JP6211032B2 - 新規npr−bアゴニスト - Google Patents
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Description
本願は、2009年9月25日に出願された米国仮特許出願61/245、960号への優先権を主張する。
本発明は、概して、ナトリウム利尿ペプチドまたはナトリウム利尿タンパク質によって媒介される障害の処置および予防において有用な新規化合物に関する。より詳細には、本発明は、新規ペプチド、本明細書中に記載される1つ以上の新規ペプチドを含む薬学的組成物、ならびに眼の障害(例えば、緑内障、高眼圧症および視神経障害)、心血管疾患、腎疾患、肺疾患、およびナトリウム利尿ペプチドまたはナトリウム利尿タンパク質によって媒介される他の障害を処置するまたは予防する方法におけるそれらの使用に関する。
上記ナトリウム利尿ペプチド(NP)は、ナトリウム排泄増加の制御、利尿および血圧調節への関与によって初めて記載された環状ペプチドホルモンのファミリーである。現在までに、4種のナトリウム利尿ペプチド、すなわち、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP;配列番号1)、B型または脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP;配列番号;2)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP;配列番号3)およびウロジラチン(配列番号4)がヒトにおいて発見されている(図1;およびChoら、1999,Heart Dis.1:305−328を参照のこと)。すべてのNPが、タンパク分解性切断によって活性化された後に循環中に放出されるプレプロホルモンとして合成される。NPは、グアニリルシクラーゼ活性を有する3つの異なる膜結合型レセプターの1群であるナトリウム利尿ペプチドレセプター(NPR)に結合する(Pandey 2005,Peptides 26:901−932)。
34:674−682)。
1990,Biochem Biophys Res Comm 168:863−870)。CNPは、主に中枢神経系および内皮細胞において発現される。CNPは、他のNPとは異なり、心臓組織にほとんど存在しないことから、血管緊張および筋細胞成長に対するより大きなパラクリン機能が示唆される。その126アミノ酸の前駆体分子プロCNP(配列番号13)は、細胞内のエンドプロテアーゼであるフーリンによって、成熟した53アミノ酸のペプチドCNP−53(配列番号14)にプロセシングされる(これは、脳(Totsune 1994,Peptides 15:37−40)、内皮細胞(Stingo,1992,Am J Phys 263:H1318−H1321)および心臓(Minamino 1991,Biochem Biophys Res Comm 179:535−542)における最も豊富な形態である)。脳脊髄液(Togashi 1992,Clin Chem 38:2136−2139)とヒト血漿(Stingo 1992,Am J Phys 263:H1318−H1321)との両方において、最も一般的な形態は、未知の細胞外プロテアーゼによってCNP−53から生成されるCNP−22(配列番号3)である。CNP−22は、他のNPとは異なり、17アミノ酸の環のC末端の伸長を欠く(図1を参照のこと)。
Biol Chem.263:9395−9401;Chang 1989 Nature 341:68−72;Chinkers 1989,Nature 338:78−83)。NPR−A(配列番号16)は、ANPおよびBNPに優先的に結合し、NPR−B(配列番号17)は、最もCNPに特異的であり、そしてNPR−C(配列番号15)は、すべてのナトリウム利尿ペプチドに結合する(Koller 1991,Science 252:120−123)。
Int.52:202−207)。NPR−A特異的リガンドとは対照的に、NPR−B特異的リガンドは、顕著なナトリウム排泄増加および利尿を誘導せず、さらに、糸球体流量調節に関する特色を示す:CNPは、糸球体における流入毛細管と流出毛細管の両方を拡張し、ゆえに、腎血流量を増加させるが糸球体濾過を増加させないことが示された(Endlich and Steinhausen 1997,Kidney Int.52:202−207)。
本発明は、眼内圧(IOP)を低下させるため、およびB型ナトリウム利尿ペプチドレセプターの活性化が有益である他の障害を処置するために治療上有用である、本明細書中でナトリウム利尿ペプチド模倣物または類似物とも呼ばれる、新規NPR−Bアゴニストを提供する。具体的には、本発明は、上記B型ナトリウム利尿ペプチドレセプター(NPR−B)を活性化する新規NPR−Bアゴニストを提供する。本発明はさらに、そのような新規NPR−Bアゴニストを含む組成物を提供する。本明細書中に提供される組成物は、好ましくは、そのような新規NPR−Bアゴニストを使用して眼内圧を低下させることによって、緑内障などの特定の眼疾患を処置するまたは予防する方法において使用するための眼科用組成物であり得る。あるいは、本明細書中に提供される組成物は、心臓血管障害、腎疾患、肺疾患、骨格障害、不妊症、およびナトリウム利尿ペプチドまたはナトリウム利尿タンパク質によって媒介される他の障害を処置するまたは予防する方法において使用され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1) 式Iのアミノ酸配列:
B−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Z(I)
を含む化合物であって、
ここで、
Bは、H、Rb1−、Rb2−C(O)−、Rb2−S(O2)−、Rb3−Baa−からなる群から選択され;
Baaは、通常のα−アミノ酸、通常でないα−アミノ酸またはβ−アミノ酸であり;
Rb1は、NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルケニル;NRb4Rb5、OHまたはORb6によって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルアリール;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキニル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたアリールC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルC3〜C8環状アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC3〜C6環状アルキルC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルチオC2〜C10アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルスルホニルC1〜C4アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルスルホキシルC1〜C10アルキル;C1〜8アルキルによって必要に応じて置換されたCH3−(CH2)qb−O−[−CH2−(CH2)nbO]mb−CH2−(CH2)pb−,2−チアゾロから選択され;
qb=0〜3であり、
nb=1〜3であり、
mb=1〜3であり、
pb=1〜3であり、
Rb2は、NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルケニル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたアリールC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキニル;NRb4Rb5、OHまたはORb6によって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルアリール;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルC3〜C8環状アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC3〜C6環状アルキルC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルチオC1〜C10アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルスルホニルC1〜C10アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルスルホキシルC1〜C4アルキル、CH3−(CH2)qb−O−[−CH2−(CH2)nbO]mb−CH2−(CH2)pb−から選択され;
qb=0〜3であり、
nb=1〜3であり、
mb=1〜3であり、
pb=0〜3であり、
Rb3は、H、Rb1−、Rb2−C(O)−またはRb2−S(O2)−から選択され;
Rb4、Rb5およびRb6は、独立して、HまたはC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa1は、直接の結合、通常のα−アミノ酸;通常でないα−アミノ酸;β−アミノ酸;γ−アミノ酸;または式IIa〜yの残基:
からなる群から選択され、
R1aは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1bは、H、OHによって必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OHによって必要に応じて置換されたヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され;
R1cは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1dは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1aおよびR1bは、一緒にあわせて複素環式環を形成し得;
n1は、0〜3であり;
Xaa2は、式IIIa〜gのアミノ酸残基:
であり、ここで、
R2aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1〜C2アルキルC3〜C7シクロアルキルおよびアリールC1〜C2アルキルからなる群から選択され;
R2bおよびR2cは、独立して、H、メチル、エチル、プロピル;およびイソプロピルからなる群から選択されるが、ただし、R2bおよびR2cのうちの少なくとも1つはHであり;
R2dは、0〜3個の置換基を表し、そのような各置換基は、独立して、H、Cl、F、Br、NO2、NH2、CN、CF3、OH、OR2eおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R2aおよびR2bまたはR2aおよびR2cは、一緒にあわせて複素環式環を形成し得;
R2eは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択されるか;または
Xaa1およびXaa2は、共に、式IVa〜bのアミノ酸残基
から選択され得、
Xaa3は、Gly、Ala、通常のD−α−アミノ酸、通常でないD−α−アミノ酸および式Vaのアミノ酸残基:
からなる群から選択され、
ここで、R3aは、HまたはC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3bは、H、−(CH2)n3a−X3aからなる群から選択され;
n3aは、1〜5であり;
X3aは、H、NR3cR3dからなる群から選択され;
R3cおよびR3dは、独立して、H、C1〜C8アルキル、−(C=N)−NH2および−(CH2)n3bX3bからなる群から選択され;
n3bは、1〜4であり;
X3bは、NR3eR3f、C5〜C6ヘテロアリール、C4〜C7ヘテロシクリル、−NHC(=N)NH2からなる群から選択され;
R3eおよびR3fは、独立して、H、C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
ここで、R3eおよびR3fは、環状構造物を形成し得;
R3aおよびR3bは、連結されて環状構造物を形成し得るか;
もしくはR3aおよびR3bは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて複素環式構造物を形成し得るか;
または
Xaa2およびXaa3は、共に、式Vbのアミノ酸残基:
から選択され得、ここで、R3gは、0〜3個の置換基を表し、そのような各置換基は、独立して、H、Cl、F、Br、NO2、NH2、CN;CF3、OH、OR3hおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3hは、C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
Xaa4は、式VIa〜hのアミノ酸残基
であり、ここで、R4aは、Hと、OH、CO2R4c、C(=O)−NH2、5〜6員のヘテロアリール、C1〜C10アルキル、C5〜C8シクロアルキルC1〜C10アルキルおよびC5〜C8シクロアルキルからなる群から選択される部分で置換され得るC1〜C8アルキルと、−(CH2)n4a−X4aとからなる群から選択され;
n4aは、1または2であり;
R4bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R4cは、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;そして
X4aは、OH、CO2R4d、NR4eR4f、SR4g、4−イミダゾイル、4−ヒドロキシフェニルであり;
R4d、R4eおよびR4fは、独立して、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R4gは、C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
m4aおよびm4bは、独立して、0または1から選択され;
R4hは、C2〜C6アルキルであるか;
または
Xaa3およびXaa4は、共に、式VIb〜hのアミノ酸残基から選択され得;
Xaa5は、式VIIのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R5aは、(CH2)n5a−X5aであり;
n5aは、1〜6であり;
X5aは、H、NH2およびC4−7アミン含有脂肪族複素環式環からなる群から選択され;
R5bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R5cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
ここで、R5cおよびR5aは、連結されて、4〜6員の複素環式環を形成し得るか、またはN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて、単環式もしくは二環式の複素環式構造物を形成し得;ここで、該複素環式環は、0〜3個の置換基を有し得、そのような各置換基は、独立して、OH、OR5d、F、C1〜C4アルキル、−NHC(=NH)NH2、アリールおよびNR5eR5fからなる群から選択され;
R5dは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリールから選択され;
R5eは、H、C1〜C4アルキル、−C(=O)(CH2)n5b−X5b、−CH2(CH2)n5c−X5bからなる群から選択され;
R5fは、H、C1〜C4アルキル、−CH2(CH2)n5d−X5cからなる群から選択され;
n5bは、1、2、3および4からなる群から選択され;
n5cおよびn5dは、独立して、2、3および4からなる群から選択され;
X5bおよびX5cは、独立して、H、NR5gR5hからなる群から選択され;
R5gおよびR5hは、独立して、H、C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Xaa6は、式VIIIa〜dのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R6aは、C1〜C8アルキル、アリールC1〜C4アルキル、C4〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルS(C1〜C4アルキル)およびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該C1〜C8アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルは、OH、O(C1〜C4アルキル)、S(C1〜C4アルキル)およびNR6dR6eからなる群から選択される部分で置換され得;
R6bは、Hであり;
R6cは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R6dおよびR6eは、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
ここで、R6aおよびR6cは、OH、C1〜C4アルキル、NH2およびFからなる群から選択される部分で置換され得る環状構造物を形成し得るか;
もしくはR6aおよびR6cは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて複素環式構造物を形成し得るか;
または
Xaa5およびXaa6は、共に、式VIIIeのアミノ酸残基:
であり得、
Xaa7は、式IXa〜bのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R7aは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、2−チエニル、(CH2)n7a−X7a、およびOHで置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R7bは、Hおよび2−チエニルであり;
R7cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R7dは、C1〜4アルキルであり;
n7aは、1および2からなる群から選択され;
X7aは、2−チエニル、C(=O)OR7e、C(=O)NH2、S(=O)2OH、OS(=O)2OH、B(OH)2、P(=O)(OH)2およびOP(=O)(OH)2からなる群から選択され;
ここで、R7eは、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
Xaa8は、式Xa〜gのアミノ酸残基:
であり、ここで、R8aは、(CH2)m8a−X8a、およびC4〜C7窒素含有脂肪族複素環式環からなる群から選択され;
m8a=1〜5であり;
X8aは、H、NH2および−NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
R8bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R8cは、H、NH2およびOHからなる群から選択され;
Y8aは、CH(R8d)およびSからなる群から選択され;
R8dは、H、アリールおよびOHからなる群から選択され;
Y8bは、CH(R8e)およびNHからなる群から選択され;
R8eは、H、NH2およびOHからなる群から選択され;
Y8cは、CH2およびNR8fの群から選択され;
R8fは、H、−C(=NH)NH2および−C(=O)CH2NH2の群から選択されるか;
または
Xaa7およびXaa8は、共に、式Xhのアミノ酸残基:
であり得;
Xaa9は、直接の結合および式XIa〜cのアミノ酸残基
からなる群から選択され、
ここで、R9aは、C1〜C5アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、H、C1〜C5アルキルからなる群から選択され;
ここで、R9aおよびR9bは、5〜7員のシクロアルキル環を形成し得;
R9cは、H、メチルからなる群から選択されるか;
または
Xaa8およびXaa9は、共に、式XIdの残基:
であり得;
そして
Zは、H、OR11a、NHR11b、通常のα−アミノ酸、通常でないα−アミノ酸、β−アミノ酸;ならびに通常のα−アミノ酸、通常でないα−アミノ酸およびβ−アミノ酸からなる群から選択される2〜30個のアミノ酸からなるペプチドからなる群から選択され;
ここで、R11aおよびR11bは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C4〜C8シクロアルキル、C7〜C12ビシクロアルキル、C7〜C12シクロアルキルアリール、C1〜C4アルキルC4〜C8シクロアルキルまたは式XIIa〜cの残基:
からなる群から選択される、
化合物。
(項目2) 項目1に記載の化合物であって、ここで、
Bは、Rb1−およびRb2−C(O)−からなる群から選択され;
Rb1は、C1〜C12アルキル、およびNRb4Rb5によって置換されたC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
Rb2は、C1〜C12アルキル、およびNRb4Rb5によって置換されたC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
Rb4およびRb5は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa1は、直接の結合、通常のα−アミノ酸;通常でないα−アミノ酸;β−アミノ酸;または式IIa、IIs、IIt、IIuおよびIIv:
からなる群から選択される残基からなる群から選択され、
R1aは、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R1bは、H、OHによって必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OHによって必要に応じて置換されたヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R1cは、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R1aおよびR1bは、一緒にあわせて、複素環式環を形成し得;
n1は、0〜3であり;そして
Xaa2は、式IIIaおよび式IIIb:
からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
ここで、
R2aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1〜C2アルキルC3〜C7シクロアルキルおよびアリールC1〜C2アルキルからなる群から選択され;
R2bおよびR2cは、独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択されるが、ただし、R2bおよびR2cのうちの少なくとも1つはHであり;
R2dは、0〜3個の置換基を表し、そのような各置換基は、独立して、H、Cl、F、Br、NO2、NH2、CN、CF3、OH、OR2eおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R2aおよびR2bまたはR2aおよびR2cは、一緒にあわせて、複素環式環を形成し得;
R2eは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され;そしてXaa3は、式Vaのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R3aは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3bは、Hおよび−(CH2)n3a−X3aからなる群から選択され;
n3aは、1〜5であり;
X3aは、HおよびNR3cR3dからなる群から選択され;
R3cおよびR3dは、独立して、H、C1〜C8アルキル、−(C=N)−NH2および−(CH2)n3bX3bからなる群から選択され;
n3bは、1〜4であり;
X3bは、NR3eR3f、C5〜C6ヘテロアリール、C4〜C7ヘテロシクリルおよび−NHC(=N)NH2からなる群から選択され;
R3eおよびR3fは、独立して、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
ここで、R3eおよびR3fは、環状構造物を形成し得;
R3aおよびR3bは、連結されて環状構造物を形成し得るか;
またはR3aおよびR3bは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて、複素環式構造物を形成し得;
そして
Xaa4は、式VIaのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R4aは、H、およびC1〜C8アルキル、ならびにOH、CO2R4c、C(=O)−NH2、5〜6員のヘテロアリール、C1〜C10アルキル、C5〜C8シクロアルキルC1〜C10アルキルおよびC5〜C8シクロアルキルからなる群から選択される部分で置換されたC1〜C8アルキルからなる群から選択され;
n4aは、1または2であり;
R4bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R4cは、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;そして
Xaa5は、式VIIのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R5aは、(CH2)n5a−X5aであり;
n5aは、1〜6であり;
X5aは、H、NH2およびC4〜C7アミン含有脂肪族複素環式環からなる群から選択され;
R5bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R5cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
ここで、R5cおよびR5aは、連結されて、4〜6員の複素環式環を形成し得、ここで、該複素環式環は、0〜2個の置換基を有し得、そのような各置換基は、独立して、OH、OR5d、F、C1〜C4アルキル、−NHC(=NH)NH2、アリールおよびNR5eR5fからなる群から選択され;
R5dは、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され;
R5eは、H、C1〜C4アルキル、−C(=O)(CH2)n5b−X5bおよび−CH2(CH2)n5c−X5bからなる群から選択され、
R5fは、H、C1〜C4アルキルおよび−CH2(CH2)n5d−X5cからなる群から選択され;
n5bは、1、2、3および4からなる群から選択され;
n5cおよびn5dは、独立して、2、3および4からなる群から選択され;
X5bおよびX5cは、独立して、HおよびNR5gR5hからなる群から選択され;
R5gおよびR5hは、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;そして
Xaa6は、式VIIIaのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R6aは、C1〜C8アルキル、アリールC1〜C4アルキル、C4〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルS(C1〜C4アルキル)、C4〜C7シクロアルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)およびS(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される部分で置換されたC1〜C8アルキル;ならびにOH、O(C1〜C4アルキル)およびS(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される部分で置換されたC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R6bは、Hであり;
R6cは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;そして
Xaa7は、式IXaのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R7aは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、2−チエニル、およびOHで置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R7bは、Hおよび2−チエニルであり;
R7cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
そして
Xaa8は、式Xaのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R8aは、(CH2)m8a−X8aであり;
m8a=1〜5であり;
X8aは、H、NH2および−NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
R8bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;そして
Xaa9は、直接の結合、および式XIaのアミノ酸残基
からなる群から選択され、
ここで、R9aは、C1〜C5アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、HおよびC1〜C5アルキルからなる群から選択されるか;
またはR9aおよびR9bは、5〜7員のシクロアルキル環を形成し得;
R9cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
そして
Zは、NHR11bであり;
ここで、R11bは、H、C1〜C8アルキル、C4〜C8シクロアルキル、C7〜C12ビシクロアルキル、C7〜C12シクロアルキルアリール、C1〜C4アルキルC4〜C8シクロアルキル、式XIIaの残基、式XIIbの残基および式XIIcの残基
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3) 項目1に記載の化合物であって、ここで、
Bは、Rb1−およびRb2−C(O)−からなる群から選択され;
Rb1は、C6〜C10アルキル、およびNRb4Rb5によって置換されたC6〜C10アルキルからなる群から選択され;
Rb2は、C6〜C10アルキル、およびNRb4Rb5によって置換されたC6〜C10アルキルからなる群から選択され;
Rb4およびRb5は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa1は、直接の結合、通常のα−アミノ酸;通常でないα−アミノ酸;β−アミノ酸;式IIaの残基、式IIsの残基、式IItの残基、式IIuの残基および式IIvの残基
からなる群から選択され、
ここで、R1aは、HおよびC1〜C4アルキルから選択され;
R1bは、H、OHによって必要に応じて置換されたC1〜C4アルキル、およびOHによって必要に応じて置換されたヒドロキシC1〜C4アルキルから選択され;
R1cは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1aおよびR1bは、一緒にあわせて、複素環式環を形成し得;
n1は、0、1であり;そして
Xaa2は、式IIIのアミノ酸残基:
であり、ここで、
R2aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1〜C2アルキルC3〜C7シクロアルキルおよびアリールC1〜C2アルキルからなる群から選択され;
R2bおよびR2cは、独立して、H、メチル、エチル、プロピル;およびイソプロピルからなる群から選択されるが、ただし、R2bおよびR2cのうちの少なくとも1つはHであり;
R2dは、0〜3個の置換基を表し、そのような各置換基は、独立して、H、Cl、F、Br、CN、CF3、OH、OR2eおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R2eは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され;そして
Xaa3は、式Vaのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R3aは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3bは、Hおよび−(CH2)n3a−X3aからなる群から選択され;
n3aは、1〜5であり;
X3aは、HおよびNR3cR3dからなる群から選択され;
R3cおよびR3dは、独立して、H、C1〜C8アルキルおよび−(C=N)−NH2からなる群から選択され;
R3aおよびR3bは、連結されて環状構造物を形成し得るか;
またはR3aおよびR3bは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて、複素環式構造物を形成し得;
そして
Xaa4は、式VIaのアミノ酸残基:
ここで、R4aは、Hと、OHおよびCO2R4cからなる群から選択される部分で置換され得るC1〜C8アルキルとからなる群から選択され;
R4bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R4cは、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;そして
Xaa5は、式VIIのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R5aは、(CH2)n5a−X5aであり;
n5aは、1〜6であり;
X5aは、H、NH2およびC4〜C7アミン含有脂肪族複素環式環からなる群から選択され;
R5bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R5cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
ここで、R5cおよびR5aは、連結されて、4〜6員の複素環式環を形成し得、ここで、該複素環式環は、0〜2個の置換基を有し得、そのような各置換基は、独立して、OH、F、C1〜C4アルキル、−NHC(=NH)NH2、アリールおよびNR5eR5fからなる群から選択され;
R5eは、H、C1〜C4アルキル、−C(=O)(CH2)n5b−X5bおよび−CH2(CH2)n5c−X5bからなる群から選択され;
R5fは、H、C1〜C4アルキルおよび−CH2(CH2)n5d−X5cからなる群から選択され;
n5bは、1、2、3および4からなる群から選択され;
n5cおよびn5dは、独立して、2、3および4からなる群から選択され;
X5bおよびX5cは、独立して、HおよびNR5gR5hからなる群から選択され;
R5gおよびR5hは、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa6は、式VIIIaのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R6aは、C1〜C8アルキル、アリールC1〜C4アルキル、C4〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該C1〜C8アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルは、OHおよびO(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される部分で置換され得;
R6bは、Hであり;
R6cは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;そして
Xaa7は、式IXのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R7aは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、2−チエニル、およびOHで置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R7bは、Hおよび2−チエニルであり;
R7cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
そして
Xaa8は、式Xaのアミノ酸残基:
であり、
ここで、R8aは、(CH2)m8a−X8aであり;
m8a=1〜5であり;
X8aは、H、NH2および−NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
R8bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;そして
Xaa9は、直接の結合および式XIaのアミノ酸残基
からなる群から選択され、
ここで、R9aは、C1〜C5アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、HおよびC1〜C5アルキルからなる群から選択され;
ここで、R9aおよびR9bは、5〜7員のシクロアルキル環を形成し得;
R9cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
そして
Zは、NHR11bであり;
ここで、R11bは、H、C1〜C8アルキル、C4〜C8シクロアルキル、C7〜C12ビシクロアルキル、C7〜C12シクロアルキルアリールおよびC1〜C4アルキルC4〜C8シクロアルキルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
本発明は、公知のナトリウム利尿ペプチドと比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する新規NPR−Bアゴニストが、高い眼内圧を低下させるためおよび緑内障を処置するために有用であるという知見に一部基づく。したがって、本発明は概して、新規NPR−Bアゴニスト、およびナトリウム利尿ペプチドまたはナトリウム利尿タンパク質によって媒介される障害を処置するまたは予防する方法におけるそれらの使用に関する。1つの特に好ましい実施形態において、本明細書中に記載される新規NPR−Bアゴニストは、好ましくは、本明細書中に記載されるような1つ以上の新規NPR−Bアゴニストを含む薬学的組成物を用いて、緑内障に関連することが多い高い眼内圧を低下させることによって、緑内障などの眼疾患の処置のために製剤化される。他の好ましい実施形態において、本明細書中に記載される新規NPR−Bアゴニストは、他のナトリウム利尿ペプチドまたはナトリウム利尿タンパク質によって媒介される障害(例えば、心臓血管障害、腎障害、肺障害、骨格障害、受精能障害(fertility disorder)および線維症)を処置するために製剤化される。
本発明は、公知のナトリウム利尿ペプチドの生物学的活性と比べて、ある特定の局面において改善された生物学的活性を有する新規NPR−Bアゴニストを提供する。本発明の新規ペプチドは、通常および通常でないアミノ酸を含む。通常のアミノ酸は、下記の表1に示されるような標準的な3文字コードに従って特定される。
B−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Z(I)
を含み、ここで、
Bは、H、Rb1−、Rb2−C(O)−、Rb2−S(O2)−、Rb3−Baa−からなる群から選択され;
Baaは、通常のα−アミノ酸、通常でないα−アミノ酸またはβ−アミノ酸であり;
Rb1は、NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルケニル;NRb4Rb5、OHまたはORb6によって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルアリール;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキニル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたアリールC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルC3〜C8環状アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC3〜C6環状アルキルC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルチオC2〜C10アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルスルホニルC1〜C4アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルスルホキシルC1〜C10アルキル;C1〜8アルキルによって必要に応じて置換されたCH3−(CH2)qb−O−[−CH2−(CH2)nbO]mb−CH2−(CH2)pb−,2−チアゾロから選択され;
qb=0〜3であり、
nb=1〜3であり、
mb=1〜3であり、
pb=1〜3であり、
Rb2は、NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルケニル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたアリールC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキニル;NRb4Rb5、OHまたはORb6によって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルアリール;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルC3〜C8環状アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC3〜C6環状アルキルC1〜C12アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルチオC1〜C10アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルスルホニルC1〜C10アルキル;NRb4Rb5、OH、ORb6、C3〜C8環状アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって必要に応じて置換されたC1〜C9アルキルスルホキシルC1〜C4アルキル、CH3−(CH2)qb−O−[−CH2−(CH2)nbO]mb−CH2−(CH2)pb−から選択され;
qb=0〜3であり、
nb=1〜3であり、
mb=1〜3であり、
pb=0〜3であり、Rb3は、H、Rb1−、Rb2−C(O)−またはRb2−S(O2)−から選択され;
Rb4、Rb5およびRb6は、独立して、HまたはC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa1は、直接の結合、通常のα−アミノ酸;通常でないα−アミノ酸;β−アミノ酸;γ−アミノ酸;または式IIa〜yの残基:
R1aは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1bは、H、OHによって必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OHによって必要に応じて置換された(substitiuted)ヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され;
R1cは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1dは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1aおよびR1bは、一緒にあわせて複素環式環を形成し得;
n1は、0〜3であり;
Xaa2は、式IIIa〜gのアミノ酸残基:
R2aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1〜C2アルキルC3〜C7シクロアルキルおよびアリールC1〜C2アルキルからなる群から選択され;
R2bおよびR2cは、独立して、H、メチル、エチル、プロピル;およびイソプロピルからなる群から選択されるが、ただし、R2bおよびR2cのうちの少なくとも1つはHであり;
R2dは、0〜3個の置換基を表し、そのような各置換基は、独立して、H、Cl、F、Br、NO2、NH2、CN、CF3、OH、OR2eおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R2aおよびR2bまたはR2aおよびR2cは、一緒にあわせて複素環式環を形成し得;
R2eは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択されるか;または
Xaa1およびXaa2は、共に、式IVa〜bのアミノ酸残基
Xaa3は、Gly、Ala、通常のD−α−アミノ酸、通常でないD−α−アミノ酸および式Vaのアミノ酸残基:
ここで、R3aは、HまたはC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3bは、H、−(CH2)n3a−X3aからなる群から選択され;
n3aは、1〜5であり;
X3aは、H、NR3cR3dからなる群から選択され;
R3cおよびR3dは、独立して、H、C1〜C8アルキル、−(C=N)−NH2および−(CH2)n3bX3bからなる群から選択され;
n3bは、1〜4であり;
X3bは、NR3eR3f、C5〜C6ヘテロアリール、C4〜C7ヘテロシクリル、−NHC(=N)NH2からなる群から選択され;
R3eおよびR3fは、独立して、H、C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
ここで、R3eおよびR3fは、環状構造物を形成し得;
R3aおよびR3bは、連結されて環状構造物を形成し得るか;
もしくはR3aおよびR3bは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて複素環式構造物を形成し得るか;
または
Xaa2およびXaa3は、共に、式Vbのアミノ酸残基:
R3hは、C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
Xaa4は、式VIa〜hのアミノ酸残基
n4aは、1または2であり;
R4bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R4cは、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;そして
X4aは、OH、CO2R4d、NR4eR4f、SR4g、4−イミダゾイル、4−ヒドロキシフェニルであり;
R4d、R4eおよびR4fは、独立して、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R4gは、C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
m4aおよびm4bは、独立して、0または1から選択され;
R4hは、C2〜C6アルキルであるか;
または
Xaa3およびXaa4は、共に、式VIb〜hのアミノ酸残基から選択され得;
Xaa5は、式VIIのアミノ酸残基:
ここで、R5aは、(CH2)n5a−X5aであり;
n5aは、1〜6であり;
X5aは、H、NH2およびC4−7アミン含有脂肪族複素環式環からなる群から選択され;
R5bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R5cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
ここで、R5cおよびR5aは、連結されて、4〜6員の複素環式環を形成し得るか、またはN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて、単環式もしくは二環式の複素環式構造物を形成し得;ここで、上記複素環式環は、0〜3個の置換基を有し得、そのような各置換基は、独立して、OH、OR5d、F、C1〜C4アルキル、−NHC(=NH)NH2、アリールおよびNR5eR5fからなる群から選択され;
R5dは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリールから選択され;
R5eは、H、C1〜C4アルキル、−C(=O)(CH2)n5b−X5b、−CH2(CH2)n5c−X5bからなる群から選択され;
R5fは、H、C1〜C4アルキル、−CH2(CH2)n5d−X5cからなる群から選択され;
n5bは、1、2、3および4からなる群から選択され;
n5cおよびn5dは、独立して、2、3および4からなる群から選択され;
X5bおよびX5cは、独立して、H、NR5gR5hからなる群から選択され;
R5gおよびR5hは、独立して、H、C1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Xaa6は、式VIIIa〜dのアミノ酸残基:
ここで、R6aは、C1〜C8アルキル、アリールC1〜C4アルキル、C4〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルS(C1〜C4アルキル)およびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、上記C1〜C8アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルは、OH、O(C1〜C4アルキル)、S(C1〜C4アルキル)およびNR6dR6eからなる群から選択される部分で置換され得;
R6bは、Hであり;
R6cは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R6dおよびR6eは、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
ここで、R6aおよびR6cは、OH、C1〜C4アルキル、NH2およびFからなる群から選択される部分で置換され得る環状構造物を形成し得るか;
もしくはR6aおよびR6cは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて複素環式構造物を形成し得るか;
または
Xaa5およびXaa6は、共に、式VIIIeのアミノ酸残基:
Xaa7は、式IXa〜bのアミノ酸残基:
ここで、R7aは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、2−チエニル、(CH2)n7a−X7a、およびOHで置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R7bは、Hおよび2−チエニルであり;
R7cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R7dは、C1〜C4アルキルであり;
n7aは、1および2からなる群から選択され;
X7aは、2−チエニル、C(=O)OR7e、C(=O)NH2、S(=O)2OH、OS(=O)2OH、B(OH)2、P(=O)(OH)2およびOP(=O)(OH)2からなる群から選択され;
ここで、R7eは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
Xaa8は、式Xa〜gのアミノ酸残基:
m8a=1〜5であり;
X8aは、H、NH2および−NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
R8bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R8cは、H、NH2およびOHからなる群から選択され;
Y8aは、CH(R8d)およびSからなる群から選択され;
R8dは、H、アリールおよびOHからなる群から選択され;
Y8bは、CH(R8e)およびNHからなる群から選択され;
R8eは、H、NH2およびOHからなる群から選択され;
Y8cは、CH2およびNR8fの群から選択され;
R8fは、H、−C(=NH)NH2および−C(=O)CH2NH2の群から選択されるか;
または
Xaa7およびXaa8は、共に、式Xhのアミノ酸残基:
Xaa9は、直接の結合および式XIa〜cのアミノ酸残基
ここで、R9aは、C1〜C5アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、H、C1〜C5アルキルからなる群から選択され;
ここで、R9aおよびR9bは、5〜7員のシクロアルキル環を形成し得;
R9cは、H、メチルからなる群から選択されるか;
または
Xaa8およびXaa9は、共に、式XIdの残基:
そして
Zは、H、OR11a、NHR11b通常のα−アミノ酸、通常でないα−アミノ酸、β−アミノ酸;ならびに通常のα−アミノ酸、通常でないα−アミノ酸およびβ−アミノ酸からなる群から選択される2〜30個のアミノ酸からなるペプチドからなる群から選択され;
ここで、R11aおよびR11bは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C4〜C8シクロアルキル、C7〜C12ビシクロアルキル、C7〜C12シクロアルキルアリール、C1〜C4アルキルC4〜C8シクロアルキルまたは式XIIa〜cの残基:
Bは、Rb1−、Rb2−C(O)−からなる群から選択され;
Rb1は、NRb4Rb5によって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルから選択され;
Rb2は、NRb4Rb5によって必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルから選択され;
Rb4およびRb5は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa1は、直接の結合、通常のα−アミノ酸;通常でないα−アミノ酸;β−アミノ酸;または式IIa、IIs、IIt、IIuおよびIIv:
R1aは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1bは、H、OHによって必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OHによって必要に応じて置換されたヒドロキシC1〜C6アルキルから選択され;
R1cは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1aおよびR1bは、一緒にあわせて、複素環式環を形成し得;
n1は、0〜3であり;そして
Xaa2は、式IIIaまたは式IIIbのアミノ酸残基:
R2aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1〜C2アルキルC3〜C7シクロアルキルおよびアリールC1〜C2アルキルからなる群から選択され;
R2bおよびR2cは、独立して、H、メチル、エチル、プロピル;およびイソプロピルからなる群から選択されるが、ただし、R2bおよびR2cのうちの少なくとも1つはHであり;
R2dは、0〜3個の置換基を表し、そのような各置換基は、独立して、H、Cl、F、Br、NO2、NH2、CN、CF3、OH、OR2eおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R2aおよびR2bまたはR2aおよびR2cは、一緒にあわせて、複素環式環を形成し得;
R2eは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され;そして
Xaa3は、式Vaのアミノ酸残基:
ここで、R3aは、HまたはC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3bは、H、−(CH2)n3a−X3aからなる群から選択され;
n3aは、1〜5であり;
X3aは、HおよびNR3cR3dからなる群から選択され;
R3cおよびR3dは、独立して、H、C1〜C8アルキル、−(C=N)−NH2および−(CH2)n3bX3bからなる群から選択され;
n3bは、1〜4であり;
X3bは、NR3eR3f、C5〜C6ヘテロアリール、C4〜C7ヘテロシクリル、−NHC(=N)NH2からなる群から選択され;
R3eおよびR3fは、独立して、H、C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
ここで、R3eおよびR3fは、環状構造物を形成し得;
R3aおよびR3bは、連結されて環状構造物を形成し得るか;
またはR3aおよびR3bは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて、複素環式構造物を形成し得;
そして
Xaa4は、式VIaのアミノ酸残基:
ここで、R4aは、Hと、OH、CO2R4c、C(=O)−NH2、5〜6員のヘテロアリール、C1〜C10アルキル、C5〜C8シクロアルキルC1〜C10アルキルおよびC5〜C8シクロアルキルからなる群から選択される部分で置換され得るC1〜C8アルキルとからなる群から選択され;
n4aは、1または2であり;
R4bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R4cは、HおよびC1〜3アルキルからなる群から選択され;そしてXaa5は、式VIIのアミノ酸残基:
ここで、R5aは、(CH2)n5a−X5aであり;
n5aは、1〜6であり;
X5aは、H、NH2およびC4−7アミン含有脂肪族複素環式環からなる群から選択され;
R5bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R5cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
ここで、R5cおよびR5aは、連結されて、4〜6員の複素環式環を形成し得、ここで、上記複素環式環は、0〜2個の置換基を有し得、そのような各置換基は、独立して、OH、OR5d、F、C1〜C4アルキル、−NHC(=NH)NH2、アリールおよびNR5eR5fからなる群から選択され;
R5dは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリールから選択され;
R5eは、H、C1〜C4アルキル、−C(=O)(CH2)n5b−X5b、−CH2(CH2)n5c−X5bからなる群から選択され;
R5fは、H、C1〜C4アルキルおよび−CH2(CH2)n5d−X5cからなる群から選択され;
n5bは、1、2、3および4からなる群から選択され;
n5cおよびn5dは、独立して、2、3および4からなる群から選択され;
X5bおよびX5cは、独立して、H、NR5gR5hからなる群から選択され;
R5gおよびR5hは、独立して、H、C1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa6は、式VIIIaのアミノ酸残基:
ここで、R6aは、C1〜C8アルキル、アリールC1〜C4アルキル、C4〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルS(C1〜C4アルキル)およびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、上記C1〜C8アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルは、OH、O(C1〜C4アルキル)およびS(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される部分で置換され得;
R6bは、Hであり;
R6cは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;そして
Xaa7は、式IXaのアミノ酸残基:
ここで、R7aは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、2−チエニル、およびOHで置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R7bは、Hおよび2−チエニルであり;
R7cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
そして
Xaa8は、式X(a)〜(g)のアミノ酸残基:
ここで、R8aは、(CH2)m8a−X8aであり;
m8a=1〜5であり;
X8aは、H、NH2および−NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
R8bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;そして
Xaa9は、直接の結合、および式XIa〜cのアミノ酸残基
ここで、R9aは、C1〜C5アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、HおよびC1〜C5アルキルからなる群から選択されるか;
またはR9aおよびR9bは、5〜7員のシクロアルキル環を形成し得;
R9cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
そして
Zは、NHR11bであり;
ここで、R11bは、H、C1〜C8アルキル、C4〜C8シクロアルキル、C7〜C12ビシクロアルキル、C7〜C12シクロアルキルアリール、C1〜C4アルキルC4〜C8シクロアルキル、または式XIIa〜cの残基
Rb1は、C6〜C10アルキル、およびNRb4Rb5によって置換されたC6〜C10アルキルからなる群から選択され;
Rb2は、C6〜C10アルキル、およびNRb4Rb5によって置換されたC6〜C10アルキルからなる群から選択され;
Rb4およびRb5は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa1は、直接の結合、通常のα−アミノ酸;通常でないα−アミノ酸;β−アミノ酸;式IIaの残基、式IIsの残基、式IItの残基、式IIuの残基および式IIvの残基
ここで、R1aは、HおよびC1〜C4アルキルから選択され;
R1bは、H、OHによって必要に応じて置換されたC1〜C4アルキル、およびOHによって必要に応じて置換されたヒドロキシC1〜C4アルキルから選択され;
R1cは、H、C1〜C6アルキルから選択され;
R1aおよびR1bは、一緒にあわせて、複素環式環を形成し得;
n1は、0、1であり;そして
Xaa2は、式IIIのアミノ酸残基:
R2aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1〜C2アルキルC3〜C7シクロアルキルおよびアリールC1〜C2アルキルからなる群から選択され;
R2bおよびR2cは、独立して、H、メチル、エチル、プロピル;およびイソプロピルからなる群から選択されるが、ただし、R2bおよびR2cのうちの少なくとも1つはHであり;
R2dは、0〜3個の置換基を表し、そのような各置換基は、独立して、H、Cl、F、Br、CN、CF3、OH、OR2eおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R2eは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され;そして
Xaa3は、式Vaのアミノ酸残基:
ここで、R3aは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3bは、Hおよび−(CH2)n3a−X3aからなる群から選択され;
n3aは、1〜5であり;
X3aは、HおよびNR3cR3dからなる群から選択され;
R3cおよびR3dは、独立して、H、C1〜C8アルキルおよび−(C=N)−NH2からなる群から選択され;
R3aおよびR3bは、連結されて環状構造物を形成し得るか;
またはR3aおよびR3bは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と連結されて、複素環式構造物を形成し得;
そして
Xaa4は、式VIaのアミノ酸残基:
R4bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R4cは、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;そして
Xaa5は、式VIIのアミノ酸残基:
ここで、R5aは、(CH2)n5a−X5aであり;
n5aは、1〜6であり;
X5aは、H、NH2およびC4〜7アミン含有脂肪族複素環式環からなる群から選択され;
R5bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R5cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
ここで、R5cおよびR5aは、連結されて、4〜6員の複素環式環を形成し得、ここで、上記複素環式環は、0〜2個の置換基を有し得、そのような各置換基は、独立して、OH、F、C1〜C4アルキル、−NHC(=NH)NH2、アリールおよびNR5eR5fからなる群から選択され;
R5eは、H、C1〜C4アルキル、−C(=O)(CH2)n5b−X5bおよび−CH2(CH2)n5c−X5bからなる群から選択され;
R5fは、H、C1〜C4アルキルおよび−CH2(CH2)n5d−X5cからなる群から選択され;
n5bは、1、2、3および4からなる群から選択され;
n5cおよびn5dは、独立して、2、3および4からなる群から選択され;
X5bおよびX5cは、独立して、HおよびNR5gR5hからなる群から選択され;
R5gおよびR5hは、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
Xaa6は、式VIIIaのアミノ酸残基:
ここで、R6aは、C1〜C8アルキル、アリールC1〜C4アルキル、C4〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、上記C1〜C8アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルは、OHおよびO(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される部分で置換され得;
R6bは、Hであり;
R6cは、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;そしてXaa7は、式IXのアミノ酸残基:
ここで、R7aは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、2−チエニル、およびOHで置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R7bは、Hおよび2−チエニルであり;
R7cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
そして
Xaa8は、式Xaのアミノ酸残基:
ここで、R8aは、(CH2)m8a−X8aであり;
m8a=1〜5であり;
X8aは、H、NH2および−NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
R8bは、Hおよびメチルからなる群から選択され;そして
Xaa9は、直接の結合および式XIaのアミノ酸残基
ここで、R9aは、C1〜C5アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bは、HおよびC1〜C5アルキルからなる群から選択され;
ここで、R9aおよびR9bは、5〜7員のシクロアルキル環を形成し得;
R9cは、Hおよびメチルからなる群から選択され;
そして
Zは、NHR11bであり;
ここで、R11bは、H、C1〜C8アルキル、C4〜C8シクロアルキル、C7〜C12ビシクロアルキル、C7〜C12シクロアルキルアリールおよびC1〜C4アルキルC4〜C8シクロアルキルからなる群から選択される。
−3791=−NH−CH(CH2−CH3)−CH2−CH3
本明細書中に記載される新規ペプチドのN末端は、H(化合していないN末端に対して)または、特定の末端のカルボン酸、スルホン酸、もしくはN末端のアミノ酸の記号の前における別の末端基に対する省略形を付加することによって、明白な形態で示される。
Hex=ヘキサン酸
Hex−=ヘキサノイル− である。
Bは、結合、Occ、Oct、Sbt、1319、1320および5587から選択され;
Xaa1は、Gly、AR−201−49、AR−201−68、ala、abu、his、aze、pro、pip、thz、thi、asn、ser、His、Ala、Ser、Bal、Sni、Az3およびGabから選択され;
Xaa2は、Phe、Pcf、Nmf、Pbf、Pff、Pmf、Eaa.Mcf、ThkおよびMtfから選択され;
Xaa3は、Gly、Aib、Ebc、通常のD−α−アミノ酸および通常でないD−α−アミノ酸から選択され得、好ましくは、Gly、Fhy、Apc、Egz、Aib、Ebc、ala、lys、lys(Me2)、arg、leu、nle、ctb、abu、AR−385−12、Egg、ser、orn、orn(Me2)およびdap(Me2)から選択され;
Xaa4は、Leu、Nva、Nle、Hle、Npg、ChaおよびAlaから選択され得;
Xaa5は、Lys、Orn、Hly、Hpa、Dab、Arg、前述のアミノ酸のいずれかのN(アルキル)誘導体、Nmk、Hpr、Pro、Tfp、Apr、Eaz、Hyp、Tap、Tap(G)、Tap(Bal)、Tap(Et)、Tap(Ae)、Tap(Ap)、Amp、PipおよびChyから選択され;
Xaa6は、結合、Leu、Ile、Nml、Tap、Npg、SH−158、Dap(Me2)、Cpg、Val、Tbg、Chg、Hle、Nle、および上記のアミノ酸のいずれかのN(アルキル)誘導体から選択され;
Xaa7は、Asp、Val、BB725、BB727、Ser、ThrおよびCyaから選択され;
Xaa8は、Arg、Nmr、Pro、Eaz、Pca、Orn、Fhz、Har、Nar、Cyr、Mmr、Dmr、Bmr、Opyおよび上記のアミノ酸のいずれかのN(アルキル)誘導体から選択され;
Xaa9は、Ile、Tbg、Deg、Egz、Aml、1860、Che、Nmi、Leu、Val、EcbおよびEcaから選択され;そして
Xaa10は、結合、SerおよびそのN(アルキル)誘導体から選択される。
本発明は、被験体における疾患を処置するまたは予防する方法にも関し、その方法は、本明細書中に記載されるような1つ以上のNPR−Bアゴニストを含む治療有効量の組成物をその被験体に投与する工程を包含し、ここで、その疾患は、以下のうちの1つである。上記被験体は、哺乳動物(例えば、ヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、マウスまたはラット)であり得る。特定の実施形態において、上記被験体は、ヒトである。
「処置」および「処置する」とは、被験体に薬物を投与することもしくは適用すること、または疾患もしくは健康に関係する異常の治療上の利益を得る目的のために被験体に対して手技もしくはモダリティーを実施することを指す。本願全体にわたって使用される用語「治療上の利益」とは、上記被験体の状態の医学的処置に関してその被験体の福祉を促進するまたは向上させる任意のもののことを指す。これには、疾患の徴候または症状の頻度または重症度の低下が含まれるが、これらに限定されない。治療上の利益には、緑内障を有する被験体における緑内障に関連する徴候または症状の減少も含まれる。例えば、緑内障を有する患者における治療上の利益は、罹患している眼における視野喪失がさらに進行しないか、または罹患している眼における視野喪失の進行速度が遅くなるか、または視力が改善する場合に、得られる。
緑内障は、世界的に失明の主原因の第2位である(Thylefors and Negrel 1994,Bull World Health Organ.72:323−326)。開放隅角緑内障(OAG)と閉塞隅角緑内障とをあわせると、世界的に失明の主原因の第2位である(Quigley and Broman,2006 Br J
Ophthalmol.90:262−267)。閉塞隅角緑内障は、アジア人口においてより一般的であり(Fosterら、2000,Arch Ophthalmol.118:1105−11)、開放隅角緑内障は、黒人の患者においてより一般的に見られる(Leskeら、2007,Ophthalmic Epidemiol.14:166−172)。緑内障は、視力喪失のリスクが罹病期間とともに増大する進行性疾患である。世界中の高齢人口に照らして、この失明に至る障害の影響は、将来大きくなると予想され得る。
糖尿病性腎症は、長年にわたる真性糖尿病に由来する進行性の腎疾患である。実験的証拠から、ナトリウム利尿ペプチドが、真性糖尿病に見られる糸球体の異常において病態生理学的役割を果たすことが示されている。BNPの過剰発現が、糖尿病のストレプトゾトシン誘発性マウスモデルにおいて糖尿病性腎症を予防した(Makinoら、2006,Diabetologia.49:2514−2524)。ストレプトゾトシン誘発性の糖尿病ラットを用いた別の研究では、心臓のCNP mRNA濃度が2.6倍低下した(Waltherら、2000,J Mol Endocrinol.24:391−395)。糖尿病の遺伝モデルである非肥満の糖尿病マウスでは、糖尿病マウスから得られたメサンギウム細胞が、NPR−Cの恒常的な過剰発現を示した;これは、ANPまたはCNP処置に対してcGMP生成の応答が弱いことに関連した(Ardaillouら、1999,Kidney Int 55:1293−1302)。
血管平滑筋細胞(VSMC)の異常な成長は、多くの血管疾患の共通原因である。成長阻害物質と成長促進物質との均衡が乱れることにより、それらの細胞の過剰増殖、およびこのプロセスにおいて主要な役割を果たすと見られるナトリウム利尿ペプチドを含む血管作用性物質がもたらされる。初期の実験的知見は、グアニリルシクラーゼが結合したナトリウム利尿ペプチドレセプターが、血管平滑筋細胞の成長に対するナトリウム利尿ペプチドの抗増殖活性を媒介することを示している(Hutchinsonら、1997,Cardiovasc Res.35:158−167)。エキソビボ実験は、CNPによるラットVSMCの成長の直接的な阻害を示した(Furuyaら、1991,Biochem Biophys Res Commun.177:927−931)。さらに、ラットVSMCの遊走を、CNPによって阻害することができた(Ikedaら、1997,Arterioscler Thromb Vasc Biol.17:731−736)。CNP遺伝子導入が、インビボにおいてブタ大腿動脈のVSMC増殖を減少させ、その作用は、CNPペプチドの適用よりも優れていた(Pelisekら、2006,J
Gene Med.8:835−844)。別の報告では、CNP遺伝子導入が、インビボにおいてブタの冠状動脈の血管リモデリングを抑制し(Morishigeら、2000,J Am Coll Cardiol.35:1040−1047)、ゆえに、VSMCの過剰増殖を相殺するためにCNPを用いる理論的根拠がさらに強化された。
かなりの証拠が、心血管疾患、特に心不全におけるナトリウム利尿ペプチドについての中心的な病態生理学的役割を支持している。この適応症においてCNPに焦点を合わせる利点は、NPR−A活性がこの異常において低下することが示された(Dickeyら、2007,Endocrinology.148:3518−3522,Nakamuraら、1994,Circulation.90:1210−1214)一方で、NPR−Bの反応性が変化しないことである。血漿CNPが心不全患者では高いという事実(Del Ryら、2005,Eur J Heart Fail.7:1145−1148,Del Ryら、2007,Peptides.28:1068−1073)は、末梢血管系において代償的な血管拡張反応の一部と解釈される(Del Ryら、2005,Eur J Heart Fail.7:1145−1148,Wrightら、2004,Hypertension.43:94−100)。心不全の伝統的な処置は、心筋細胞の喪失および肥大を防ぐことによって心機能の支持を目指すものである。CNPは、心筋細胞の活力に対する正の作用を介して心機能を支持することができる(Rosenkranzら、2003,Cardiovasc Res.57:515−522,Tokudomeら、2004,Endocrinology.145:2131−2140)。また、CNPは、心臓線維症を減少させ(Horioら、2003,Endocrinology.144:2279−2284)、その作用は、ANPまたはBNPによる作用よりも強かった。イヌにおける研究の結果から、CNPの潜在的な変力作用が示された(Beaulieuら、1997,Am J Physiol.273:H1933−1940)ことから、CNPが心不全を処置する潜在能力が支持される。
アテローム性動脈硬化症は、動脈の血管壁における慢性炎症反応である。インビトロでの証拠は、CNPが、血管平滑筋細胞の増殖および遊走において阻害性の役割を有することを示唆している(Furuyaら、1991,Biochem Biophys Res Commun.177:927−931,Shinomiyaら、1994,Biochem Biophys Res Commun.205:1051−1056)。C型ナトリウム利尿ペプチドは、インビボにおいてウサギおよびラットの損傷を受けた動脈における新生内膜肥厚を阻害した(Furuyaら、1995,Ann N Y Acad Sci.748:517−523,Uenoら、1997,Circulation.96:2272−2279)。ウサギでのアテローム性動脈硬化症の実験モデルにおいて、CNPの局所注入が、内皮の機能の保護および新生内膜肥厚(普通は内皮損傷に起因する)の防止をもたらした(Gaspariら、2000,Clin Exp Pharmacol Physiol.27:653−655)。
動脈形成は、側副小動脈が機能的な側副動脈に成長することを指し、それは、その小動脈の壁に対してずれ応力を引き起こす血圧の上昇および流量の増加に関連がある。この事象の刺激は、動脈閉塞性疾患を処置するストラテジーを提示する(van Royenら、2001,Cardiovasc Res.49:543−553)。冠動脈側副血流に対するANPの有益な作用は、それより以前に示されていた(Kyriakidesら、1998,Clin Cardiol.21:737−742)。
いくつかの刊行物が、炎症反応の調節におけるCNPの役割を示唆している:バルーン損傷のウサギ頚動脈のモデルにおいて、CNPのインビボ発現が、炎症性マーカーICAM−1の発現を低下させ、推定ではNO生成の増強を介して、マクロファージの浸潤を減少させた(Qianら、2002,Circ Res 91:1063−1069)。別の研究では、インビトロでのラットの大動脈平滑筋細胞において、CNPが、炎症性サイトカイン(インターロイキン−1および腫瘍壊死因子−α)によって誘導されるiNOSの転写活性化、ゆえに、NOの生成を増大させた(Marumoら、1995,Endocrinology.136:2135−2142)。実験的急性心筋炎を有するラットにおけるCNP注入によって、CD68陽性炎症細胞の浸潤が減少し、単球化学誘引物質タンパク質−1の心筋中および血清中のレベルが低下した(Obataら、2007,Biochem Biophys Res Commun.356:60−66)。P−セレクチンの発現を選択的に減弱することによって、CNPは、マウスにおいて急速かつ可逆的かつ濃度依存的な様式で、IL−1βまたはヒスタミンによって誘導される白血球ローリングを抑制した(Scotlandら、2005,Proc Natl Acad Sci USA.102:14452−14457)。マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症のモデルでは、CNPの注入によって、気管支肺胞洗浄液中のIL−1βレベルが著しく低下した(Murakamiら、2004,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.287:L1172−1177)。
基礎の白血球活性化が高い(内皮一酸化窒素シンターゼノックアウトマウス)または急性炎症状態(IL−1βまたはヒスタミンによって誘導される)下の動物におけるインビボのマウスの腸間膜後毛細管細静脈において、CNPは、急速、可逆的かつ濃度依存的な様式で基礎の白血球ローリングを抑制した。CNPは、血小板と白血球との相互作用を阻害することもできた(Scotlandら、2005,Proc Natl Acad Sci USA.102:14452−14457)。マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症のモデルにおいて、14日間にわたるCNPの注入は、肺胞および間質領域へのマクロファージの浸潤を有意に阻害した(Murakamiら、2004,Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol.287:L1172−1177)。CNPは、ICAM−1(Qianら、2002,Circ Res 91:1063−1069)およびP−セレクチン(Scotlandら、2005,Proc Natl Acad Sci USA.102:14452−14457)などの細胞接着分子の発現を低下させ、接着分子の調節におけるその役割をさらに強化することも知られている。
局所的なCNP生成およびCNPレセプター発現が、以前に糸球体(Teradaら、1994,Am J Physiol.267:F215−222,Loheら、1995,J Am Soc Nephrol.6:1552−1558,Mattinglyら、1994,Kidney Int.46:744−747,Deanら、1994,Am J Physiol.266:F491−496)、腎臓細胞(Zhaoら、1994,Kidney Int.46:717−725)およびメサンギウム細胞(Sugaら、1992,Hypertension.19:762−765)において実証されていることから、腎臓の生理機能における役割が示唆される。いくつかの異常において、血漿中または尿中のCNPレベルが変化する。血漿中または尿中のCNPは、ネフローゼ症候群において増加し(Cataliottiら、2002,Am J Physiol
Renal Physiol 283:F464−472)、CNPは、腎機能障害を伴う肝硬変における尿中で増加し(Gulbergら、2000,Gut.47:852−857)、腎臓および尿におけるCNPのレベルは、実験的糖尿病において増加し(Shinら、1998,J Endocrinol.158:35−42)、そしてNPレベルは、慢性腎疾患において上昇したが、血液透析または移植の後に低下した(Horl
2005,J Investig Med 53:366−370)。
ヒト肝臓における局所的なナトリウム利尿ペプチド系に対する証拠は、mRNA解析に由来する;3つすべてのNPR、すなわち、NPR−A、NPR−BおよびNPR−Cに対する特定の転写物が、ANPおよびCNPに対するmRNAとともに検出することができたが、BNPとともに検出することはできなかった(Vollmarら、1997,Gut.40:145−150)。慢性肝疾患の間に、肝線維症および門脈高血圧症の病因において役割を果たすと考えられている肝星細胞(Friedman 1993,N Engl J Med.328:1828−1835)は、筋線維芽細胞の表現型を獲得し、増殖し、そして線維症に関連する構成要素を合成する。筋線維芽細胞の肝星細胞におけるCNPによるNPR−Bの活性化が、成長と収縮の両方を阻害することが示された(Taoら、1999,J Biol Chem.274:23761−23769)ことから、慢性肝疾患の間に、CNPが肝線維形成と、関連する門脈高血圧症との両方を妨げ得ることが示唆された。
CNPは、肺組織において局所的に合成されることが示されたので、気道開存性に対する作用を有し得る(Sugaら、1992,Circ Res.71:34−39)。インビトロでのCNPは、培養された大動脈平滑筋細胞におけるcGMP生成において、ANPよりも1桁強力だった。
陰茎勃起は、勃起組織のスポンジ様の領域の1つである海綿体の平滑筋の弛緩に依る。ラットおよびウサギの海綿体の(cavernosal)膜にNPR−Bが存在することが、Kimらによって示された(Kimら、1998,J Urol.159:1741−1746)。Kimらは、CNPが、この組織におけるcGMPの生成の引き金を引くことができることおよびそのようにする際にCNPがBNPおよびANPよりもかなり強力であることも示した。NPR−Bが、ヒト陰茎海綿体に位置することも示された;海綿体の筋条片を用いたオーガンバス(organ bath)研究において、0.1nM〜1μMの濃度のCNPが、平滑筋を5%〜40%弛緩させた(Kutheら、2003,J Urol.169:1918−1922);勃起不全におけるCNPの役割についてのさらなる支持は、CNPレベルが勃起不全の存在、重症度および持続期間に関連することを示している最近の研究(Vlachopoulosら、2008,Eur Urol.印刷中)に由来する。
Scheit 1994,DNA Cell Biol.13:409−417,Chrismanら、1993,J Biol Chem.268:3698−3703);精巣内の輸精管の近傍に位置するヒトライディッヒ細胞は、CNPとNPR−Bレセプターとの両方を含む(Middendorffら、1996,J Clin Endocrinol Metab.81:4324−4328)。CNPは、精製されたマウスライディッヒ細胞においてインビトロで(Khurana and Pandey 1993,Endocrinology.133:2141−2149)、ならびにヒトの精巣の静脈においてインビボで(Forestaら、1991,J Clin Endocrinol Metab.72:392−395)テストステロンレベルを上昇させることができた。テストステロンは、精子形成の開始、プロセシングおよび維持を活性化するので、CNPは、精子形成に対する即時型の影響力を有する。ラットへのインビボでのナトリウム利尿ペプチドの局所注射により、精巣の血流の、用量に関係した増加が引き起こされた(Collinら、1997,Int J Androl.20:55−60)。
妊娠の高血圧障害である子癇前症は、通常、高い血圧に関連し、妊娠の約2〜8%に影響する。胎盤への不適当な血液の供給によって内皮の機能不全がもたらされ、最終的には、母体の内皮および腎臓および肝臓が損傷される。重篤な子癇前症では、BNPレベルが高く、これは、この異常に関連する心室のストレスおよび/または無症候性の心機能不全を反映し得る(Resnikら、2005,Am J Obstet Gynecol.193:450−454)。子宮内発育遅延または子癇前症を伴う妊娠は、正常妊娠と比べて胎盤において減少し、子宮筋層において増加するという、CNPの逆の制御を示した(Stepanら、2002,Fetal Diagn Ther.17:37−41)一方で、母体のCNP血漿レベルは、一定のままであった;これは、これらの病態生理学的異常のヒト生殖組織におけるこのペプチドの代償的なまたは原因となる器官特異的機能を示し得、これにより、CNPの適用が利点を有し得ることが示唆された。
小人症は、200を超える別個の病状によって引き起こされ得る。C型ナトリウム利尿ペプチドは、そのレセプターであるNPR−Bを通じて作用する、軟骨内骨化(endochondrial ossification)を刺激するので(Tamuraら、2004,Proc Natl Acad Sci USA.101:17300−17305,Miyazawaら、2002,Endocrinology.143:3604−3610)、長軸方向の骨の成長において重要な役割を果たす(Olney 2006,Growth Horm IGF Res.16 Suppl A:S6−14)。長骨異常(lbab)と呼ばれる、CNP遺伝子における自然発生的な常染色体劣性の点変異は、マウスにおいて重篤な小人症を引き起こす(Yoderら、2008,Peptides.29:1575−1581,Tsujiら、2008,Biochem Biophys Res Commun.376:186−190)。マウスにおいてCNPが完全に存在しないことにより、小人症および早期死亡がもたららされた(Chushoら、2001,Proc Natl Acad Sci USA.98:4016−4021)。
インビトロおよびエキソビボ研究から、CNPが成長板内で作用することが示された。軟骨細胞を増殖することによって合成される可能性が最も高いCNP(Chushoら、2001,Proc Natl Acad Sci USA.98:4016−4021)は、局所的に作用してさらなる増殖を刺激する。相反するエレメントとして、Erk MAPキナーゼ経路の活性化を介して軟骨内骨化を負に制御するがゆえに軟骨細胞の増殖および軟骨マトリックスの生成を阻害するFGF/FGFR−3経路が知られている(Krejciら、2005,J Cell Sci.118:5089−5100)。軟骨細胞において標的にされるCNP過剰発現は、軟骨において線維芽細胞成長因子レセプター3が活性化された軟骨形成不全のマウスモデルにおいて小人症を妨げることから、それらのシグナル伝達経路の直接的な相互作用が示唆される(Yasodaら、2004,Nat Med.10:80−86)。さらに、Ozasaらは、CNPが、FGFによるMAPKカスケードの活性化に拮抗することができることから、そのCNP/NPR−B経路が軟骨形成不全の処置における新規の治療標的として魅力的であることを見出した(Ozasaら、2005,Bone.36:1056−1064)。CNPはまた、FGF2誘発性の発現、いくつかのマトリックスメタロプロテアーゼを含むいくつかのマトリックスリモデリング分子の放出および活性化にも部分的に拮抗した。CNPは、FGFシグナル伝達とは無関係に、マトリックス生成のアップレギュレーションを刺激した(Krejciら、2005,J Cell Sci.118:5089−5100)。
関節炎疾患の処置および/または予防のためにナトリウム利尿ペプチドを使用することに対する理論的根拠は、CNPが骨格成長、特に、損傷を受けた軟骨を安定化することができる軟骨細胞外マトリックスの生成に関与するという観察結果に由来する(Chushoら、2001,Proc Natl Acad Sci USA.98:4016−4021,Yasodaら、2004,Nat Med.10:80−86)。
CNPは、軟骨のインビボ再生にとって有益な特徴である、軟骨細胞におけるグルコサミノグリカンおよび軟骨コラーゲン(II型)の合成に対して刺激性の活性を有する(Krejciら、2005,J Cell Sci.118:5089−5100,Yasodaら、2004,Nat Med.10:80−86)。治療的な目的のために個体から抽出され得る限られた数の細胞からエキソビボで組織を生成するために、細胞増殖の刺激を有することも必要である。鍵となる刊行物において、Waldmanらは、高密度の3D培養物において、低用量のCNP(10〜100pM)が、最も高い用量での細胞充実性の最大43%増加という軟骨細胞増殖を誘発したことを報告した。より高用量のCNP(10nM)は、組織の細胞充実性に影響することなくマトリックス沈着を主に刺激した(Waldmanら、2008,Tissue Eng Part A.14:441−448)。したがって、CNPは、インビトロでの軟骨成長中の軟骨細胞の増殖とECMの沈着の両方の調節因子(modulator)として適している。
骨の成長の重要な制御因子としてのNPR−B/CNP系の役割は、いくつかの刊行物によって確証された:NPR−Bノックアウトマウスは、骨の成長の減少を示した(Tamuraら、2004,Proc Natl Acad Sci USA.101:17300−17305,Pfeiferら、1996,Science.274:2082−2086);CNP遺伝子が欠失したマウスも、骨の成長の減少を示し、軟骨細胞におけるCNPの過剰発現によってこの表現型をレスキューすることができた(Chushoら、2001,Proc Natl Acad Sci USA.98:4016−4021);マウスにおけるBNPの過剰発現は、骨格の過成長をもたらした(Sudaら、1998,Proc Natl Acad Sci USA.95:2337−2342)。より詳細には、CNPは、軟骨細胞の増殖およびマトリックスの形成を促進することができた(Krejciら、2005,J Cell Sci.118:5089−5100,Ozasaら、2005,Bone.36:1056−1064)。軟骨内骨化のインビトロモデルである胎仔マウスの脛骨の器官培養物を用いたとき、長軸方向の骨の成長がCNPによって刺激された(Yasodaら、1998,J Biol Chem.273:11695−11700)。
脳幹にNPR−Cレセプターが広範に分布することは、ナトリウム利尿ペプチドの神経調節作用においてNPR−Cが関与することを示唆し(Abdelalimら、2008,Neuroscience.155:192−202)、これにより、脳に適用されたときに種々の末梢作用を誘起することが示された(Puurunen and Ruskoaho 1987,Eur J Pharmacol.141:493−495,Bianciottiら、2001,Regul Pept.102:127−133)。麻酔下のラットにおける心房性ナトリウム利尿ペプチドの脳室内投与は、例えば、胃酸分泌の刺激をもたらし、それは迷走神経切断術によって完全に無効になることから、迷走神経の関与が示唆された(Puurunen and Ruskoaho 1987,Eur
J Pharmacol.141:493−495)。Sabbatiniらによる2つの研究において、ラットにおけるCNPの脳室投与が、NPR−Cレセプターの活性化および迷走神経反射によって外分泌の膵液の排出量を用量依存的に増強した(Sabbatiniら、2005,Eur J Pharmacol.524:67−74,Sabbatiniら、2007,Eur J Pharmacol.577:192−202)ので、内因性CNPの作用が模倣された。
いくつかの刊行物が、腫瘍細胞上にナトリウム利尿ペプチドレセプターが存在することを示していることから、一連の他の細胞型において示されているような、CNPの適用を介してそれらの細胞の増殖に影響する潜在能力が示唆される。
種々の器官系における線維性の事象を調査しているいくつかの研究が、ナトリウム利尿ペプチド、特にCNPの適用によって、疾患進行に対して有益な作用がもたらされることを示している。線維芽細胞におけるCNP媒介性のcGMP生成のより一般的な作用は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼカスケードの活性化の遮断であり(Chrisman and Garbers 1999,J Biol Chem.274:4293−4299)、これは、任意の種類の線維症、特に多臓器の全身性の線維症/硬化症を処置するために利用され得る;CNPによる単一器官の線維症の処置は、以下のデータによって支持される:
マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症のモデルにおいて、CNPの注入は、気管支肺胞洗浄液中の炎症性IL−1βレベルを著しく低下させ、肺胞および間質領域へのマクロファージの浸潤を阻害し、そしてAshcroftスコアおよび肺ヒドロキシプロリン量の有意な減少によって示されるように線維症を著しく減弱させた(Murakamiら、2004,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.287:L1172−1177)。
Int 53:1143−1151,Osawaら、2000,Nephron.86:467−472)。特に、CNPは、MCP−1の分泌も阻害し、糸球体メサンギウム細胞からのコラーゲンIVの生成を減少させた(Osawaら、2000,Nephron.86:467−472)。
本発明の他の実施形態は、高いIOP、緑内障、高眼圧症および/または網膜神経節細胞の喪失に関連する被験体における疾患の処置または予防に関する、本明細書中に記載される少なくとも1つの新規NPR−Bアゴニストを含む薬学的組成物に関する。
本明細書中で使用されるとき、用語「有効量」または「治療有効量」とは、B型ナトリウム利尿ペプチドレセプターの機能および/または活性を活性化する薬剤の量のことを指す。本明細書中に記載される新規NPR−Bアゴニストは、高いIOPまたは高眼圧症を有する患者において眼内圧を低下させるかまたは高眼圧症を処置する。したがって、有効量は、高い眼内圧または高眼圧症に関連する任意の疾患(例えば、上で議論された疾患のいずれか)の程度を検出可能におよび繰り返し回復させる、減少させる、最小にするまたは限定するのに十分な量である。
本明細書中に示される方法に関して、NPR−Bアゴニストは、当業者に公知の任意の様式で製剤化され得る。本明細書中に示される組成物において、NPR−Bアゴニストの濃度は、高い眼内圧または高眼圧症に関連する眼疾患の処置および/または予防において有益であると当業者に知られているかまたは考えられている任意の濃度であり得る。
本発明の組成物の投与は、当業者に公知の任意の方法によるものであり得るが、しかしながら、局所投与が好ましい。局所的、結膜下、眼周囲、眼球後、テノン嚢下(subtenon)、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、強膜近傍(juxtascleral)および脈絡膜上(suprachoroidal)の投与をはじめとした、眼への局所的な経路のすべてを使用し得ることが企図される。全身投与または非経口投与(静脈内、皮下、筋肉内および経口の送達を含むがこれらに限定されない)も実行可能であり得る。最も好ましい投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内注射もしくはテノン嚢下注射、または生体崩壊性もしくは非生体崩壊性のデバイスの硝子体内留置もしくはテノン嚢下留置、または溶液もしくは懸濁液の局所的な眼への投与、またはゲル製剤の後強膜近傍(posterior juxtascleral)投与である。
本発明のある特定の実施形態において、上記被験体は、特定の眼疾患の処置または予防を対象にした1つ以上の第2の治療形態を受けている。
sclera)および/または線維柱帯を切開する。強膜弁は、所定の位置に緩く縫い戻される。結膜の切り口は、しっかり閉じられる。手術後、上記房水は、いくらかの抵抗力をもたらす強膜弁の下の穴を通り、濾過胞(bleb)と呼ばれる結膜の下の膨らんだ空間に集まる。次いで、上記房水は、結膜における血管を通って吸収されるか、または結膜を横切って涙液膜に達する。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含められる。以下の実施例において開示される手法は、本発明を実施する際に十分に機能することが本発明者らによって発見された手法であり、ゆえにその実施のための好ましい様式を構成すると考えられ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更が行われ得、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなおも同様または類似の結果が得られることを認識するべきである。
材料および方法
材料および方法ならびに一般的な方法は、以下の実施例によってさらに例証される:
溶媒:
さらに精製することなく、特定の品質で溶媒を使用した。
使用した試薬は、Advanced ChemTech(Bamberg,Germany)、Sigma−Aldrich−Fluka(Deisenhofen,Germany)、Bachem(Heidelberg,Germany)、J.T.Baker(Phillipsburg,USA)、Iris Biotech(Marktredwitz,Germany)、Lancaster(Griesheim,Germany)、VWR(Darmstadt,Germany)、NeoMPS(Strasbourg,France)、Novabiochem(Merck Biosciences,Bad Soden,Germany,2003年からDarmstadt,Germany)および(und) Acros(Geel,Belgium,配給元 Fisher Scientific GmbH,Schwerte,Germany)、Peptech(Cambridge,MA,USA)、Synthetech(Albany,OR,USA)、Pharmacore(High Point,NC,USA)、Anaspec(San Jose,CA,USA)から購入し、さらに精製することなく、特定の品質で使用した。
ペプチドの解析を、分析用のHPLC法の後にESI−MSまたはMALDI−MS検出を用いて行った。分析的なクロマトグラフィのために、ESI−MS(Finnigan LCQイオントラップ質量分析計)を備えたHewlett Packard 1100−システムを使用した。そのイオントラップにおける衝撃ガスとしてヘリウムを使用した。クロマトグラフィ分離のために、30℃のRP−18−カラム(Vydac(Merck)を使用した。バイナリーグラジエントをすべてのクロマトグラムに適用した(5〜95%B,線形,A:水中の0.1%TFAおよびB:CH3CN中の0.1%TFA)。UV検出は、λ=220nmにおいて行われた。
以下のグラジエント溶媒:A:H2O中の0.05%TFAおよびB:CH3CN中の0.05%TFAとともにVarian PLRP−S(10μm,100Å)カラム(150×25mmまたは150×50mm)を用いて分取HPLC分離を行った。
AAV 一般的な手順
Ac アセチル
Acm アセトアミドメチル
DCM ジクロロメタン
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Fig. 図
Fmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
H 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ
MALDI マトリックス支援レーザー脱離/イオン化
Me メチル
min 分
ml ミリリットル
MS 質量分析
MW 分子量
NMP N−メチルピロリドン
Ph フェニル
RP 逆相
tBu tert−ブチル
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
UV 紫外線
実施例2
ペプチドの合成
Fmoc−tBu−ストラテジーを用いて、直鎖ペプチドを合成した。ポリプロピレン注射器において手動で、または自動合成装置(Multisyntech,Witten製のSyroまたはZinsser−Analytic,Frankfurt製のSophas)によって、合成を行った。
NPR−Aは、安定的にトランスフェクトされた細胞においてサイクリックGMPの生成を誘導した
NPR活性化に対する化合物の特異性を評価するために、NPR−Aでトランスフェクトされたヒト293−T細胞(Potter and Garbers 1992,J Biol Chem.267:14531−14534)を刺激実験に使用する。
NPR−Bはヒト緑内障線維柱帯細胞(GTM−3)においてサイクリックGMPの生成を誘導した
化合物がNPR−Bを活性化する能力を、内因的にNPR−Bを発現するGTM−3細胞を用いる機能アッセイ(Pang,Shadeら、1994)において評価した。このアッセイでは、サイクリックGMP(cGMP)の用量依存的な生成を測定し、EC50値を算出する。NPR−Bに対する天然に存在するリガンド、すなわち、CNPを内部標準として使用し、それらの細胞の最大cGMP生成を測定し、それによりCNPに対する、試験化合物の活性化値を算出する。
ウサギにおける有効性
30μLの試験品目の製剤1滴をウサギの眼に投与した(n=8〜10)。投薬の直前である0時間、および再度、投薬の4時間後まで1時間ごとに各眼の眼内圧(IOP)を評価した。所与の製剤の有効性を、0時間における処置前のIOPの読み取り値と処置後の読み取り値との差に基づいて決定した。15%を超えるIOPの最大パーセント減少が、「+」記号で示された。15%未満の最大IOP減少には、「−」記号が割り当てられた。
表5:実施例5に記載された方法に従って本発明の新規化合物を用いたときのインビボにおける結果
Claims (17)
- 式:
の化合物であって、
ここで、Bは、Rb2−C(O)−であり、かつRb2がC6〜C10アルキルであり、そして
R11bは、H、およびC1〜C8アルキルからなる群から選択される、化合物。 - Occ−Sni−Nmf−leu−Leu−Hyp−Nml−Asp−Arg−Ile−NH2(配列番号436)
である、請求項1に記載の化合物。 - Occ−Sni−Phe−orn(Me2)−Leu−Hyp−Nml−Asp−Arg−Che(配列番号518)
である、化合物。 - 式:
の化合物であって、ここで、Bは、Rb2−C(O)−であり、かつRb2がC6〜C10アルキルであり、そして
R11bは、H、およびC1〜C8アルキルからなる群から選択される、化合物。 - Occ−ser−Phe−leu−Leu−Hyp−Nml−Asp−Arg−Ile−NH2 (配列番号530)
である、請求項4に記載の化合物。 - 式:
の化合物であって、ここでBは、Rb2−C(O)−であり、かつRb2がC6〜C10アルキルであり、そして
R11bは、H、およびC1〜C8アルキルからなる群から選択される、化合物。 - Occ−Sni−Phe−hse−Leu−Hyp−Nml−Asp−Arg−Ile−NH2(配列番号560)
である、請求項6に記載の化合物。 - 式:
の化合物であって、ここで、Bは、Rb2−C(O)−であり、かつRb2がC6〜C10アルキルであり、そして
R11bは、H、およびC1〜C8アルキルからなる群から選択される、化合物。 - Occ−Sni−Phe−leu−Leu−Hyp−Nml−Asp−Arg−Ile−NH2(配列番号182)
である、請求項8に記載の化合物。 - 式:
の化合物であって、ここで、BがRb2−C(O)−であり、かつRb2がNRb4Rb5によって置換されたC6−C10アルキルであり、
Rb4およびRb5が、独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、そして
R11bが、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択される、化合物。 - 化合物であって、
から選択される化合物。 - H−Adx−Hgl−Sni−Phe−leu−Leu−Hyp−Nml−Asp−Arg−Ile−NH2(配列番号538)
である、請求項11に記載の化合物。 - 式:
の化合物であって、ここで、Bは、Rb2−C(O)−であり、かつRb2がC6〜C10アルキルであり、そして
R11bは、H、およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、そして
該化合物は、Occ−Sni−Phe−orn(Me2)−Leu−Hyp−Nml−Asp−Arg−Ile−NH2(配列番号269)ではない、化合物。 - 眼内圧を低下させることを必要とする対象において眼内圧を低下させるための、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
- 前記眼内圧が緑内障と関連する、請求項14に記載の組成物。
- 眼疾患を処置することを必要とする対象において眼疾患を処置するための、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物を含む組成物であって、該眼疾患が緑内障、高い眼内圧または高眼圧症である、組成物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物および1つ以上の賦形剤を含む薬学的組成物。
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