TWI625126B - 新穎利鈉尿胜肽受體-ｂ（ｎｐｒ-ｂ）同效劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示具有利鈉尿胜肽受體-B(NPR-B)同效活性之新穎化合物。較佳化合物為含有8至13個習知或非習知L-或D-胺基酸殘基透過胜肽鍵結彼此連結的線性胜肽。

Description

新穎利鈉尿胜肽受體-B(NPR-B)同效劑 參考相關申請案
本案請求美國臨時專利申請案第61/245,960號申請日2009年9月25日之權益。
發明領域
本發明大致上係有關於可用於由利鈉尿胜肽或蛋白質所媒介病症的治療及預防之新穎化合物。更明確言之，本發明係有關新穎胜肽、包含一種或多種此處所述新穎胜肽之藥學組成物，及其用於治療或預防眼部病症諸如青光眼、高眼壓、及視神經病變、心血管病、腎病、肺病，及由利鈉尿胜肽或蛋白質所媒介的病症之方法。
發明背景
利鈉尿胜肽(NP)屬於以其涉及鈉尿的調節、利尿及血壓控制等作用而首度被說明之一族環系胜肽激素。今日於人體已經發現四種利鈉尿胜肽，亦即心房利鈉尿胜肽(ANP；SEQ ID NO：1)、B型或腦利鈉尿胜肽(BNP；SEQ ID NO：2)、C型利鈉尿胜肽(CNP；SEQ ID NO：3)、及擴尿素(urodilatin)(SEQ ID NO：4)(參考第1圖；及Cho等人，1999， 心臟病1：305-328)。全部NP皆係合成為前原-激素，該等激素於釋放入循環之前係藉蛋白質分解裂解而活化。NP係結合至利鈉尿胜肽受體(NPR)，NPR為一組3個具有鳥苷酸環化酶活性之不同的與細胞膜結合的受體(Pandey 2005，胜肽26：901-932)。
ANP首次於1981年發現為於大鼠心房均化物中可降低血壓之因子(de Bold 1981，生命科學28：89-94)。人前-原-ANP(SEQ ID NO：5)含有151個胺基酸且係於N端裂解之後儲存為126胺基酸原-ANP(SEQ ID NO：6)，主要係儲存於心房顆粒。由於系統性體積過載，心臟拉伸誘導由此等儲存位置快速釋放ANP。當分泌入循環時，原-ANP之C端部分藉心房胜肽酶柯靈素(corin)裂解成為ANP具有生物活性之28胺基酸形式(SEQ ID NO：1)(Yan 2000，Proc Natl Acad Sci 97：8525-8529)。其餘N端部分可進一步裂解成為3種不同激素，亦即長時間作用之利鈉尿胜肽(LANP，胺基酸1-30；SEQ ID NO：7)、血管擴張劑(VSDL，胺基酸31-67；SEQ ID NO：8)及利鉀尿胜肽(KP，胺基酸79-98；SEQ ID NO：9)(Vesely 2004，Eur J Clin Invest 34：674-682)。
於豬腦發現BNP為顯示平滑肌鬆弛活性之因子(Sudoh T，1988，自然332：78)後，於心室製備品發現遠更高的組織表現(Mukoyama 1991，J Clin Invest 87：1402-1412)，導致獲得結論：類似於ANP，BNP屬於心臟胜肽激素。雖然發現BNP存在於心房的儲存顆粒，但於心室的表現係藉轉錄方式調節(Tamura 2000，Proc Natl Acad Sci 93：4239-4244)。前-原-BNP之合成係透過心壁伸展而誘導，結果導致獲得長度134胺基酸之胜肽(SEQ ID NO：10)，其進一步藉一種未知的蛋白酶裂解而獲得長108胺基酸原-BNP(SEQ ID NO：11)。額外裂解釋放BNP之活性32胺基酸C-端片段(SEQ ID NO：2)及無活性76胺基酸N-端片段，也稱作為NT-pro-BNP(SEQ ID NO：12)。至今尚未知存在有任何人BNP之剪接變異株。
於ANP發現後接近10年，首度自豬腦分離CNP(Sudoh 1990,Biochem Biophys Res Comm 168：863-870)。主要係表達於中樞神經系統及內皮細胞。不似其它NP，CNP幾乎不存在於心臟組織，提示CNP對血管張力及肌細胞生長具有較高旁泌素(paracrine)功能。126胺基酸前質分子原-CNP(SEQ ID NO：13)係藉胞內蛋白質內切酶福林素(furin)，加工處理成為成熟的53胺基酸胜肽CNP-53(SEQ ID NO：14)，此乃於腦部(Totsune 1994，胜肽15：37-40)、內皮細胞(Stingo，1992，Am J Phys 263：H1318-H1321)及心臟(Minamino 1991，Biochem Biophys Res Comm 179：535-542)之最豐富形式。於二者，腦脊髓液(Togashi 1992，Clin Chem 38：2136-2139)及人血漿(Stingo 1992，Am J Phys 263：H1318-H1321)二者中，最常見的形式為CNP-22(SEQ ID NO：3)，CNP-22係藉未知的胞外蛋白酶而自CNP-53生成。不似其它NP，CNP-22缺乏17胺基酸環的C端延長(參考第1圖)。
ANP(SEQ ID NO：1)、BNP(SEQ ID NO：2)及 CNP(SEQ ID NO：3)顯示於不同種脊椎動物間高度保留性胺基酸序列(參考第1圖；及Cho 1999，心臟病1：305-328)。NP係藉兩種分開機轉鈍化，亦即經由中性胜肽內切酶之化學裂解及結合至NP清除受體(NPR-C；SEQ ID NO：15)，接著為NP的內化及胞內分解(Stoupakis 2003，心臟病5：215-223)。
利鈉尿胜肽ANP、BNP及CNP的發現接著為其特異性受體利鈉尿胜肽受體-A、-B及-C(NPR-A、-B、-C)之描述及選殖(Fuller 1988，J Biol Chem.263：9395-9401；Chang 1989自然341：68-72；Chinkers 1989，自然338：78-83)。NPR-A(SEQ ID NO：16)優先結合ANP及BNP，而NPR-B(SEQ ID NO：17)對CNP最具有特異性，及NPR-C(SEQ ID NO：15)結合全部利鈉尿胜肽(Koller 1991，科學252：120-123)。
NPR-A及NPR-B之一次結構含有胞外配體結合功能部位、穿膜功能部位、含有磷酸化位置之胞內激酶同源功能部位及C端鳥苷酸環化酶功能部位(綜論於Misono 2005，胜肽26：957-68)。後者將NPR-A及NPR-B歸類為粒狀鳥苷酸環化酶，也稱作為GC-A及GC-B(E.C.4.6.1.2)。相反地，NPR-C缺乏胞內同源功能部位，但NPR-C不僅用作為利鈉尿胜肽之清除劑受體的角色，同時NPR-C具有偶接至抑制性G-蛋白質及磷酸肌酸酐週轉率的功能之證據增加(Maack 1987，科學238：675-678；Murthy及Makhlouf 1999，J Biol Chem 274：17587-17592；Anand-Srivastava 2005，胜肽26：1044-1059)。反映於利鈉尿胜肽之序列同源性等級， 利鈉尿胜肽受體顯示於其胞外配體結合功能部位顯示高度同源性，NPR-A與NPR-B間計算得之相似性為41%，而NPR-A與NPR-C間計算得之相似性為29%(van den Akker 2001，J Mol Biol.311：923-937)。
配體結合至NPR要求糖化受體亞單位之二元體(Fenrick等人，1994，分子細胞生物化學137：173-182；Kuhn 2003，Circ Res.93：700-709)，接著為構象改變(conformational change)結果導致鳥苷酸環化酶功能部位的活化。結果，微粒狀鳥苷酸環化酶之活性係經由磷酸化調節(綜論於Kuhn 2003，Circ Res.93：700-709)。NPR之磷酸化於基底態為最大化，而配體結合接著為去磷酸化及隨後為受體的脫敏。
利鈉尿受體於有機體內之許多組織表現。NPR-A、NPR-B及NPR-C存在於心血管系統及腎臟，NPR-C為最豐富的受體亞型，於某種組織占NPR-表達的80%。NPR-B係以特高濃度存在於大鼠松果腺、睪丸及卵巢。NPR-A及NPR-B配體皆誘導內皮不相干性血管擴張，此處ANP及BNP主要係作用於動脈血管床。相反地，CNP主要係靶定於靜脈系統，但冠狀動脈為例外，冠狀動脈回應於CNP的刺激而鬆弛(Marton等人，2005，Vascul Pharmacol 43：207-212)。要緊地，透過NPR-B活化誘導降低血壓比較回應於NPR-A活化之血壓降低需要更高10倍的配體濃度(Wei等人，1993，Am J Physiol.264：H71-H73；Woods及Jones 1999，Am J Physiol.276：R1443-R1452)。平滑肌藉NPR-B 活化而鬆弛已經顯示於多個組織，包括血管、曲精小管及子宮。經由利鈉尿胜肽受體活化，減少眼小梁網組織的收縮，證實小梁網與平滑肌細胞的功能類似(Stumpff及Wiederholt 2000，眼科學214：33-53)。
利鈉尿胜肽的另一個主要標靶器官為腎臟。NPR-A配體藉雙重機轉誘導利鈉尿作用及利尿作用(綜論於Beltowski及Wojcicka 2002，Med Sci Monit.8：RA39-RA52)：(1)經由減少鈉離子於遠端小管的再吸收，而提高鈉排泄量，隨後也導致水於終尿液的較高瀦流；及(2)流入腎小球微血管的擴張及同時流出腎小球微血管的收縮，提高腎小球浸潤率，但犧牲腎灌流的減少(Endlich及Steinhausen 1997，腎臟研究所52：202-207)。與NPR-A-特異性配體相反，NPR-B-特異性配體不會誘導顯著利鈉尿及利尿，此外，顯示有關腎小球流量調節之特異性：CNP顯示於腎小球可擴張流入微血管及流出微血管，如此增加腎臟血流，但未提高腎小球浸潤率(Endlich及Steinhausen 1997，腎臟研究所52：202-207)。
除了NP-受體(NPR)活化對血壓及腎功能的影響外，參考文獻中已經記載利鈉尿胜肽對多種類型細胞的增生過程造成強力影響。參考文獻中記載NPR活化對血管平滑肌細胞、不同來源的纖維母細胞、系膜細胞、癌細胞及軟骨細胞產生抗增生性質(綜論於Schulz 2005，胜肽26：1024-1034)。至少對VSMC，轉錄因子GAX涉及增生調節之證據已經指示胞內機轉可能涉及透過NPR之生長調節 (Yamashita等人，1997，高血壓29：381-387)。雖然組織生長主要係藉增生活性調節，但有些器官出現細胞大小改變而影響組織重量的特性。此點可能為生理過程，如同於軟骨內骨化期間軟骨細胞藉進行中的肥大而熟成；或可能為病理事件，如同於心臟肥大，心臟肥大之前經常有慢性心衰竭。前述肥大事件二者係藉NPR-B調節。NPR-B缺陷由於軟骨內骨化異常而造成侏儒症，其特徵為骨骺生長板之肥大區段尺寸縮小(Bartels等人，2004，Am J HumGenet.75：27-34；Tamura等人2004，Proc Natl Acad Sci.101：17300-17305)。
相當不同地，大鼠的NPR-B基因剔除，促進心臟肥大，亦即心肌細胞肥大(Langenickel等人2006，Proc Natl Acad Sci.103：4735-4740)。
於利鈉尿受體具有活性的利鈉尿胜肽後來也發現出現於多個組織。例如，1980年代早期發現ANP為內生性利鈉尿及血管鬆弛及胜肽，其主要循環形式包含28胺基酸(SEQ ID NO：1)。隨後，發現其它利鈉尿胜肽諸如BNP(SEQ ID NO：2)及CNP(SEQ ID NO：3)。已經驗證利鈉尿胜肽及其受體存在於眼組織，特別為涉及IOP的調節。例如於大鼠及兔眼睛，於睫狀體、視網膜、及脈絡膜發現ANP、BNP、及CNP、以及NPR-A、NPR-B、及NPR-C mRNA(Mittag等人，1987，Curr Eye Res.6：1189-1196；Nathanson 1987，Invest Ophthalmol Vis Sci.28：1357-1364；Fernandez-Durango等人，1995，Exp Eye Res.61：723-729)。 於牛睫狀體及培養中的牛睫狀體上皮細胞發現類似的結果。(Millar等人1997，J Ocul Pharmacol Ther.13：1-11；Shahidullah及Wilson 1999，Br J Pharmacol.127：1438-1446)。於睫狀體上皮存在有胜肽及其受體，提示於眼房水的製造上扮演某種角色。
除了睫狀體之外，利鈉尿胜肽受體也出現於與眼房水流出相關的組織。ANP結合位置係侷限於天竺鼠之縱睫狀肌。(Mantyh等人，1986，高血壓8：712-721)。於培養的人類TM及睫狀肌細胞，CNP為刺激環狀GMP的製造最強力且最有效，指示功能性NPR-B的存在。此種受體的活化可減少卡巴可(carbachol)-誘生鈣流入細胞內。(Pang等人，1996，Invest Ophthalmol Vis Sci.37：1724-1731)。此項結果預測NPR-B的活化將造成此等組織的鬆弛。確實，CNP顯著減少卡巴可誘導猴及人睫狀肌的收縮。(Ding及Abdel-Latif，1997，Invest Ophthalmol Vis Sci.38：2629-2638)。TM及睫狀肌收縮力的改變可能影響眼房水的流出量。
環狀GMP及於眼組織增加環狀GMP之化合物諸如硝酸氧化物給予者已經顯示可降低IOP。(Nathanson 1988，Eur J Pharmacol.147：155-156；Becker 1990，Invest Ophthalmol Vis Sci.31：1647-1649；Nathanson 1992，J Pharmacol Exp Ther.260：956-965；Stein及Clack 1994，Invest Ophthalmol Vis Sci.35：2765-2768)。因利鈉尿胜肽強力增加環狀GMP的產量，故預測也可降低IOP。過去20年間，利鈉 尿胜肽已經顯示可高度有效用作為IOP降低劑。例如，各個研究學者分別顯示對兔做玻璃體內注射ANP可一致地顯著地降低IOP。此項效應可持續多小時。(Sugrue及Viader，1986，Eur J Pharmacol.130：349-350；Mittag等人1987，Curr Eye Res.6：1189-1196；Nathanson 1987，Invest Ophthalmol Vis Sci.28：1357-1364；Korenfeld及Becker 1989，Invest Ophthalmol Vis Sci.30：2385-2392；Takashima等人1996，Invest Ophthalmol Vis Sci.37：2671-2677)。ANP之IOP效應係於虹膜-睫狀體中環狀GMP產量的增加有關。(Korenfeld及Becker 1989，Invest Ophthalmol Vis Sci.30：2385-2392)。玻璃體內注射BNP(Takashima等人1996，Invest Ophthalmol Vis Sci.37：2671-2677)或CNP(Takashima等人1998，Exp Eye Res.66：89-96)也可高度有效降低IOP。除了玻璃體內注射外，結膜下(Yang等人1997，Chin J Ophthalmol.33：149-151)或眼房內(Sugrue及Viader 1986，Eur J Pharmacol.130：349-350；Fernandez-Durango等人1999，Eur J Pharmacol.364：107-113)注射利鈉尿胜肽也已經顯示可降低眼壓。於兔(Tsukahara等人，1988，眼科學197：104-109)或於人體(Diestelhorst及Krieglstein 1989，Int Ophthalmol.13：99-101)系統性注射ANP也可降低眼壓。不幸，無法將此等胜肽局部遞送，原因在於其無法滲透通過角膜。因此，未曾發展此等強力有效的IOP降低化合物用於此等用途。
比較經單離之或經合成之利鈉尿胜肽，需要有新穎NPR-B同效劑其具有改良生物活性而可用於利鈉尿胜肽 媒介病症的治療，諸如此處所述眼病症、糖尿病相關病症、血管病症、心臟及心血管病變、發炎及其它病症。本發明之新穎NPR-B同效劑、組成物及方法可滿足此等需求。
發明概要
本發明提供新穎NPR-B同效劑，於此處也稱作為利鈉尿胜肽模擬物或類似物，其於治療上可用於降低眼壓(IOP)及治療B型利鈉尿胜肽受體的活化為有利的其它病症。更明確言之，本發明提供可活化B型利鈉尿胜肽受體(NPR-B)之新穎NPR-B同效劑。本發明進一步提供含有此等新穎NPR-B同效劑之組成物。此處提供之組成物可為較佳用於使用此等新穎NPR-B同效劑藉由降低眼壓而治療或預防特定眼病諸如青光眼之方法。另外，此處提供之組成物可用於治療或預防藉利鈉尿胜肽或蛋白質媒介之心血管病症、腎病、肺病、骨骼病症、不孕症及其它病症之方法。
本發明部分係基於發明人發現此處所述新穎NPR-B同效劑由於比較已知之利鈉尿胜肽，分子量顯著縮小而可於體液或組織提供改良之生物利用率、提高化學安定性及增加代謝安定性。若干本案實施例一般係有關含有改性胺基酸之新穎胜肽，該等胜肽係以高度專一性結合至NPR-B及活化NPR-B，容後詳述。
特別預期就本發明之一個實施例討論之任何限制可應用至本發明之任何其它實施例。此外，本發明之任何組成物可用於本發明之任一種方法，本發明之任何方法 可用來製造或利用本發明之任一種組成物。
如此處使用，「NPR-B同效劑」一詞係指此處所述新穎分子其可以高強度活化NPR-B。
於申請專利範圍中「或」一詞係用來表示「及/或」，除非另行明白指示只表示其中一種替代之道或兩種替代之道彼此互斥，但本揭示支援只指稱一種替代之道及支援「及/或」之定義。
本案全案中，「約」一詞係用來指示一個數值，該數值包括對採用來測定該數值之裝置及/或方法之標準差。
如此處用於專利說明書，除非另行指示，否則「一」表示一個或多個。如此處用於申請專利範圍，當結合「包含」一詞使用時，「一」一詞表示一個或多於一個。如此處使用，「另一個」表示至少第二個或更多個。
其它本發明之目的、特徵及優點由後文詳細說明將顯然自明。但須了解詳細說明及特定實例雖然指示本發明之較佳實施例，但僅供舉例說明之用，原因在於落入於本發明之精髓及範圍內之多項變化及修改對熟諳技藝人士由詳細說明部分將更為彰顯。
下列圖式構成本說明書之一部分且係含括來進一步驗證本發明之多個面相。經由參考其中一個或多個圖式組合此處所示之特定實施例之詳細說明，將更為彰顯本發明。
第1圖顯示ANP(SEQ ID NO：1)、BNP(SEQ ID NO：2)及CNP(SEQ ID NO：3)之胺基酸序列。
第2圖顯示CNP、ANP、BNP及迷你ANP(SEQ ID NO：18)對GTM-3細胞中環狀GMP製造的效果。GTM-3細胞已經顯示可表現NPR-B(Pang等人1996，Invest Ophthalmol Vis Sci.37：1724-1731)。細胞係使用CNP(三角形)、ANP(方形)、BNP(菱形)及迷你-ANP(圓形)處理。符號表示平均值及標準差。所使用化合物之最高濃度對ANP、BNP及迷你ANP為45μM及對CNP為5μM。EC50值係使用4參數邏輯方程式測定。CNP EC50=38.8nM，ANP EC50=1.63μM，BNP EC50=1.18μM，迷你-ANP EC50>45μM。各化合物之Emax(最大活化)係相對於CNP的最大活化測定，亦即CNP Emax=100%，ANP Emax=15%，BNP Emax=20%及迷你-ANP Emax=0%。
第3圖顯示CNP、ANP、BNP及迷你ANP對NPR-A穿染293-T細胞中，環狀GMP之影響。NPR-A穿染的293-T細胞係使用CNP(三角形)、ANP(方形)、BNP(菱形)、及迷你-ANP(圓形)處理。符號表示平均值及標準差。EC50係使用4-參數邏輯方程式測定。ANP之EC50=73.0nM，CNP之EC50=1.60μM，BNP之EC50=1.85μM，迷你-ANP之EC50=1.54μM。
較佳實施例之詳細說明
本發明係部分基於發現比較已知之利鈉尿胜肽 具有改良生物利用率之新穎NPR-B同效劑可用於降低升高的眼壓及治療青光眼。如此，本發明大致上係針對新穎NPR-B同效劑及其用於治療或預防由利鈉尿胜肽或蛋白質所媒介之病症之用途。於一個特定較佳實施例中，此處所述新穎NPR-B同效劑係調配用於使用包含如此處所述之一種或多種新穎NPR-B同效劑之醫藥組成物經由降低經常與青光眼相關聯之眼壓升高來治療眼病諸如青光眼。於一個較佳實施例中，此處所述新穎NPR-B同效劑係調配用於其它經利鈉尿胜肽或蛋白質媒介之病症之治療，該等病症諸如心血管病症、腎病症、肺病症、骨骼病症、不孕症及纖維化。
全部已知NP的正字標記特徵為具有藉分子內半胱胺酸橋所形成之17胺基酸環(參考第1圖)。相信NP之環狀結構的完整性對功能活性，亦即NP受體轉導cGMP製造有關鍵重要性。發明人發現某些線性胜肽諸如此處所述之新穎胜肽具有增高的化學安定性及代謝安定性及比較已知NP改良的生物利用率，此等新穎胜肽可用於由利鈉尿胜肽或蛋白質媒介的病症之治療。
A.新穎胜肽
本發明提供比較已知之利鈉尿胜肽就某些面相而言具有改良之生物活性的新穎NPR-B同效劑。本發明之新穎胜肽包括習知胺基酸及非習知胺基酸。習知胺基酸根據其標準三字母代碼識別如下，列舉於表1。
表1：對習知胺基酸所使用的三字母代碼：
非習知胺基酸當呈現於本發明之新穎NPR-B同效劑時係依據三字母代碼或其它縮寫識別。下表2提供出現於此處所述新穎胜肽序列中的各個非習知胺基酸之全名、三字母代碼或縮寫，及結構式。
本發明之新穎NPR-B同效劑包含式I之通用胺基酸序列：B-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Z(I)其中B係選自於由H、Rb1-、Rb2-C(O)-、Rb2-S(O2)-、Rb3-Baa-所組成的組群；Baa為習知α-胺基酸、非習知α-胺基酸或μ-胺基酸；Rb1係選自於視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12烯基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、或ORb6取代之C1-C12烷基芳基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12炔基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之芳基C1-C12烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12烷基C3-C8環系烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C3-C6環系烷基C1-C12烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取 代之C1-C9烷硫基C2-C10烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C9烷基磺醯基C1-C4烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C9烷基亞碸基C1-C10烷基；視需要可經由C1-8烷基取代之CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-,2-噻唑；qb=0-3 nb=1-3 mb=1-3 pb=1-3 Rb2係選自於視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12烯基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之芳基C1-C12烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12炔基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、或ORb6取代之C1-C12烷基芳基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12烷基C3-C8環系烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C3-C6環系烷基C1-C12烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C9烷硫基C1-C10烷基； 視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C9烷基磺醯基C1-C10烷基；視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C9烷基亞碸基C1-C4烷基；CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-；qb=0-3 nb=1-3 mb=1-3 pb=0-3 Rb3係選自於H、Rb1-、Rb2-C(O)-、或Rb2-S(O2)-；Rb4、Rb5及Rb6分別係選自於由H或C1-C4烷基所組成的組群，及Xaa1係選自於由直接鍵結、習知α-胺基酸、非習知α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、或式IIa-y殘基所組成的組群： R1a係選自於H、C1-C6烷基；R1b係選自於H、視需要可經以OH取代之C1-C6烷基、視需要可經以OH取代之羥C1-C6烷基；R1c係選自於H、C1-C6烷基；R1d係選自於H、C1-C6烷基；R1a與R1b可共同形成雜環系環；n1為0至3；Xaa2為式IIIa-g之胺基酸殘基： 其中R2a係選自於由H、甲基、乙基、丙基、異丙基、C1-C2烷基C3-C7環烷基及芳基C1-C2烷基所組成的組群；R2b及R2c分別係選自於由H、甲基、乙基、丙基、及異丙基所組成的組群，但限制條件為R2b及R2c中之至少一者為H；R2d表示0至3個取代基，各個此等取代基分別係選自於由H、Cl、F、Br、NO2、NH2、CN、CF3、OH、OR2e及C1-C4烷基所組成的組群；R2a與R2b或R2a與R2c可共同形成雜環系環；R2e係選自於由H、甲基、乙基、丙基、及異丙基所組成的組群；或Xaa1與Xaa2一起可選自於式IVa-b之胺基酸殘基： Xaa3係選自於由Gly、Ala、習知D-α-胺基酸、非習知D-α-胺基酸、及式Va之胺基酸殘基所組成的組群： 其中R3a係選自於由H或C1-C4烷基所組成的組群；R3b係選自於由H、-(CH2)n3a-X3a所組成的組群；n3a為1至5；X3a係選自於由H、NR3cR3d所組成的組群；R3c及R3d分別係選自於由H、C1-C8烷基、-(C=N)-NH2、-(CH2)n3b-X3b所組成的組群；n3b為1至4；X3b係選自於由NR3eR3f、C5-C6雜芳基、C4-C7雜環基、-NHC(=N)NH2所組成的組群；R3e及R3f分別係選自於由H、C1-C8烷基所組成的組群，其中R3e與R3f可形成環系結構；R3a與R3b可鏈接而形成環系結構；或R3a與R3b可與選自於由N、O及S所組成的組群之雜原子鏈接而形成雜環系結構； 或Xaa2與Xaa3一起可選自於式Vb之胺基酸殘基： 其中R3g表示0至3個取代基，各個此等取代基分別係選自於由H、Cl、F、Br、NO2、NH2、CN、CF3、OH、OR3h及C1-C4烷基所組成的組群；R3h係選自於由C1-C4烷基所組成的組群；Xaa4為式VIa-h之胺基酸殘基： 其中R4a係選自於由H、C1-C8烷基其可經以選自於由OH、CO2H4c、C(=O)-NH2、5-6員雜芳基、C1-C10烷基、C5-C8環烷基C1-C10烷基、及C5-C8環烷基所組成的組群中之一 個部分所取代、-(CH2)n4a-X4a所組成的組群；n4a為1或2；R4b係選自於由H及甲基所組成的組群；R4c係選自於由H及C1-C3烷基所組成的組群；及X4a為OH、CO2R4d、NR4eR4f、SR4g、4-咪唑基、4-羥苯基；R4d、R4e及R4f分別係選自於由H及C1-C3烷基所組成的組群；R4g係選自於由C1-C3烷基所組成的組群；m4a及m4b分別係選自於0或1；R4h為C2-C6烷基；或Xaa3與Xaa4一起可選自於式VIb-h之胺基酸殘基；Xaa5為式VII之胺基酸殘基： 其中R5a為(CH2)n5a-X5a；n5a為1至6；X5a係選自於由H、NH2、及含C4-7胺之脂肪族雜環系環所組成的組群；R5b係選自於由H及甲基所組成的組群；R5c係選自於由H及甲基所組成的組群； 及其中R5c及R5a可組合而形成4員至6員雜環系環或可與選自於由N、O及S所組成的組群之雜原子鏈接而形成一環或二環雜環系結構；其中該雜環系環可具有0至3個取代基，各個取代基分別係選自於由OH、OR5d、F、C1-C4烷基、-NHC(=NH)NH2、芳基及NR5eR5f所組成的組群；R5d係選自於C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基；R5e係選自於由H、C1-C4烷基、-C(=O)(CH2)n5b-X5b、-CH2(CH2)n5c-X5b所組成的組群；R5f係選自於由H、C1-C4烷基、-CH2(CH2)n5d-X5c所組成的組群；n5b係選自於由1、2、3及4所組成的組群；n5c及n5d分別係選自於由2、3及4所組成的組群；X5b及X5c分別係選自於由H、NR5gR5h所組成的組群；R5g及R5h分別係選自於由H、C1-C4烷基所組成的組群；Xaa6為式VIIIa-d之胺基酸殘基： 其中R6a係選自於由C1-C8烷基、芳基C1-C4烷基、C4-C7環烷基C1-C4烷基、C1-C4烷基S(C1-C4烷基)、及C4-C7環烷基 所組成的組群，其中該C1-C8烷基及C4-C7環烷基可經以選自於由OH、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、及NR6dR6e所組成的組群中之一個部分所取代；R6b為H；R6c係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；R6d及R6e分別選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；其中R6a及R6c可形成環系結構，其可經以選自於由OH、C1-C4烷基、NH2及F所組成的組群中之一個部分所取代；或R6a及R6c可與選自於由N、O及S所組成的組群之雜原子鏈接而形成雜環系結構；或Xaa5與Xaa6一起可為式VIIIe之胺基酸殘基： Xaa7為式IXa-b之胺基酸殘基： 其中R7a係選自於由C1-C4烷基、C3-C7環烷基、2-噻吩基、(CH2)n7a-X7a、及經以OH取代之C1-C4烷基所組成的組群；R7b為H及2-噻吩基； R7c係選自於由H及甲基所組成的組群；R7d為C1-C4烷基；n7a係選自於由1及2所組成的組群；X7a係選自於由2-噻吩基、C(=O)OR7e、C(=O)NH2、S(=O)2OH、OS(=O)2OH、B(OH)2、P(=O)(OH)2、及OP(=O)(OH)2所組成的組群；其中R7e係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；Xaa8為式Xa-g之胺基酸殘基： 其中R8a係選自於由(CH2)m8a-X8a、及含C4-C7氮之脂肪族雜環系環所組成的組群；m8a為1至5；X8a係選自於由H、NH2、及-NHC(=NH)NH2所組成的 組群；R8b係選自於由H及甲基所組成的組群；R8c係選自於由H、NH2、及OH所組成的組群；Y8a係選自於由CH(R8d)、及S所組成的組群；R8d係選自於由H、芳基、及OH所組成的組群；Y8b係選自於由CH(R8e)、及NH所組成的組群；R8e係選自於由H、NH2、及OH所組成的組群；Y8c係選自於由CH2、及NR8f所組成的組群；R8f係選自於由H、-C(=NH)NH2、及-C(=O)CH2NH2所組成的組群；Xaa7與Xaa8一起可為式Xh之胺基酸殘基： Xaa9係選自於由直接鍵結、及式XIa-c之胺基酸殘基所組成的組群， 其中R9a係選自於由C1-C5烷基、及C4-C7環烷基所組成的組群；R9b係選自於由H、C1-C5烷基所組成的組群； 及其中R9a及R9b可形成5-7員環烷基環；R9c係選自於由H、甲基所組成的組群；或Xaa8與Xaa9一起可為式XId之胺基酸殘基： 及Z係選自於由H、OR11a、NHR11b、習知α-胺基酸、非習知α-胺基酸、β-胺基酸所組成的組群；及選自於由習知α-胺基酸、非習知α-胺基酸、及β-胺基酸所組成的組群中之由2至30個胺基酸所組成的胜肽；其中R11a及R11b分別係選自於由H、C1-C8烷基、C4-C8環烷基、C7-C12二環烷基、C7-C12環烷基芳基、C1-C4烷基C4-C8環烷基、或式XIIa-c殘基所組成的組群： 如此處使用，熟諳技藝人士須了解「選擇性地經取代之」表示該術語所指稱之部分可未經取代或可經以某個特定額外部分取代。舉例言之，「視需要可經以NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基取代之C1-C12烷基」係指C1-C12烷基化合物其或為未經取代或經 以選自於由NRb4Rb5、OH、ORb6、C3-C8環系烷基、芳基、雜芳基、或雜環基所組成的組群中之一個部分取代。化合物己烷可視為未經取代之C6烷基化合物，而化合物3-己醇為於第三個碳原子上經以OH部分取代之C6烷基化合物。
於本發明之若干較佳NPR-B同效劑：B係選自於由Rb1-、及Rb2-C(O)-所組成的組群；Rb1係選自視需要可經以NRb4Rb5取代之C1-C12烷基；Rb2係選自視需要可經以NRb4Rb5取代之C1-C12烷基；Rb4及Rb5分別係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群，及Xaa1係選自於由直接鍵結、習知α-胺基酸、非習知α-胺基酸、β-胺基酸；或選自於由式IIa、IIs、IIt、IIu、及IIv所組成的組群之殘基所組成的組群： R1a係選自於由H及C1-C6烷基所組成的組群；R1b係選自於由H、視需要可經以OH取代之C1-C6烷基、視需要可經以OH取代之羥C1-C6烷基所組成的組群；R1c係選自於由H及C1-C6烷基所組成的組群；R1a與R1b可共同形成雜環系環； n1為0至3；及Xaa2為式IIIa或式IIIb之胺基酸殘基： 其中R2a係選自於由H、甲基、乙基、丙基、異丙基、C1-C2烷基C3-C7環烷基及芳基C1-C2烷基所組成的組群；R2b及R2c分別係選自於由H、甲基、乙基、丙基、及異丙基所組成的組群，但限制條件為R2b及R2c中之至少一者為H；R2d表示0至3個取代基，各個此等取代基分別係選自於由H、Cl、F、Br、NO2、NH2、CN、CF3、OH、OR2e及C1-C4烷基所組成的組群；R2a與R2b或R2a與R2c可共同形成雜環系環；R2e係選自於由H、甲基、乙基、丙基、及異丙基所組成的組群；及Xaa3為式Va之胺基酸殘基： 其中R3a係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；R3b係選自於由H及-(CH2)n3a-X3a所組成的組群； n3a為1至5；X3a係選自於由H及NR3cR3d所組成的組群；R3c及R3d分別係選自於由H、C1-C8烷基、-(C=N)-NH2及-(CH2)n3b-X3b所組成的組群；n3b為1至4；X3b係選自於由NR3eR3f、C5-C6雜芳基、C4-C7雜環基、及-NHC(=N)NH2所組成的組群；R3e及R3f分別係選自於由H及C1-C8烷基所組成的組群，其中R3e與R3f可形成環系結構；R3a與R3b可鏈接而形成環系結構；或R3a與R3b可與選自於由N、O及S所組成的組群之雜原子鏈接而形成雜環系結構；及Xaa4為式VIa之胺基酸殘基： 其中R4a係選自於由H、C1-C8烷基可經以選自於由OH、CO2R4c、C(=O)-NH2、5-6員雜芳基、C1-C10烷基、C5-C8環烷基C1-C10烷基、及C5-C8環烷基所組成的組群中之一個部分取代；n4a為1或2；R4b係選自於由H及甲基所組成的組群； R4c係選自於由H及C1-C3烷基所組成的組群；及及Xaa5為式VII之胺基酸殘基： 其中R5a為(CH2)n5a-X5a；n5a為1至6；X5a係選自於由H、NH2、及含C4-7胺之脂肪族雜環系環所組成的組群；R5b係選自於由H及甲基所組成的組群；R5c係選自於由H及甲基所組成的組群；及其中R5c及R5a可組合而形成4員至6員雜環系環，其中該雜環系環可具有0至2個取代基，各個取代基分別係選自於由OH、OR5d、F、C1-C4烷基、-NHC(=NH)NH2、芳基及NR5eR5f所組成的組群；R5d係選自於由C1-C4烷基、及C1-C4烷基芳基所組成的組群；R5e係選自於由H、C1-C4烷基、-C(=O)(CH2)n5b-X5b、及-CH2(CH2)n5c-X5b所組成的組群；R5f係選自於由H、C1-C4烷基、及-CH2(CH2)n5d-X5c所組成的組群；n5b係選自於由1、2、3及4所組成的組群；n5c及n5d分別係選自於由2、3及4所組成的組群； X5b及X5c分別係選自於由H及NR5gR5h所組成的組群；R5g及R5h分別係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；及Xaa6為式VIIIa之胺基酸殘基： 其中R6a係選自於由C1-C8烷基、芳基C1-C4烷基、C4-C7環烷基C1-C4烷基、及C4-C7環烷基所組成的組群，其中該C1-C8烷基及C4-C7環烷基可經以選自於由OH、及O(C1-C4烷基)所組成的組群中之一個部分所取代；R6b為H；R6c係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；及Xaa7為式IX之胺基酸殘基： 其中R7a係選自於由C1-C4烷基、C3-C7環烷基、2-噻吩基、及經以OH取代之C1-C4烷基所組成的組群；R7b為H及2-噻吩基；R7c係選自於由H及甲基所組成的組群；及Xaa8為式Xa之胺基酸殘基： 其中R8a為(CH2)m8a-X8a；m8a=1-5；X8a係選自於由H、NH2、及-NHC(=NH)NH2所組成的組群；R8b係選自於由H及甲基所組成的組群；及Xaa9係選自於由直接鍵結、及式XIa之胺基酸殘基所組成的組群， 其中R7a係選自於由C1-C4烷基、C3-C7環烷基、2-噻吩基、及經以OH取代之C1-C4烷基所組成的組群；R7b為H及2-噻吩基；R7c係選自於由H及甲基所組成的組群；及Xaa8為式Xa之胺基酸殘基： 其中R8a為(CH2)m8a-X8a；m8a=1-5； X8a係選自於由H、NH2、及-NHC(=NH)NH2所組成的組群；R8b係選自於由H及甲基所組成的組群；及Xaa9係選自於由直接鍵結、及式XIa之胺基酸殘基所組成的組群， 其中R9a係選自於由C1-C5烷基、及C4-C7環烷基所組成的組群；R9b係選自於由H及C1-C5烷基所組成的組群；或R9a及R9b可形成5-7員環烷基環；R9c係選自於由H及甲基所組成的組群；及Z為NHR11b；其中R11b係選自於由H、C1-C8烷基、C4-C8環烷基、C7-C12二環烷基、C7-C12環烷基芳基、C1-C4烷基C4-C8環烷基、或式XIIa-c殘基所組成的組群 於本發明之更佳實施例，B係選自於由Rb1-、及Rb2-C(O)-所組成的組群； Rb1係選自於C6-C10烷基、及經以NRb4Rb5取代之C6-C10烷基；Rb2係選自於C1-C10烷基、及經以NRb4Rb5取代之C6-C10烷基；Rb4及Rb5分別係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群，及Xaa1係選自於由直接鍵結、習知α-胺基酸、非習知α-胺基酸、β-胺基酸；式IIa殘基、式IIs殘基、式IIt殘基、式IIu殘基、及式IIv殘基所組成的組群： 其中R1a係選自於H及C1-C6烷基；R1b係選自於H、視需要可經以OH取代之C1-C6烷基、及視需要可經以OH取代之羥C1-C6烷基；R1c係選自於H、C1-C6烷基；R1a與R1b可共同形成雜環系環；n1為0、1；及Xaa2為式III之胺基酸殘基： 其中R2a係選自於由H、甲基、乙基、丙基、異丙基、C1-C2烷基C3-C7環烷基及芳基C1-C2烷基所組成的組群；R2b及R2c分別係選自於由H、甲基、乙基、丙基、及異丙基所組成的組群，但限制條件為R2b及R2c中之至少一者為H；R2d表示0至3個取代基，各個此等取代基分別係選自於由H、Cl、F、Br、CN、CF3、OH、OR2e及C1-C4烷基所組成的組群；R2e係選自於由H、甲基、乙基、丙基、及異丙基所組成的組群；及Xaa3為式Va之胺基酸殘基： 其中R3a係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；R3b係選自於由H及-(CH2)n3a-X3a所組成的組群；n3a為1至5；X3a係選自於由H及NR3cR3d所組成的組群；R3c及R3d分別係選自於由H、C1-C8烷基、及-(C=N)-NH2所組成的組群； R3a與R3b可鏈接而形成環系結構；或R3a與R3b可與選自於由N、O及S所組成的組群之雜原子鏈接而形成雜環系結構；及Xaa4為式VIa之胺基酸殘基： 其中R4a係選自於由H、及C1-C8烷基其可經以選自於由OH及CO2R4c所組成的組群中之一個部分所取代之所組成的組群；R4b係選自於由H及甲基所組成的組群；R4c係選自於由H及C1-C3烷基所組成的組群；及及Xaa5為式VII之胺基酸殘基： 其中R5a為(CH2)n5a-X5a；n5a為1至6；X5a係選自於由H、NH2、及含C4-7胺之脂肪族雜環系環所組成的組群； R5b係選自於由H及甲基所組成的組群；R5c係選自於由H及甲基所組成的組群；及其中R5c及R5a可組合而形成4員至6員雜環系環，其中該雜環系環可具有0至2個取代基，各個取代基分別係選自於由OH、F、C1-C4烷基、-NHC(=NH)NH2、芳基及NR5eR5f所組成的組群；R5e係選自於由H、C1-C4烷基、-C(=O)(CH2)n5b-X5b、及-CH2(CH2)n5c-X5b所組成的組群；R5f係選自於由H、C1-C4烷基、及-CH2(CH2)n5d-X5c所組成的組群；n5b係選自於由1、2、3及4所組成的組群；n5c及n5d分別係選自於由2、3及4所組成的組群；X5b及X5c分別係選自於由H及NR5gR5h所組成的組群；R5g及R5h分別係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；及Xaa6為式VIIIa之胺基酸殘基： 其中R6a係選自於由C1-C8烷基、芳基C1-C4烷基、C4-C7環烷基C1-C4烷基、及C4-C7環烷基所組成的組群，其中該C1-C8烷基及C4-C7環烷基可經以選自於由OH、及O(C1-C4烷基)所組成的組群中之一個部分所取代；R6b為H； R6c係選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；及Xaa7為式IX之胺基酸殘基： 其中R7a係選自於由C1-C4烷基、C3-C7環烷基、2-噻吩基、及經以OH取代之C1-C4烷基所組成的組群；R7b為H及2-噻吩基；R7c係選自於由H及甲基所組成的組群；及Xaa8為式Xa之胺基酸殘基： 其中R8a為(CH2)m8a-X8a；m8a=1-5；X8a係選自於由H、NH2、及-NHC(=NH)NH2所組成的組群；R8b係選自於由H及甲基所組成的組群；及Xaa9係選自於由直接鍵結、及式XIa之胺基酸殘基所組成的組群， 其中R9a係選自於由C1-C5烷基、及C4-C7環烷基所組成的組群；R9b係選自於由H及C1-C5烷基所組成的組群；及其中R9a及R9b可形成5-7員環烷基環；R9c係選自於由H及甲基所組成的組群；及Z為NHR11b；其中R11b係選自於由H、C1-C8烷基、C4-C8環烷基、C7-C12二環烷基、C7-C12環烷基芳基、及C1-C4烷基C4-C8環烷基所組成的組群。
如熟諳技藝人士了解，本發明之較佳新穎NPR-B同效劑之序列於此處係以典型胜肽序列格式提供。例如，習知胺基酸之三字母代碼或非習知胺基酸之縮寫指示於該分子序列中的規定位置存在有一個特定胺基酸，各個胺基酸係藉短橫線而連結至下一個胺基酸及/或前一個胺基酸。表示化學鍵結的短橫線典型地為醯胺鍵結，當短橫線係位在縮寫右側時係自胺基酸之1-羧基去除OH；而當短橫線係位在縮寫左側時係自胺基酸之2-胺基(或於缺乏2-胺基之胺基酸例如Bal之情況下唯一存在的胺基)去除H。須了解兩項修改可施用於一個胺基酸。
於習知胺基酸或非習知胺基酸支鏈中之額外官能基的情況下，只有2-胺基及/或1-羧基係用於胜肽鍵結的形成。
此處所述新穎NPR-B同效劑之C端係以外顯形式顯示，經由添加OH、NH2或特定端末胺的縮寫以短橫線隔 開添加至C端胺基酸縮寫的右側而顯示。
此等特定終端胺於表2係以完整式提供及就短橫線及於胜肽上下文中之結構式的類似習慣提供，例如3791=NH2-CH(CH2-CH3)-CH2-CH3 -3791=-NH-CH(CH2-CH3)-CH2-CH3此處所述新穎胜肽之N端係以外顯形式顯示，經由將H(用於游離N端)，或特定終端羧酸、磺酸或其它終端基之特定縮寫添加至N-端胺基酸符號前方而顯示。
特定終端羧酸、磺酸或其它終端基例如烷基係於表2中以完整式且就短橫線及其於胜肽內文中應用的習知習慣提供，例如Hex=己酸Hex-=己醯基-。
對習知胺基酸及若干非習知胺基酸，使用3-字母代碼，此處第一字母係指示C-α-原子之立體化學。例如，大寫第一個字母指示胜肽序列中存在有胺基酸之L形式，而小寫第一個字母指示胜肽序列中存在有相對應胺基酸之D形式。
於本發明之較佳實施例中，新穎NPR-B同效劑為具有表3列舉序列之8-13胺基酸胜肽。較佳化合物之同效劑活性也提供於表3且係基於下列習慣歸類：
各化合物之同效劑活性資料首先檢查來測定是否滿足活性A組標準。若未滿足活性A組標準，則檢查B組標準。若未滿足活性A組或活性B組標準，則最後檢查C組標準。若未滿足活性C組標準，則未含括於表3。
表3中之全部實例當適用時皆為以三字母代碼寫出之線性胜肽。用於非習知胺基酸及其它化學部分，使用表2列舉之縮寫。表3報告之試管內活性係得自根據實例4所述方法執行實驗的結果。
於本發明之NPR-B同效劑之若干實施例，於式I化合物中：B將係選自於鍵結、Occ、Oct、Sbt、1319、1320、及5587；Xaa1將係選自於Gly、AR-201-49、AR-201-68、ala、abu、his、aze、pro、pip、thz、thi、asn、ser、His、Ala、Ser、Bal、Sni、Az3、及Gab；Xaa2將係選自於Phe、Pcf、Nmf、Pbf、Pff、Pmf、Eaa、Mcf、Thk、及Mtf；Xaa3將係選自於Gly、Aib、Ebc、習知D-α-胺基酸、及非習知D-α-胺基酸，且將較佳係選自於Gly、Fhy、Apc、Egz、Aib、Ebc、ala、lys、lys(Me2)、arg、leu、nle、ctb、abu、AR-385-12、Egg、ser、orn、orn(Me2)、及dap(Me2)；Xaa4將係選自於Leu、Nva、Nle、Hle、Npg、Cha、及Ala；Xaa5將係選自於Lys、Orn、Hly、Hpa、Dab、Arg、前 述胺基酸中之任一者的N(烷基)衍生物、Nmk、Hpr、Pro、Tfp、Apr、Eaz、Hyp、Tap、Tap(G)、Tap(Bal)、Tap(Et)、Tap(Ae)、Tap(Ap)、Amp、Pip、及Chy；Xaa6將係選自於鍵結、Leu、Ile、Nml、Tap、Npg、SH-158、Dap(Me2)、Cpg、Val、Tbg、Chg、Hle、Nle、及前述胺基酸中之任一者的N(烷基)衍生物；Xaa7將係選自於Asp、Val、BB725、BB727、Ser、Thr、及Cya；Xaa8將係選自於Arg、Nmr、Pro、Eaz、Pca、Orn、Fhz、Har、Nar、Cyr、Mmr、Dmr、Bmr、Opy、及前述胺基酸中之任一者的N(烷基)衍生物；Xaa9將係選自於Ile、Tbg、Deg、Egz、Aml、1860、Che、Nmi、Leu、Val、Ecb、及Eca；及Xaa10將係選自於鍵結、Ser及其N(烷基)衍生物。
本發明之較佳NPR-B同效劑為落入於如上表3所示之活性B組之該等胜肽。本發明之最佳NPR-B同效劑為落入於如上表4所示之活性A組之該等胜肽。
B.欲治療及/或預防的疾病
本發明也係針對於個體預防或治療疾病之方法，該方法涉及對該個體投予治療上有效量之包括如前文描述之一種或多種NPR-B同效劑之組成物，其中該疾病屬於下列中之一者。個體可為哺乳動物，諸如人類、靈長類、牛、馬、犬、貓、小鼠、或大鼠。於特定實施例中，個體為人類。
1.定義
「處理」及「治療」表示藥物投予或施用至個體或對個體執行手術或模式用以獲得疾病或健康相關病況的治療效果。於本案全文使用的「治療效果」一詞係指就其病況之醫療處理可促進或提升該個體福祉之任何情況。如此包括但非限於減少疾病病徵或症狀之頻率或嚴重程度。治療效果也包括於患青光眼個體減輕青光眼相關病症或症狀。例如，獲得青光眼病人之治療效果，此處患眼的視野喪失不再進一步進行，或減慢患眼視野喪失的進行速率，或改良視力。
「疾病」或「健康相關病況」可為由於任何起因諸如感染、外傷、基因缺陷、老化相關的身體功能劣化、及/或環境壓力等任何起因導致身體部分、器官或系統的任何病理情況。此等起因可能為已知或可能非已知。疾病實例包括青光眼、視網膜病變、眼部外傷、及視神經病變。如此熟諳技藝人士了解處理可改良疾病病況，但非完全治癒該疾病。
「預防」及「防止」等詞用於此處依據其尋常普 通的定義表示「發生之前」的作用或此種動作。於特定疾病或健康相關病況之上下文中，該等術語係指將藥劑、藥物或療法投予個體或對個體施行手術或模式用以阻斷或減少疾病或健康相關病況的發生。舉例言之，眼睛有發展出青光眼風險的個體(諸如患有高眼壓之個體)可使用如此處列舉之NPR-B同效劑處理用以阻斷或減少青光眼的病徵或症狀的發生(亦即青光眼的預防)。於特定實施例，預防相關於降低升高的眼壓，阻斷因個體青光眼所導致可檢測的視神經損傷，減慢個體視力損失速度，或於個體中止視力的損失。個體可為當投予相關預防劑時已知或懷疑不具有特殊疾病或健康相關病況的個體。個體可為未知患病或患健康相關病況的個體(亦即健康個體)。於若干實施例，個體患有過去曾經接受治療而今日已知或懷疑未患病的個體。
熟諳技藝人士容易了解不同疾病係以不同術語或通稱摘述。此等摘述並非限制性，個別疾病可以其本身檢視且可使用依據本發明之化合物治療或預防。
2.青光眼及高眼壓
青光眼為全球目盲的第二大起因(Thylefors及Negrel 1994，世界衛生組織公報72：323-326)。開放隅角青光眼(OAG)及閉鎖隅角青光眼共同表示全球目盲的第二大起因(Quigley及Broman，2006 Br J Ophthalmol，90：262-267)。隅角閉鎖青光眼於亞洲人較常見(Foster等人2000，Arch Ophthalmol.118：1105-11)，而開放隅角青光眼於黑人較常見(Leske等人2007，眼科流行病學， 14：166-172)。青光眼屬於視力喪失的風險隨著患病時間的增加而增高的進行性疾病。鑑於全球老化族群，此種造成目盲病症的影響預期未來此種造成目盲病症的影響將會增高。
稱作為青光眼的疾病狀態係屬於以視力功能因視神經的可逆性損傷而持久性喪失為特徵的疾病家族。更明確言之，青光眼導致視神經病變，結果造成視網膜神經節細胞(RGC)功能喪失，接著為細胞凋亡的細胞死亡及視力損失逐漸加重。青光眼的形態學或功能上獨特類型典型特徵為眼壓(IOP)升高，眼壓(IOP)升高被視為疾病病理過程的一項重要風險因子。正常房水流出的干擾，導致眼壓升高係與青光眼的病理生理有關。高眼壓是一種病況，其中眼壓升高但未出現視覺功能的顯著喪失；此等病人被視為有最終發展出與青光眼相關之視力喪失的高風險。某些有青光眼視野喪失病人具相對低眼壓。所謂的正常眼壓青光眼或低眼壓青光眼也可自降眼壓及控制眼壓藥物獲益。
青光眼典型地係以眼壓改變、視野缺陷及/或視盤的盤底變化加以識別。大部分青光眼病人所見眼壓升高係由於小梁網(TM)的形態及生物化學變化的結果，小梁網(TM)是位在眼球的虹彩-角膜隅角的眼房水浸潤組織。隨著青光眼的進行，小梁網TM細胞損失，胞外產物累積，抑制正常眼房水的流出，結果導致眼壓升高。除了眼壓升高外，其它因素諸如遺傳缺陷也可能導致視神經頭(ONH)的機械扭曲，最終導致視神經頭(ONH)的加蓋及RGC及其軸突的 喪失。此種病理程序的正確機轉目前未知。已經提示診斷有青光眼的病人眼壓降低達至少20-30%，將減少病情的進行性惡化達50-60%(Quigley 2005眼科學112：1642-1643)。未經適當診斷及治療，青光眼可能進行至全然不可逆的目盲。
最初，大部分開放隅角青光眼病人係使用寬廣多種局部眼部用藥或口服降眼壓藥其作用來增加眼房水的流出及/或減少眼房水的製造中之一者或多者處置，或使用手術程序諸如雷射小梁成形術及浸潤手術處置。無論原因如何，目前可用於患有高眼壓病人的治療方法典型地包括，自每日一次至每日多次局部施用含有小分子降眼壓化合物之一種或多種眼用滴劑或丸劑治療。又，減少眼房水形成量的丸劑可每日給予2至4次。典型處方的青光眼藥物包括膽鹼激性同效劑、腎上腺素激性同效劑、β腎上腺素激性阻斷劑、碳酐酶抑制劑及前列腺素類似物。雖然此等類別之藥物可有效用於控制眼壓，但各自就功效及非期望的副作用而言有其限制。例如，β腎上腺素激性阻斷劑無法於夜間降低眼壓；許多青光眼病人對特定藥物類別不會產生反應；及大部分青光眼病人要求使用藥物組合物。此外，多種藥物造成眼睛的局部刺激，諸如灼燒感、針刺感、搔癢、流淚、結膜充血、異物感、視力模糊、及眼痛。有些偶爾誘發系統性副作用。如此，真正且連續地需要有新穎改良的青光眼藥物。
「青光眼」及「青光眼性視神經病變」及「青光眼性視網膜病變」等詞於此處可互換使用。青光眼係指由 於對視網膜及視神經的視網膜神經節細胞造成不可逆損傷而使得視力功能持久性喪失為特徵。青光眼及視力功能相關喪失的主要風險為眼壓升高。有不同類型青光眼，包括一次開放隅角性青光眼(POAG)、隅角閉鎖性青光眼、及先天性/後天性青光眼。
如此處使用，「眼內壓」或「IOP」等詞係指眼球內部內容物的壓力。於正常人眼，眼壓典型係於10至21毫米汞柱之範圍。眼壓可隨個體而改變，例如由於解剖問題、眼睛發炎、用藥的副作用或遺傳因素而變成眼壓升高。「升高」的眼壓目前視為大於或等於21毫米汞柱，也被視為發展成青光眼的主要風險因子。
但某些眼壓升高的個體無法發展出青光眼，可被視為具有高眼壓。「高眼壓」一詞用於此處係指個體眼球內部壓力高於正常，但視神經及視野係在正常限度範圍以內的狀況。此等個體可能發展出視覺功能喪失敏感，該視覺功能的喪失典型係與青光眼有關。如此處使用「敏感」或「敏感度」等詞係指有發展出視神經損傷及視網膜損傷而與眼壓升高有關之風險的個人或個體。
如此，本發明係針對於個體治療或預防眼病之方法，該方法涉及對個體投予治療有效量之包括一種或多種如此處所述之NPR-B同效劑之組成物，其中該眼病為青光眼、眼壓升高或眼高壓。個體可為哺乳動物，諸如人類、靈長類、牛、馬、犬、貓、小鼠或大鼠。於特定實施例，個體為人類。
於較佳面相，本發明之NPR-B同效劑將降低與青光眼有關的眼壓。青光眼可屬於任一型青光眼，諸如原發性開放隅角型青光眼、隅角閉鎖型青光眼、正常眼壓青光眼、先天性青光眼、血管新生性青光眼、類固醇誘發青光眼、或青光眼相關的眼球創傷(例如鬼細胞青光眼或脈絡膜剝離相關的青光眼)。
本發明也係針對於個體降低眼壓之方法，包含對個體投予治療上有效量之包含此處所述NPR-B同效劑之組成物，其中降低眼壓。於特定實施例，該個體為人類。例如於特定實施例，人類為患有眼高壓或升高的眼壓之病人。
3.如同於糖尿病之CNP缺陷
糖尿病性腎病變屬於一種由於長期糖尿病所導致的進行性腎病。實驗證據顯示利鈉尿胜肽於糖尿病所見的腎小球異常扮演病理生理角色。於史翠佐辛(streptozotocin)誘導糖尿病小鼠模型，BNP過度表達可防止糖尿病性腎病變(Makino等人，2006，糖尿病學49：2514-2524)。另一個使用史翠佐辛誘導糖尿病大鼠的研究模型，心臟CNP mRNA濃度降低2.6倍(Walther等人2000，J Mol Endocrinol.24：391-395)。於糖尿病遺傳研究模型中，非肥胖型糖尿病小鼠，衍生自糖尿病小鼠的系膜細胞顯示NPR-C的組成性過度表達；此點係與對ANP或CNP處理的cGMP製造反應減低有關(Ardaillou等人，1999，腎臟研究所55：1293-1302)。
4.血管平滑肌細胞過度增生的狀況
血管平滑肌細胞(VSMC)的異常生長係多種血管疾病的主要起因。生長抑制劑與生長促進劑間的平衡受到干擾，結果導致該等細胞的過度增生，及血管活性物質包括利鈉尿胜肽似乎於此種程序中扮演重要角色。早期實驗發現指出鳥苷酸基-環化酶-鏈接的利鈉尿胜肽受體媒介利鈉尿胜肽對於血管平滑肌細胞生長的抗增生活性(Hutchinson等人1997，Cardiovasc Res.35：158-167)。活體外實驗顯示藉CNP可對大鼠的VSMC顯示直接生長抑制作用(Furuya等人1991，Biochem Biophys Res Commun.177：927-931)。此外，大鼠VSMC的遷移可藉CNP抑制(Ikeda等人1997，Arterioscler Thromb Vasc Biol.17：731-736)。CNP基因移轉結果導致於活體內豬股動脈的VSMC增生減少，及該效果甚至優於CNP胜肽應用(Pelisek等人2006，J.Gene Med.8：835-844)。於另一份報告，CNP基因移轉結果導致活體內豬冠狀動脈血管的再度模型化之抑制作用(Morishige等人2000，J Am Coll Cardiol.35：1040-1047)，如此進一步增強使用CNP來抵消VSMC過度增生的合理性。
5.心臟病變特別為心臟衰竭及心臟肥大
顯著證據證實利鈉尿胜肽於心血管病及特別於心臟衰竭扮演中樞病理生理角色。聚焦在CNP的此種適應症之優點為NPR-B之反應性未改變，同時NPR-A活性於此種狀況顯示減低(Dickey等人2007，內分泌學148：3518-3522，Nakamura等人1994，循環90：1210-1214)。實際上心臟衰竭病人的血漿CNP升高(Del Ry等人2005，Eur J Heart Fail.7：1145-1148，Del Ry等人2007，胜肽28：1068-1073)被解譯為於周邊血管床的互補血管擴張反應部分(Del Ry等人2005，Eur J Heart Fail.7：1145-1148，Wright等人2004，高血壓43：94-100)。心臟衰竭的傳統治療係針對於藉由防止心肌細胞的喪失及肥大來支援心臟功能。CNP可透過對心肌細胞存活率的正面影響來支援心臟功能(Rosenkranz等人，2003，Cardiovasc Res.57：515-522，Tokudome等人2004，內分泌學145：2131-2140)。又，CNP減少心臟纖維化(Horio等人2003，內分泌學144：2279-2284)，該項效果比ANP或BNP更強。對犬研究結果顯示CNP具有強力增強肌力效果(Beaulieu等人1997，Am J Physiol.273：H1933-1940)，證實CNP用於治療心臟衰竭的潛力。
心臟肥大係由於心臟肌纖維體積的加大而器官變大。實驗資料提示於心臟及冠狀循環中CNP具有重要的自泌素及旁泌素功能(D’Souza等人2004，Pharmacol Ther.101：113-129)。活體內投予CNP已經顯示可於大鼠心肌梗塞後改良心臟功能及緩和心臟的重新模組化(Soeki等人2005，J Am Coll Cardiol 45：608-616)。另一項晚近研究顯示於轉移基因小鼠於心肌細胞過度表達CNP的實驗性心肌梗塞後，CNP可減少心肌細胞的反應性肥大(Wang等人2007，Eur J Heart Fail.9：548-557)。
6.心血管病變，特別為動脈粥狀硬化、高血壓、內皮細胞功能異常及血栓事件
動脈粥狀硬化是動脈血管壁的慢性發炎反應。試管試驗證據提示CNP於血管平滑肌細胞的增生及遷移具有抑制角色(Furuya等人1991，Biochem Biophys Res Commun.177：927-931，Shinomiya等人1994，Biochem Biophys Res Commun.205：1051-1056)。於活體內於兔及大鼠受傷的動脈，C型利鈉尿胜肽可抑制新生血管內膜的增厚(Furuya等人1995，Ann N Y Acad Sci.748：517-523，Ueno等人1997，循環96：2272-2279)。於兔的動脈粥狀硬化實驗模型中，局部輸注CNP結果獲得保有內皮功能及預防通常來自於內皮損傷所造成的新生內膜增厚(Gaspari等人2000，Clin Exp Pharmacol Physiol.27：653-655)。
肺高壓是一種進行性疾病，係以肺動脈系統的血壓升高為其特徵。常見的處理方式係使用血管擴張劑。可能係透過與VSMC直接作用，CNP鬆弛動脈的能力先前已經顯示於離體豬冠狀動脈(Marton等人2005，Vascul Pharmacol.43：207-212)。更明確言之，CNP於大鼠可改善莫諾可塔林(monocrotaline)誘導的肺高壓，及改良存活率(Itoh等人2004，Am J Respir Crit Care Med.170：1204-1211)，即使使用CNP的治療係始於症狀出現後3週亦如此。
血管內皮功能異常於動脈粥狀硬化及血管再狹窄扮演基本角色。於具有特徵類似於動脈粥狀硬化或血管再狹窄的早期階段特徵之兔研究模型，長期於動脈周圍投予ANP或CNP可防止血管內皮的功能異常及新生血管內膜的發展(Gaspari等人2000，Clin Exp Pharmacol Physiol. 27：653-655，Barber等人2005，J Vasc Res.42：101-110)。
血栓事件的預防對心血管病的處置上具有關鍵重要性。CNP的抗血栓效果為眾所周知(Ahluwalia等人2004，基礎Res Cardiol.99：83-89)。於異源性兔頸靜脈移植物，於CNP存在下可顯著遏止血栓的形成(Ohno等人2002，循環105：1623-1626)。於受氣球傷害的兔頸動脈研究模型中，CNP顯示抗血栓活性，可能係透過藉由表達可誘導性NO合成酶，增加NO產量而發揮抗血栓效果(Qian等人2002，Circ Res 91：1063-1069)。
7.動脈新生的刺激
動脈新生係指副小動脈生長成為功能性副動脈，且係與血壓升高、及血流升高，造成對小動脈壁的切變應力有關。此項事件的刺激對治療動脈阻塞病可提供一種策略(van Royen等人2001，Cardiovasc Res.49：543-553)。早期已經顯示ANP對冠狀副血流具有有利效果(Kyriakides等人1998，Clin Cardiol.21：737-742)。
8.發炎特別為發炎媒介物質諸如TNF-α、其它細胞激素或任何種類發炎媒介物質的減少
若干公開文獻提示CNP對於發炎反應的模型化扮演某種角色：於因氣球受傷的兔頸動脈研究模型中，活體內表達CNP降低發炎標記ICAM-1的表達，及減少巨噬細胞的浸潤，提示係透過NO產生的提升來達成(Qian等人2002，Circ Res 91：1063-1069)。於另一項研究中，於活體內之大鼠主動脈平滑肌，CNP可擴大由發炎性細胞激素(白 介素-1及腫瘤壞死因子-α)所誘導的iNOS之轉錄活化，以及因而擴大NO產量(Marumo等人1995，內分泌學136：2135-2142)。於此種患有急性實驗性心肌炎的大鼠輸注CNP，結果導致CD68-陽性發炎細胞浸潤的減少，及單核血球化學附接蛋白質-1的心肌濃度及血清濃度降低(Obata等人2007，Biochem Biophys Res Commun.356：60-66)。經由選擇性衰減P選擇素(P-selectin)的表達，於小鼠體內，以快速的可逆性濃度相依性方式，CNP遏止由IL-1β或組織胺所誘導的白血球滾動(Scotland等人2005，Proc Natl Acad Sci U S A.102：14452-14457)。於小鼠於布利歐黴素(bleomycin)誘導的肺纖維化研究模型中，輸注CNP可顯著減少支氣管肺泡灌洗流體的IL-1β含量(Murakami等人2004，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.287：L1172-1177)。
9.病理生理性白血球黏著至內皮及血球滲出至組織
於具有高基本白血球活化(內皮氧化氮合成酶基因剔除小鼠)或於急性發炎狀況(由IL-1β或組織胺誘導)之動物體內於活體內於小鼠腸系膜微血管後小靜脈，以快速的可逆性及濃度相依性方式，CNP遏止基本白血球滾動。CNP也可抑制血小板-白血球交互作用(Scotland等人2005，Proc Natl Acad Sci U S A.102：14452-14457)。於小鼠於布利歐黴素(bleomycin)誘導肺纖維化研究模型中，輸注CNP歷經14日時間可顯著抑制巨噬細胞的浸潤進入肺泡區及間質區(Murakami等人2004，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.287：L1172-1177)。CNP也已知可降低細胞黏著分子的表 達，諸如ICAM-1(Qian等人2002，Circ Res 91：1063-1069)，及P-選擇素(Scotland等人2005，Proc natl Acad Sci U S A.102：14452-14457)，進一步增強其於黏著分子調節所扮演的角色。
10.由於腎灌流減少、腎小球性腎炎及腎臟纖維化所導致之腎臟病，特別為腎功能不全、腎衰竭
先前已經於腎小球(Terada等人1994，Am J Physiol.267：F215-222，Lohe等人1995，J Am Soc Nephrol.6：1552-1558，Mattingly等人1994，Kidney Int.46：744-747，Dean等人1994，Am J Physiol.266：F491-496)、於腎細胞(Zhao等人1994，腎臟研究所46：717-725)及於系膜細胞(Suga等人1992，高血壓19：762-765)驗證局部CNP的製造及CNP受體的表達，提示CNP於腎生理上扮演某種角色。於若干情況下，血漿或尿液中的CNP濃度改變。於腎病症候群血漿及尿液中的CNP升高(Cataliotti等人2002，Am J Physiol Renal Physiol 283：F464-472)，於腎臟受損的肝硬化病人尿液中的CNP升高(Gulberg等人2000，腸47：852-857)，於實驗性糖尿病CNP的腎濃度及尿液濃度升高(Shin等人1998，J Endocrinol.158：35-42)，及於慢性腎臟病NP濃度升高，但於血液透析或腎臟移植之後NP濃度減低(Horl 2005，J Investig Med 53：366-370)。
於諸如腎功能不全及腎臟衰竭等適應症中使用CNP所得效果係來自於其可鬆弛導管動脈的平滑肌(Drewett等人1995，J Biol Chem.270：4668-4674，Madhani 等人2003，Br J Pharmacol.139：1289-1296)，靜脈鬆弛(Chen及Burnett 1998，J Cardiovasc Pharmacol.32 Suppl 3：S22-28，Wei等人1993，J Clin Invest.92：2048-2052)，以及於腎小球的流入及流出小動脈二者的擴張，顯示於水腎大鼠腎臟(Endlich及Steinhausen 1997，腎臟研究所52：202-207)。
腎小球病變例如腎小球腎炎典型地引發系膜細胞增生及白血球浸潤(Buschhausen等人2001，Cardiovasc Res.51：463-469)。先前已經顯示透過ICAM-1的向下調節而CNP對白血球浸潤產生抑制效果(Qian等人2002，Circ Res 91：1063-1069，Buschhausen等人2001，Cardiovasc Res.51：463-469)。此外，於試管內全部NP對大鼠細胞的系膜細胞皆顯示抗增生效果(Suganami等人2001，J Am Soc Nephrol 12：2652-2663)。於活體內，於大鼠系膜增生抗-Thy 1.1研究模型，CNP浸潤改良免疫媒介的腎小球腎炎(Canaan-Kuhl等人1998，腎臟研究所53：1143-1151)。於又另一項研究中，CNP抑制腎小球系膜細胞增生、抑制MCP-1分泌、及減少來自系膜細胞的膠原蛋白IV產量(Osawa等人2000，Nephron.86：467-472)。
CNP對腎小球系膜細胞增生的抑制效果(Suganami等人2001，J Am Soc Nephrol 12：2652-2663，Canaan-Kuhl等人1998，腎臟研究所53：1143-1151，Osawa等人2000，Nephron.86：467-472)提示其用於腎臟纖維化的治療用途。
11.肝病，特別為門靜脈高血壓、肝硬化、肝腹水、肝纖維化及肝腎症候群
於人類肝臟的局部利鈉尿胜肽系統的證據係來自於mRNA分析；可檢測得對全部三種NPR亦即NPR-A、NPR-B、及NPR-C之特定轉錄本，連同對ANP及CNP的mRNA，但非BNP mRNA(Vollmar等人1997，腸40：145-150)。於慢性肝病期間，相信肝星狀細胞對肝硬化及門脈高壓的病因上扮演某種角色(Friedman 1993，N Engl J Med.328：1828-1835)，獲得肌纖維母細胞表現型、增生、及與纖維化相關聯組分的合成上扮演某種角色。於肌纖維母細胞肝星狀細胞藉CNP活化NPR-B，顯示可抑制生長及收縮(Tao等人1999，J Biol Chem.274：23761-23769)，提示於慢性肝病期間，CNP可對抗肝臟纖維產生及相關聯的門脈高壓。
肝硬化係由於慢性肝病的結果，係以肝組織被纖維狀疤痕組織的置換為其特徵。CNP存在於人腎臟及尿液(Mattingly等人1994，腎臟研究所46：744-747)提示CNP於流體及電解質體內平衡扮演某種角色，如此於患肝硬化病人的腎功能障礙扮演某種角色。患有腎功能受損的肝硬化病人尿液中的CNP增高，而血漿CNP濃度正常(Gulberg等人2000，腸47：852-857)。於肝硬化病人，ANP輸注可減低門脈血壓，及增加肝臟血流，提示血流至門脈的肝內阻力降低(Brenard等人1992，J Hepatol.14：347-356)。將藥理劑量的CNP投予肝硬化大鼠，顯著減低門脈血壓及周邊血管阻 力，及提高心輸出(Komeichi等人1995，J Hepatol.22：319-325)。
多種病人可能造成腹水，但以肝硬化為最常見。如此，治療肝硬化病症最終將可協助預防腹水。
依據血管擴張理論，肝腎症候群係由於血管收縮劑系統作用在腎臟血循環的影響所產生的結果。由於此種血管收縮劑系統的活性增高，腎臟灌流及腎小球過濾率顯著減低，而保有腎小管功能。如此可增加腎臟灌流及/或腎小球過濾率之任何物質適合用來對抗肝腎症候群。
12.肺病，特別為肺高壓、氣喘及肺纖維化
CNP顯示於肺組織局部合成，因此對呼吸道的潛伏延遲具有作用(Suga等人1992，Circ Res.71：34-39)。試管試驗中，於所培養的主動脈平滑肌細胞之cGMP產量，CNP比ANP更強力達一個次冪幅度。
肺高壓是一種進行性疾病，係以肺動脈系統血壓升高為其特徵。常見的治療係使用血管擴張物質。先前於離體豬冠狀動脈已經顯示血管擴張劑可鬆弛動脈，可能係透過與VSMC的直接交互作用(Marton等人2005，Vascul Pharmacol.43：207-212)。更明確言之，於大鼠CNP可改善莫諾可塔林誘導肺高壓，及改良存活率(Itoh等人2004，Am J Respir Crit Care Med.170：1204-1211)，即使於症狀起點後3週才開始使用CNP治療亦如此。
於卵白蛋白誘發氣喘的天竺鼠研究模型，CNP可以與劑量相依性方式顯著抑制支氣管收縮及微血管滲漏 (Ohbayashi等人1998，Eur J Pharmacol.346：55-64)。於活體內於氣喘病，Fluge等人可驗證靜脈投予利鈉尿胜肽具有劑量相依性的支氣管擴張性質(Fluge等人1995，Regul Pept.59：357-370)。
於小鼠的布利歐黴素誘發肺纖維化研究模型，輸注CNP顯著衰減纖維化，如Ashcroft分數及肺羥脯胺酸含量顯著減低指示(Murakami等人2004，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.287：L1172-1177)。對肺切面進行免疫組織化學顯示巨噬細胞浸潤至肺泡及間質區顯著減少。肺纖維化病灶的Ki-67-陽性細胞數目顯著減少，進一步證實CNP對肺纖維化具有抗增生功效。
13.男性及女性生育力問題，特別為勃起功能障礙、男性生育力的刺激及女性生育力的刺激。
陰莖的勃起係依賴海綿體平滑肌的鬆弛，海綿體屬於勃起組織的海綿狀區中之一區。大鼠及兔海綿體膜中NPR-B的存在係由Kim等人顯示(Kim等人1998，J Urol.159：1741-1746)。也顯示於此等組織CNP可觸發cGMP的製造，及CNP的觸發功效遠比BNP及ANP更強大。NPR-B也顯示位在人海綿體陰莖；使用海綿體肌肉長條的器官浴研究中，CNP於0.1nM至1μM濃度也顯示可導致5%至40%之平滑肌鬆弛(Kuthe等人2003，J Urol.169：1918-1922)；進一步由晚近研究顯示CNP於勃起功能障礙所扮演的角色，顯示CNP濃度係與勃起功能障礙的存在、嚴重程度及持續時間有關(Vlachopoulos等人2008，Eur Urol.付梓中)。
使用CNP來刺激男性生育力的原理係基於其對睪丸血液供應具有強力功效，對精原細胞發育的調節及精蟲的活動力的調節有功效，及其於陰莖勃起所扮演的角色(如前文說明)。已經發現CNP出現於多種物種的精液(Hosang及Scheit 1994，DNA Cell Biol.13：409-417，Chrisman等人1993，J Biol Chem.268：3698-3703)；位置接近於睪丸的曲精小管之人類(Leydig)細胞含有CNP受體及NPR-B受體二者(Middendorff等人1996，J Clin Endocrinol Metab.81：4324-4328)。於試管試驗於已純化的小鼠Leydig細胞，CNP可提高睪固酮濃度(Khurana及Pandey1993，內分泌學133：2141-2149)，以及於男性於活體內精索靜脈(Foresta等人1991，J Clin Endocrinol Metab.72：392-395)。由於睪固酮活化精子產生的起始、加工處理及維持，如此CNP對精子的產生具有立即的影響。於大鼠活體內局部注射利鈉尿胜肽造成睪丸血流的劑量相關的增加(Collin等人1997，Int J Androl.20：55-60)。
於生育力、妊娠及胚胎發育中，CNP的功能首次係在豬精液中檢測得CNP後提出(Chrisman等人1993，J Biol Chem.268：3698-3703)。進一步研究顯示於人胎盤NPR-A及NPR-B受體的表達(Itoh等人1994，Biochem Biophys Res Commun.203：602-607)，及於大鼠卵巢及子宮藉黃體週期的調節(Huang等人1996，Am J Physiol.271：H1565-1575，Dos Reis等人1995，內分泌學136：4247-4253，Noubani等人2000，內分泌學141：551-559)。於小鼠，懷孕期間子宮CNP mRNA濃度增高，而比較未懷孕對照組，於卵巢之CNP mRNA濃度減低(Stepan等人2001，Regul Pept.102：9-13)。於人胎盤及子宮肌層，CNP的表達係與懷孕第三期的妊娠齡無關。帶有子宮內生長遲緩的懷孕狀態顯示CNP於胎盤及子宮肌層的調節作用相反，指示胜肽於人類繁殖組織具有器官特異性功能(Stepan等人2002，胎兒診斷治療17：37-41)。經由研究NPR-B基因剔除小鼠獲得證實；雌鼠由於未能發展出雌性繁殖管道而變成不孕症(Tamura等人2004，Proc Natl Acad Sci U S A.101：17300-17305)。
14.子癇前症及/或早產
子癇前症為妊娠高血壓病症，通常關聯有血壓的升高，影響約2-8%懷孕狀態。胎盤的血流供應不足結果導致內皮功能異常，最終導致母體內皮層及腎臟及肝臟受損。於重度子癇前症，BNP濃度升高，可能反映在與病況相關的心室應力及/或臨床下心臟功能異常(Resnik等人2005，Am J Obstet Gynecol 193：450-454)。帶有子宮內生長遲緩或子癇前症的孕婦顯示CNP的相反調節，比較正常妊娠，於胎盤中的CNP減少而於子宮肌層的CNP增高(Stepan等人2002，胎兒診斷治療17：37-41)，雖然母體CNP血漿濃度維持恆定；如此指示於此等病理生理情況下胜肽於人類繁殖組織的互補或因果器官特異性功能，提示施用CNP可能有效。
15.骨骼生長障礙，特別為身高減少(侏儒症)
侏儒症係由超過200種分開的醫療病況所引起。 C型利鈉尿胜肽、NPR-B透過其受體作用，在長骨生長上扮演關鍵性角色(Olney 2006，生長激素IGF研究16 Suppl A：S6-14)，原因在於其刺激軟骨內骨化(Tamura等人2004，Proc Natl Acad Sci U S A.101：17300-17305，Miyazawa等人2002，內分泌學143：3604-3610)。於CNP基因的自發性體染色體隱性點突變，稱作長骨異常(lbab)，造成小鼠嚴重侏儒症(Yoder等人2008，胜肽29：1575-1581，Tsuji等人2008，Biochem Biophys Res Commun.376：186-190)。於小鼠完全不存在有CNP導致侏儒症及早夭(Chusho等人2001，Proc Natl Acad Sci U S A.98：4016-4021)。
16. FGF-R(纖維母細胞衍生的生長因子受體)傳訊缺陷，特別為FGF-R活性過高，或CNP或骨泌素(osteocrin)缺陷，或於長骨生長板的CNP或骨泌素濃度減低
試管內及活體外研究顯示CNP作用於生長板內部。CNP最可能由增殖中的軟骨細胞合成(Chusho等人2001，Proc Natl Acad Sci U S A.98：4016-4021)，CNP局部作用來刺激進一步增生。至於相反元體，已知FGF/FGFR-3路徑透過Erk MAP激酶路徑的活化可負面調節軟骨內骨化，如此抑制軟骨細胞的增殖及軟骨基質的製造(Krejci等人2005，J Cell Sci.118：5089-5100)。於軟骨帶有活化纖維母細胞生長因子受體3的軟骨發育不全小鼠研究模型中，於軟骨細胞被靶定的CNP之過度表達抵銷侏儒症，提示其傳訊路徑直接交互作用(Yasoda等人2004，Nat Med.10：80-86)。此外，Ozasa等人發現CNP可拮抗藉FGF活化 MAPK串級梯瀑，使得CNP/NPR-B路徑用於軟骨發育不全的治療上作為新穎治療標靶具有吸引力(Ozasa等人2005，Bone.36：1056-1064)。CNP也部分拮抗數種基質再塑形分子包括數種基質金屬蛋白酶之藉FGF2-誘導的表達、釋放及活化。與FGF傳訊無關，CNP刺激基質製造的向上調節(Krejci等人2005，J Cell Sci.118：5089-5100)。
骨泌素為調節骨骼生長的利鈉尿胜肽清除受體NPR-C之特異性配體(Thomas等人2003，J Biol Chem.278：50563-50571)。藉由阻斷NPR-C的功能，造成CNP濃度的局部升高，結果導致軟骨細胞的增生(Moffatt等人2007，J Biol Chem.282：364454-36462)。
要言之，亟需使用CNP來補償過度活化的FGF受體，以及用於CNP或骨泌素的缺陷或濃度減低。
17.關節炎，特別為軟骨組織退化疾病、骨關節炎及軟骨退化以及回應於創傷性軟骨傷害的關節炎
利鈉尿胜肽用於關節疾病的治療及/或預防的原理係來自於觀察到CNP涉及骨骼成長，特別係涉及軟骨細胞外基體的生成(Chusho等人2001，Proc Natl Acad Sci U S A.98：4016-4021，Yasoda等人2004，Nat Med.10：80-86)，其可穩定受損的軟骨。
CNP的耗盡顯示導致骨生長受損，類似於軟骨發育不全骨骼的觀察所見，於生長板的增生及肥大的軟骨細胞層，具有寬度減少的類似的組織圖像(Chusho等人2001，Proc Natl Acad Sci U S A.98：4016-4021)。於軟骨細胞靶定 的CNP過度表達，於帶有軟骨活化的纖維母細胞生長因子受體3之小鼠軟骨發育不全研究模型中，於軟骨細胞靶定的CNP過度表達可對抗侏儒症。於生長板透過抑制FGF傳訊的MAPK路徑，CNP矯正該已減少的胞外基體合成，結果導致葡萄糖胺聚糖的刺激及軟骨膠原蛋白(II型)的合成(Yasoda等人2004，Nat Med.10：80-86)。
於大鼠軟骨肉瘤的軟骨細胞，於FGF2-媒介的生長停止後，CNP媒介MMP誘導的抑制，以及刺激胞外基質的合成(Krejci等人2005，J Cell Sci.118：5089-5100，Ozasa等人2005，骨36：1056-1064)，兩項效果導致軟骨胞外基質的淨增加(Krejci等人2005，J Cell Sci.118：5089-5100)。
18.組織基因改造及軟骨再生，特別係用於活體外軟骨細胞增加至足夠將細胞移植回病人體內的細胞數目
CNP對軟骨細胞的葡萄糖胺聚糖及軟骨膠原蛋白(II型)合成具有刺激活性(Krejci等人2005，J Cell Sci.118：5089-5100，Yasoda等人2004，Nat Med.10J：80-86)，此種特徵係有利於活體內軟骨的再生。為了自個體萃取所得的有限細胞數目製造活體外組織用於治療目的，也需要刺激細胞增殖。於關鍵公開文獻，Waldman等人報告於高密度3D培養，低劑量CNP(10pM至100pM)提引出軟骨細胞的增殖高達最高劑量時細胞增加的43%。較高劑量CNP(10nM)主要係刺激基質沈積而未影響組織細胞數目(Waldman等人2008，組織Eng Part A.14：441-448)。如此於試管試驗軟骨生長期間，CNP適合用作為軟骨細胞增殖及ECM沈積二者 的調節劑。
19.組織基因改造及骨骼再生，特別係用於骨癒合的加速及/或再生骨組織的改良
藉若干公開文獻已經確立NPR-B/CNP系統作為骨骼生長的重要調節劑所扮演的角色(Tamura等人2004，Proc Natl Acad Sci U S A.101：17300-17305，Pfeifer等人1996，科學274：2082-2086)；已經去除CNP基因的小鼠也顯示骨骼生長減少，此種表現型也可藉CNP於軟骨細胞的過度表達加以挽救(Chusho等人2001，Proc Natl Acad Sci U S A.98：4016-4021)；BNP於小鼠過度表達結果導致骨骼過度生長(Suda等人1998，Proc Natl Acad Sci U S A.95：2337-2342)。更明確言之，CNP可促進軟骨細胞增殖及基質形成(Krejci等人2005，J Cell Sci.118：5089-5100，Ozasa等人2005，骨36：1056-1064)。使用胎兒小鼠脛骨的有機培養，此乃試管試驗的軟骨內骨化之研究模型，長骨的生長係受CNP所刺激(Yasoda等人1998，J Biol Chem.273：11695-11700)。
要言之，實驗證據強力證實CNP用於骨骼再生應用的用途。
20.神經元活性的調節，特別於其「中樞神經功能」中CNP的置換
NPR-C受體全面性分布於腦幹，提示NPR-C涉及利鈉尿胜肽的神經調節功效(Abdelalim等人2008，神經科學155：192-202)，顯示當應用於腦時可激發多種周邊效應 (Puurunen及Ruskoaho 1987，Eur J Pharmacol.141：493-495，Bianciotti等人2001，Regul Pept.102：127-133)。於麻醉大鼠(舉例)於腦室內投予心房利鈉尿胜肽，結果導致胃酸分泌的刺激，該作用可藉迷走神經切斷術完全消除，提示涉及迷走神經(Puurunen及Ruskoaho 1987，Eur J Pharmacol.141：493-495)。Sabbatini等人所進行的兩項研究中，於大鼠腦室內投予CNP可經由NPR-C受體的活化及迷走-迷走反射而以劑量相依性方式增進外分泌胰液的輸出(Sabbatini等人2005，Eur J Pharmacol.524：67-74，Sabbatini等人2007，Eur J Pharmacol.577：192-202)，如此模擬內生性CNP的功效。
21.癌症，經由抑制腫瘤細胞的增生，特別為神經膠細胞瘤細胞、纖維母細胞瘤細胞、腺癌細胞、乳房、胰臟及攝護腺之腺癌細胞、黑素瘤細胞及腎癌細胞
若干公開文獻已經顯示腫瘤細胞上存在有利鈉尿胜肽受體，提示透過施用CNP可影響該等細胞的增殖，如同已經於其它細胞類型的一定範圍內所顯示般。
早期得自培養大鼠神經膠細胞瘤細胞的試管試驗資料證實該等細胞存在有受體，顯示藉CNP最強力的活化，亦即cGMP的製造(Eguchi等人1992，Eur J Pharmacol.225：79-82)。於另一個細胞系，亦即AtT-20腦垂腺腫瘤細胞系，細胞表面存在的唯一利鈉尿受體為NPR-B受體。此等AtT-20細胞中cGMP的製造藉CNP刺激高達200倍(Gilkes等人1994，Biochem J.299(Pt 2)：481-487)。
西方免疫墨點方法識別於人大腸腺癌細胞的NPR-A及NPR-C受體。施用1mM ANP至此等細胞，結果導致24小時以內細胞數目減少高達97%，提示抗增殖活性(Gower等人2005，Int J Gastrointest癌症36：77-87)。
CNP於100μM造成小細胞肺癌細胞數目減少39%。所提示的生長抑制機轉係基於藉cGMP部分媒介DNA合成的抑制作用(Vesely等人2005，Eur J Clin Invest.35：388-398)。
於又另一個細胞類型，於人類腎癌細胞，CNP於100μM濃度也減少腎癌細胞達10%。此種功效可維持，使用CNP處理後3日未出現任何細胞的增生。全部三種利鈉尿胜肽受體類型亦即NPR-A、NPR-B、及NPR-C皆於腎癌細胞識別(Vesely等人2006，Eur J Clin Invest.36：810-819)。
22.纖維化，尤其肺纖維化、腎纖維化、心纖維化、肝纖維化或系統性纖維化/硬化
若干研究不同器官系統的纖維化事件的研究已經顯示施用利鈉尿胜肽特別為CNP對疾病的進行具有有利效果。於纖維母細胞藉CNP媒介的cGMP生成的更普遍效應為阻斷有絲分裂活化蛋白質基因酶串級梯瀑的活化(Chrisman及Garbers 1999，J Biol Chem.274：4293-4299)，可探勘來治療任一種纖維化，特別為多器官系統纖維化/硬化；使用CNP來治療單一器官纖維化可藉下列資料獲得證實：於小鼠由布利歐黴素誘導肺纖維化研究模型 中，輸注CNP可顯著減少肺臟灌洗液中發炎性IL-1β之含量，抑制巨噬細胞浸潤肺泡及間質區，及顯著衰退纖維化，如Ashcroft分數及肺臟羥脯胺酸含量的顯著減低指示(Murakami等人2004，Am J Physiol肺細胞Mol Physiol.287：L1172-1177)。
有關腎纖維化，描述CNP對腎小球系膜細胞的增殖具有抑制效果(Suganami等人2001，J Am Soc Nephrol 12：2652-2663，Canaan-Kuhl等人1998，腎臟研究所53：1143-1151，Osawa等人2000，Nephron.86：467-472)。特別，CNP也抑制MCP-1的分泌，及減少自腎小球系膜細胞製造膠原蛋白IV(Osawa等人2000，Nephron.86：467-472)。
心臟纖維化係以間質纖維母細胞的增生及於心室中胞外基質組分的生物合成為其特徵，心臟纖維化係由於重新塑形程序的結果。Soeki等人顯示施用CNP可於大鼠心肌梗塞後改良心臟功能及保護免於心臟的重新塑形(Soeki等人2005，J Am Coll Cardiol 45：608-616)。於試管試驗，於心纖維母細胞，CNP對纖維母細胞之增殖及胞外基質的製造具有遏止功效，該功效比ANP或BNP的功效更強(Horio等人2003，內分泌144：2279-2284)。
於慢性肝病期間，肝臟星狀細胞相信可於肝纖維化及門脈高壓的病因扮演某種角色(Friedman 1993，N Engl J Med.328：1828-1835)，獲得肌纖維母細胞表現型、與纖維化相關聯的組成分之增殖及合成。於肌纖維母細胞肝星狀細胞中藉CNP活化NPR-B，顯示可抑制生長及收縮二者(Tao 等人1999，J Biol Chem.274：23761-23769)，提示於慢性肝病，CNP可對抗纖維新生。
C.藥學製劑
本發明之其它實施例係針對包含至少一種此處所述之新穎NPR-B同效劑針對於個體用以治療與眼壓升高、青光眼、眼高壓、及/或視網膜神經節細胞損耗所引發的疾病之藥學組成物。
1.有效量
如此處使用，「有效量」或「治療上有效量」係指將活化B型利鈉尿胜肽受體功能及/或活性之藥劑用量。此處所述新穎NPR-B同效劑於患有眼壓升高或眼高壓病人降低眼壓或治療眼高壓。如此，有效量為足夠以可檢測方式且重複地改善、減少、最小化或限制與眼壓升高或眼高壓相關聯的任何疾病程度，諸如前文說明之該等疾病中之任一者之用量。
治療及/或預防方法將涉及使用有效量之含有治療上有效量之至少一種本發明之NPR-B同效劑之組成物處理個體。治療有效量大致上係描述已知或懷疑對減少疾病病徵或症狀有益的數量。於本發明之若干實施例，有效量通常為已知或懷疑對於減少個體的青光眼病徵或症狀及相關聯的視神經及視網膜損害有益的數量。預期使用NPR-B同效劑處理將穩定化或改良視覺功能(藉視銳度、視野、或熟諳技藝人士已知之其它方法測量)。
於若干實施例，可投予個體之NPR-B同效劑之有 效量包含每次投予自約1微克/千克體重至約500微克/千克體重或以上之劑量或自其中導出的任何範圍。
2.配方
有關此處所述方法，NPR-B同效劑可以熟諳技藝人士已知之任一種方式配方。於此處所述組成物，NPR-B同效劑濃度可為熟諳技藝人士已知或懷疑用於與眼壓升高或高眼壓相關的眼科病症之治療及/或預防有利的任一種濃度。
投予個體之本發明組成物之實際劑量可藉理學及生理因素測定，該等因素諸如病人體重、病況嚴重程度、欲治療的疾病類型、先前以及病情的治療介入、病人病因及投藥途徑。負責投予的執業醫師最終將決定組成物中活性成分濃度及用於該個別個體之適當劑量。
於若干非限制性實例，眼科藥學組成物可包含至少約0.03%重量比或體積比之活性成分。於其它實施例，活性成分將占整個單元的重量或體積之約0.001%至約75%，或約0.01%至約60%，及其中導出的任何範圍。於更特定實施例，藥學組成物包含約0.03%至約2.0%重量比或體積比之活性成分。於更特定實施例，藥學組成物包含約0.05%至約1.5%重量比或體積比之活性成分。於額外實施例，藥學組成物包含約0.05%至約1.2%重量比或體積比之活性成分。
劑量可為已知或懷疑具有療效的藥學組成物之任何用量。舉例言之，每次投藥劑量可為約1微克/千克體重至約500微克/千克體重或以上及其中導出之任何範圍。 如熟諳技藝人士決定視需要可重複劑量來達成期望的治療效果。舉例言之，劑量可重複一次、二次、三次等等。於若干實施例，劑量可每日投予二次、每日三次、每日四次、或更多次。於額外實施例，劑量可每日投予一次、每週投予二次、每月投予一次、或間隔更長。
於本發明之若干實施例，此處列舉之組成物可包括多於一種NPR-B同效劑。熟諳技藝人士熟悉包括多於一種治療劑之藥學組成物的製備及投予。於若干實施例，組成物包括一種或多種非屬NPR-B同效劑之額外治療劑。
除了NPR-B同效劑外，本發明組成物選擇性地可包含一種或多種賦形劑。常用於藥學組成物之賦形劑包括但非限於載劑、張力劑、保藏劑、螯合劑、緩衝劑、界面活性劑及抗氧化劑。
熟諳技藝人士了解本發明組成物可包括任何數目之各種成分(例如活性劑、聚合物、賦形劑等)的組合物。也預期可改變此等成分之濃度。於非限制性面相，組成物中各種成分之百分比可藉總組成物之重量或體積計算。熟諳技藝人士了解依據給定組成物中各個成分的添加、取代及/或扣除可改變濃度。
於本發明之若干實施例，特定量之NPR-B同效劑係透過此處所述之組成物投予。
技藝界已知「藥學上可接受之載劑」一詞係指例如涉及將任一種補充物或組成物或其組分自一個器官或身體的一部分攜帶或轉運至另一個器官或身體的另一部分之 藥學上可接受之材料、組成物或載媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。任何載劑須為「可接受性」，表示任何載劑須與該補充物的其它成分可相容且對病人無害。
可用於本發明之調配物之多種載劑中之任一者包括水、水與水可相溶混溶劑之混合物諸如C1-7烷醇類、包含0.5%至5%無毒水溶性聚合物之植物油類或礦物油類、天然產物諸如明膠、褐藻酸鹽類、果膠類、西黃蓍膠、卡拉亞膠(karaya gum)、黃膠、鹿角菜膠、瓊脂及金合歡膠、澱粉衍生物諸如乙酸澱粉及羥丙基澱粉，也包括其它合成產物諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基甲基醚、聚環氧乙烷，較佳為交聯聚丙烯酸、該等聚合物之混合物。載劑濃度典型地為活性成分濃度之1倍至十萬倍。
適當張力調節劑包括甘露糖醇、氯化鈉、甘油、山梨糖醇等。適當保藏劑包括對羥苯甲酸酯、氯化苄烷鎓、溴化苄十二烷鎓、波利夸特寧-1(polyquaternium-1)等。適當螯合劑包括EDTA鈉等。適當緩衝劑包括磷酸鹽類、硼酸鹽類、檸檬酸鹽類、乙酸鹽類等。適當界面活性劑包括離子性及非離子性界面活性劑，但以非離子性界面活性劑為佳，諸如聚山梨酸酯類、聚乙氧化蓖麻油衍生物及氧乙基化第三辛基酚甲醛聚合物(泰洛薩波(tyloxapol))。適當抗氧化劑包括亞硫酸鹽類、抗壞血酸鹽類、BHA及BHT。本發明組成物選擇性地包含額外活性劑。
於特定實施例，組成物適合施用於哺乳動物眼 睛。舉例言之，供眼科投藥，調配物可為溶液劑、懸浮液劑、膠漿劑、或軟膏劑。
於較佳面相，包括NPR-B同效劑之組成物將調配成滴劑劑型以水溶液局部施用於眼睛。「水性」一詞典型表示水性組成物，其中載劑係含大於50%，更佳大於75%，及特佳大於90%重量比水。此等滴劑可自單劑安瓿遞送，該單劑安瓿較佳為無菌因而配方中無需包含制菌組分或殺菌組分。另外，滴劑可自多劑小瓶遞送，該多劑小瓶較佳包含一種裝置當其遞送時可自調配物中萃取出保藏劑，此種裝置為技藝界所已知。
於其它面相，本發明組分可呈濃縮膠漿劑遞送至眼睛，或使用類似的載媒劑，該載媒劑形成可溶解的插塞放置在眼瞼下方。
本發明組成物也可調配成溶液劑，該溶液劑當投予眼睛時進行相轉變成為膠漿劑。
除了一種或多種NPR-B同效劑外，本發明組成物可含有其它成分作為賦形劑。例如組成物可包括一種或多種藥學上可接受之緩衝劑、保藏劑(包括保藏劑輔劑)、非離子性張力調節劑、界面活性劑、增溶劑、安定劑、舒適性提升劑、聚合物、軟化劑、pH調節劑及/或潤滑劑。
用於眼睛之局部用配方，調配物較佳為等張性或略微低張性來對抗因蒸發及/或疾病所引發淚液的高張性。本發明組成物通常具有於220-320mOsm/kg範圍之滲透度，及較佳具有235-260mOsm/kg範圍之滲透度。本發明組 成物具有5-9，較佳6.5-7.5，及最佳6.9-7.4之範圍之pH。
此處列舉之調配物可包含一種或多種保藏劑。保藏劑之實例包括第四銨化合物諸如氯化苄烷鎓或氯化苄氧鎓。保藏劑之其它實例包括硫代水楊酸之烷基-汞鹽，諸如硫柳汞(thiomersal)、硝酸苯基汞、乙酸苯基汞或硼酸苯基汞、過硼酸鈉、次氯酸鈉、對羥苯甲酸酯類諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯、醇類諸如氯丁醇、苄醇或苯乙醇、胍衍生物諸如氯希定(chlorohexidine)或多六亞甲基雙胍、過硼酸鈉、或山梨酸。
於若干實施例，NPR-B同效劑係調配於包含一種或多種淚液替代品的組成物。多種淚液替代品為技藝界所已知，包括但非限於：單體多元醇類諸如甘油、丙二醇及乙二醇；聚合物多元醇諸如聚乙二醇；纖維素酯類諸如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙基纖維素；葡萄聚糖類諸如葡萄聚糖70；水溶性蛋白質諸如明膠；乙烯基聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、及普維隆(povidone)；及卡波莫(carbomers)諸如卡波莫934P、卡波莫941、卡波莫940及卡波莫974P。本發明之調配物可用於隱形眼鏡或其它眼科產品。
於若干實施例，此處所述組成物具有0.5-10cps，較佳0.5-5cps，及最佳1-2cps之黏度。此種相對低黏度確保產品舒適，不會造成視力模糊，且於製造、轉運及填充操作期間容易加工處理。
3.投予途徑
本發明組成物之投予可藉熟諳技藝人士已知之任一種方法，但以局部投予為佳。預期投予眼睛之全部局部途徑皆可使用，包括局部、結膜下、眼周、眼球後、腱下、眼房內、玻璃體內、眼球內、視網膜下、鞏膜旁及脈絡膜上投予。系統性或腸道外投予為可行，包括但非限於靜脈、皮下、肌肉及經口服投予。最常用的投予方法為玻璃體內注射或腱內注射溶液劑或懸浮液劑，或玻璃體內放置或腱內放置生物可溶蝕或非生物可溶蝕裝置，或藉局部眼部投予溶液劑或懸浮液劑，或後方鞏膜旁投予凝膠製劑。
熟諳技藝人士鑑於本文揭示將了解可未悖離本發明之精髓及範圍而對此處揭示之實施例做出顯著修改。鑑於本文揭示未經不必要的實驗此處揭示之全部實例皆可做出與執行。本發明之完整內容範圍陳述於揭示部分及其相當實施例。說明書不可解譯為不當地縮窄本文之完整保護範圍。
雖然已經顯示及敘述本發明之特定實施例，但熟諳技藝人士顯然易知可做出多項變化及其它實施例。如此，可未悖離本發明之精髓及主要特性而以其它特定形式具體實施本發明。於全部面相所述實施例須只視為舉例說明而非限制性。因此本發明之範圍係由隨附之申請專利範圍而非由前文說明指示。落入於申請專利範圍之定義及相當範圍內之申請專利範圍的全部變化皆係涵蓋於本發明之範圍。又，此處所述全部公開文件、專利案及專利申請案皆以引用方式併入此處彷彿其完整呈示般。
D.二次治療劑型
於本發明之若干實施例，主旨係接受針對於特定眼病之治療或預防的一種或多種二次治療劑型。
本發明之含NPR-B同效劑之眼科組成物可連同其它藥劑或治療方法投予。例如將本發明之含NPR-B之組成物投予人體可在用於青光眼、高眼壓或眼高壓之其它治療方法之前、之後或同時。於若干實施例，NPR-B同效劑係調配於二次治療劑型之相同組成物。於其它實施例，NPR-B同效劑係調配成與二次治療劑型分開。熟諳技藝人士熟悉投予多於一種藥理治療劑型與患病個體之方案，也熟悉將多於一種藥理製劑調配於相同組成物之方法。
二次治療劑之實例包括但非限於：抗青光眼劑諸如β-阻斷劑包括提莫洛(timolol)、貝塔索洛(betaxolol)、左貝塔索洛(levobetaxolol)、卡提歐洛(carteolol)、縮酮劑包括毛果芸香鹼、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素、分泌刺激劑(seretonergics)、蕈毒鹼劑、多巴胺激性同效劑、腎上腺素同效劑包括阿帕克尼定(apraclonidine)及布里莫尼定(brimonidine)；抗血管新生劑；抗感染劑包括喹喏酮類，諸如希波弗薩辛(ciprofloxacin)、及胺基糖苷類諸如妥布黴素(tobramycin)及見它黴素(gentamicin)；非類固醇抗發炎劑及類固醇抗發炎劑諸如蘇波芬(suprofen)、待克菲奈(diclofenac)、奇妥洛萊(ketorolac)、瑞美索隆(rimexolone)及四氫皮質醇(tetrahydrocortisol)；生長因子諸如神經生長因子(NGF)、基本纖維母細胞生長因子(bFGF)、腦衍生神經 作用因子(BDNF)、睫狀體神經作用因子(CNTF)；免疫抑制劑；及抗過敏劑包括歐洛帕塔定(olopatadine)。有關歐洛帕塔定調配物之資訊可參考美國專利案6,995,186、美國專利申請公告案2005/0158387、及美國專利申請公告案2003/0055102，各案係以引用方式併入此處。眼科藥物可呈藥學上可接受之鹽形式存在諸如提莫洛順丁烯二酸鹽、布里莫尼定酒石酸鹽或待克菲奈鈉。
二次治療劑之其它實例包括受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑。RTK抑制劑之實例敘述於美國專利申請公告案2006/0189608，及美國專利案7,297,709，二案以引用方式併入此處。於較佳實施例中，受體酪胺酸激酶抑制劑為N-[4-[3-胺-1H-吲唑-4-基]苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
於其它特定實施例，二次治療劑為前列腺素或前列腺素類似物。例如前列腺素類似物可為拉塔諾波(latanoprost)、比瑪托波(bimatoprost)、幽諾波同(unoprostone)或車佛波(travoprost)。
於特定實施例中，二次治療劑為類固醇。例如類固醇可為糖皮質激素、助孕素、礦物皮質激素、或皮質類固醇。皮質類固醇之實例包括皮質酮(cortisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、沛尼松(prednisone)、沛尼索隆(prednisolone)、甲基沛尼松(methylprednisone)、翠安喜諾隆(triamcinolone)、芙羅美沙松(fluoromethalone)、德莎美沙松(dexamethasone)、米椎松(medrysone)、貝塔美沙松(betamethasone)、洛特佩諾(loteprednol)、芙喜諾隆 (fluocinolone)、芙美沙松(flumethasone)、或摩美塔松(mometasone)。類固醇之其它實例包括雄性素類諸如睪固酮、甲基睪固酮、或達納佐(danazol)。二次治療劑也可為去除典型糖皮質激素副作用的糖皮質激素諸如皮質烯(cortisene)。用於本發明方法之較佳皮質烯類包括乙酸阿尼克特芙(anecortave)及去乙酸阿尼克特芙。其它類固醇係呈酯、縮醛、或縮酮前藥形式投予，其中多種為水不溶性。二次治療劑可針對單一疾病的治療或預防，或可針對兩種或多種疾病的治療或預防。
除了藥理製劑外，可組合NPR-B同效劑的投予施行手術。其中一項手術包括雷射小梁成形術或小梁切除術。於雷射小梁成形術中，來自一雷射的能量施用至小梁網的多個非連續點。相信雷射能刺激小梁細胞代謝，改變小梁網的胞外物質。
另一項手術包括過濾手術。使用過濾手術，可在接近隅角的鞏膜製造孔洞。此種孔洞允許眼房水通過其它途徑離開眼球。最常施行的過濾程序為小梁網切除術中，做出一個結膜切除，結膜為覆蓋在鞏膜上方的透明組織。結膜被移到一旁，暴露出眼緣的鞏膜。做出部分厚度的鞏膜襟翼，切除至角膜的一半厚度。前房進入鞏膜襟翼下方，切除深部鞏膜及小梁網的一個切面。鞏膜襟翼被輸送縫合定位。緊密封閉結膜切除部分。於手術後，眼房水通過鞏膜襟翼下方的孔洞，提供若干阻力且收集在結膜下方稱作為氣泡(bleb)的一個升高空間。然後流體通過結膜的血管吸 收且通過結膜進入淚膜。
E.實例
含括下列實例驗證本發明之較佳實施例。熟諳技藝人士須了解後文實例揭示之技術表示發明人發現於本發明之實務中可發揮良好功能之技術，如此可視為構成本發明實施之較佳模式。但熟諳技藝人士鑑於本文揭示也須了解於所揭示之特定實施例可做出多項變化而仍然獲得相似的或類似的結果而未悖離本發明之精髓及範圍。
實例1 材料及方法
材料及方法以及通用方法進一步藉下列實例舉例說明：
溶劑：
溶劑係未經進一步純化而以規定品質使用。
乙腈(梯度級，杰提貝克(J.T.Baker))；二氯甲烷(用於合成，VWR)；乙醚(用於合成，VWR)；N,N-二甲基甲醯胺(LAB，VWR)；二(用於合成，亞利胥(Aldrich))；甲醇(用於合成，VWR)。
水：米利庫加(Milli-Q Plus)，米利波(Millipore)，去礦物質。
試劑：
所使用之試劑係購自先進化學技術公司(德國Bamberg)、西格瑪-亞利胥-福卡公司(Sigma-Aldrich-Fluka)(德國Deisenhofen)、巴肯公司 (Bachem)(德國海德堡)、杰提貝克(J.T.Baker)(美國菲利普堡)、虹彩生技公司(Iris Biotech)(德國Marktredwitz)、蘭卡斯特(Lancaster)(德國Griesheim)、VWR(德國Darmstadt)、尼歐安普司(NeoMPS)(法國Strasbourg)、諾華生化公司(Novabiochem)(德國Bad Soden，自2003年為默克生科公司，德國Darmstadt)及亞克斯(Acros)(比利時吉爾，分銷商(費雪科學公司)、德國Schwerte)、派泰克(Peptech)(美國麻省劍橋)、辛泰克(Synthetech)(美國俄勒岡州阿爾巴尼)、法馬可公司(Pharmacore)(美國北卡羅萊納州高點)、阿納斯沛(Anaspec)公司(美國加州聖荷西)及未經進一步純化而以規定數量使用。
非市售非習知胺基酸係根據標準方案以固相合成之組成方塊形式製備，或藉市售胺基酸於固相合成過程衍生而得。
若未有不同陳述，則濃度係以體積百分比表示。依據本發明之胜肽分析：胜肽之分析係使用分析HPLC方法接著為ESI-MS或MALDI-MS檢測進行。用於分析層析術，使用惠普公司(Hewlett Packard)1100-系統連同ESI-MS(費尼根(Finnigan)LCQ離子阱質譜儀)。於離子阱使用氦氣作為衝擊氣體。用於層析分離，使用於30℃之RP-18-管柱(維待克(Vydac)，默克(Merck))。對全部層析圖應用二元梯度(5-95% B，線性，A：0.1% TFA於水及B：0.1% TFA於乙腈)。UV檢測係於λ=220奈米。
利用HPLC/MS分析係使用自95：5至5：95(A：0.1% TFA於水及B：0.1% TFA於乙腈)之線性梯度進行，RP管柱係得自菲諾美士(Phenomenex)或瓦特士公司(Waters)(分別為提普盧納(Typ Luna)C-18，3微米，2.00 x50毫米，希美崔(Symmetry)C18管柱MV套件組，5微米，4.6x250毫米)；用於ESI-MS測量，使用質譜儀塞摩芬尼剛亞凡特吉(ThermoFinnigan Advantage)及/或LCQ傳統(Classic)(皆為離子阱)。用於ESI離子化，氦氣係用作為離子阱的衝擊氣體。於MALDI-MS分析，使用應用生物系統公司(Applied Biosystems)(Voyager)RP MALDI質譜儀，使用α-氰-4-羥桂皮酸作為內部校準基質。
使用製備性HPLC純化胜肽：
製備性HPLC分離係使用維瑞恩(Varian)PLRP-S(10微米，100埃)管柱(150x25毫米或150x50毫米)進行，使用下列梯度溶劑：A：0.05% TFA於水及B：0.05% TFA於乙腈。
表4：縮寫：AAV 一般程序Ac 乙醯基Acm 乙醯胺甲基DCM 二氯甲烷DIC 二異丙基甲二醯亞胺DIPEA N,N-二異丙基乙胺DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸eq. 當量ESI 電噴灑游離Fig. 圖Fmoc 9-芴基甲基氧羰基H 小時HATU O-(7-吖苄三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽HBTU O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽HOBt 1-羥苯并三唑HPLC 高壓液相層析術MALDI 基質協助雷射解吸附/離子化Me 甲基min 分鐘ml 毫升MS 質譜術MW 分子量NMP N-甲基吡咯啶酮Ph 苯基RP 反相tBu 第三丁基THF 四氫呋喃TIPS 三異丙基矽烷 TFA 三氟乙酸UV 紫外光
實例2 胜肽之合成
線性胜肽係使用Fmoc-tBu-策略合成。該合成係於聚丙烯注射器內手動進行或透過自動化合成儀合成(賽洛(Syro)得自麻提辛泰克(Multisyntech)公司、威騰(Witten)或索法斯(Sophas)得自津塞-阿納提克(Zinsser-Analytic)公司，德國法蘭克福)。
用於攜帶C端羧酸之胜肽的製備，C端胺基酸係附接至三苯甲基氯樹脂(約100毫克樹脂；負載約1.5毫莫耳/克反應基；偶合0.8當量Fmoc-胺基酸及3.0當量DIPEA於DCM歷2小時；第一胺基酸之載荷量約為0.2-0.4毫莫耳/克)或附接至王氏(Wang)樹脂(100-200毫克樹脂；約0.6毫莫耳/克反應基團載荷量；偶合4當量Fmoc-胺基酸、4當量DIC及3當量NMI於DMF歷經3小時；第一胺基酸之載荷量約為0.2-0.6毫莫耳/克)。
用於製備載有C端羧醯胺之胜肽，第一胺基酸係透過Fmoc-林克(Rink)醯胺樹脂(約100毫克樹脂，約0.5毫莫耳/克載荷量；使用20%哌啶於DMF歷經20分鐘時間將Fmoc脫保護)之Fmoc脫保護以及隨後Fmoc胺基酸(與5當量Fmoc胺基酸、5當量HBTU或5當量HATU及10當量DIPEA於NMP反應30至60分鐘及此步驟可選擇性地重複)之隨後偶合而附接至樹脂。
於第一胺基酸偶合後，胜肽之合成係透過各步驟及重複序列進行，視需要包含Fmoc之脫保護及相對應Fmoc胺基酸或羧酸之偶合。用於Fmoc之脫保護，樹脂係使用20%哌啶於DMF處理20分鐘。胺基酸之偶合係透過與5當量胺基酸、5當量HBTU或5當量HATU及10當量DIPEA於DMF反應30分鐘至60分鐘進行。各偶合步驟可選擇性地重複。
為了導入N端乙醯基，結合至樹脂之N端自由態胜肽與10%乙酐及20%DIPEA於DMF溶液培養20分鐘。用於N端磺醯基的導入，結合至樹脂之N端自由態胜肽係與2當量相對應之磺醯氯及4當量DIPEA於DMF或DCM之溶液共同培養30分鐘，此處理重複一次。
用於自樹脂及其支鏈保護基裂解胜肽，添加95%TFA、2.5%水、2.5%TIPS或類似溶液之混合物。最後粗產物胜肽係使用旋轉蒸發器或於0℃藉助於甲基-第三丁基-醚的沈澱而使用旋轉蒸發器蒸發去除TFA或藉助於甲基-第三丁基-醚於0℃沈澱而分離。
實例3 於穩定穿染細胞NPR-A誘導環狀GMP之製造
為了評估用於NPR活化之化合物的特異性，於刺激研究中使用以NPR-A穿染的人293-T細胞(Potter及Garbers 1992，J Biol Chem.267：14531-14534)。
於此均質檢定分析，細胞於懸浮液中使用測試化合物刺激，及測定環狀GMP(cGMP)的產量，由此計算EC50值。ANP亦即天然NPR-A配體係用作為內部對照用來測定 細胞的最大cGMP產量，其允許計算與ANP相關之測試化合物之活化數值。
細胞之製備：經NPR-A穿染的293-T細胞以磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)洗一次，藉添加3毫升非酶催化細胞解離溶液(西格瑪-亞利胥公司(Sigma-Aldrich))及於室溫培養10分鐘而自75平方厘米組織培養瓶脫離。脫離的細胞係收穫於20毫升PBS，於室溫於200xg離心10分鐘。細胞再懸浮於DMEM/Ham’s F12混合液，其中補充1mM IBMX(米迪恩(Medium))及調整至1.25x105細胞/毫升密度及於室溫培養15分鐘。
細胞之刺激：20微升細胞(2.5x103細胞)添加至96孔白色光學底組織培養孔板(儂克(Nunc)，德國)的各孔。10微升化合物稀釋液添加至其中及細胞於室溫刺激25分鐘。藉添加20微升溶解緩衝液(含括於cGMP檢定套件組之試劑)中止刺激。
cGMP之測定：細胞中cGMP之產量係根據製造商的指示使用喜航特(HitHunter)cGMP檢定分析套件組(迪司可佛RX(DiscoveRX))測定。
化合物之稀釋：用於EC50測定，重複孔使用一系列稀釋之10mM DMSO化合物儲備溶液刺激。稀釋液係於補充IBMX(1mM)之米迪恩製備。檢定分析中之化合物終濃度係於45μM至20nM之範圍。內部標準ANP係使用自5μM至310pM範圍之濃度。
實例4 於人青光眼小梁網細胞(GTM-3)之經NPR-B誘導環狀GMP之製造
化合物活化NPR-B之強度係使用可表達GTM-3細胞之內生性NPR-B於功能檢定分析評估(Pang,Shade等人1994)。於此檢定分析，環狀GMP(cGMP)之劑量相依性製造經測定，算出EC50值。NPR-B之天然配體，以及CNP用作為內部對照，用來測定細胞的最大cGMP產量，其允許算出所測試化合物相對於CNP之活化值。
細胞之製備：於96孔白色光學底組織培養孔板(儂克，德國)，1.5x105細胞/孔播種於杜別克(Dulbecco’s)MEM(DMEM，百歐克隆公司(Biochrom))其中補充見它黴素(Gentamycin)(0.056毫克/毫升)且於濕化環境與10%二氧化碳共同培養18小時。
細胞之刺激：細胞培養基抽吸出，各孔以200微升DMEM/Ham’s F12=米迪恩(吉伯可(Gibco))洗滌。然後補充1.5mM IBMX(3-異丁基-1-甲基-黃嘌呤，西格瑪公司)的200微米米迪恩添加至各孔及於室溫培養15分鐘。添加25微升化合物稀釋液及細胞於室溫刺激15分鐘。藉抽吸去除培養基及添加20微升溶解緩衝液(含括於cGMP檢定分析套件組中的試劑)而中止刺激。
cGMP之測定：細胞內之cGMP的製造量係根據製造傷的指示使用喜航特cGMP檢定分析套件組(迪司可佛RX)測定。
化合物之稀釋：用於EC50之測定，重複孔係使用 一系列稀釋之10mM DMSO化合物儲備溶液刺激。於補充IBMX(1.5mM)之米迪恩製備稀釋液。終化合物濃度係於45μM至20nM之範圍。高度活性化合物例如CNP係以自5μM至6nM範圍之濃度用於刺激。
實例5 用於兔之功效
單一滴30微升試驗項目調配物投予兔眼(n=8至10)。於0小時亦即恰在投藥前及再度每小時評估直至投藥後4小時評估眼壓(IOP)。基於0小時時治療前之眼壓讀數與治療後之眼壓讀數間之差，測定給定之調配物功效。大於15%之IOP之最大減低百分比係以「+」符號表示。小於15%之IOP之最大減低百分比係以「-」符號表示。
使用本發明之新穎方法於前述檢定分析所得結果示於下表5。
此處所揭示及請求專利之全部方法鑑於本文揭示皆無需經由不必要的實驗即可做出及執行。雖然已經就較佳實施例說明本發明方法，但熟諳技藝人士可未悖離本發明之構想、精髓及範圍而對此處所述方法做出多項變化。更明確言之，顯然化學上及生理上相關的某些化學劑可取代此處所述化學劑而仍然達成相同或類似的結果。熟諳技藝人士顯然易知的全部此等類似替代品及修改皆視為落入於如隨附之申請專利範圍所界定之本發明之精髓、範圍及構想範圍內。
此處引用之全部參考文獻皆以引用方式特別併入此處至其提供可補充此處列舉之實驗程序或其它細節的程度。
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
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<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 85
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<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=504
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<210> 88
<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=559
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<210> 89
<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=3791
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<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=Che
<400> 90
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<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=1859
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<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=1934
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<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=1906
<400> 93
<210> 94
<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=873
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<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
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<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Nmr
<400> 112
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 113
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 115
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 116
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Cha
<400> 117
<210> 118
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<400> 118
<210> 119
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Aib
<400> 119
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D型胺基酸於此位置
<400> 120
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Mcf
<400> 122
<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sar
<400> 123
<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<400> 124
<210> 125
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=aze
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 125
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Nmf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 127
<210> 128
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 128
<210> 129
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Nmf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 129
<210> 130
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Nmf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 130
<210> 131
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Hle
<400> 131
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Amp
<400> 132
<210> 133
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Chy
<400> 133
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Nmf
<400> 134
<210> 135
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Nmf
<400> 135
<210> 136
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Apr
<400> 136
<210> 137
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Eay
<400> 137
<210> 138
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Fpr
<400> 138
<210> 139
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 172
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 173
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 174
<210> 175
<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Ac-Hgl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 175
<210> 176
<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Ac-hgl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 176
<210> 177
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=pip
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 177
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=cDR
<400> 178
<210> 179
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Bhp
<400> 179
<210> 180
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 180
<210> 181
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
.<222> (7)..(7)
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=pip
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 205
<210> 206
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tfp
<400> 206
<210> 207
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tfp
<400> 207
<210> 208
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Pbf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<400> 208
<210> 209
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=dab
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 209
<210> 210
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=nar
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 210
<210> 211
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=gdp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 211
<210> 212
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Oct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<400> 212
<210> 213
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Oct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=pip
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<400> 213
<210> 214
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<211> 10
<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Mpa
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 244
<210> 245
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Ppa
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=6071-OH
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 246
<210> 247
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=6072-OH
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
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<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Nml
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 8
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-48
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Nml
<400> 272
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<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-49
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 273
<210> 274
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 274
<210> 275
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 275
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Oct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 276
<210> 277
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<210> 278
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Oct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 278
<210> 279
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D型胺基酸於此位置
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<223> D型胺基酸於此位置
<220>
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<212> PRT
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<220>
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<223> D型胺基酸於此位置
<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Eca
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Fhy
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 304
<210> 305
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Egg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 305
<210> 306
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Apc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<210> 307
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-58
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 307
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<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-59
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 308
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<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 309
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<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Pip
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Dap(Me2)
<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 333
<210> 334
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap(Ae)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 334
<210> 335
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap(Ap)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 335
<210> 336
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-58
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 336
<210> 337
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-62
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 337
<210> 338
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-69
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 338
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<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-72
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 339
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-201-72
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<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
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<400> 365
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
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<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 368
<210> 369
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Tbg
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
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<223> D型胺基酸於此位置
<220>
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<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<212> PRT
<213> 合成
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=558
<400> 397
<210> 398
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Ile-OH
<400> 398
<210> 399
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Ile(NH-CH3)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 399
<210> 400
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<221> MISC_FEATURE
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Udp
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<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Bhk
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Nif
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 405
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Pff
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<211> 10
<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<223> Xaa=Pmy
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 407
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (74)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<400> 408
<210> 409
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Bmf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Nml
<400> 409
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Occ
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Eay
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Nml
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Paf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 411
<210> 412
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Pcf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 412
<210> 413
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Pmf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 413
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<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Eaa
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 414
<210> 415
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=2118
<400> 415
<210> 416
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=2906
<400> 416
<210> 417
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=1381
<400> 417
<210> 418
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=1381
<400> 418
<210> 419
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=1860
<400> 419
<210> 420
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=1906
<400> 420
<210> 421
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 421
<210> 422
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa可為任何天然胺基酸
<400> 422
<210> 423
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 423
<210> 424
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 424
<210> 425
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
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<222> (6)..(6)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
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<210> 451
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
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<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Apc
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<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
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<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 451
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
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<222> (4)..(4)
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<220>
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<222> (4)..(4)
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<220>
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<222> (6)..(6)
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<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
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<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=afL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 476
<210> 477
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Eaz
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 477
<210> 478
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Eal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 478
<210> 479
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa-Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa-Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa-Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa-Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa-ES-283-049
<400> 479
<210> 480
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 合成
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap(Ae)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
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<210> 500
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 500
<210> 501
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Apc(Gly)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 501
<210> 502
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=BB394
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 502
<210> 503
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=BB785
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 503
<210> 504
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Hfe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 504
<210> 505
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Nmf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 505
<210> 506
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 506
<210> 507
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<222> (5)..(5)
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<222> (7)..(7)
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<220>
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Nhpr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 528
<210> 529
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Nbhp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<210> 530
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 530
<210> 531
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=hse
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 531
<210> 532
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Gluc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aoa
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Hgl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Nml
<400> 532
<210> 533
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Gluc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aoa
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=hgl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Nml
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<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<222> (4)..(4)
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-314-169
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 554
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<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-314-170
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 555
<210> 556
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-314-171
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Nml
<400> 556
<210> 557
<211> 8
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-385-008
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Nml
<400> 557
<210> 558
<211> 8
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=AR-314-172
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Nml
<400> 558
<210> 559
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=AR-385-12
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 559
<210> 560
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=hse
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<210> 561
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
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<211> 8
<212> PRT
<213> 合成
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<211> 10
<212> PRT
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<212> PRT
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<221> misc_feature
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=H-Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Nml
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<211> 11
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Nml
<400> 582
<210> 583
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=1625-Ac
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 583
<210> 584
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Dim
<400> 584
<210> 585
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可為任何天然胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Pse
<400> 585
<210> 586
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Pth
<400> 586
<210> 587
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=Dha
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 587
<210> 588
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Pse
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 588
<210> 589
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Pse
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 589
<210> 590
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Pth
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 590
<210> 591
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Pth
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Che
<400> 591
<210> 592
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 592
<210> 593
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 593
<210> 594
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Cya
<400> 594
<210> 595
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=Cya
<400> 595
<210> 596
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 596
<210> 597
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp(Asp(-))
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 597
<210> 598
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp(2581)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 598
<210> 599
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Ile-OH
<400> 599
<210> 600
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Ile-OH
<400> 600
<210> 601
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Hyp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 601
<210> 602
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap(Asp(-))
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 602
<210> 603
<211> 10
<212> PRT
<213> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Occ
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Sni
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=orn(Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D型胺基酸於此位置
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Tap
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Nml
<400> 603

Claims (22)

  1. 一種下式之化合物，
    Figure TWI625126B_C0001
    其中B係選自於由Rb1-及Rb2-C(O)-所組成的組群，其中：Rb1係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；Rb2係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；及Rb4及Rb5係獨立地選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；以及R11b係選自於由H、C1-C8烷基、C4-C8環烷基、C7-C12二環烷基、C7-C12環烷基芳基、及C1-C4烷基-C4-C8環烷基所組成之組群。
  2. 如請求項1之化合物，其中：B係Rb2-C(O)-且Rb2係C6-C10烷基；以及R11b係選自於由H及C1-C8烷基所組成之組群。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物係：Occ-Sni-Nmf-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：436)。
  4. 一種下式之化合物，
    Figure TWI625126B_C0002
    其中B係選自於由Rb1-及Rb2-C(O)-所組成的組群，其中：Rb1係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；Rb2係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；及Rb4及Rb5係獨立地選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；以及R11b係選自於由H、C1-C8烷基、C4-C8環烷基、C7-C12二環烷基、C7-C12環烷基芳基、及C1-C4烷基-C4-C8環烷基所組成之組群。
  5. 如請求項4之化合物，其中：B係Rb2-C(O)-且Rb2係C6-C10烷基；以及R11b係選自於由H、C1-C8烷基、及C4-C8環烷基所組成之組群。
  6. 如請求項5之化合物，其中該化合物係：Occ-Sni-Phe-orn(Me2)-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Che(SEQ ID NO：518)。
  7. 一種下式之化合物，
    Figure TWI625126B_C0003
    其中B係選自於由Rb1-及Rb2-C(O)-所組成的組群，其中：Rb1係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；Rb2係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；及Rb4及Rb5係獨立地選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；以及R11b係選自於由H、C1-C8烷基、C4-C8環烷基、C7-C12二環烷基、C7-C12環烷基芳基、及C1-C4烷基-C4-C8環烷基所組成之組群。
  8. 如請求項7之化合物，其中：B係Rb2-C(O)-且Rb2係C6-C10烷基；以及R11b係選自於由H及C1-C8烷基所組成之組群。
  9. 如請求項8之化合物，其中該化合物係：Occ-ser-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：530)。
  10. 一種下式之化合物，
    Figure TWI625126B_C0004
    其中B係選自於由Rb1-及Rb2-C(O)-所組成的組群，其中：Rb1係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；Rb2係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；及Rb4及Rb5係獨立地選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；以及R11b係選自於由H、C1-C8烷基、C4-C8環烷基、C7-C12二環烷基、C7-C12環烷基芳基、及C1-C4烷基-C4-C8環烷基所組成之組群。
  11. 如請求項10之化合物，其中：B係Rb2-C(O)-且Rb2係C6-C10烷基；以及R11b係選自於由H及C1-C8烷基所組成之組群。
  12. 如請求項11之化合物，其中該化合物係：Occ-Sni-Phe-hse-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：560)。
  13. 一種下式之化合物，
    Figure TWI625126B_C0005
    其中B係選自於由Rb1-及Rb2-C(O)-所組成的組群，其中：Rb1係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；Rb2係選自於由C6-C10烷基及經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基所組成的組群；及Rb4及Rb5係獨立地選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；以及R11b係選自於由H、C1-C8烷基、C4-C8環烷基、C7-C12二環烷基、C7-C12環烷基芳基、及C1-C4烷基-C4-C8環烷基所組成之組群。
  14. 如請求項13之化合物，其中：B係Rb2-C(O)-且Rb2係C6-C10烷基；以及R11b係選自於由H及C1-C8烷基所組成之組群。
  15. 如請求項14之化合物，其中該化合物係：Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：182)。
  16. 如請求項13之化合物，其中：B係Rb2-C(O)-且Rb2係經NRb4Rb5取代之C6-C10烷基；Rb4及Rb5係獨立地選自於由H及C1-C4烷基所組成的組群；以及R11b係選自於由H及C1-C8烷基所組成之組群。
  17. 一種選自下列之化合物：Nbt-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：346)；2553-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：457)；4734-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：458)；4703-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：459)；6988-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：460)；Hex-(3421)-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：461)；1695-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：462)；779-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：483)；785-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：484)；1281-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：485)；3218-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：486)；6013-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：487)；5587-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：488)；1281-G-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：489)；1281-Bal-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：490)；Gluc-Aoa-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：532)；Gluc-Aoa-hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：533)；(1913)-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：534)；(1270)-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：535)；(1888)-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：536)；Occ-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：537)；H-Adx-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：538)；1888-hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：539)；H-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：577)；H-hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：578)；H-Lys-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：579)；H-Lys-hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：580)；H-Lys-Pro-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：581)；(2857-Ac)-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：582)；(1625-Ac)-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：583)；及Occ-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-OH(SEQ ID NO：599)。
  18. 如請求項17之化合物，其係：H-Adx-Hgl-Sni-Phe-leu-Leu-Hyp-Nml-Asp-Arg-Ile-NH2(SEQ ID NO：538)。
  19. 一種治療有效量之如請求項1-18中任一項之化合物於製備一藥物之用途，其中該藥物係用於在有需要之個體中降低眼內壓。
  20. 如請求項19之用途，其中該眼內壓係與青光眼有關。
  21. 一種治療有效量之如請求項1-18中任一項之化合物於製備一藥物之用途，其中該藥物係用於在有需要之個體中治療眼科疾病，其中該眼科疾病係青光眼、眼內壓升高、或眼高壓。
  22. 一種組成物，其包含如請求項1-18中任一項之化合物，以及一或多個賦形劑。
TW104137551A 2009-09-25 2010-09-24 新穎利鈉尿胜肽受體-ｂ（ｎｐｒ-ｂ）同效劑 TWI625126B (zh)

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