%)之環糊精，例如，HPbCD)。
本發明部分係關於在復水時具有最少量大型聚集體之凍乾醫藥組合物。此等大型聚集體可具有大於約0.5μm、大於約1μm或大於約10μm之尺寸，且可係復水溶液中非所需。可利用各種技術測量聚集體尺寸，該等技術包括美國藥典之32<788>(以引用方式併入本文中)中所指示。USP 32<788>中所概述測試包括減光型粒子計數測試(light obscuration particle count test)、顯微鏡粒子計數測試(microscopic particle count test)、雷射繞射(laser diffraction)及單粒子光學感測(single particle optical sensing)。在一實施例中，給定樣本之粒徑係利用雷射繞射及/或單粒子光學感測測量。
USP 32<788>藉由光阻粒子計數測試列出在懸浮液中採集粒徑樣本之指南。就小於或等於100mL之溶液而言，若存在的10μm之粒子之平均數目不超過6000/容器，且25μm之粒子之平均數目不超過600/容器，則該製劑符合測試。
如USP 32<788>中所概述，顯微鏡粒子計數測試列出利用具有目鏡測微計且調整至放大100±10x之雙目顯微鏡測定粒子數之指南。目鏡測微計係由分成象限之圓組成之圓形直徑方格，其中黑色參考圓在以放大100x觀察時表示10μm及25μm。該方格下提供線性刻度。參照10μm及25μm之粒子數係以肉眼計數。就小於或等於100mL之溶液而言，若存在的10μm之粒子之平均數目不超過3000/容器，且25μm之粒子之平均數目不超過300/容器，則該製劑符合測試。
在一些實施例中，10mL所揭示組合物之水性樣本在復水時包含少於600個尺寸大於或等於10微米之粒子/ml；及/或少於60個尺寸大於或等於25微米之粒子/ml。
動態光散射(DLS)可用於測量粒徑，但其依賴布朗(Brownian)運 動，所以該技術不可檢測一些較大粒子。雷射繞射依賴粒子與懸浮介質間之折射率差異。該技術可檢測次微米至毫米範圍之粒子。奈米粒子懸浮液中可測得相對少量(例如，約1至5重量%)較大型粒子。單粒子光學感測(SPOS)利用稀釋懸浮液之不透光性計算約0.5μm之單個粒子之數量。藉由已知測量樣本之粒子濃度，可計算聚集體之重量百分比或聚集體濃度(粒子/mL)。
聚集體可在凍乾期間因粒子表面失水而形成。可藉由在凍乾前於懸浮液中使用凍乾保護劑(諸如二糖)避免該失水。適宜地二醣包括蔗糖、乳酮糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖或纖維二糖及/或其混合物。其他所涵蓋的二醣包括麴二糖、黑麯黴糖、異麥芽糖、β,β-海藻糖、α,β-海藻糖、槐糖、昆布二糖、龍膽二糖、松二糖、麥芽酮糖、帕拉金糖、龍膽二酮糖(gentiobiulose)、甘露二糖(mannobiase)、蜜二糖、車前二糖、芸香糖、芸香酮糖及木二糖。當與起始懸浮液相比時，復水顯示相當的DLS尺寸分佈。然而，雷射繞射可檢測出一些溶液中尺寸>10μm之粒子。另外，SPOS亦可檢測出濃度高於FDA指南且尺寸>10μm之粒子(104至105個粒子/mL對應>10μm粒子)。
在一些實施例中，除糖(諸如蔗糖、海藻糖或其混合物)以外，可使用一或多種離子鹵化物鹽作為凍乾保護劑。糖可包括二醣、單醣、三醣及/或多醣，且可包括其他賦形劑(例如甘油)及/或表面活性劑。視情況地，可包含環糊精作為另外凍乾保護劑。可添加環糊精以替代離子鹵化物鹽。或者，除離子鹵化物鹽以外可添加環糊精。
適宜的離子鹵化物鹽可包括氯化鈉、氯化鈣、氯化鋅或其混合物。其他適宜的離子鹵化物鹽包括氯化鉀、氯化鎂、氯化銨、溴化鈉、溴化鈣、溴化鋅、溴化鉀、溴化鎂、溴化銨、碘化鈉、碘化鈣、碘化鋅、碘化鉀、碘化鎂或碘化銨及/或其混合物。在一實施例中，可使用約1至約15重量%之蔗糖及離子鹵化物鹽。在一實施例中，該 凍乾醫藥組合物包含約10至約100mM氯化鈉。在另一實施例中，該凍乾醫藥組合物可包含約100至約500mM二價離子氯鹽，諸如氯化鈣或氯化鋅。在又另一實施例中，欲凍乾之懸浮液可另外包含環糊精，例如，可使用約1至約25重量%之環糊精。
適宜的環糊精可包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精或其混合物。涵蓋的可用於本文所揭示之組合物之示例性環糊精包括羥丙基-β-環糊精(HPbCD)、羥乙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精、甲基1-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、羧甲基乙基-β-環糊精、二乙基-β-環糊精、三-O-烷基-β-環糊精、糖基-β-環糊精及麥芽糖基-β-環糊精。在一實施例中，可使用約1至約25重量%之海藻糖(例如約10%至約15%，例如5至約20重量%)及環糊精。在一實施例中，該凍乾醫藥組合物可包含約1至約25重量%之β-環糊精。示例性組合物可包含含PLA-PEG、活性劑/治療劑、約4%至約6%(例如約5重量%)之蔗糖及約8至約12重量%(例如約10重量%)之HPbCD之奈米粒子。
在一態樣中，提供一種包含所揭示的奈米粒子之凍乾醫藥組合物，其中在約50mg/mL之奈米粒子濃度下，該凍乾醫藥組合物在少於或約100mL水性介質中復水時，該適用於非經腸投與之復水組合物包含少於6000個，諸如少於3000個大於或等於10微米之微粒子；及/或少於600個，諸如少於300個大於或等於25微米之微粒子。
微粒子之數目可藉由以下方式測出，諸如USP 32<788>之減光型粒子計數測試、USP 32<788>之顯微鏡粒子計數測試、雷射繞射及單粒子光學感測。
在一態樣中，提供一種在復水時適合非經腸使用之醫藥組合物，其包含複數種治療性粒子，各治療性粒子包含具有疏水聚合物部分及親水聚合物部分之共聚物；活性劑；糖；及環糊精。
例如，該共聚物可為聚(乳酸)-嵌段-聚(乙二醇)共聚物。在復水 時，100mL水性樣本可包含少於6000個尺寸大於或等於10微米之粒子；及少於600個尺寸大於或等於25微米之粒子。
添加二醣及離子鹵化物鹽之步驟可包括添加約5至約15重量%之蔗糖或約5至約20重量%之海藻糖(例如，約10至約20重量%之海藻糖)及約10至約500mM離子鹵化物鹽。該離子鹵化物鹽可選自氯化鈉、氯化鈣及氯化鋅或其混合物。在一實施例中，亦添加約1至約25重量%之環糊精。
在另一實施例中，添加二醣及環糊精之步驟可包括添加約5至約15重量%之蔗糖或約5至約20重量%之海藻糖(例如，約10至約20重量%之海藻糖)及約1至約25重量%之環糊精。在一實施例中，添加約10至約15重量%之環糊精。該環糊精可選自α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精或其混合物。
在另一態樣中，提供一種防止奈米粒子醫藥組合物中之粒子大量聚集之方法，其包括在復水時向凍乾調配物添加糖及鹽以防止奈米粒子聚集。在一實施例中，亦向該調配物添加環糊精。在又另一態樣中，提供一種防止奈米粒子醫藥組合物中之粒子大量聚集之方法，其包括在復水時向凍乾調配物添加糖及環糊精以防止奈米粒子聚集。
所涵蓋凍乾組合物可具有大於約40mg/mL之治療性粒子濃度。世界非經腸投與之調配物在10mL劑量中可具有少於約600個尺寸大於10微米之粒子。凍乾可包括使該組合物在高於約-40℃或(例如)低於約-30℃之溫度下冷凍，從而形成冷凍組合物；及乾燥該冷凍組合物以形成凍乾組合物。乾燥步驟可在約50毫托下，在約-25至約-34℃或約-30至約-34℃之溫度下進行。
治療方法
在一些實施例中，所涵蓋的奈米粒子可用於治療、緩和、改善、緩解疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀或特徵、延遲其發 作、抑制其進展、減低其嚴重性及/或降低其發生率。在一些實施例中，所涵蓋的奈米粒子可用於治療實體腫瘤，例如，癌症及/或癌細胞。
術語「癌症」包括早期惡性(pre-malignant)及惡性癌症。癌症包括(但不限於)血液學(血液)癌症(例如，慢性粒細胞性白血病、慢性粒單核細胞白血病、費城(Philadelphia)染色體陽性急性淋巴母細胞白血病、套細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、骨髓瘤、外周T-細胞淋巴瘤、骨髓發育不良症候群)、前列腺癌、胃癌、結腸直腸癌、皮膚癌(例如，黑色素瘤或基底細胞癌)、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC))、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、支氣管癌、胰腺癌、膀胱癌、腦癌或中樞神經系統癌、外周神經系統癌、食管癌、口腔癌或咽癌、肝癌(例如，肝細胞癌)、腎癌(例如，腎細胞癌)、睪丸癌、膽管癌、小腸癌或闌尾癌、胃腸道基質瘤、唾腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、骨肉瘤、軟骨肉瘤、血液組織癌等癌症。「癌細胞」可呈腫瘤形式(亦即，實體瘤)，單獨存在於個體中(例如，白血病細胞)，或係衍生自癌症之細胞株。
在一態樣中，待治療的癌症係白血病。在另一態樣中，待治療的癌症係血癌。在另一態樣中，待治療的癌症係血癌，諸如AML。在另一態樣中，待治療的癌症係血癌，諸如DLBCL。在另一態樣中，待治療的癌症係血癌，諸如骨髓發育不良症候群。
在另一態樣中，待治療的癌症係實體腫瘤。在另一態樣中，待治療的癌症係NSCLC。在另一態樣中，待治療的癌症係SCLC。在另一態樣中，待治療的癌症係卵巢癌。在另一態樣中，待治療的癌症係結腸直腸癌。
在一態樣中，本發明奈米粒子係用於治療高度增生性癌症類型。
癌症可與各種身體症狀相關聯。癌症症狀通常取決於腫瘤類型及位置。例如，肺癌可導致咳嗽、氣短及胸痛，而結腸癌通常導致腹瀉、便秘及便血。然而，僅舉數例而言，以下症狀通常與許多癌症聯繫在一起：發燒、寒戰、盜汗、咳嗽、呼吸困難、體重減輕、食慾不振、厭食、噁心、嘔吐、腹瀉、貧血、黃疸、肝腫大、咳血、疲勞、不適(malaise)、認知障礙、抑鬱、內分泌紊亂、嗜中性球減少症、疼痛、不癒合性瘡(non-healing sore)、淋巴結腫大、周圍神經病變及性功能障礙。
在一態樣中，提供一種治療癌症之方法。在一些實施例中，癌症治療包括向有此需要之個體投與治療有效量之本發明粒子，該等粒子係以達到所需結果所必需之量及時間投與。在某些實施例中，本發明粒子之「治療有效量」係有效治療、緩和、改善、緩解癌症之一或多種症狀或特徵、延遲其發作、抑制其進展、減低其嚴重性及/或降低其發生率之量。
因此，根據本發明之一態樣，提供一種預防或治療有此需要之溫血動物(諸如人類)之癌症之方法，其包括向該患者投與治療有效量之包含含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子之組合物。
在一態樣中，提供一種將本發明組合物投與至罹患癌症之個體之方法。在一些實施例中，奈米粒子可以達到所需結果(亦即，治療癌症)所必需之量及時間投與至個體。在某些實施例中，所涵蓋奈米粒子之「治療有效量」係有效治療、緩和、改善、緩解癌症之一或多種症狀或特徵、延遲其發作、抑制其進展、減低其嚴重性及/或降低其發生率之量。
在本發明之另一特徵中，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子，其係用作溫血動物(諸如人類)之藥劑。
在本發明之另一特徵中，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性 奈米粒子，其係用於在溫血動物(諸如人類)中產生抗增生效果。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子，其係在溫血動物(諸如人類)中用作牽制及/或治療實體腫瘤疾病之抗侵襲劑。
在本發明之另一特徵中，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子於預防或治療溫血動物(諸如人類)之癌症中之用途。
在本發明之另一特徵中，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子，其係用於預防或治療溫血動物(諸如人類)之癌症。
在本發明之另一特徵中，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子之用途，其係用於製造預防或治療溫血動物(諸如人類)之癌症之藥劑。
在以上特徵之一態樣中，該癌症係實體腫瘤。在此等特徵之另一態樣中，該癌症係白血病。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子之用途，其係用於在溫血動物(諸如人類)中產生抗增生效果。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子之用途，其係用於製造用於在溫血動物(諸如人類)中產生抗增生效果之藥劑。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子之用途，其係用於製造在溫血動物(諸如人類)中用作牽制及/或治療實體腫瘤疾病之抗侵襲劑之藥劑。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種用於在有此治療需求之溫血動物(諸如人類)中產生抗增生效果之方法，其包括向該動物投與有效量之包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種用於在有此治療需 求之溫血動物(諸如人類)中藉由牽制及/或治療實體腫瘤疾病以產生抗侵襲效果之方法，其包括向該動物投與有效量之包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子，其係用於預防或治療溫血動物(諸如人類)之實體腫瘤疾病。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子之用途，其係用於製造預防或治療溫血動物(諸如人類)之實體腫瘤疾病之藥劑。
根據本發明之該態樣之另一特徵，提供一種用於預防或治療有此治療需求之溫血動物(諸如人類)之實體腫瘤疾病之方法，其包括向該動物投與有效量之包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子。
在上述用途及方法中，便利地，100mg至2000mg AZD1152 hqpa係在(例如)七天治療週期之第1天及第3天、第1天及第5天或第1天及第7天投與。該週期可在每月一次或兩月一次的治療週期內每週、每兩週或每三週重複一次。
在上述用途及方法中，適宜地，包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子係以醫藥組合物之形式投與，諸如彼等1)至16)中所列者：1)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa且視情況另外包含疏水性酸；2)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa、適宜聚合物且視情況另外包含疏水性酸；3)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa、適 宜聚合物且另外包含疏水性酸；在此等態樣中，便利地，該疏水性酸係選自脫氧膽酸、膽酸、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸；便利地，該疏水性酸可係脫氧膽酸及膽酸之混合物；4)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa、雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物且另外包含疏水性酸。在此等態樣中，便利地，該疏水性酸係選自脫氧膽酸、膽酸、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸；便利地，該疏水性酸可係脫氧膽酸及膽酸之混合物；5)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；6)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約65至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約5至約15重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；7)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約35至約94重量%之 雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約1至約35重量%之雙羥萘酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；8)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約55至約80重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約10至約20重量%之雙羥萘酸及約10至約25重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；9)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約65至約76重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約20重量%之聚(乙二醇)、約9至約15重量%之雙羥萘酸及約15至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；10)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15-25重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥藥酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))；11)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))；12)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的 賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))以及約15至22重量%之AZD1152 hqpa及約7至15重量%之雙羥萘酸之混合物；13)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及藉由約15至22重量%之AZD1152 hqpa及約7至15重量%之雙羥萘酸相互作用所得之產物；14)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))以及(佔奈米粒子)約15至22重量%之AZD1152 hqpa與(佔奈米粒子)約7至15重量%之雙羥萘酸間所形成之疏水性離子對；15)一種包含多數治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸，及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量約5kDa之聚(乙二醇))；其中在37℃在PBS 及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。便利地，奈米粒子所釋放之AZD1152 hqpa係利用上文所述方法測量。
16)一種包含多數治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸，及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量約5kDa之聚(乙二醇))；其中在37℃在PBS及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa，且其中該等奈米粒子係藉由包括以下步驟之方法製造：1)合併第一有機相(其包含16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸於包含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中，使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之初比率添加)與第一水溶液(其包含聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售)於水、DMSO及苄醇中)以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間，例如10分鐘；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在 約2：1與約10：1之間，諸如約3：1；7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)(例如Tween®80對藥物之比率為約20：1，以重量計)；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
在用於上述用途及方法中之上文所述醫藥組合物中，便利地，共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
在上述用途及方法中，適宜地，包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子係以包含本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之一調配物及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物形式投與。亦適合用於以上方法及用途的係包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子，其係以包含在本文實例中描述為調配物E、F1、F2、G1及G2之調配物(但其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%相對於實例中所述者變動+/-約1重量%(且因此聚合物之量發生相應變化))及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物形式投與。亦適合用於以上方法及用途的係包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子，其係以包含在本文實例中描述為調配物E、F1、F2、G1及G2之調配物(但其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%相對於實例中所述者變動+/-約1.5重量%(且因此聚合物之量發生相應變化))及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物形式投與。亦適合用於以上方法及用途的係包含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子，其係以包含在本文實例中描述為調配物E、F1、F2、G1及G2之調配物(但其中AZD1152 hqpa之重量%及/或疏水性酸之重量%相對於實例中所述者變動+/-約2重量%(且因此聚合物之量發生相應變化))及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物形式投與。本發明之其他特徵還包括一種包含 複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子對應本文實例中稱為調配物E、F1、F2、G1及G2之一調配物，但其中AZD1152 hqpa之重量%變動至多約+/-3重量%，疏水性酸之量與AZD1152 hqpa之量成比例地變動(其對應本文所例示調配物之比例)，且因此聚合物之量發生相應變化。
在以上態樣之一些態樣中，該等治療性奈米粒子可包含約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或雙嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))，且視情況另外包含如本文所定義之實質上疏水性酸，諸如膽酸、脫氧膽酸或二辛基磺基琥珀酸(由其脫氧膽酸、二辛基磺基琥珀酸或脫氧膽酸及膽酸之混合物)。
本發明治療方案包括將治療有效量之所涵蓋的奈米粒子投與至健康個體(亦即，不展示任何癌症症狀及/或尚未確診癌症之個體)。例如，健康個體可在形成癌症及/或癌症症狀發作之前用所涵蓋的奈米粒子「免疫」；處於風險中的個體(例如，具有家族癌症史之患者；攜帶一或多個與形成癌症有關之基因突變之患者；具有與形成癌症有關之遺傳多態性之患者；感染與形成癌症有關之病毒之患者；具有與形成癌症有關之習慣及/或生活方式之患者；等等)可在實質上癌症症狀發作的同時(例如，在48小時內，在24小時內，或在12小時內)進行治療。當然，已知患有癌症之個體可在任何時候接受本發明治療。
在其他實施例中，所揭示的奈米粒子可用於抑制癌細胞(例如，肺癌細胞)生長。如本文所使用，術語「抑制癌細胞生長」係指減緩癌細胞增殖及/或遷移速率、阻止癌細胞增殖及/或遷移或殺死癌細胞，以使得與未治療的對照癌細胞之觀測或預期生長速率相比，癌細胞生長速率有所減慢。術語「抑制生長」亦可指癌細胞或腫瘤尺寸減小或癌細胞或腫瘤消失及其轉移潛能減小。較佳地，此細胞水平之抑 制可減小尺寸、阻止生長、減少侵略性或者預防或抑制患者癌症轉移。熟習此項技術者可輕易藉助各種適宜標記中之任一者判斷癌細胞是否受到抑制。
癌細胞生長之抑制可(例如)由將癌細胞阻滯在細胞週期之特定時期(例如，阻滯在細胞週期之G2/M期)證明。亦可藉由直接或間接測量癌細胞或腫瘤尺寸證明癌細胞生長之抑制。在人類癌症患者中，此等測量通常係使用熟知的成像方法(諸如磁共振成像、電腦軸向斷層攝影術(computerized axial tomography)及X射線)進行。亦可間接(諸如)藉由測定循環癌胚抗原、前列腺特異性抗原或與癌細胞生長相關之其他癌症特異性抗原之濃度來測定癌細胞生長。癌細胞生長之抑制通常亦與個體之生存期延長及/或健康及幸福感增加相關。
本文亦提供向患者投與本文所揭示之含活性劑之奈米粒子之方法，其中在投與至患者時，與單獨投與該製劑相比，此等奈米粒子實質上減少分佈體積及/或實質上減少游離Cmax(亦即，不同於所揭示的奈米粒子)。
本發明奈米粒子可作為單一療法投與至患者，或可與習知外科手術或放射療法或化療組合(同時或依次)投與。此化療可包括以下抗腫瘤劑類別中之一或多者：(i)如內科腫瘤學中所使用之其他抗增生/抗贅生藥物及其組合，諸如烷基化劑(例如順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡波鉑、環磷醯胺、氮芥(nitrogen mustards)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲)；抗代謝物(例如吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸葯，諸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲喋呤(methotrexate)、阿醣胞苷(cytosine arabinoside)及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素，如亞德裏亞黴素(adriamycin)、博來黴素 (bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)、更生黴素(dactinomycin)及光輝黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)(如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine))及紫杉醇類(如泰素(taxol)及泰索帝(taxotere))及polo激酶抑制劑)；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)及喜樹鹼(camptothecin))；及其他，諸如治療抗體(例如利妥昔單抗(rituximab))；(ii)抗激素劑，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、孕激素類(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))；(iii)生長因子功能之抑制劑及其下游訊號路徑：包括Stern等人(Critical Reviews in Oncology/Haematology,2005,54，第11至29頁)回顧暸解之任何生長因子或生長因子受體標靶之Ab調節劑；亦包括此等標靶之小分子抑制劑，例如激酶抑制劑，其實例包括抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗EGFR抗體西妥昔單抗(cetuximab)[Erbitux,C225]及酪胺酸激酶抑制劑，包括erbB受體家族之抑制劑，諸如表皮生長因子家族受體(EGFR/erbB1)酪胺酸激酶抑制劑(諸如吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib))，erbB2酪胺酸激酶抑制劑(諸如拉帕替尼(lapatinib))，及混合erb1/2抑制劑(諸如阿法他尼(afatanib))；其他類別 之生長因子及其受體可使用類似策略，例如肝細胞生長因子家族或其受體之抑制劑，包括c-met及ron；胰島素及胰島素生長因子家族或其受體(IGFR、IR)之抑制劑、血小板源生長因子家族或其受體(PDGFR)之抑制劑及由其他受體酪胺酸激酶(諸如c-kit、AnLK及CSF-1R)介導之訊號之抑制劑；亦包括在PI3-激酶訊號路徑中靶向訊號蛋白之調節劑，例如，PI3-激酶同功異型物(諸如PI3K-α/β/γ)及ser/thr激酶(諸如AKT、mTOR、PDK、SGK、PI4K或PIP5K)之抑制劑；亦包括上文未列出之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如raf抑制劑(諸如維羅非尼(vemurafenib))、MEK抑制劑(諸如司美替尼(selumetinib)(AZD6244))、Abl抑制劑(諸如伊馬替尼(imatinib)或尼洛替尼(nilotinib))、Btk抑制劑(諸如依魯替尼(ibrutinib))、Syk抑制劑(諸如福他替尼(fostamatinib))、其他ser/thr激酶之抑制劑(諸如JAK、STAT及IRAK4)及細胞週期素依賴性激酶抑制劑；iv)DNA損傷訊號路徑之調節劑，例如PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(Olaparib))、ATR抑制劑或ATM抑制劑及細胞週期之調節劑，例如CDK4及CDK6抑制劑(例如帕波西里(palbociclib))；v)細胞凋亡及細胞死亡路徑之調節劑，諸如Bcl家族調節劑(例如ABT-263/納威妥拉(Navitoclax)、ABT-199)；(vi)抗血管生成劑，諸如彼等抑制血管內皮生長因子之作用者[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐珠單抗(bevacizumab)(AvastinTM)，及例如，VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)及凡德他尼(vandetanib)(及藉由其他機制起作用之化合物(例如利諾胺(linomide)、具有整合素αvβ3功能之抑制劑及血管他丁(angiostatin))]； (vii)血管損傷劑，諸如考布他汀(Combretastatin)A4；(viii)抗侵襲劑，例如c-Src激酶家族抑制劑(如達沙替尼(dasatinib)(J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)及博舒替尼(bosutinib)(SKI-606))及金屬蛋白酶抑制劑(如馬馬司他(marimastat)、具有尿激酶型纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑或乙醯肝素酶(Heparanase)之抗體]；(ix)免疫療法途徑，包括(例如)為增加患者腫瘤細胞之免疫原性之離體及活體內途徑(諸如轉染細胞介素，諸如介白素2、介白素4或顆粒球巨噬細胞群落刺激因子)、降低T-細胞無反應性之途徑、利用轉染免疫細胞(諸如轉染細胞介素之樹突細胞)之途徑、利用轉染細胞介素之腫瘤細胞系之途徑及利用抗獨特型抗體之途徑。具體實例包括靶向PD-1(例如BMS-936558)、PDL-1(例如MEDI4736，參見US 8,779,108)或CTLA4(例如易普利單抗(ipilimumab)及崔梅里單抗(tremelimumab))之單株抗體；(x)基於反義或RNAi之療法，例如彼等針對所列標靶者。
(xi)基因療法途徑，包括(例如)替換異常基因(諸如異常p53或者異常BRCA1或BRCA2)之途徑、GDEPT(基因導向性酶前藥療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))途徑(諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶者)及為提高患者對化療或放療之耐受性之途徑(諸如多藥耐藥基因療法)。
在一實施例中，提供一種適用於治療癌症之組合，其包含如本文所定義之本發明奈米粒子及另一選自如下文定義之i-a)、iv-a)及ix-a)之抗腫瘤劑，其中i-a)係上文i)之子集，iv-a)係上文iv)之子集，且ix-a)係上文ix)之子集，且其中：i-a)包括照護標準(standard-of-care)化療方案，包括(但不限於)替換或增強實體腫瘤及血癌之抗有絲分裂化療，諸如紫杉烷及長春花屬 生物鹼；iv-a)包括靶向DNA損傷反應之療法，包括(但不限於)抑制DNA損傷修復及細胞週期之製劑；且ix-a)包括免疫介導療法，包括(但不限於)免疫檢查點阻斷之抑制劑，諸如CTLA4、PD-1及PDL-1靶向療法。
根據本發明之該態樣，提供一種適用於治療癌症之組合物，其包含如本文所定義之本發明奈米粒子及另一種抗腫瘤劑(尤其係上文(i)至(xi)下所列抗腫瘤劑中之任一者)。特定言之，上文(i)至(xi)下所列抗腫瘤劑係待治療之具體癌症之照護標準；熟習此項技術者將理解「照護標準」之含義。
因此，在本發明之另一態樣中，提供與另一種抗腫瘤劑(尤其係選自上文(i)至(xi)(諸如上文之i-a)、iv-a)或ix-a))下所列之一者之抗腫瘤劑)組合之如本文所揭示之本發明奈米粒子。例如，與選自上文(i)至(xi)(諸如上文之i-a)、iv-a)或ix-a))下所列之一者之抗腫瘤劑組合使用之本發明奈米粒子可作為選自下文1)至16)之醫藥組合物提供：1)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa且視情況另外包含疏水性酸；2)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa、適宜聚合物且視情況另外包含疏水性酸；3)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa、適宜聚合物且另外包含疏水性酸；在此等態樣中，便利地，該疏水性酸係選自脫氧膽酸、膽酸、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸；便利地，該疏水性 酸可係脫氧膽酸及膽酸之混合物；4)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含AZD1152 hqpa、雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物且另外包含疏水性酸。在此等態樣中，便利地，該疏水性酸係選自脫氧膽酸、膽酸、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸；便利地，該疏水性酸可係脫氧膽酸及膽酸之混合物；5)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；6)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約65至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約5至約15重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸、以及約5至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；7)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約35至約94重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約1至約35重量%之雙羥萘酸及約5至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽； 8)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約55至約80重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇))、約10至約20重量%之雙羥萘酸及約10至約25重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；9)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約65至約76重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約20重量%之聚(乙二醇)、約9至約15重量%之雙羥萘酸及約15至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽；10)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至25重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))；11)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))；12)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約 16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))以及約15至22重量%之AZD1152 hqpa及約7至15重量%之雙羥萘酸之混合物；13)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))及藉由約15至22重量%之AZD1152 hqpa及約7至15重量%之雙羥萘酸相互作用所得之產物；14)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))以及(佔奈米粒子)約15至22重量%之AZD1152 hqpa與(佔奈米粒子)約7至15重量%之雙羥萘酸間所形成之疏水性離子對；15)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))；其中在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa。便利地，奈米粒子所釋放之AZD1152 hqpa係利用上文所述方法測量。
16)一種包含複數種治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，其中各治療性奈米粒子包含約15至22重量%之AZD1152 hqpa、約7至15重量%之雙羥萘酸及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)，且該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇))；其中在37℃ PBS及聚山梨醇酯20中30小時後奈米粒子釋放少於20%之AZD1152 hqpa，且其中該等奈米粒子係藉由包括以下步驟之方法製造：1)合併第一有機相(其包含含於含TFA、苄醇、DMSO及乙酸乙酯之溶劑混合物中之16：5 PLA-PEG共聚物、AZD1152 hqpa及雙羥萘酸，以使得苄醇：乙酸乙酯係以約1：3.6之莫耳比率存在，且該雙羥萘酸及AZD1152 hqpa起初係以0.8莫耳雙羥萘酸：1莫耳AZD1152 hqpa之比率添加)與第一水溶液(其包含含於水、DMSO及苄醇之聚氧乙烯(100)硬脂基醚(例如以商標名Brij®S100銷售))以形成第二相，其中該水相對該有機相之比率係約5.5：1；2)使該第二相乳化形成粗乳液；3)保持該粗乳液達一定保持時間(諸如10至15分鐘，便利地在約0℃下，例如藉由浸沒於冰浴中)；4)利用高壓均質器形成奈米乳液；5)視情況等待至少5分鐘之延遲時間，例如10分鐘；6)使該乳液相在0至5℃下驟冷，從而形成驟冷相，其中使該乳液相驟冷包括將該乳液相與pH為6.5之含緩衝劑之第二水溶液(諸如0.17M磷酸鹽緩衝劑)混合在一起，其中第二水溶液對乳液之比率係在約2：1與約10：1之間，諸如約3：1；7)向該驟冷溶液添加表面活性劑水溶液(諸如Tween®80，例如35% w/w Tween®80水溶液)(例如Tween®80對藥物之比率為約20：1， 以重量計)；8)濃縮並藉由過濾單離所得奈米粒子。
包含本文所述奈米粒子中之AZD1152 hqpa之其他適宜的醫藥組合物亦可用於上述組合中。
以下特徵中列出本發明之其他態樣：
1.一種治療性奈米粒子，其包含：約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或雙嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；及約0.2至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
2.如特徵1之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.7至約0.9。
3.如特徵1之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.75至約0.85。
4.如特徵1、2或3之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子包含約10至約25重量%之聚(乙二醇)。
5.如特徵1、2或3之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子包含約20至約30重量%之聚(乙二醇)。
6.如前述特徵中任一項之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約15kDa至約20kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4kDa至約6kDa之聚(乙二醇)。
7.如特徵6之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
8.如特徵1至6中任一項之治療性奈米粒子，其包含約65重量%至約85重量%之該共聚物。
9.如特徵1至8中任一項之治療性奈米粒子，其另外包含實質上疏水性酸。
10.如特徵1至8中任一項之治療性奈米粒子，其另外包含約0.05至約35重量%之實質上疏水性酸。
11.如特徵1至8中任一項之治療性奈米粒子，其另外包含約5至約15重量%之實質上疏水性酸。
12.如特徵1至8中任一項之治療性奈米粒子，其另外包含約10至約20重量%之實質上疏水性酸。
13.如特徵9至12中任一項之治療性奈米粒子，其中該疏水性酸係膽汁酸。
14.如特徵13之治療性奈米粒子，其中該膽汁酸係脫氧膽酸、膽酸或其混合物。
15.如特徵9至12中任一項之治療性奈米粒子，其中該疏水性酸係二辛基磺基琥珀酸。
16.如特徵9至12中任一項之治療性奈米粒子，其中該疏水性酸係雙羥萘酸。
17.如特徵9至12中任一項之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸對該治療劑之莫耳比率係約0.5：1至約1.6：1，其中該酸係脫氧膽酸、膽酸或膽酸及脫氧膽酸之混合物。
18.如特徵9至12中任一項之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸對AZD1152 hqpa之莫耳比率係約1.3：1至約1.6：1，其中該酸係膽酸及脫氧膽酸之混合物。
19.如特徵9至12中任一項之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸對AZD1152 hqpa之莫耳比率係約0.9：1至約1.1：1，其中該酸係二辛基磺基琥珀酸。
20.如特徵9至15中任一項之治療性奈米粒子，其中AZD1152 hqpa之pKa比該疏水性酸之pKa高至少約1.0pKa單位。
21.如特徵9至19中任一項之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸及AZD1152 hqpa在該治療性奈米粒子中形成疏水性離子對。
22.如特徵1至21中任一項之治療性奈米粒子，其包含約5至約20重量%之AZD1152 hqpa。
23.如特徵1至21中任一項之治療性奈米粒子，其包含約10至約20重量%之AZD1152 hqpa。
24.一種治療性奈米粒子，其包含：約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；約5至約30重量%之治療劑(AZD1152 hqpa)或其醫藥上可接受的鹽；及約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸及二辛基磺基琥珀酸組成之群之實質上疏水性酸；或約0.05至約35重量%之實質上疏水性酸之混合物，該等實質上疏水性酸係脫氧膽酸及膽酸。
25.一種治療性奈米粒子，其包含：約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；約5至約30重量%之治療劑(AZD1152 hqpa)或其醫藥上可接受的鹽；及約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸及二辛基磺基琥珀酸組成之群之實質上疏水性酸；或約0.05至約35重量%之實質上疏水性酸之混合物，該等實質上疏水性酸係脫氧膽酸及膽酸。
26.一種治療性奈米粒子，其包含：約35至約94.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸；及約5至約30重量%之 AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
27.一種治療性奈米粒子，其包含：約65至約90重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；約5至約15重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸、(或膽酸及脫氧膽酸之混合物)、二辛基磺基琥珀酸(亦即，多庫酯酸)及雙羥萘酸組成之群之實質上疏水性酸；及約5至約20重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
28.如特徵24、特徵25、特徵26或特徵27之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.7至約0.9。
29.如特徵24、特徵25、特徵26或特徵27之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.75至約0.85。
30.如特徵24、特徵25、特徵26或特徵27之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子包含約10至約25重量%之聚(乙二醇)。
31.如特徵24、特徵25、特徵26或特徵27之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子包含約20至約30重量%之聚(乙二醇)。
32.如特徵24至31中任一項之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約15kDa至約20kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4kDa至約6kDa之聚(乙二醇)。
33.如特徵24至31中任一項之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
34.如特徵24至33中任一項之治療性奈米粒子，其包含約65重量%至約85重量%之該共聚物。
35.一種醫藥上可接受的組合物，其包含複數種如特徵1至34中 任一項之治療性奈米粒子及醫藥上可接受的賦形劑。
36.一種治療有此需求之患者之癌症之方法，其包括向該患者投與治療有效量之含如特徵1至34中任一項之治療性奈米粒子之組合物。
37.如特徵36之方法，其中該癌症係肺癌。
38.如特徵36之方法，其中該癌症係白血病。
39.如特徵36之方法，其中該癌症係結腸直腸癌。
以下特徵中列出本發明之其他態樣：
1a.一種治療性奈米粒子，其包含：約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物或雙嵌段聚(乳酸-共-乙醇酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；及約0.2至約30重量%之AZD1152 hqpa或其醫藥上可接受的鹽。
2a.如特徵1a之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.7至約0.9。
3a.如特徵1a之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.75至約0.85。
4a.如特徵1a之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子包含約10至約25重量%之聚(乙二醇)。
5a.如特徵1a之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子包含約20至約30重量%之聚(乙二醇)。
6a.如特徵1a之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約15kDa至約20kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4kDa至約6kDa之聚(乙二醇)。
7a.如特徵6a之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
8a.如特徵1a至6a中任一項之治療性奈米粒子，其包含約65重量%至約85重量%之該共聚物。
9a.如特徵1a至8a中任一項之治療性奈米粒子，其另外包含實質上疏水性酸。
10a.如特徵1a至8a中任一項之治療性奈米粒子，其另外包含約0.05至約35重量%之實質上疏水性酸。
11a.如特徵1a至8a中任一項之治療性奈米粒子，其另外包含約5至約15重量%之實質上疏水性酸。
12a.如特徵1a至8a中任一項之治療性奈米粒子，其另外包含約10至約20重量%之實質上疏水性酸。
13a.如特徵9a至12a中任一項之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸對該治療劑之莫耳比率係約0.5：1至約1.6：1，其中該酸係脫氧膽酸、膽酸或膽酸及脫氧膽酸之混合物。
14a.如特徵9a至12a中任一項之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸對該治療劑之莫耳比率係約1.3：1至約1.6：1，其中該酸係膽酸及脫氧膽酸之混合物。
15a.如特徵9a至12a中任一項之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸對該治療劑之莫耳比率係約0.9：1至約1.1：1，其中該酸係二辛基磺基琥珀酸。
16a.如特徵9a至15a中任一項之治療性奈米粒子，其中該治療劑之pKa比該疏水性酸之pKa大至少約1.0pKa單位。
17a.如特徵9a至16a中任一項之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸及該治療劑在該治療性奈米粒子中形成疏水性離子對。
18a.如特徵9a至17a中任一項之治療性奈米粒子，其中該疏水性酸係膽汁酸。
19a.如特徵18a之治療性奈米粒子，其中該膽汁酸係脫氧膽酸、 膽酸或其混合物。
20a.如特徵9a至18a中任一項之治療性奈米粒子，其中該疏水性酸係二辛基磺基琥珀酸。
21a.如特徵1a至20a中任一項之治療性奈米粒子，其包含約5至約20重量%之治療劑。
22a.如特徵1a至20a中任一項之治療性奈米粒子，其包含約10至約20重量%之治療劑。
23a.一種治療性奈米粒子，其包含：約50至約99.75重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含約10至約30重量%之聚(乙二醇)；約5至約30重量%之治療劑(AZD1152 hqpa)或其醫藥上可接受的鹽；及
約0.05至約35重量%之選自由脫氧膽酸、膽酸及二辛基磺基琥珀酸組成之群之實質上疏水性酸；或約0.05至約35重量%之實質上疏水性酸之混合物，該等實質上疏水性酸係脫氧膽酸及膽酸。
24a.如特徵23a之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.7至約0.9。
25a.如特徵23a之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物之聚(乳酸)之數量平均分子量分率為約0.75至約0.85。
26a.如特徵23a之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子包含約10至約25重量%之聚(乙二醇)。
27a.如特徵23a之治療性奈米粒子，其中該治療性奈米粒子包含約20至約30重量%之聚(乙二醇)。
28a.如特徵23a之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量為約15kDa至約20kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約4kDa至約6kDa之聚(乙二醇)。
29a.如特徵28a之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇) 共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。
30a.如特徵23a至29a中任一項之治療性奈米粒子，其包含約65重量%至約85重量%之該共聚物。
31a.一種醫藥上可接受的組合物，其包含複數種如特徵1a至30a中任一項之治療性奈米粒子及醫藥上可接受的賦形劑。
32a.一種治療有此需求之患者之癌症之方法，其包括向該患者投與治療有效量之含如特徵1a至30a中任一項之治療性奈米粒子之組合物。
33a.如特徵32a之方法，其中該癌症係肺癌。
34a.如特徵32a之方法，其中該癌症係白血病。
35a.如特徵32a之方法，其中該癌症係結腸直腸癌。
實例
現已概述本發明，藉由參考以下實例將更容易理解本發明，囊括該等實例之目的僅係為了說明若干態樣及實施例，且無意以任何方式限制本發明。
以下各實例提供本發明之一個別的獨立態樣。特定言之，以下實例中所揭示的調配物及所揭示的製造其等之方法構成本發明之個別的獨立態樣。
AZD1152 hqpa可如WO2004/058781或WO2007/132210中所述製造。
縮寫詞：
可使用以下縮寫詞。
EA 乙酸乙酯
BA 苄醇
DI 去離子
TFF 切向流過濾
TFA 三氟乙酸
Lyo/oven 凍乾烘箱
DMSO 二甲基亞碸
scid 嚴重受損的免疫缺陷(severe compromised immunodeficient)
Brij®100 Brij®S 100表面活性劑係一種市售聚氧乙烯(100)硬脂基醚，其平均分子量為約4670，化學文摘(CAS)號為9005-00-9
Tween®80 一種市售聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，亦稱為聚山梨醇酯80，CAS號為9005-65-6
Span®80 一種市售山梨糖醇酐單油酸酯，CAS號為1338-43-8
為避免疑義，當以下實例中提及「聚合物-PEG」時，其意指PLA-PEG共聚物，其中該共聚物具有數量平均分子量為約16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量為約5kDa之聚(乙二醇)。此等聚合物可在市面上購得或可藉由此項技術中已知之方法製得。此等聚合物係用於(例如)WO2010/005721中。
實例1：利用奈米乳液製程製備含2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺之治療性奈米粒子
該實例說明製備含AZD1152 hqpa之奈米粒子之程序。
脫氧膽酸奈米粒子製備程序
1.製備聚合物溶液
1.1向20mL玻璃小瓶添加350mg聚合物-PEG。
1.2向玻璃小瓶添加3.15g乙酸乙酯，並渦旋整夜得到聚合物-EA溶液。
2.製備藥物溶液
2.1根據配方表，將1.8g脫氧膽酸添加至20ml閃爍瓶中之18.2g BA中，以得到9%脫氧膽酸/BA。
2.2在80℃下加熱該溶液30分鐘。
2.3在20ml閃爍瓶中稱量150mg治療劑。
2.4向藥物添加超過9%脫氧膽酸，並在80℃下停留15至30分鐘，以得到澄清藥物溶液。
2.5剛好在調配之前，合併藥物及聚合物溶液。
3.製備水溶液：
-含於水中之0.475%膽酸鈉、4%苄醇。
3.1向1L瓶添加4.75g膽酸鈉及955.25g DI水，並在攪拌板上混合直至溶解。
3.2向膽酸鈉/水添加40g苄醇，並在攪拌板上混合直至溶解。
4.形成乳液。水相對有機相之比率為5：1。
4.1將有機相傾倒至水相中，並在室溫下利用手持式轉子/定子均質器均質化10秒，以形成粗乳液。
4.2小心地使溶液一次性通過將壓力錶之壓力設定為~11,000psi的高壓均質器(110S)以形成奈米乳液。
5.形成奈米粒子
將乳液傾倒至<5℃的驟冷液(D.I.水)中，同時在攪拌板上攪拌。驟冷液對乳液之比率為10：1。
6.向驟冷液添加含於水中之35%(w/w)Tween® 80，Tween® 80對藥物之比率為100：1，以重量計。
7.經由TFF濃縮奈米粒子
7.1在TFF時以300kDa Pall卡匣(2 x 0.1m2膜)將驟冷液濃縮成~200mL。
7.2利用冷DI水透析過濾~20個透濾體積(4公升)。
7.3將體積降至最小體積。
7.4將100mL冷水添加至容器，並泵送通過膜以進行漂洗。
7.5將物質收集於玻璃小瓶中，~100ml。
8.測定未濾過的最終漿液之固體濃度：
8.1向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之最終漿液，並在lyo/oven上真空乾燥。
8.2測定該體積之漿液乾燥後之奈米粒子之重量。
9.測定濾過0.45μm的最終漿液之固體濃度：
9.1在添加蔗糖前，使約一份最終漿液樣本濾過0.45μm針筒過濾器。
9.2向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之過濾樣本，並在lyo/oven上真空乾燥。
10.將1份蔗糖添加至最終9份漿液樣本中，以得到10%蔗糖。
11.將剩餘的具有蔗糖之未濾過的最終漿液樣本冷凍。
多庫酯奈米粒子製備程序
1.製備聚合物溶液
1.1向20mL玻璃小瓶添加750mg聚合物-PEG。
1.2向玻璃小瓶添加2.75g乙酸乙酯，並渦旋整夜得到聚合物-EA溶液。
2.製備藥物溶液
2.1利用表1製得30%多庫酯/苄醇(「30%多庫酯/BA」)。
2.2在20ml閃爍瓶中稱量250mg治療劑。
2.3向藥物添加超過690mg 30%多庫酯，並渦旋超過1小時，以得到澄清藥物溶液。
2.4剛好在調配之前，添加藥物及聚合物溶液。
表1. 製備多庫酯/BA溶液。
3.製備水溶液：
-含於水中之0.475%膽酸鈉、4%苄醇。
3.1向1L瓶添加4.75g膽酸鈉及955.25g DI水，並在攪拌板上混合直至溶解。
3.2向膽酸鈉/水添加40g苄醇，並在攪拌板上混合直至溶解。
4.形成乳液。水相對有機相之比率為5：1。
4.1將有機相傾倒至水相中，並在室溫下利用手持式轉子/定子均質器均質化10秒，以形成粗乳液。
4.2小心地使溶液一次性通過壓力錶之壓力設定為~11,000psi之高壓均質器(110S)以形成奈米乳液。
5.形成奈米粒子
將乳液傾倒至<5℃驟冷液(D.I.水)中，同時在攪拌板上攪拌。驟冷液對乳液之比率為10：1。
6.向驟冷液添加含於水中之35%(w/w)Tween® 80，Tween® 80對藥物之比率為100：1，以重量計。
7.經由TFF濃縮奈米粒子
7.1在TFF時以300kDa Pall卡匣(2 x 0.1m2膜)將驟冷液濃縮成~200mL。
7.2利用冷DI水透析過濾~20個透濾體積(4公升)。
7.3將體積降至最小體積。
7.4將100mL冷水添加至容器，並泵送通過膜以進行漂洗。
7.5將物質收集於玻璃小瓶中，~100ml。
8.測定未濾過的最終漿液之固體濃度：
8.1向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之最終漿液，並在lyo/oven上真空乾燥。
8.2測定該體積之漿液乾燥後之奈米粒子之重量。
9.測定濾過0.45μm的最終漿液之固體濃度：
9.1在添加蔗糖前，使約一份最終漿液樣本濾過0.45μm針筒過濾器。
9.2向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之過濾樣本，並在lyo/oven上真空乾燥。
10.將1份蔗糖添加至最終9份漿液樣本中，以得到10%蔗糖。
11.將剩餘的具有蔗糖之未濾過的最終漿液樣本冷凍。
在上述程序之一變型中，可使用多庫酯鈉代替上文步驟3.1中之膽酸鈉。
實例2：含AZD1152 hqpa之治療性奈米粒子之表徵
該實例證實，共同封裝疏水抗衡離子(諸如脫氧膽酸及多庫酯)可大大提高載藥量(亦即，自~3%提高至高達~15%載藥量)。當調配成疏水性離子對時，與對照調配物相比，治療劑實質上更緩慢地自奈米粒子釋放。
對照調配物
對照調配物係作為普通奈米粒子(「NP」)製造，無需任何抗衡離子。利用PLA-PEG聚合物基質(16kDa PLA/5kDa PEG)(「16/5 PLA-PEG」)製備NP，無需其他賦形劑。
將治療劑溶解於苄醇(「BA」)或BA/水中，以形成藥物溶液，並將含於乙酸乙酯(「EA」)之聚合物溶液傾倒至該藥物溶液中，然後添加至水中進行均質化。該對照調配物得到具有相對低載藥量(~3%)、 高突釋量(burst)(~20%)及快速釋放(在4小時時釋放>50%)之奈米粒子。(參見表1及圖3。)此等結果對於具有相對低MW(<600kDa)及/或較小疏水性(logP<3)之API而言並不罕見。
脫氧膽酸調配物
根據實例1中之程序使用如表3中所示含於有機相之各種量之脫氧膽酸製備脫氧膽酸調配物。利用16/5 PLA-PEG製備奈米粒子。
下表4提供脫氧膽酸調配物之表徵數據。如該等數據所表明，與對照奈米粒子相比，存在脫氧膽酸可大大提高最終奈米粒子調配物中之API載藥量。
1此數值=藥物+聚合物除以有機固體且不包含此批次脫氧膽酸之重量%濃度。
圖4顯示活體外治療劑釋放，結果顯示，與不含脫氧膽酸抗衡離子之對照NP相比，藥物自脫氧膽酸NP受控且緩慢地釋放/緩釋。
下表描述特定奈米粒子調配物(本文將其稱為「調配物F1」)之粒子中各組分之組成(以重量%計)。
多庫酯調配物
在與藥物混合之前，利用原位轉化方法將多庫酯鈉(例如可作為「Aerosol OT」或「AOT」購得)轉化為酸形式(亦即，二辛基磺基琥 珀酸)。將多庫酯鈉溶解於BA中，並以受控HCl/多庫酯比率添加濃HCl溶液。使該混合物渦旋，以促進質子交換及鈉鹽轉化為游離酸形式。然後，添加飽和氯化鈉溶液，並藉由渦旋混合以萃取水及在BA混合物中形成之氯化鈉鹽。混合後，在室溫下培養該樣本，以進行相分離。一段時間後，逐漸形成兩層，上部為BA，且下部為水層。上層係作為含多庫酯抗衡離子之藥物溶劑吸取。BA中多庫酯酸之濃度記為BA中之多庫酯鈉濃度。利用實例1中之程序，以與脫氧膽酸調配物一樣之16/5 PLA/PEG聚合物製得多庫酯奈米粒子調配物。典型的多庫酯酸製劑列於表5中。
下表6提供代表性多庫酯調配物之表徵數據。不希望受任何理論約束，據信，多庫酯抗衡離子之存在藉由疏水性離子配對(HIP)過程起到提高藥物封裝及載藥量之作用。
圖5顯示活體外治療劑釋放，結果顯示，與不含多庫酯抗衡離子之對照NP相比，藥物自多庫酯酸NP受控且緩慢地釋放/緩釋。
下表描述特定奈米粒子調配物(本文將其稱為「調配物F2」)之粒子中各組分之組成(以重量%計)。
實例3
下文描述一種含膽酸調配物。本文將該調配物稱為「調配物E」。
膽酸奈米粒子製備程序
1.製備聚合物溶液
1.1向20mL玻璃小瓶添加350mg聚合物-PEG。
1.2向玻璃小瓶添加8.11g乙酸乙酯，並渦旋整夜得到聚合物-EA溶液。
2.製備藥物溶液
2.1根據配方表，將63mg TFA添加至20ml閃爍瓶中之2.03g BA中，以得到3% TFA/BA。
2.2在20ml閃爍瓶中稱量150mg治療劑。
2.3向藥物添加超過3% TFA/BA，並混合15至30分鐘，以得到澄清藥物溶液。
2.4在調配之前，合併藥物及聚合物溶液。
3.製備水溶液：
-含於水中之0.52%膽酸鈉、4%苄醇。
3.1向1L瓶添加5.2g膽酸鈉及954.8g DI水，並在攪拌板上混合直至溶解。
3.2向膽酸鈉/水添加40g苄醇，並在攪拌板上混合直至溶解。
4.形成乳液。水相對有機相之比率為5：1。
4.1將有機相傾倒至水相中，並在室溫下利用手持式轉子/定子均質器均質化10秒，以形成粗乳液。
4.2小心地使溶液一次性通過壓力錶之壓力設定為~11,000psi之高壓均質器(110S)以形成奈米乳液。
5.形成奈米粒子
將乳液傾倒至<5℃驟冷液(D.I.水)中，同時在攪拌板上攪拌。驟冷液對乳液之比率為10：1。
6.向驟冷液添加含於水中之35%(w/w)Tween® 80，Tween® 80對藥物之比率為100：1，以重量計。
7.經由TFF濃縮奈米粒子
7.1在TFF時以300kDa Pall卡匣(2 x 0.1m2膜)將驟冷液濃縮成~200mL。
7.2利用冷DI水透析過濾~20個透濾體積(4公升)。
7.3將體積降至最小體積。
7.4將100mL冷水添加至容器，並泵送通過膜以進行漂洗。
7.5將物質收集於玻璃小瓶中，~100ml。
8.測定未濾過的最終漿液之固體濃度：
8.1向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之最終漿液，並在lyo/oven上真空乾燥。
8.2測定該體積之漿液乾燥後之奈米粒子之重量。
9.測定濾過0.45μm的最終漿液之固體濃度：
9.1在添加蔗糖前，使約一份最終漿液樣本濾過0.45μm針筒過濾器。
9.2向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之過濾樣本，並在lyo/oven上真空乾燥。
10.將1份蔗糖添加至最終9份漿液樣本中，以得到10%蔗糖。
11.將剩餘的具有蔗糖之未濾過的最終漿液樣本冷凍。
實例4
藉由類似於實例1中之二辛基磺基琥珀酸調配物製程之製程製備另一調配物。下表中詳述該另一調配物，並該調配物在本文中稱為「調配物B」。
實例5-治療指數
在大鼠及小鼠之SW620人類腫瘤異種移植模型中生成數據。
大鼠治療指數研究(雌性裸大鼠中之SW620)
在AstraZeneca培育雌性裸大鼠，並在150gm之最小體重時納入研究。以SW620人類腫瘤細胞接種在動物之側腹，並在腫瘤達到0.4至0.9cm3時開始服藥。化合物係以5ml/kg IV注射，注射對照、AZD1152或AZD1152 hqpa奈米粒子調配物B或E。AZD1152係在tris緩衝液媒劑中注射(第1至4天IV注射，每劑為25mg/kg)，且AZD1152 hqpa奈米粒子調配物係在生理鹽水中注射(在第1及3天各IV注射25 mg/kg)。在所示時間點殺死動物，並獲得腫瘤、血液及股骨/骨髓樣本。由病理學家評估源自股骨之蘇木精及曙紅染色切片，對腫瘤及骨髓之治療效果評分。
AZD1152及AZD1152奈米粒子調配物B及E在腫瘤中之效果係以存在肥大多倍體核表徵。圖6顯示以各療法進行治療後來自第5天獲得的樣本之腫瘤之典型圖像。AZD1152及AZD1152 hqpa奈米粒子調配物B及E對骨髓之效果係以骨髓失去細胞表徵。圖6顯示以各療法進行治療後來自第5天獲得的樣本之腫瘤之典型圖像。
圖6顯示，以AZD1152之一半劑量強度遞送之調配物E具有更大療效(A)，誘導類似腫瘤病理學變化譜(B)但保留骨髓(C)。
小鼠抗腫瘤研究(雄性裸小鼠中之SW620)
在AstraZeneca培育雄性裸小鼠。以SW620人類腫瘤細胞接種在動物之側腹，然後在腫瘤達到約0.25cm3時在研究中進行隨機分組。AZD1152係以所示濃度於tris緩衝液媒劑中注射。AZD1152 hqpa奈米粒子調配物E係在生理鹽水中注射。Wilkinson等人的Clinical Cancer Research 2007(13)3682中公開先前利用AZD1152之臨床前工作及方法。
大鼠及小鼠之SW620人類腫瘤異種移植模型中生成的數據表明，以25mg/kg IV遞送AZD1152持續4天產生最大療效(100mg/kg總劑量)。
在小鼠之SW620模型中，實例3之奈米粒子展示與AZD1152 IV在100mg/kg下相同的療效，且該療效係在僅注射25mg/kg(作為單一劑量)或甚至在第1及3天注射5mg/kg(10mg/kg當量)之較低劑量下達到，表明可以各種不同時間表及比AZD1152之IV調配物低得多的劑量利用AZD1152 hqpa之奈米微粒調配物傳遞療效。
因此，當以較低劑量強度遞送時，本發明AZD1152 hqpa奈米微 粒調配物顯示同等或更高的腫瘤療效。此可導致較少副作用，例如較小的骨髓毒性。
相對於100mg/kg IV AZD1152，50mg/kg劑量當量之AZD1152 hqpa奈米微粒調配物達到最大活性。藉由使用本發明調配物，在與IV注射的AZD1152之先前最大耐受劑量相同的副作用的條件下，其可向患者提供更多活性成分。因此，本發明調配物之風險/效益曲線可有所提升。
圖7顯示在裸小鼠之SW620異種移植中使用調配物E進行療效/劑量時間表研究之數據。在該研究中，AZD1152係以25mg/kg在第0至3天注射(總計100mg/kg)。調配物E係以如上所述之各種不同時間表注射。
實例6
比較實例5中所述裸大鼠之研究之AZD1152 IV(在第1至4天iv注射4 x 25mg/kg)與調配物B(在第1及3天IV注射2 x 25mg/kg)及E(在第1及3天IV注射2 x 25mg/kg)來檢查活體內曝露。圖8中顯示結果(若干個數據點之平均值)。
IV注射AZD1152後所測得的濃度係針對藥物AZD1152 hqpa。
數據顯示在取樣點時自樣本提取之總AZD1152 hqpa(在奈米粒子內並自其釋放)，且因此顯示藥物或封裝藥物在該時程內仍存在體內之時長，亦即注射後曝露至AZD1152 hqpa之壽命。
數據顯示，若以奈米微粒調配物而非靜脈內活性藥物遞送，則較低劑量強度在血液中產生較高總藥物濃度，持續較長時間。
測量來自以奈米粒子給藥之活體內樣本之總藥物的生物分析法概述。
該生物分析法係多步驟製程，其必須在冰上進行，以盡可能阻止藥物進一步自奈米粒子釋放。
總藥物提取法：
‧將固體原藥溶解於DMSO中，直至2mM濃度。
‧利用適宜稀釋因子將50μl各血漿樣本分液至96孔板中。
‧利用Hamilton Star Robot自含於DMSO中之2mM儲備液製備標準校正曲線(就製作細節而言，參見附錄1)。
‧添加150μl乙腈作為內部標準。
‧振盪板以混合樣本。
‧在離心機中以4500rpm旋轉10分鐘。
‧將50μl上清液轉移至清潔的96孔板中。
‧添加300μl水。
‧經由LCMSMS分析。
附錄1-標準曲線製作細節
機器人首先將適宜稀釋劑添加至微量板中以備稀釋，然後在該微量板中從右往左對儲備液進行連續稀釋，每種化合物一列(表1)
優化參數
化合物A：2-乙基-4-{[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲氧基}喹啉(內部標準)。參見例如WO92/02508及WO92/13853。
實例7(使用標稱1g批料)
雙羥藥酸奈米粒子程序
根據下文所列方法製備AZD1152 hqpa及雙羥萘酸之奈米粒子。
(本文此後稱為調配物G1之調配物之)組成：
7.1製備雙羥萘酸溶液。藉由在容器中將2.9g雙羥萘酸及7.1g DMSO混合在一起製備雙羥萘酸含於DMSO中之29%(w/w)溶液。在70至80℃加熱烘箱中加熱該容器，直至所有的雙羥萘酸溶解。
7.2製備8% TFA/7.5%水/84.5%苄醇(重量%)溶液。合併三氟乙酸(TFA)(3.2g)、去離子(DI)水(3.0g)及苄醇(BA)(33.8g)以製得8% TFA/7.5%水/84.5%苄醇(重量%)溶液。
7.3製備緩衝液： 為得到1000ml 0.17M磷酸鹽(pKa2=7.2)緩衝液：pH=6.5，調配兩種儲備緩衝液：A.將13.26g磷酸二氫鈉(無水NaH2PO4 H2O)(Mr=119.98)溶解於650ml純水中，及B.將10.82g無水磷酸氫二鈉(NaH2PO4)(Mr=141.96)溶解於650ml純水中。在25℃之實驗室溫度下，將緩衝液B添加至緩衝液A中，同時混合，直至pH=6.50。
7.4製備聚合物溶液
‧向20mL玻璃小瓶添加聚合物-PEG，700mg。
‧向玻璃小瓶添加7078mg乙酸乙酯，並渦旋整夜得到聚合物-EA溶液。
7.5製備水溶液：
‧含於水中之0.12% Brij®100、4%苄醇。
‧向1L瓶添加1.2g Brij®100及958.8g DI水，並在攪拌板上混合直至溶解。
‧向Brij®/水添加40g苄醇，並在攪拌板上混合直至溶解。
7.6製備藥物溶液
‧在20ml閃爍瓶中稱量300mg AZD1152 hqpa。
‧向AZD1152添加2399mg上述8% TFA/7.5%水/BA溶液。
‧向藥物溶液添加634mg上述29%雙羥萘酸/DMSO溶液，並渦旋得到澄清藥物溶液。
‧剛好在調配之前，合併藥物及聚合物溶液。
7.7形成乳液。水相對有機相之比率為5：1。
‧將有機相傾倒至水相中，並在室溫下利用手持式轉子/定子均質器均質化10秒，以形成粗乳液。在冰中儲存10至15分鐘。
‧小心地使溶液一次性通過壓縮空氣入口壓力錶之壓力設定為~9000psi的高壓均質器(110S)以形成奈米乳液。
形成奈米粒子
‧將乳液傾倒至<5℃驟冷液(0.17M磷酸鈉，pH 6.5)中，同時在攪拌板上攪拌。自開始收集算起，確保在驟冷之前已過去至少5分鐘。驟冷液對乳液之比率為10：1。
‧向驟冷液添加含於水中之35%(w/w)Tween® 80，Tween® 80對藥物之比率為100：1，以重量計。
‧經由切向流過濾(TFF)濃縮奈米粒子。
‧在TFF時以300kDa Pall卡匣(3 x 0.1m2膜)將驟冷液濃縮成~200mL。
‧利用冷DI水透析過濾~20個透濾體積(4公升)。
‧使體積降至最小體積。
‧將100mL冷水添加至容器，並泵送通過膜以進行漂洗。
‧將物質收集於玻璃小瓶中，~100ml。
7.8測定未濾過的最終漿液之固體濃度：
‧向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之最終漿液，並在lyo/oven上真空乾燥。
‧測定該體積之漿液乾燥後之奈米粒子之重量。
‧測定濾過0.45μm的最終漿液之固體濃度：‧在添加蔗糖前，使一份最終漿液樣本濾過0.45μm針筒過濾器。
‧向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之過濾樣本，並在lyo/oven上真空乾燥。
‧將1份蔗糖添加至最終9份漿液樣本中，以得到10%蔗糖。
‧將剩餘的具有蔗糖之未濾過的最終漿液樣本冷凍。
圖9顯示典型的AZD1152 hqpa活體外釋放，結果證明，與不含雙羥萘酸抗衡離子之基線奈米粒子(如實例2中針對對照調配物所述製得)相比，藥物自雙羥萘酸奈米粒子受控且緩慢地釋放/緩釋。
如下製備另一種在下文中稱為調配物G2之雙羥萘酸調配物：(使 用標稱1g批料)
組成：
實例7a
7a.1製備雙羥萘酸溶液。藉由在容器中將2.9g雙羥萘酸及7.1g DMSO混合在一起製備雙羥萘酸含於DMSO中之29%(w/w)溶液。在70至80℃加熱烘箱中加熱該容器，直至所有的雙羥萘酸溶解。
7a.2製備8% TFA/7.5%水/84.5%苄醇(重量%)溶液。合併三氟乙酸(TFA)(3.2g)、去離子(DI)水(3.0g)及苄醇(BA)(33.8g)以製得8% TFA/7.5%水/84.5%苄醇(重量%)溶液。
7a.3製備緩衝液： 為得到1000ml 0.17M磷酸鹽(pKa2=7.2)緩衝液：pH=6.5，調配兩種儲備緩衝液：A.將13.26g磷酸二氫鈉(無水NaH2PO4 H2O)(Mr=119.98)溶解於650ml純水中，及B.將10.82g無水磷酸氫二鈉(NaH2PO4)(Mr=141.96)溶解於650ml純水中。在25℃之實驗室溫度下，將緩衝液B添加至緩衝液A中，同時混合，直至pH=6.50。
7a.4製備聚合物溶液
‧向20mL玻璃小瓶添加700mg聚合物-PEG。
‧向玻璃小瓶添加6572mg乙酸乙酯，並渦旋整夜得到聚合物-EA溶液。
7a.5製備水溶液：
‧含於水中之0.15% Brij®100、4%苄醇
‧向1L瓶添加1.5g Brij®100及958.5g DI水，並在攪拌板上混合直至溶解。
‧向Brij®/水添加40g苄醇，並在攪拌板上混合直至溶解。
7a.6製備藥物溶液
‧在20ml閃爍瓶中稱量300mg AZD1152 hqpa。
‧向AZD1152添加2746mg上述8% TFA/7.5%水/BA溶液。
‧向藥物溶液添加792mg上述29%雙羥萘酸/DMSO溶液，並渦旋得到澄清藥物溶液。
‧剛好在調配之前，合併藥物及聚合物溶液。
7a.7形成乳液。水相對有機相之比率為5：1。
‧將有機相傾倒至水相中，並在室溫下利用手持式轉子/定子均質器均質化10秒，以形成粗乳液。在冰中儲存10分鐘。
‧小心地使溶液一次性通過壓縮空氣入口壓力錶之壓力設定為~9000psi的高壓均質器(110S)以形成奈米乳液。
形成奈米粒子
‧立即將乳液傾倒至<5℃驟冷液(0.17M磷酸鈉，pH 6.5)中，同時在攪拌板上攪拌。驟冷液對乳液之比率為10：1。
‧向驟冷液添加含於水中之35%(w/w)Tween® 80，Tween® 80對藥物之比率為100：1，以重量計。
‧經由切向流過濾(TFF)濃縮奈米粒子。
‧在TFF時以300kDa Pall卡匣(3x 0.1m2膜)將驟冷液濃縮成~200mL。
‧利用冷DI水透析過濾~20個透濾體積(4公升)。
‧使體積降至最小體積。
‧將100mL冷水添加至容器，並泵送通過膜以進行漂洗。
‧將物質收集於玻璃小瓶中，~100ml。
7a.8測定未濾過的最終漿液之固體濃度：
‧向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之最終漿液，並在lyo/oven上真空乾燥。
‧測定該體積之漿液乾燥後之奈米粒子之重量
‧測定濾過0.45μm的最終漿液之固體濃度：
‧在添加蔗糖前，使一份最終漿液樣本濾過0.45μm針筒過濾器。
‧向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之過濾樣本，並在lyo/oven上真空乾燥。
‧將1份蔗糖添加至最終9份漿液樣本中，以得到10%蔗糖。
‧將剩餘的具有蔗糖之未濾過的最終漿液樣本冷凍。
實例7b
下文描述另一種製備調配物G1(標稱1g批料)之方法：
7b.1製備雙羥萘酸溶液。藉由在容器中將2.9g雙羥萘酸及7.1g DMSO混合在一起製備雙羥萘酸含於DMSO中之29%(w/w)溶液。在70至80℃加熱烘箱中加熱該容器，直至所有的雙羥萘酸溶解。
7b.2製備8% TFA/7.5%水/84.5%苄醇(重量%)溶液。合併三氟乙酸(TFA)(3.2g)、去離子(DI)水(3.0g)及苄醇(BA)(33.8g)以製得8% TFA/7.5%水/84.5%苄醇(重量%)溶液。
7b.3製備緩衝液： 為得到1000ml 0.17M磷酸鹽(pKa2=7.2)緩衝液：pH=6.5，調配兩種儲備緩衝液：A.將13.26g磷酸二氫鈉(無水NaH2PO4 H2O)(Mr=119.98)溶解於650ml純水中，及B.將10.82g無水磷酸氫二鈉(NaH2PO4)(Mr=141.96)溶解於650ml純水中。在25℃之實驗室溫度下，將緩衝液B添加至緩衝液A中，同時混合，直至pH=6.50。
7b.4製備聚合物溶液
‧向20mL玻璃小瓶添加聚合物-PEG，591.3mg
‧向玻璃小瓶添加5978.6mg乙酸乙酯，並渦旋整夜得到聚合物-EA溶液。
7b.5製備水溶液：
‧含於水中之0.12% Brij®100、4%苄醇、5.7% DMSO
‧向1L瓶添加1.4g Brij®100及901.6g DI水，並在攪拌板上混合直至溶解。
‧向Brij®/水添加40g苄醇及57g DMSO，並在攪拌板上混合直至溶解。
7b.6製備藥物溶液
‧在20ml閃爍瓶中稱量253.4mg AZD1152 hqpa。
‧向AZD1152添加2026.8mg上述8% TFA/7.5%水/BA溶液。
‧向藥物溶液添加535.5mg上述29%雙羥萘酸/DMSO溶液，並渦旋得到澄清藥物溶液。
‧剛好在調配之前，合併藥物及聚合物溶液。
7b.7形成乳液。水相對有機相之比率為5.5：1。
‧將有機相傾倒至水相中，並在室溫下利用手持式轉子/定子均質器均質化10秒，以形成粗乳液。在冰中儲存10至15分鐘。
‧小心地使溶液一次性通過壓縮空氣入口壓力錶之壓力設定為~9000psi的高壓均質器(110S)以形成奈米乳液。
形成奈米粒子
‧將乳液傾倒至<5℃驟冷液(0.17M磷酸鈉，pH 6.5)中，同時在攪拌板上攪拌。自開始收集算起，確保在驟冷之前已過去至少5分鐘。驟冷液對乳液之比率為3：1，以重量計。
‧向驟冷液添加含於水中之35%(w/w)Tween® 80，Tween® 80對藥物之比率為20：1，以重量計。
‧經由切向流過濾(TFF)濃縮奈米粒子。
‧在TFF時以300kDa Pall卡匣(3x 0.1m2膜)將驟冷液濃縮成~200mL。
‧利用環境溫度DI水透析過濾~20個透濾體積(4公升)。
‧使體積降至最小體積。
‧將100mL DI水添加至容器，並泵送通過膜以進行漂洗。
‧將物質收集於玻璃小瓶中，~100ml。
7b.8測定未濾過的最終漿液之固體濃度：
‧向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之最終漿液，並在lyo/oven上真空乾燥。
‧測定該體積之漿液乾燥後之奈米粒子之重量。
‧測定濾過0.45μm的最終漿液之固體濃度：
‧在添加蔗糖前，使一份最終漿液樣本濾過0.45μm針筒過濾器。
‧向20mL配衡閃爍瓶添加一定體積之過濾樣本，並在lyo/oven上真空乾燥。
‧將1份蔗糖添加至最終9份漿液樣本中，以得到10%蔗糖(以重量計)。
‧將剩餘的具有蔗糖之未濾過的最終漿液樣本冷凍。
實例8：調配物E、F1及F2之比較
調配物E描述於實例3中。調配物F1及F2描述於實例2中。
活體內曝露
圖10顯示調配物E、F1及F2在大鼠中之活體內曝露之比較情況。該等實例係在大鼠中以25mg/kg之單一劑量進行，並以類似於實例6中所述之方法進行分析。
活體內療效數據
圖11中所示數據顯示，調配物E、F1及F2在短期給藥後在具有已建立的SW620腫瘤異種移植物之裸大鼠中產生同等療效。該等實驗係 根據如實例5中所述方法進行。每日以25mg/kg給帶有SW620腫瘤之大鼠注射AZD1152，持續4天，或在第0及2天以25mg/kg注射調配物E、F1及F2。調配物E、F1及F2產生同等療效。療效等同於AZD1152，且相當於先前研究中以AZD1152及調配物E在相同時間點所見之療效。在第9天終止該研究，以分析腫瘤藥效學標記物及骨髓。
此數據證實，調配物E、F1及F2產生同等療效。
奈米粒子調配物E、F1及F2對腫瘤磷酸組蛋白H3生物標記物之比較
該實驗比較調配物E、F1及F2對SW620腫瘤中之磷酸組蛋白H3磷酸化(pHH3)之影響。包括AZD1152作為陽性對照。將活性測定為組蛋白H3磷酸化對Ser10之抑制。(phH3作為極光B激酶活性之靈敏、高度動態替代標記)。計算各治療組之處於細胞週期之G2/M期之細胞在第一次給藥後24小時及96小時時之pHH3陽性之平均水平[%]，並與提取自以BIND安慰劑進行治療之腫瘤之處於細胞週期G2/M期之細胞所觀察到的pHH3水平(此處稱為100%)進行比較。利用學生t-檢定計算統計顯著性，假定不等方差(*p<0.05，**p<0.01，***p<001，n.s.P>0.05)。
如上所述將調配物(調配物E、F1及F2)給藥至雌性裸大鼠中建立之SW620結腸異種移植物。在第1天以對大鼠i.v.注射BIND安慰劑(0mg/kg)或者AZD1152或AZD1152 hqpa調配物E/F1/F2(25mg/kg)，並在第2天(第1次給藥後24小時)或第5天(第1次給藥後96小時)終止。利用製備儀(Medimachine)(BD Biosystems)使冷凍腫瘤解聚，以80%乙醇固定最少12小時，並準備DNA內容物(PI染色)，並藉由使用BD FACSCanto分析儀之流式細胞儀進行pHH3分析(pHH3一級抗體：Millipore 06-570；二級抗體：與二級抗體Millipore AP307F共軛之 FITC抗兔IgG螢光素)，如先前由Wilkinson,RW等人，Clin Cancer Res,2007；13(12)所述。
圖12顯示，處於細胞週期之G2/M期中之pHH3-陽性細胞之比例在24小時時受到AZD1152之最大限度抑制。在單一劑量後24小時時，曝露至調配物E或F1、F2之腫瘤的pHH3降低較少。在96小時時，所有組別之pHH3降低水平相當。
此等數據顯示，在單一劑量時程內，調配物E、F1及F2對pHH3及因而對極光激酶B活性產生相當抑制。
調配物E、F1及F2對骨髓之影響。
該實例顯示調配物對腫瘤之影響，其係藉由兩個獨立的測量評估。
在所示時間時對大鼠i.v.注射BIND安慰劑(0mg/kg)或者AZD1152/AZD1152 hqpa調配物E/F1/F2(25mg/kg)，並在所示時間時殺死。
自各動物提取骨髓樣本。首先對骨髓樣本進行病理學評估。將股骨-脛骨關節置於10%福爾馬林緩衝液中，利用標準程序脫鈣，包埋石蠟並以蘇木精及曙紅染色。由病理學家對骨髓細胞性過少(hypo-cellularity)進行病理學評估(圖13)。由病理學家對骨髓完整性進行評分。基於0至4之評分系統產生骨髓細胞性過少得分，其中0代表無骨髓影響，且4代表對骨髓之影響最大。該等圖顯示各組動物在第5及9天時之中值、95%置信區間及範圍。數據顯示，雖然AZD1152對骨髓具有巨大影響，但各接受測試的AZD1152 hqpa奈米微粒調配物對骨髓具有相當的最小影響。
其次，藉由FAC將骨髓沖洗物用於檢查骨髓細胞性。在結束時，將各股骨之骨髓加入置於冰上之50% FBS及50% PBS中。在4℃下藉由離心使細胞粒化，並重新懸浮於PBS中。再次在4℃下使細胞粒 化，並重新懸浮於PBS中。添加50μl LDS-751(0.5mg/ml，含於甲醇中)並使細胞渦旋。最後，使細胞經由50微米過濾器濾至FACS管中。在FACS Canto(Beckton Dickinson)上分析樣本。結果顯示於圖14中。骨髓細胞性過少係表示為有核細胞總數相對於未處理對照。顯示各個別動物之各骨髓樣本之細胞性百分比。虛線表示在僅接受媒劑(空奈米粒子)之動物中所見到之最低的總有核細胞百分比值。結果顯示，雖然AZD1152對骨髓具有巨大影響，但各接受測試的AZD1152 hqpa奈米微粒調配物對骨髓具有相同的最小影響。
實例9：調配物G之數據
奈米粒子調配物G1及G2對腫瘤磷酸組蛋白H3生物標記物之比較
該實驗比較調配物G1及G2對SW620腫瘤中之磷酸組蛋白H3磷酸化(pHH3)之影響。包括AZD1152作為陽性對照。將活性測定為組蛋白H3磷酸化對Ser10之抑制(pHH3作為極光B激酶活性之靈敏、高度動態替代標記)。計算各治療組之處於細胞週期之G2/M期之細胞在第一次給藥後24、48、72、96及120小時時之pHH3陽性之平均水平[%]，並與提取自以BIND安慰劑進行治療之腫瘤之處於細胞週期G2/M期之細胞所觀察到的pHH3水平(此處稱為100%)進行比較。
如上所述將調配物(調配物G1及G2)給藥至雌性裸大鼠中建立之SW620結腸異種移植物。在第1天以對大鼠i.v.注射BIND安慰劑(0mg/kg)或AZD1152或AZD1152 hqpa調配物G1或G2(25mg/kg)，並在第2天(第1次給藥後24小時)、第3天(第1次給藥後48小時)、第4天(第1次給藥後72小時)、第5天(第1次給藥後96小時)及第6天(第1次給藥後120小時)終止。利用製備儀(BD Biosystems)使冷凍腫瘤解聚，以80%乙醇固定最少12小時，並準備DNA內容物(PI染色)，並藉由使用BD FACSCanto分析儀之流式細胞儀進行pHH3分析(pHH3一級抗體：Millipore 06-570；二級抗體：與二級抗體Millipore AP307F共軛之 FITC抗兔IgG螢光素)，如先前由Wilkinson,RW等人，Clin Cancer Res,2007；13(12)所述。
圖15顯示，處於細胞週期之G2/M期中之pHH3-陽性細胞之比例在24小時時受到AZD1152之最大限度抑制。在單一劑量後24小時時，與接受AZD1152之動物相比，曝露至調配物G1或G2之腫瘤之pHH3降低更少。在第一次給藥調配物G1或G2後的72與120小時之間時，pHH3活性出現降低最大。此等數據顯示，在單一劑量時程內，調配物G1及G2抑制pHH3及因而抑制極光激酶B活性。
調配物G1及G2對骨髓之影響。
該實例顯示調配物對腫瘤之影響。
在第1及3天對大鼠i.v.注射BIND安慰劑(0mg/kg)或者AZD1152 hqpa調配物G1或G2(25mg/kg)，並在所示時間時殺死。
自各動物提取骨髓樣本，並對骨髓樣本進行病理學評估。將股骨-脛骨關節置於10%福爾馬林緩衝液中，利用標準程序脫鈣，包埋石蠟並以蘇木精及曙紅染色。由病理學家對骨髓細胞性過少進行病理學評估(圖16)。由病理學家對骨髓完整性進行評分。基於0至4之評分系統產生骨髓細胞性過少得分，其中0代表無骨髓影響，且4代表對骨髓之影響最大。該等圖顯示各組動物中之個別動物在第5及9天時之得分。數據顯示，各接受測試的AZD1152 hqpa奈米微粒調配物在第5天時顯示最小至輕度骨髓細胞性過少，其在第9天前回到與BIND安慰劑類似之水平。
U2932瀰漫性大B細胞異種移植療效研究
在Charles River培育雌性scid小鼠。以U2932人類腫瘤細胞接種在動物之側腹，然後在腫瘤達到約0.25cm3時在研究中進行隨機分組。AZD1152係以所示濃度於tris緩衝液媒劑中給藥。AZD1152 hqpa奈米粒子調配物G1係在生理鹽水中給藥。
在小鼠U2932模型中，奈米粒子調配物G1顯示與AZD1152 IV在100mg/kg總劑量下相同的療效，且該療效係在僅為50mg/kg之較低總劑量下達成，顯示較低劑量之AZD1152 hqpa奈米微粒調配物等效於AZD1152 IV調配物。
圖17顯示在scid小鼠之U2932異種移植物中以調配物G1進行療效研究之數據。帶有U2932腫瘤之小鼠係在植入腫瘤後的第26至30天每日經靜脈內注射25mg/kg之AZD1152(總劑量100mg/kg)，或在植入腫瘤後的第26及28天注射25mg/kg之調配物G1(總劑量50mg/kg)。
此數據證實，調配物G1僅以一半劑量產生與AZD1152相當的療效。
SC-61 SCLC患者所衍生外植體的療效研究
在Harlan培育雌性裸小鼠。以SC-61人類腫瘤片段接種在動物之側腹，然後在腫瘤達到約0.2cm3時在研究中進行隨機分組。AZD1152係以所示濃度於tris緩衝液媒劑中給藥。AZD1152 hqpa奈米粒子調配物G1係在生理鹽水中給藥。
在小鼠SC-61模型中，總劑量為50mg/kg之奈米粒子調配物G1顯示與總劑量為100mg/kg之AZD1152 IV相當的療效。
圖18顯示在裸小鼠之SC-61患者所衍生的外植體中以調配物G1進行療效研究之數據。帶有SC-61腫瘤之小鼠係在隨機分組後的第0至3天每日經靜脈內注射25mg/kg之AZD1152(總劑量100mg/kg)，或在隨機分組後的第0及2天注射25mg/kg之調配物G1(總劑量50mg/kg)。
此數據顯示，在此模型中，調配物G1僅在一半劑量下便可比AZD1152控制腫瘤更長時間。
調配物G1及G2之活體內曝露
圖19顯示調配物G1及G2之活體內曝露數據，其係疊加在彼等圖10之調配物E及F之數據上。所有數據均係在大鼠中由單一劑量之相 關調配物(25mg/kg)所產生，並藉由與實例6中所述類似的方法進行分析。圖19a至圖19e顯示獨立顯示個別數據線之每條數據線。
等效項
熟習此項技術者將認識到或能知曉或可僅使用常規實驗確定本文所述發明之具體實施例之許多等效項。以下申請專利範圍意欲涵蓋此等等效項。
援引併入
本文所引用之所有專利案、公開的專利申請案、網址及其他參考文獻之全部內容以引用的方式明確地併入本文中。

Claims (24)

  1. 一種治療性奈米粒子，其包含：2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺；及介於50及99.75重量%之間之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物，其中該治療性奈米粒子包含介於10及30重量%之間之聚(乙二醇)，且其中該治療性奈米粒子包含實質上疏水性酸。
  2. 如請求項1之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量介於15kDa及20kDa之間之聚(乳酸)及數量平均分子量介於4kDa及6kDa之間之聚(乙二醇)。
  3. 如請求項2之治療性奈米粒子，其中該聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量16kDa之聚(乳酸)及數量平均分子量5kDa之聚(乙二醇)。
  4. 如請求項3之治療性奈米粒子，其包含介於60重量%及85重量%之間之該共聚物。
  5. 如請求項4之治療性奈米粒子，其包含介於5及15重量%之間之實質上疏水性酸。
  6. 如請求項1之治療性奈米粒子，其中該疏水性酸係脫氧膽酸、膽酸或其混合物。
  7. 如請求項1之治療性奈米粒子，其中該疏水性酸係二辛基磺基琥珀酸。
  8. 如請求項1之治療性奈米粒子，其中該疏水性酸係雙羥萘酸。
  9. 如請求項1之治療性奈米粒子，其中該實質上疏水性酸對2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺之莫耳比率係介於0.5：1及1.6：1之間。
  10. 如請求項1之治療性奈米粒子，其包含介於5及30重量%之間之2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺。
  11. 如請求項1之治療性奈米粒子，其包含介於15及22重量%之間之2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺。
  12. 如請求項1之治療性奈米粒子，其中該奈米粒子具有70至140nm之流體動力直徑。
  13. 如請求項1之治療性奈米粒子，其中在37℃於PBS及聚山梨醇酯20中30小時後，該奈米粒子釋放少於20%之2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺。
  14. 如請求項1之治療性奈米粒子，其包含：10至25重量%之2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺("AZD1152 hqpa")；5至20重量%之雙羥萘酸；及55至85重量%之雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物；其中該雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物包含佔該治療性奈米粒子10至30重量%之聚(乙二醇)嵌段。
  15. 如請求項1之治療性奈米粒子，其包含：介於15及25重量%之間之2-(3-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙醯胺；介於7至15重量%之間之雙羥萘酸；及雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物；其中該雙嵌段聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物具有數量平均分子量16kDa之聚(乳酸)嵌段及數量平均分子量5kDa之聚(乙二醇)嵌段；其中該聚(乙二醇)嵌段佔該治療性奈米粒子介於10至30重量%之間。
  16. 一種醫藥組合物，其包含多數如請求項1至15中任一項之治療性奈米粒子及一或多種醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑及/或載劑。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其係用於治療癌症。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該癌症係實體腫瘤或血癌。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該實體腫瘤係小細胞肺癌(SCLC)。
  20. 如請求項18之醫藥組合物，其中該血癌係急性骨髓性白血病。
  21. 一種如請求項1至15中任一項之治療性奈米粒子或如請求項16之醫藥組合物於製造藥物之用途，其中該藥物係用於治療癌症。
  22. 如請求項21之用途，其中該癌症係實體腫瘤或血癌。
  23. 如請求項22之用途，其中該實體腫瘤係小細胞肺癌(SCLC)。
  24. 如請求項22之用途，其中該血癌係急性骨髓性白血病。
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