TWI614629B - 預測癌症放射線治療之預後的分析器及方法 - Google Patents

預測癌症放射線治療之預後的分析器及方法 Download PDF

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馬念涵
Tao Sheng Chung
鍾道生
An Lun Li
李安倫
Yao Ning Chan
詹曜寧
Chien Lung Chen
陳建隆
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National Central University
國立中央大學
Chang, Huan Cheng
張煥禎
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Abstract

本發明提供一種預測癌症放射線治療之預後的分析器，包含偵測裝置及運算裝置。偵測裝置可偵測檢體中複數個微型核醣核酸的表現量，而微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-374a-5p以及hsa-miR-148a-3p。運算裝置可將微型核醣核酸的表現量以羅吉斯迴歸分析(Logistic regression)進行運算，依據所得之計算值，據以判斷預後不良或預後良好。

Description

預測癌症放射線治療之預後的分析器及 方法
本發明是關於一種癌症預後之分析器及分析方法，特別是有關於一種預測癌症放射線治療預後之分析器及分析方法。
癌症，又名為惡性腫瘤，係指細胞的不正常增生，導致身體器官無法正常運作，且這些增生的細胞可能侵犯附近的其他器官，或跟著血液及淋巴運行而轉移到身上各處。此外，癌症也會導致身體疲累、體重減輕、貧血、疼痛、虛弱及憂鬱的情況，亦時常伴隨著其他病原菌的感染。全世界每年有超過一千兩百萬人被診斷出癌症，由此可見，癌症的治療與其預後的評估已成為一個刻不容緩的議題。
目前癌症的治療方法主要有三種：放射線治療、化學治療以及手術。而目前在各類型的癌症患者中，大約有50%的病患需要接受放射線治療，但在一些案例中顯示部份腫瘤會對放射線治療產生抗性，使得放射線治療後容易 出現復發的情形，導致預後狀況不佳。
因此，目前極需一種可用於預測癌症放射線治療之預後的分析器及分析方法。
有鑑於現有技術所面臨的問題，本發明提供一種預測癌症放射線治療之預後的分析器，包含偵測裝置及運算裝置。偵測裝置配置以偵測檢體中複數個微型核醣核酸(miRNA)的表現量，而微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO：2)以及hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO：3)。運算裝置配置以將微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-215-5p表現量除以hsa-miR-130a-3p表現量之比值為A，當A小於或等於0.09723時，X=1，當A大於0.09723時，X=0；hsa-miR-215-5p表現量除以hsa-miR-29a-3p表現量之比值為B，當B小於或等於0.001005時，Y=1，當B大於0.001005時，Y=0；癌症期數以Z表示，並將該X、Y、Z代入下列公式(1)：-99.036+(39.434*X)+(59.996*Y)+(19.636*Z)=N 式(1)，依據所得之N值，據以判斷預後不良或預後良好。
在本發明多個實施方式中，所述分析器更包含一判定結果輸出裝置配置以判斷預後結果，當N大於或等於-10.51代表預後不良，當N小於-10.51代表預後良好。
本發明之一態樣係提供一種預測癌症放射線治療之預後的分析器，包含偵測裝置及運算裝置。偵測裝置配置以偵測一檢體中複數個微型核醣核酸的表現量，而微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO：5)以及hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO：6)。運算裝置配置以將微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-let-7b-5p表現量之比值為A2，當A2大於或等於0.07765，W=1，當A2小於0.07765，W=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-19b-3p表現量之比值為B2，當B2大於或等於0.004635，X2=1，當B小於0.004635，X2=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-374a-5p表現量之比值為C，當C大於或等於0.4640，Y2=1，當C小於0.4640，Y2=0；以及癌症期數以Z2表示，並將該W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)=N2 式(2)，並依據N2值，據以判斷預後不良或預後良好。
在本發明多個實施方式中，所述分析器更包含一判定結果輸出裝置配置以判斷預後結果，當N2大於或等於0.2145代表預後不良，當N2小於0.2145代表預後良好。
在本發明多個實施方式中，檢體包含血液、尿液、唾液或腹水液。
在本發明多個實施方式中，檢體係選用放射線治療前之檢體。
本發明之一態樣提供一種預測癌症放射線治療之預後分析的方法，包含下列步驟：自檢體中獲得複數個微型核醣核酸，微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p；偵測檢體中之微型核醣核酸的表現量；對微型核醣核酸的表現量進行運算，其中(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-let-7b-5p表現量)=A2，當A2大於或等於0.07765，W=1，當A2小於0.07765，W=0；(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-miR-19b-3p表現量)=B2，當B2大於或等於0.004635，X2=1，當B2小於0.004635，X2=0；(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-miR-374a-5p表現量)=C，當C大於或等於0.4640時，Y2=1，當C小於0.4640時，Y2=0；以及癌症期數以Z2表示，並將該W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)=N2 式(2)，並依據所得之N2值判斷預後不良或預後良好。
在本發明多個實施方式中，當N2大於或等於0.2145代表預後不良，當N2小於0.2145代表預後良好。
在本發明多個實施方式中，檢體包含血液、尿液、唾液或腹水液。
在本發明多個實施方式中，檢體係選用放射線治療前之檢體。
本發明之一態樣係提供一種預測癌症放射線治療之預後的分析器，包含偵測裝置及運算裝置。偵測裝置配置以偵測一檢體中複數個微型核醣核酸的表現量，而微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO：7)。運算裝置配置以將微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-let-7b-5p表現量之比值為A3，當A3大於或等於2.041時，X3=1，當A3小於2.041時，X3=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-148a-3p表現量之比值為B3，當B3大於或等於13.57時，Y3=1，當B3小於13.57時，Y3=0；癌症期數以Z3表示，並將該X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)=N3 式(3)，並依據所得之N3值，據以判斷預後不良或預後良好。
在本發明多個實施方式中，所述分析器更包含一判定結果輸出裝置配置以判斷預後結果，當N3大於或等於-0.6205代表預後不良，當N3小於-0.6205代表預後良好。
在本發明多個實施方式中，檢體包含血液、尿液、唾液或腹水液。
在本發明多個實施方式中，檢體係選用放射線治療後之檢體。
本發明之一態樣提供一種預測癌症放射線治療之預後分析的方法，包含下列步驟：自檢體中獲得複數個微型核醣核酸，微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p、hsa-let-7b-5p以及hsa-miR-148a-3p；偵測檢體中之微型核醣核酸的表現量；對微型核醣核酸的表現量進行運算，其中(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-let-7b-5p表現量)=A3，當A3大於或等於2.041時，X3=1，當A3小於2.041時，X3=0；(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-miR-148a-3p表現量)=B3，當B3大於或等於13.57時，Y3=1，當B3小於13.57時，Y3=0；以及癌症期數以Z3表示，並將該X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)=N3 式(3)；以及依據該N3值判斷預後不良或預後良好。
在本發明多個實施方式中，當N3大於或等於-0.6205表預後不良，當N3小於-0.6205代表預後良好。
在本發明多個實施方式中，檢體包含血液、尿液、唾液或腹水液。
在本發明多個實施方式中，檢體係選用放射線治療後之檢體。
本發明所提供之預測癌症放射線治療之預後的分析器及分析方法，可藉由癌症患者在接受放射線治療前或治療後所抽取之檢體中複數個微型核醣核酸的表現量，經過本發明所提供之公式(1)、公式(2)及公式(3)運算且判斷患者接受放射線治療之預後效果，使癌症患者可在接受放射線 治療前或治療後，預先得知其治療前或治療後的預後效果，對癌症患者提供實質上的幫助。
100‧‧‧分析器
110‧‧‧偵測裝置
130‧‧‧運算裝置
200‧‧‧分析器
210‧‧‧偵測裝置
230‧‧‧運算裝置
250‧‧‧判定結果輸出裝置
S310‧‧‧步驟
S330‧‧‧步驟
S350‧‧‧步驟
本發明內容的實施方式可從下面的詳細描述並結合參閱附圖得到最佳的理解。要強調的是，按照在業界的標準實務做法，各種特徵不一定是按比例繪製。事實上，為了清楚的討論各種特徵的尺寸可任意放大或縮小。
第1圖係根據本發明一些實施方式繪示出之一種預測癌症放射線治療之預後的分析器示意圖。
第2圖係根據本發明一些實施方式繪示出之另一種預測癌症放射線治療之預後的分析器示意圖。
第3圖係根據本發明一些實施方式繪示出之一種預測癌症放射線治療之預後分析的方法流程圖。
第4圖係根據本發明一些實施方式繪示出之ROC曲線圖。
第5圖係根據本發明一些實施方式繪示出之ROC曲線圖。
第6圖係根據本發明一些實施方式繪示出之ROC曲線圖。
以下將以圖式揭露本發明之複數個實施方式，為明確說明起見，許多實務上的細節將在以下敘述中一併說 明。然而，應瞭解到，這些實務上的細節不應用以限制本發明。也就是說，在本發明部分實施方式中，這些實務上的細節是非必要的。此外，文中所示之化學結構式將以簡單示意的方式繪示之。
於本文中，除非內文中對於冠詞有所特別限定，否則『一』與『該』可泛指單一個或多個。將進一步理解的是，本文中所使用之『包含』、『包括』、『具有』及相似詞彙，指明其所記載的特徵、區域、整數、步驟、操作、元件與/或組件，但不排除其所述或額外的其一個或多個其它特徵、區域、整數、步驟、操作、元件、組件，與/或其中之群組。
經由前述內容，可得知目前在癌症患者中，大約有50%的病患需要接受放射線治療，其中包含頭頸癌與大腸直腸癌的病患。但在一些案例中，部分腫瘤會對放射線治療產生抗性，使得治療後容易出現復發的情形，導致預後狀況不佳。
有鑒於此，本發明提供一種預測癌症放射線治療之預後的分析器及分析方法，可藉由癌症患者在接受放射線治療前或治療後所抽取之檢體中複數個微型核醣核酸(miRNA)的表現量，經過本發明所提供之公式(1)、公式(2)及公式(3)運算結果，進而判斷患者接受放射線治療前或治療後之預後效果，使癌症患者可在接受放射線治療前或治療後，預先得知其治療前或治療後的預後效果。
請參照第1圖，第1圖係根據本發明一些實施方 式繪示出之一種預測癌症放射線治療之預後的分析器示意圖。根據一些實施方式，分析器100包含偵測裝置110及運算裝置130。
在一些實施方式中，偵測裝置110可偵測檢體中複數個微型核醣核酸的表現量，而微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO：2)、hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO：3)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO：5)、hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO：6)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO：7)。偵測裝置110可為即時定量聚合酶鏈鎖反應(real-time quantitative polymerase chain reaction，qPCR)儀器，此儀器可在去氧核醣核酸(DNA)擴增反應中，以螢光染劑偵測每次聚合酶鏈鎖反應(polymerase chain reaction，PCR)循環後產物的表現量。
在一些實施方式中，運算裝置130可將微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-215-5p表現量除以hsa-miR-130a-3p表現量之比值為A，當A小於或等於0.09723時，X=1，當A大於0.09723時，X=0；hsa-miR-215-5p表現量除以hsa-miR-29a-3p表現量之比值為B，當B小於或等於0.001005時，Y=1，當B大於0.001005時，Y=0；癌症期數以Z表示，並將該X、Y、Z代入下列公式(1)： -99.036+(39.434*X)+(59.996*Y)+(19.636*Z)=N 式(1)，並依據所得之N值，據以判斷預後不良或預後良好。
在一些實施方式中，運算裝置130可將微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-let-7b-5p表現量之比值為A2，當A2大於或等於0.07765時，W=1，當A2小於0.07765時，W=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-19b-3p表現量之比值為B2，當B2大於或等於0.004635時，X2=1，當B2小於0.004635時，X2=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-374a-5p表現量之比值為C，當C大於或等於0.4640時，Y2=1，當C小於0.4640時，Y2=0；癌症期數以Z2表示，並將該W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)=N2 式(2)，並依據所得之N2值，據以判斷預後不良或預後良好。
在一些實施方式中，運算裝置130可將微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-let-7b-5p表現量之比值為A3，當A3大於或等於2.041時，X3=1，當A3小於2.041時，X3=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-148a-3p表現量之比值為B3，當B3大於或等於13.57時，Y3=1，當B3小於13.57時，Y3=0；癌症期數以Z3表示，並將該X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)=N3式 (3)，並依據所得之N3值，據以判斷預後不良或預後良好。
在一些實施方式中，運算裝置130可為電腦。
根據一些實施方式，當N大於或等於-10.51代表預後不良，當N小於-10.51代表預後良好。
根據一些實施方式，當N2大於或等於0.2145表預後不良，當N2小於0.2145代表預後良好。
根據一些實施方式，當N3大於或等於-0.6205表預後不良，當N3小於-0.6205代表預後良好。
在一些實施方式中，運算裝置130包含輸出裝置，而輸出裝置包含顯示螢幕、印表機、語音系統或其組合等，可將其公式(1)、公式(2)或公式(3)運算後所得之計算值(N值、N2值或N3值)分別顯示於螢幕上、所印出之紙張上或藉由語音系統直接告知所得之N值、N2值或N3值。
詳細而言，偵測裝置110與運算裝置130間之訊號傳遞可透過有線或無線方式，但不以此為限。在一些實施方式中，偵測裝置110電性連接運算裝置130，以傳遞訊號。在另一些實施方式中，偵測裝置110與運算裝置130間之訊號傳遞係透過紅外線或藍芽等方式。
前述之檢體可包含自病患抽取分離之血液、唾液或腹水液。在一些實施方式中，如利用公式(1)及公式(2)進行預後分析，所述檢體係選用病患在放射線治療前所抽取分離之檢體。在一些實施方式中，如利用公式(3)進行預後分析，所述檢體係選用病患在放射線治療後所抽取分離之檢體。
接著，請參照第2圖，第2圖係根據本發明一些實施方式繪示出之另一種預測癌症放射線治療之預後的分析器示意圖。根據一些實施方式，分析器200包含偵測裝置210運算裝置230及判定結果輸出裝置250。其中，偵測裝置210及運算裝置230的細節可參照第1圖中偵測裝置110及運算裝置130的敘述，因此在此便不再贅述。
在一些實施方式中，判定結果輸出裝置250可根據運算裝置230所得之N值、N2值或N3值判斷受測者係屬於「預後良好」或「預後不良」。在一些實施方式中，判定結果輸出裝置250更可進一步藉由上述複數個微型核醣核酸的表現量，經加權後繪出其接受者操作特徵(receiver operating characteristic，ROC)曲線，並計算出ROC曲線下的面積(area under curve，AUC)。其中，AUC=0.5為無鑑別力；0.7≦AUC≦0.8為可接受的鑑別力；0.8≦AUC≦0.9為優良的鑑別力；0.9≦AUC≦1.0為極佳的鑑別力。因此，可藉由AUC值判斷本公式的鑑別力。
根據一些實施方式，偵測裝置210、運算裝置230與判定結果輸出裝置250之間的訊號傳遞可透過有線或無線方式，但不以此為限。在一些實施方式中，偵測裝置210、運算裝置230與判定結果輸出裝置250之間彼此電性連接，以傳遞訊號。在另一些實施方式中，偵測裝置110、運算裝置130與判定結果輸出裝置250之間的訊號傳遞係透過紅外線或藍芽等方式。
本發明另提供一種預測癌症放射線治療之預後 分析的方法，包含下列步驟：自檢體中獲得複數個微型核醣核酸；對所述複數個微型核醣核酸的表現量進行運算以得到計算值(如N值、N2值或N3值)；以及依據此計算值判斷預後良好或預後不良。
請參照第3圖。第3圖係根據本發明一些實施方式繪示出之一種預測癌症放射線治療之預後分析的方法流程圖。
步驟S310，係自檢體中獲得複數個微型核醣核酸。根據一些實施方式，所述複數個微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO：2)以及hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO：3)。根據一些實施方式，所述複數個微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO：5)及hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO：6)。根據一些實施方式，所述複數個微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO：7)。在一些實施方式中，步驟S130中獲得微型核醣核酸的方法可經由一般的微型核醣核酸萃取方法，或利用市售之Ambion mirVana miRNA Isolation Kit的標準程序。
在一些實施方式中，所述檢體為自病患抽取分離之血液、唾液或腹水液。在一些實施方式中，如欲用於進 行預後分析的微型核糖核酸為hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO：2)以及hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO：3)時，所述檢體係選用病患在放射線治療前所抽取分離之檢體。在一些實施方式中，如欲用於進行預後分析的微型核糖核酸為hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO：5)及hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO：6)時，所述檢體係選用病患在放射線治療前所抽取分離之檢體。在一些實施方式中，如欲用於進行預後分析的微型核糖核酸為hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO：7)時，所述檢體係選用病患在放射線治療後所抽取分離之檢體。
步驟S330，係對所述複數個微型核醣核酸的表現量進行運算以得到計算值。根據一些實施方式，其中(hsa-miR-215-5p表現量)/(hsa-miR-130a-3p表現量)=A，當A小於或等於0.09723時，X=1，當A大於0.09723時，X=0；(hsa-miR-215-5p表現量)/(hsa-miR-29a-3p表現量)=B，當B小於或等於0.001005，Y=1，當B大於0.001005，Y=0；癌症期數以Z表示，並將該X、Y、Z代入下列公式(1)：-99.036+(39.434*X)+(59.996*Y)+(19.636*Z)=N 式(1)，並依據所得之N值判斷預後不良或預後良好。
根據一些實施方式，其中hsa-miR-130a-3p表 現量除以hsa-let-7b-5p表現量之比值為A2，當A2大於或等於0.07765時，W=1，當A2小於0.07765時，W=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-19b-3p表現量之比值為B2，當B2大於或等於0.004635時，X2=1，當B2小於0.004635時，X2=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-374a-5p表現量之比值為C，當C大於或等於0.4640時，Y2=1，當C小於0.4640時，Y2=0；癌症期數以Z2表示，並將該W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)=N2 式(2)，並依據所得之N2值，據以判斷預後不良或預後良好。
根據一些實施方式，其中hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-let-7b-5p表現量之比值為A3，當A3大於或等於2.041時，X3=1，當A3小於2.041時，X3=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-148a-3p表現量之比值為B3，當B3大於或等於13.57時，Y3=1，當B3小於13.57時，Y3=0；癌症期數以Z3表示，並將該X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)=N3 式(3)，並依據所得之N3值，據以判斷預後不良或預後良好。
在一些實施方式中，對所述複數個微型核醣核酸的表現量進行運算之前，本發明之分析方法更包含偵測檢體中之微型核醣核酸的表現量。其中，偵測的方法可包含下列步驟。首先，若步驟S310所獲得之檢體係為接受放射線 治療前所抽取，其欲分析之微型核醣核酸遂利用專一性的引子(primer)進行反轉錄以形成hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p之互補DNA(complementary DNA，cDNA)；接著，利用螢光探針(probe)來偵測hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p之cDNA，並進行擴增反應同時釋放出螢光物質，隨著擴增的次數越多，螢光訊號也越強，再透過偵測螢光強度來達成定量的目的。在一些實施方式中，若步驟S310所獲得之檢體係為接受放射線治療後所抽取，hsa-miR-130a-3p、hsa-let-7b-5p以及hsa-miR-148a-3p係依照如同上述之方式達成定量的目的。
步驟S350，係依據計算值判斷預後不良或預後良好。在一些實施方式中。根據一些實施方式，當N大於或等於-10.51代表預後不良，當N小於-10.51代表預後良好。根據一些實施方式，當N2大於或等於0.2145表預後不良，當N2小於0.2145代表預後良好。根據一些實施方式，當N3大於或等於-0.6205表預後不良，當N3小於-0.6205代表預後良好。
最後，根據醫療人員在受測者接受放射線治療後，利用電腦斷層、核磁共振、正子掃描、腫瘤標記或其組合觀察病灶，並以固體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumor，RECIST)，判定 放射線治療為完全有效(complete response，CR)、部分有效(partial response，PR)或疾病惡化(progressive disease,PD)。其中，被判定為完全有效或部分有效者即為前述「預後良好」中所述的「良好」情形；而被判定為疾病惡化者即為前述「預後不良」中的「不良」情形。藉此，可以將本發明實施例所預後的結果與實際情況做比較進而驗證上述實施方式的鑑別力。
詳細而言，RECIST之判斷標準係以腫瘤總長度來測量，其中「完全有效」係代表腫瘤完全消失，並於四星期後再次確認；「部分有效」係代表腫瘤最大徑和減少30%；「疾病惡化」係代表腫瘤最大徑和增加20%且其絕對值增加超過5毫釐(mm)或出現新病變。
以下提供一實施例，實際將本發明所提供之公式運用於癌症病人放射線治療預後的分析。本實施例之檢體來源為27位罹患頭頸癌或大腸直腸癌的受測者血液。其中，頭頸癌包含：扁桃腺癌、鼻咽癌、下咽癌、軟齶癌、口咽癌、喉癌、舌癌、頭頸部腫瘤；大腸直腸癌則包含：乙狀結腸癌、直腸癌、肛門癌。由於頭頸癌及大腸直腸癌的患者，在臨床上的治療常常無法透過手術移除腫瘤，因此放射線治療變成為此類患者常用的治療手段之一。據此，若是能於放射線治療前，即可預測患者使用放射線治療之預後情況，將可協助醫療人員選擇更適合的治療方法，以對患者提供更實質且即時的幫助。
首先，每一位受測者會於放射線治療前及治療 後進行血液檢體採集，並分離出檢體中的血漿。接著，再將血漿中的微型核醣核酸萃取出，此時所萃取出之微型核醣核酸吸光值260/280約在1.5至1.6，且微型核醣核酸的總需求量約為0.5微克(μg)。
然後，若是於放射線治療前所採集之檢體，將所萃取出之微型核醣核酸進行反轉錄以形成hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p之互補DNA(complementary DNA，cDNA)，再利用螢光探針(probe)來偵測hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p之cDNA，並進行擴增反應同時釋放出螢光物質，隨著擴增的次數越多，螢光訊號也越強，再透過偵測螢光強度以得到hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p之cDNA分別的CT(Threshold cycle)值，並將其分別與具有高度保守性的RNU6或RNU48之CT值相減，以分別得到△CT1、△CT2、△CT3、△CT4、△CT5、△CT6。據此，治療前之hsa-miR-130a-3p表現量以2-△CT1表示；hsa-miR-215-5p表現量以2-△CT2表示；hsa-miR-29a-3p表現量以2-△CT3表示；hsa-let-7b-5p表現量以2-△CT4表示；hsa-miR-19b-3p表現量以2-△CT5表示；以及hsa-miR-374a-5p表現量以2-△CT6表示。
若是於放射線治療後所採集之檢體，將所萃取出之微型核醣核酸以如同前述方式偵測hsa-miR-130a-3p、hsa-let-7b-5p以及hsa-miR-148a-3p之表現量，進而分別得到△CT7、△CT8、△CT9。據此，治療後之hsa-miR-130a-3p表現量以2-△CT7表示；hsa-let-7b-5p表現量以2-△CT8表示；hsa-miR-148a-3p表現量以2-△CT9表示。
接著，將治療前之hsa-miR-130a-3p表現量、hsa-miR-215-5p表現量、hsa-miR-29a-3p表現量、hsa-let-7b-5p表現量、hsa-miR-19b-3p表現量以及hsa-miR-374a-5p表現量代入公式(1)及公式(2)；將治療後之hsa-miR-130a-3p表現量、hsa-let-7b-5p表現量以及hsa-miR-148a-3p表現量代入公式(3)進行運算以得到前述之計算值，並以計算值據以判斷受測者的預後情況。
此外，在放射線治療完成後六個月，由醫療人員利用電腦掃描判斷受測者之預後情況，並將其與本公式計算後所得之結果相比較，發現本發明所提供之分析器及分析方法具有極佳的鑑別力。
為了進一步具體化本發明之分析器及分析方法的鑑別力，本發明使用「prism」軟體繪製出ROC曲線圖，所輸入的資料為本實施例中微型核醣核酸的表現量，在計算部分皆使用預設值進行，接著挑選敏感度與特異度加總最大情況下相對應的值當作閥值(cut off)，藉由閥值進而得出敏感度與特異度以及準確度(鑑別力)，結果如第4圖所 示。
請參照第4圖至第6圖，第4圖至第6圖係根據本發明一些實施方式繪示出之ROC曲線圖。其中縱軸之「敏感度」係代表實際情況為預後不良的受測者，在治療前或治療後使用本發明之分析器及分析方法判斷的結果亦為預後不良(真陽性)。橫軸之「1-特異度」為實際情況為預後良好的受測者，在治療前或治療後使用本發明之分析器及分析方法判斷的結果為預後不良(偽陽性)。其中「特異度」代表實際情況為預後良好的受測者，在治療前或治療後使用本發明之分析器及分析方法判斷的結果亦為預後良好。
如第4圖所示，為治療前利用公式(1)之預後分析，可得知ROC曲線A下之AUC值為0.9753。經由前述的判斷標準可得知當0.9≦AUC≦1.0，表示其具有極佳的鑑別力。據此，可佐證本發明所提供之分析器及分析方法具有極佳的鑑別力。
如第5圖所示，為治療前利用公式(2)之預後分析，可得知ROC曲線A下之AUC值為0.8923。經由前述的判斷標準可得知當0.8≦AUC≦0.9，為優良的鑑別力，表示其具有優良的鑑別力。據此，可佐證本發明所提供之分析器及分析方法具有優良的鑑別力。
繼續參照第6圖，為治療後利用公式(3)之預後分析，可得知ROC曲線A下之AUC值為0.9405。經由前述的判斷標準可得知當0.9≦AUC≦1.0，表示其具有極佳的鑑別力。據此，可佐證本發明所提供之分析器及分析方法具 有極佳的鑑別力。
由上述本發明實施方式可知，本發明提供之一種預測癌症放射線治療之預後的分析器及分析方法，優於習知的方法，並總結此些優點如下，本發明所提供之分析器及分析方法可使患者可在接受放射線治療前或治療後，預測患者使用放射線治療之預後情況，可使患者預先得知其治療前或治療後的預後效果，亦可協助醫療人員選擇更適合的治療方法，以對患者提供更實質且即時的幫助。此外，本發明所提供之分析器及分析方法之檢體的取得極其簡單、方便，可降低癌症病人接受不合適之治療的機率，並具有低成本的優點。
前述內容已概括數個實施方式之特徵。彼等熟習此項技術者應瞭解，本揭露可易於用作設計或修正其他製程及結構之基礎，以實現與本發明介紹之實施方式相同的目的及/或達到與其相同的優勢。彼等熟習此項技術者亦應瞭解，同等構造不脫離本揭露之精神及範疇，及可在不脫離本揭露精神及範疇之情況下在本發明中進行多種變更、取代及更動。
<110> 國立中央大學
<120> 預測癌症放射線治療之預後的分析器及方法
<160> 3
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Figure TWI614629BD00001
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
Figure TWI614629BD00002
<210> 3
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
Figure TWI614629BD00003
<210> 4
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
Figure TWI614629BD00004
<210> 5
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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Figure TWI614629BD00005
<210> 6
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
Figure TWI614629BD00006
<210> 7
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
Figure TWI614629BD00007
100‧‧‧分析器
110‧‧‧偵測裝置
130‧‧‧運算裝置

Claims (18)

  1. 一種預測癌症放射線治療之預後的分析器，包含：一偵測裝置，配置以偵測一檢體中複數個微型核醣核酸的表現量，該些微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO：2)以及hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO：3)；以及一運算裝置，配置以將該些微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-215-5p表現量除以hsa-miR-130a-3p表現量之比值為A，當A小於或等於0.09723，X=1，當A大於0.09723，X=0，hsa-miR-215-5p表現量除以hsa-miR-29a-3p表現量之比值為B，當B小於或等於0.001005，Y=1，當B大於0.001005，Y=0，癌症期數以Z表示，並將該X、Y、Z代入下列公式(1)：-99.036+(39.434*X)+(59.996*Y)+(19.636*Z)=N 式(1)，依據該N值，據以判斷預後不良或預後良好。
  2. 如申請專利範圍第1項之分析器，更包含一判定結果輸出裝置配置以判斷預後結果，其中當N大於或等於-10.51代表預後不良，當N小於-10.51代表預後良好。
  3. 一種預測癌症放射線治療之預後的分析器，包含：一偵測裝置，配置以偵測一檢體中複數個微型核醣核酸的表現量，該些微型核醣核酸包含 hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO：5)以及hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO：6)；以及一運算裝置，配置以將該些微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-let-7b-5p表現量之比值為A2，當A2大於或等於0.07765，W=1，當A2小於0.07765，W=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-19b-3p表現量之比值為B2，當B2大於或等於0.004635，X2=1，當B小於0.004635，X2=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-374a-5p表現量之比值為C，當C大於或等於0.4640，Y2=1，當C小於0.4640，Y2=0；以及癌症期數以Z2表示，並將該W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)=N2 式(2)，依據該N2值，據以判斷預後不良或預後良好。
  4. 如申請專利範圍第3項之分析器，更包含一判定結果輸出裝置配置以判斷預後結果，其中當N2大於或等於0.2145代表預後不良，當N小於0.2145代表預後良好。
  5. 如申請專利範圍第3項之分析器，其中該檢體包含血液、尿液、唾液或腹水液。
  6. 如申請專利範圍第3項之分析器，其中該檢體係選用放射線治療前之檢體。
  7. 一種預測癌症放射線治療之預後分析的方法，包含：自一檢體中獲得複數個微型核醣核酸，該些微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO：5)以及hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO：6)；偵測該檢體中之該些微型核醣核酸的表現量；對該些微型核醣核酸的表現量進行運算，其中(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-let-7b-5p表現量)=A2，當A2大於或等於0.07765，W=1，當A2小於0.07765，W=0；(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-miR-19b-3p表現量)=B2，當B2大於或等於0.004635，X2=1，當B2小於0.004635，X2=0；(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-miR-374a-5p表現量)=C，當C大於或等於0.4640時，Y2=1，當C小於0.4640時，Y2=0；以及癌症期數以Z2表示，並將該W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)=N2 式(2)；以及依據該N2值判斷預後不良或預後良好。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中當N2大於或等於0.2145代表預後不良，當N2小於0.2145代表預後良好。
  9. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該檢體 包含血液、尿液、唾液或腹水液。
  10. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該檢體係選用放射線治療前之檢體。
  11. 一種預測癌症放射線治療之預後的分析器，包含：一偵測裝置，配置以偵測一檢體中複數個微型核醣核酸的表現量，該些微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO：7)；以及一運算裝置，配置以將該些微型核醣核酸的表現量進行運算，其中hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-let-7b-5p表現量之比值為A3，當A3大於或等於2.041時，X3=1，當A3小於2.041時，X3=0；hsa-miR-130a-3p表現量除以hsa-miR-148a-3p表現量之比值為B3，當B3大於或等於13.57時，Y3=1，當B3小於13.57時，Y3=0；癌症期數以Z3表示，並將該X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)=N3 式(3)，據以判斷預後不良或預後良好。
  12. 如申請專利範圍第11項之分析器，更包含一判定結果輸出裝置配置以判斷預後結果，其中當N3大於或等於-0.6205代表預後不良，當N3小於-0.6205代表預後良好。
  13. 如申請專利範圍第11項之分析器，其中該檢體包含血液、尿液、唾液或腹水液。
  14. 如申請專利範圍第11項之分析器，其中該檢體係選用放射線治療後之檢體。
  15. 一種預測癌症放射線治療之預後分析的方法，包含：自一檢體中獲得複數個微型核醣核酸，該些微型核醣核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO：1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO：4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO：7)；偵測該檢體中之該些微型核醣核酸的表現量；對該些微型核醣核酸的表現量進行運算，其中(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-let-7b-5p表現量)=A3，當A3大於或等於2.041時，X3=1，當A3小於2.041時，X3=0；(hsa-miR-130a-3p表現量)/(hsa-miR-148a-3p表現量)=B3，當B3大於或等於13.57時，Y3=1，當B3小於13.57時，Y3=0；以及癌症期數以Z3表示，並將該X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)=N3 式(3)；以及依據該N3值判斷預後不良或預後良好。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中當N3大於或等於-0.6205表預後不良，當N3小於-0.6205代表預後良好。
  17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該檢體包含血液、尿液、唾液或腹水液。
  18. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該檢體係選用放射線治療後之檢體。
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