TWI626954B

TWI626954B - 利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法

Info

Publication number: TWI626954B
Application number: TW105139061A
Authority: TW
Inventors: 莊怡哲; 鄧宇倫
Original assignee: 國立成功大學
Priority date: 2016-11-28
Filing date: 2016-11-28
Publication date: 2018-06-21
Also published as: TW201818927A

Abstract

一種利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，包含步驟A：提供一個界定出數貫孔的模具。每一貫孔包括相反設置的一第一開口及一第二開口，且該第二開口的寬度大於該第一開口的寬度；步驟B：使用一透氣基材遮蓋每一貫孔的第二開口；步驟C：隔著該透氣基材對每一貫孔抽氣，使一包含可溶性或生物可降解的高分子材料的原料組分由每一第一開口進入每一貫孔中，並使該可溶性或生物可降解的高分子材料填充於每一貫孔中。本發明能製得完整微針，且製程所需時間更短、步驟更簡便，並能避免浪費該原料組分或是所需添加之藥物。

Description

利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法

本發明是有關於一種製備給藥器具的方法，特別是指一種利用抽氣過濾製備用於經皮給藥的可溶性高分子微針貼片的製法。

將藥物投給於人體的方式有許多種，例如口服、注射或經皮給藥等等。在經皮給藥的方式中，為了能夠讓藥物有效穿透皮膚而為人體吸收，可利用微針穿刺皮膚表層，而使藥物直接進入皮膚底層。所述用以製備微針的方法有許多種，諸如灌注填充法及離心填充法等。灌注填充法所需的製備時間較長，離心填充法則受限於離心管大小而難以量產，且離心填充法的製作過程中還需多次反覆離心，較為麻煩。

參閱圖1，一種利用抽氣技術的習知微針製法，是先提供一個模具11，以及一個透氣板12。該模具11包括上下間隔的一個第一面111與一個第二面112，以及數個貫穿該第一面111與該第二面112的貫孔113。每一個貫孔113具有一個形成在該第一面111的第一開口114，以及一個形成在該第二面112第二開口115。該第一開口114的寬度大於該第二開口115的寬度。該透氣板12貼靠於該第二面112，並遮蓋住該等貫孔113的該等第二開口115。

接著，將一聚合物材料13塗佈在該第一面111上，並於該透氣板12相反於該模具11的一側抽氣以形成負壓，而使該聚合物材料13被吸入而填充於該等貫孔113中。於該聚合物材料13填滿該等貫孔113後，烘乾該聚合物材料13，即可形成數個分別位於該等貫孔113中的微針131，以及一層位於該模具11的該第一面111上且連接該等微針131的連接層132。將該連接層132往上掀離，可將該等微針131自該等貫孔113取出，接著將該等微針131自該連接層132上切離，便能將該等微針131另行設置在一片可供使用者貼敷使用的貼片上，製成一微針套組以供使用。利用此種習知的微針製法所製得的該等微針131常為空心或者存有大量孔洞，或該等微針131的尖端損壞(圖未示意)，致使該等微針131無法使用而有待改善。該等微針131之所以會呈空心或者具有孔洞，推測是該聚合物材料13在空間逐漸收斂的流動過程中，會產生渦流，並在渦流反覆出現消失的過程中，帶動該聚合物材料13上下流動，而干擾該等微針131的形成。

本發明的第一目的，在於提供一種能夠克服先前技術的至少一個缺點的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法。

於是，本發明利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，包含：步驟A，提供一個界定出一個貫孔的模具，該貫孔包括相反設置的一個第一開口及一個第二開口，且該第二開口的寬度大於該第一開口的寬度；步驟B，使用一個透氣基材遮蓋該貫孔的該第二開口；步驟C，隔著該透氣基材對該貫孔抽氣，並使一包含可溶性或生物可降解的高分子材料的原料組分由該第一開口進入該貫孔中並使該可溶性或生物可降解的高分子材料填充於該貫孔中。

本發明的第二目的，在於提供一種能夠克服先前技術的至少一個缺點的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法。

於是，本發明利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，包含：步驟A，提供一個界定出數個貫孔的模具，每一貫孔包括彼此相反設置的一個第一開口及一個第二開口，該第二開口的寬度大於該第一開口的寬度；步驟B，使用一透氣基材遮蓋每一貫孔的該第二開口；步驟C，隔著該透氣基材對每一貫孔抽氣，並使一包含可溶性或生物可降解的高分子材料的原料組分由每一貫孔的該第一開口進入並使該可溶性或生物可降解的高分子材料填充於每一貫孔中。

由於該第一目的之利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法所使用的模具，與該第二目的之利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法所使用的模具，本質上是相同而僅在於所述貫孔數目的差異，為清楚明確地描述，以下將以包括一個貫孔的模具為例進行詳細描述。

該模具的貫孔的尺寸與形狀，及該貫孔的該第一開口與該第二開口的尺寸與形狀，能依微針應用的需求不同而有所不同，無需特別限定。舉例來說，該微針的形狀能為圓錐狀或角錐狀，該貫孔、該第一開口及該第二開口的形狀則能對應所述的圓錐狀或角錐狀來設計。

該模具包括相反設置的一個第一面與一個第二面。該貫孔的第一開口及第二開口分別形成在該第一面及該第二面。較佳地，該貫孔的寬度是由該第一開口往該第二開口實質上逐漸變大。更佳地，該貫孔的寬度是由該第一開口往該第二開口逐漸變大。

該透氣基材例如但不限於濾紙或濾布等。為更有利於抽氣並利於該原料組分的該可溶性或生物可降解的高分子材料沉積於該透氣基材上而逐漸填滿該貫孔，較佳地，該透氣基材包括許多尺寸範圍為25nm至450nm的孔隙。該透氣基材的材質例如但不限於纖維素酯。在本發明中，該透氣基材可直接作為承載所製得的微針的承載件，而與所製得的微針共同形成微針貼片，因而可不需將所製得的微針與該透氣基材分離而轉移至其它載件上，繼而具有簡化製造步驟的功效並能避免所製得的微針於轉移過程中受損。

該原料組分包含可溶性或生物可降解的高分子材料。該可溶性或生物可降解的高分子材料例如但不限於可溶於水且具備生物可降解性的聚合物，例如但不限於聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，簡稱PVP)、聚甘醇酸(Polyglycolic Acid，簡稱PGA)，或乳酸甘醇酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，簡稱PLGA)等。較佳地，該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量範圍為40000g/mol至360000g/mol。在本發明的一實施例中，該可溶性或生物可降解的高分子材料為聚乙烯吡咯烷酮。

該原料組分還包含用來分散該可溶性或生物可降解的高分子材料的分散液。所謂分散指的是將該可溶性或生物可降解的高分子材料溶解或將該可溶性或生物可降解的高分子材料散開。在發明的實施例中，該可溶性或生物可降解的高分子材料為聚乙烯吡咯烷酮時，該分散液可為水。以該原料組分的總體積為100vol%計，該可溶性或生物可降解的高分子材料的體積百分率範圍為10vol%至60vol%。為縮短該可溶性或生物可降解的高分子材料填充於該貫孔的時間或避免於抽氣及填充過程中抽氣阻力過高，較佳地，該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量為40000g/mol且體積百分率範圍為45vol%至60vol%，或該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量為360000g/mol且體積百分率範圍為13vol%至22vol%。更佳地，該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量為360000g/mol且體積百分率範圍為20vol%至22vol%。

本發明使該原料組分由寬度小於該第二開口的該第一開口填入，能避免該可溶性或生物可降解的高分子材料在形成微針的過程中，受到渦流干擾，而允許可溶性或生物可降解的高分子材料緊密地堆積，製得結構紮實的微針。

在本發明中，該利用抽氣過濾法製備可溶性高分子微針貼片的製法進一步地還包含一個於該步驟C後的步驟D，以及一個於該步驟D後的步驟E。於該步驟D中，是將位於該模具的貫孔的第一開口外的原料組分移除。於該步驟E中，對填充於該貫孔中的可溶性或生物可降解的高分子材料進行乾燥並於乾燥後使該可溶性或生物可降解的高分子材料自該模具脫離。

本發明利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法的功效在於：使該原料組分由寬度小於該第二開口的該第一開口進行填料，能使製得的微針結構紮實，而有較佳的機械性質。此外，由於本發明無需製作供微針承載的基材，因此在使用摻有藥物的該可溶性或生物可降解的高分子材料的實施態樣中，還能避免浪費該可溶性或生物可降解的高分子材料與藥物。

《第一實施例》

參閱圖2、圖3及圖4，本發明利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法的一個第一實施例，包含一個提供模具步驟S1、一個提供透氣基材步驟S2、一個提供原料組分步驟S3、一個塗佈抽氣步驟S4、一個刮除步驟S5，以及一個乾燥脫模步驟S6。

於該提供模具步驟S1中，是先準備一個購自3M公司，產品為Microchannel Skin System的母模21。該母模21包括一母板211及數個由該母板211頂面往上延伸且間隔地排列的母針212。每一母針212具有一底面積為300µm×300µm見方的底面，且高度為600µm。

將該母模21放置在一容器23中，並將一經處理的玻片22放置在該等母針212的尖端。該經處理的玻片22是利用一清洗液於75℃下清洗一玻片1小時而得。該清洗液包括體積比為1：1：5的氨水、過氧化氫及水。

接著，將兩塊相互吸引的磁鐵24分別設置在該經處理的玻片22頂側及該容器23底側。透過該等磁鐵24相互吸引的作用，使該經處理的玻片22受其中一磁鐵24推動而擠壓該等母針212的尖端，從而使該等母針212的頂端變形為直徑約為40µm的圓面。然後，將購自陶氏化學(Dow Chemical Company)且型號為Sylgard 184之聚二甲基矽氧烷(Polydimethylsiloxane，簡稱PDMS)倒入該容器23中，以填入至該經處理的玻片22及該母模21間，並於烤箱中以65℃烘烤1小時，以製得一模具3。

所製得的模具3包括相反設置的一個第一面31與一個第二面32，並界定出數個排成陣列的貫孔33。每一貫孔33具有一個形成在該第一面31的第一開口331，以及一個形成在該第二面32的第二開口332。每一貫孔33的寬度W1由該第一開口331往該第二開口332漸增，且每一貫孔33的深度(第一開口331與第二開口332的最短距離)約為580µm。該第一開口331的直徑D1約為40µm。該第二開口332呈方形且面積約為300µm×300µm見方。

於該提供透氣基材步驟S2中，是取一片購自ADVANTEC公司且產品型號為A020A025A的纖維素酯膜作為透氣基材4，並將該透氣基材4貼設在該模具3的該第二面32上並覆蓋住該模具3的該等貫孔33的該等第二開口332。該透氣基材4具有數個平均尺寸為200nm的孔隙。該等孔隙於該透氣基材4貼設在該第二面32上時，會連通該等貫孔33的該等第二開口332。由於該等孔隙的尺寸較小，圖式中並未示意。

於該提供原料組分步驟S3中，是將購自SIGMA-ALDRICH公司且型號為PVP360的聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配製成一原料組分5。該聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量為36萬。以該原料組分5的總體積為100vol%計，該聚乙烯吡咯烷酮的體積百分率約為22%。

參閱圖2、圖5及圖6，於該塗佈抽氣步驟S4中，是將彼此貼合的該模具3及該透氣基材4放置在一抽氣漏斗(布氏漏斗 Buchner Funnel)上，並以每分鐘20公升的流量，於該透氣基材4相反於該模具3的一側抽氣，也就是於該透氣基材4不與該模具3貼合的底側抽氣。取100µL的原料組分5塗佈在該模具3的該第一面31上，該原料組分5於抽氣作用下將由該等第一開口331進入該等貫孔33中，而該原料組分5中的聚乙烯吡咯烷酮將逐漸累積於該透氣基材4上，並由該第二開口332往該第一開口331的方向堆積，以填滿該等貫孔33，而形成數個分別位於該等貫孔33中的微針61，以及一層與該等微針61連接並突出於該等貫孔33且位於該第一面31上的連接層62。將該原料組分5的聚乙烯吡咯烷酮填滿該等貫孔33所需時間記錄於表1。

於該刮除步驟S5中，是利用一玻璃片7將該連接層62自該第一面31上刮除。

參閱圖2、圖7及圖8，於該乾燥脫模步驟S6中，是將該等微針61連同該模具3及該透氣基材4，於35℃下烘烤10分鐘，再將該模具3與該等微針61分離，形成包括該透氣基材4及設置在該透氣基材4上的該等微針61的微針貼片。

《機械性質測試》

利用購自日本京都Shimadzu Corporation公司，型號為AGS-5000NX之標準測試機台進行測試。將該第一實施例及該第一比較例所製得的微針61放置在一不鏽鋼基板上，再利用一金屬板以每秒1公釐的速度擠壓該等微針61尖端，將每一微針61所受壓力及該金屬板的位移量繪製記錄於圖9。

《第二實施例及第三實施例》

該第二實施例及該第三實施例與該第一實施例類似，不同的地方在於該原料組分5所包含的聚乙烯吡咯烷酮所佔體積百分率及其重量平均分子量不同，實際所佔的體積百分率及實際的重量平均分子量請參閱表1。將該第二實施例及該第三實施的該原料組分5所包含的該聚乙烯吡咯烷酮填充於該等貫孔33所需時間記錄於表1中。 <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 表1 </td><td> 第一實施例 </td><td> 第二實施例 </td><td> 第三實施例 </td></tr><tr><td> 聚乙烯吡咯烷酮聚合物的體積百分率 (vol%) </td><td> 22 </td><td> 13 </td><td> 45 </td></tr><tr><td> 重量平均分子量 (萬) </td><td> 36 </td><td> 36 </td><td> 4 </td></tr><tr><td> 填滿貫孔所需時間 (分鐘) </td><td> 50 </td><td> 90 </td><td> 50 </td></tr></TBODY></TABLE>

《第一比較例》

第一比較例是以灌注法製備微針61。本第一比較例所使用的原料組分5與該第一實施例相同。所述的灌注法是先將不透氣之玻片22置於該模具3並覆蓋該等第一開口331，接著將原料組分5滴覆該模具3之該等第二開口332，抽氣約1分鐘以移除貫孔33中的空氣並使原料組分5填充該等貫孔33，移除該原料組分5因抽氣所產生的氣泡，再滴上該原料組分5，靜置於室溫下1天(或是靜置於35℃之加熱板上約2小時)使其乾燥。將本第一比較例所製得的微針61的機械性質測量結果繪製於圖8中。

《第二比較例》

參閱圖2及圖5至7，該第二比較例與該第一實施例類似，不同的地方在於該第二比較例於該塗佈抽氣步驟S4中，是將該原料組分5塗佈在該模具3的該第二面32上，並使該原料組分5於抽氣作用下由該等第二開口332進入該等貫孔33中。該原料組分5中的聚乙烯吡咯烷酮是並由該第一開口331往該第二開口332的方向堆積而逐漸累積於該透氣基材4上。該第二比較例省略該刮除步驟S5，並在該乾燥脫模步驟S6中，將該連接層62連同該等微針61掀離而脫模。該第二比較例製得的微針61如圖10及圖11所示。

從表1的實驗數據可以發現，當該聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量為40000g/mol且體積百分率為45%，或者該聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量為360000g/mol且體積百分率為22%時，填滿該等貫孔33所需時間可縮短至50分鐘，也就是說可以縮短到一個小時以內，能有效提升產能，節省時間成本。由圖9可知，本發明製得的微針61與習知灌注法製得的微針61在承受的壓力相當時變形量相當，表示本發明製得的微針61亦具有不錯的機械性質。

參閱圖10及圖11，由於該第二比較例的該等微針的製作方式是由寬度大於該第一開口的該第二開口抽氣過濾填料，使得製得的微針61如圖10所示地存在有空心或孔洞的瑕疵部位8，或者如圖11所示地存在有尖端損壞的瑕疵部位8，而無法使用。

綜上所述，在本發明利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法中，將該原料組分5由該第一開口331填入該等貫孔33，能使製得的微針61結構紮實而有良好的機械性質，解決以往抽氣製得的微針61結構因空心或存有孔洞而有機械性質較差的問題。

以上所述者，僅為本發明的實施例而已，不能以此限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。

<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 21······ 母模 211····· 母板 212···· 母針 22······ 經處理的玻片 23······ 容器 24······ 磁鐵 3········ 模具 31······ 第一面 32······ 第二面 33······ 貫孔 331···· 第一開口 332···· 第二開口 4········ 透氣基材 </td><td> 5········ 原料組分 61······ 微針 62······ 連接層 7········ 玻璃片 8········ 瑕疵部位 D1······ 直徑 S1······ 提供模具步驟 S2······ 提供透氣基材步驟 S3······ 提供原料組分步驟 S4······ 塗佈抽氣步驟 S5······ 刮除步驟 S6······ 乾燥脫模步驟 W1····· 寬度 </td></tr></TBODY></TABLE>

本發明其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1是一個習知的微針製法的一個流程示意圖；圖2是本發明利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法的一個第一實施例的一個步驟流程圖；圖3是一個該第一實施例的一個提供模具步驟的流程示意圖；圖4是一個該第一實施例的一個提供透氣基材步驟的流程示意圖；圖5是一個該第一實施例的一個塗佈抽氣步驟的流程示意圖；圖6是一個該第一實施例的一個刮除步驟的流程示意圖；圖7是一個該第一實施例的一個乾燥脫模步驟的流程示意圖；圖8是該第一實施例所製得的一個微針貼片的立體照片圖；圖9是一個曲線圖，說明該第一實施例所製得的微針與一第一比較例所製得的微針於機械性質測試時，每一微針所受壓力，與一個用以擠壓每一微針的金屬板的位移量的關係；圖10是一個第二比較例所製得的微針的照片圖；及圖11是該第二比較例所製得的微針的立體照片圖。

Claims

一種利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，包含：步驟A，提供一個界定出一個貫孔的模具，該貫孔包括相反設置的一個第一開口及一個第二開口，且該第二開口的寬度大於該第一開口的寬度；步驟B，使用一個透氣基材遮蓋該貫孔的該第二開口；及步驟C，隔著該透氣基材對該貫孔抽氣，使一包含可溶性或生物可降解的高分子材料的原料組分由該第一開口進入該貫孔中並使該可溶性或生物可降解的高分子材料填充於該貫孔中。
如請求項1所述的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，其中，該模具包括相反設置的一個第一面與一個第二面，該第一面形成有該第一開口，該第二面形成有該第二開口，該貫孔的寬度由該第一開口往該第二開口的方向漸增。
如請求項1所述的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，其中，該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量範圍為40000g/mol至360000 g/mol，該透氣基材包括數個與該第二開口連通且平均尺寸範圍為25nm至450nm的孔隙。
如請求項3所述的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，其中，該原料組分還包含一用來分散該可溶性或生物可降解的高分子材料的分散液，當該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量為40000g/mol時，以該原料組分的總體積為100vol%計，該可溶性或生物可降解的高分子材料的體積百分率範圍為45vol%至60vol%，或當該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量為360000g/mol時，以該原料組分的總體積為100vol%計，該可溶性或生物可降解的高分子材料的體積百分率範圍為13vol%至22vol%。
如請求項1至4中任一項所述的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，還包含一個步驟D，於該步驟D中，是將位於該模具的該貫孔的該第一開口外的原料組分移除。
如請求項5所述的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，還包含一個位於該步驟D後的步驟E，於該步驟E中，對填充於該貫孔中的該可溶性或生物可降解的高分子材料進行乾燥並於乾燥後使其脫離該模具。
一種利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，包含：步驟A，提供一個界定出數個貫孔的模具，每一貫孔包括相反設置的一個第一開口及一個第二開口，該第二開口的寬度大於該第一開口的寬度；步驟B，使用一透氣基材遮蓋每一貫孔的該第二開口；及步驟C，隔著該透氣基材對每一貫孔抽氣，使一包含可溶性或生物可降解的高分子材料的原料組分由每一貫孔的該第一開口進入並使該可溶性或生物可降解的高分子材料填充於每一貫孔中。
如請求項7所述的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，其中，該模具包括相反設置的一個第一面與一個第二面，該第一面形成有每一貫孔的該第一開口，該第二面形成有每一貫孔的該第二開口，每一貫孔的寬度由該第一開口往該第二開口的方向漸增。
如請求項7所述的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，其中，該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量範圍為40000g/mol至360000g/mol，該透氣基材包括數個相對應地與該等第二開口連通且尺寸範圍為25nm至450nm的孔隙。
如請求項9所述的利用抽氣過濾製備可溶性或生物可降解的高分子微針貼片的製法，其中，該原料組分還包含用來分散該可溶性或生物可降解的高分子材料的分散液，當該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量為40000g/mol時，以該原料組分的總體積為100vol%計，該可溶性或生物可降解的高分子材料的體積百分率範圍為45vol%至60vol%，或當該可溶性或生物可降解的高分子材料的重量平均分子量為360000g/mol時，以該原料組分的總體積為100vol%計，該可溶性或生物可降解的高分子材料的體積百分率範圍為13vol%至22vol%。