CN107794301A - 预测癌症放射线治疗的预后的分析器和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器，包含检测装置和运算装置。检测装置可检测样品中多个微型核糖核酸的表达量，而微型核糖核酸包含hsa‑miR‑130a‑3p、hsa‑miR‑215‑5p、hsa‑miR‑29a‑3p、hsa‑let‑7b‑5p、hsa‑miR‑19b‑3p、hsa‑miR‑374a‑5p以及hsa‑miR‑148a‑3p。运算装置可将微型核糖核酸的表达量以逻辑回归分析(Logistic regression)进行运算，依据所得的计算值，判断预后不良或预后良好。并且，此计算值在用于判断预后不良或预后良好上具有极佳的鉴别力。
Description
技术领域
本发明涉及一种癌症预后的分析器和分析方法，特别是涉及一种预测癌症放射线治疗预后的分析器和分析方法。
背景技术
癌症，又名为恶性肿瘤，是指细胞的不正常增生，导致身体器官无法正常运作，且这些增生的细胞可能侵犯附近的其他器官，或跟着血液和淋巴运行而转移到身上各处。此外，癌症也会导致身体疲累、体重减轻、贫血、疼痛、虚弱和忧郁的情况，也时常伴随着其他病原菌的感染。全世界每年有超过一千两百万人被诊断出癌症，由此可见，癌症的治疗与其预后的评估已成为一个刻不容缓的议题。
目前癌症的治疗方法主要有三种：放射线治疗、化学治疗以及手术。而目前在各类型的癌症患者中，大约有50％的病患需要接受放射线治疗，但在一些案例中显示部份肿瘤会对放射线治疗产生抗性，使得放射线治疗后容易出现复发的情形，导致预后状况不佳。
因此，目前亟需一种可用于预测癌症放射线治疗预后的分析器和分析方法。
发明内容
鉴于现有技术所面临的问题，本发明提供一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器，包含检测装置和运算装置。检测装置经配置以检测样品中多个微型核糖核酸(miRNA)的表达量，而微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-miR-215-5p(SEQ IDNO:2)以及hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO:3)。运算装置经配置以将微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-215-5p表达量除以hsa-miR-130a-3p表达量的比值为A，当A小于或等于0.09723时，X＝1，当A大于0.09723时，X＝0；hsa-miR-215-5p表达量除以hsa-miR-29a-3p表达量的比值为B，当B小于或等于0.001005时，Y＝1，当B大于0.001005时，Y＝0；癌症期数以Z表示，并将X、Y、Z代入下列公式(1)：-99.036+(39.434*X)+(59.996*Y)+(19.636*Z)＝N式(1)，依据所得的N值，判断预后不良或预后良好。
在本发明的多个实施方式中，所述分析器还包含判定结果输出装置，所述判定结果输出装置经配置以判断预后结果，N大于或等于-10.51代表预后不良，N小于-10.51代表预后良好。
本发明的一个方面提供一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器，包含检测装置和运算装置。检测装置经配置以检测样品中多个微型核糖核酸的表达量，而微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO:5)以及hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO:6)。运算装置经配置以将微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-let-7b-5p表达量的比值为A2，当A2大于或等于0.07765时，W＝1，当A2小于0.07765时，W＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-19b-3p表达量的比值为B2，当B2大于或等于0.004635时，X2＝1，当B小于0.004635时，X2＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-374a-5p表达量的比值为C，当C大于或等于0.4640时，Y2＝1，当C小于0.4640时，Y2＝0；以及癌症期数以Z2表示，并将W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)＝N2式(2)，并依据N2值，判断预后不良或预后良好。
在本发明的多个实施方式中，所述分析器还包含判定结果输出装置，所述判定结果输出装置经配置以判断预后结果，N2大于或等于0.2145代表预后不良，N2小于0.2145代表预后良好。
在本发明的多个实施方式中，样品包含血液、尿液、唾液或腹水液。
在本发明的多个实施方式中，样品为选用放射线治疗前的样品。
本发明的一个方面提供一种预测癌症放射线治疗的预后分析的方法，包含下列步骤：从样品中获得多个微型核糖核酸，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p；检测样品中的微型核糖核酸的表达量；对微型核糖核酸的表达量进行运算，其中(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-let-7b-5p表达量)＝A2，当A2大于或等于0.07765时，W＝1，当A2小于0.07765时，W＝0；(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-miR-19b-3p表达量)＝B2，当B2大于或等于0.004635时，X2＝1，当B2小于0.004635时，X2＝0；(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-miR-374a-5p表达量)＝C，当C大于或等于0.4640时，Y2＝1，当C小于0.4640时，Y2＝0；以及癌症期数以Z2表示，并将W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)＝N2式(2)，并依据所得的N2值判断预后不良或预后良好。
在本发明的多个实施方式中，N2大于或等于0.2145代表预后不良，N2小于0.2145代表预后良好。
在本发明的多个实施方式中，样品包含血液、尿液、唾液或腹水液。
在本发明的多个实施方式中，样品为选用放射线治疗前的样品。
本发明的一个方面提供一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器，包含检测装置和运算装置。检测装置经配置以检测样品中多个微型核糖核酸的表达量，而所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)以和hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO:7)。运算装置经配置以将微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-let-7b-5p表达量的比值为A3，当A3大于或等于2.041时，X3＝1，当A3小于2.041时，X3＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-148a-3p表达量的比值为B3，当B3大于或等于13.57时，Y3＝1，当B3小于13.57时，Y3＝0；癌症期数以Z3表示，并将X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)＝N3式(3)，并依据所得的N3值，判断预后不良或预后良好。
在本发明的多个实施方式中，所述分析器还包含判定结果输出装置，所述判定结果输出装置经配置以判断预后结果，N3大于或等于-0.6205代表预后不良，N3小于-0.6205代表预后良好。
在本发明的多个实施方式中，样品包含血液、尿液、唾液或腹水液。
在本发明的多个实施方式中，样品为选用放射线治疗后的样品。
本发明的一个方面提供一种预测癌症放射线治疗的预后分析的方法，包含下列步骤：从样品中获得多个微型核糖核酸，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p、hsa-let-7b-5p以及hsa-miR-148a-3p；检测样品中的微型核糖核酸的表达量；对微型核糖核酸的表达量进行运算，其中(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-let-7b-5p表达量)＝A3，当A3大于或等于2.041时，X3＝1，当A3小于2.041时，X3＝0；(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-miR-148a-3p表达量)＝B3，当B3大于或等于13.57时，Y3＝1，当B3小于13.57时，Y3＝0；以及癌症期数以Z3表示，并将X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)＝N3式(3)；以及依据所得的N3值判断预后不良或预后良好。
在本发明的多个实施方式中，N3大于或等于-0.6205表预后不良，N3小于-0.6205代表预后良好。
在本发明的多个实施方式中，样品包含血液、尿液、唾液或腹水液。
在本发明的多个实施方式中，样品为选用放射线治疗后的样品。
本发明所提供的预测癌症放射线治疗的预后的分析器和分析方法，可通过癌症患者在接受放射线治疗前或治疗后所抽取的样品中多个微型核糖核酸的表达量，经过本发明所提供的公式(1)、公式(2)和公式(3)运算且判断患者接受放射线治疗的预后效果，使癌症患者可在接受放射线治疗前或治疗后，预先得知其治疗前或治疗后的预后效果，对癌症患者提供实质上的帮助。
附图说明
本发明内容的实施方式可从下面的详细描述并结合参阅附图得到最佳的理解。要强调的是，按照在业界的标准实务做法，各种特征不一定是按比例绘制。事实上，为了清楚的讨论各种特征的尺寸可任意放大或缩小。
图1是根据本发明的一些实施方式绘示出的一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器示意图。
图2是根据本发明的一些实施方式绘示出的另一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器示意图。
图3是根据本发明的一些实施方式绘示出的一种预测癌症放射线治疗的预后分析的方法流程图。
图4是根据本发明的一些实施方式绘示出的ROC曲线图。
图5是根据本发明的一些实施方式绘示出的ROC曲线图。
图6是根据本发明的一些实施方式绘示出的ROC曲线图。
具体实施方式
以下将以附图公开本发明的多个实施方式，为明确说明起见，许多实务上的细节将在以下叙述中一并说明。然而，应了解到，这些实务上的细节不应用以限制本发明。也就是说，在本发明部分实施方式中，这些实务上的细节是非必要的。此外，文中所示的化学结构式将以简单示意的方式绘示。
在本文中，除非文中对于冠词有所特别限定，否则“一”与“所述”可泛指单一个或多个。将进一步理解的是，本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”和相似词汇，指明其所记载的特征、区域、整数、步骤、操作、组件和/或组件，但不排除其所述或额外的其一个或多个其它特征、区域、整数、步骤、操作、组件、组件，和/或其中的群组。
由前述内容可得知，目前在癌症患者中，大约有50％的病患需要接受放射线治疗，其中包含头颈癌与大肠直肠癌的病患。但在一些案例中，部分肿瘤会对放射线治疗产生抗性，使得治疗后容易出现复发的情形，导致预后状况不佳。
鉴于此情况，本发明提供一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器和分析方法，可通过癌症患者在接受放射线治疗前或治疗后所抽取的样品中多个微型核糖核酸(miRNA)的表达量，经过本发明所提供的公式(1)、公式(2)和公式(3)运算结果，进而判断患者接受放射线治疗前或治疗后的预后效果，使癌症患者可在接受放射线治疗前或治疗后，预先得知其治疗前或治疗后的预后效果。
请参照图1，图1是根据本发明的一些实施方式绘示出的一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器示意图。根据一些实施方式，分析器100包含检测装置110和运算装置130。
在一些实施方式中，检测装置110可检测样品中多个微型核糖核酸的表达量，而微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO:2)、hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO:3)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO:5)、hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO:6)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO:7)。检测装置110可为实时定量聚合酶链式反应(real-time quantitative polymerase chain reaction，qPCR)仪器，此仪器可在脱氧核糖核酸(DNA)扩增反应中，以荧光染料检测每次聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)循环后产物的表达量。
在一些实施方式中，运算装置130可将微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-215-5p表达量除以hsa-miR-130a-3p表达量的比值为A，当A小于或等于0.09723时，X＝1，当A大于0.09723时，X＝0；hsa-miR-215-5p表达量除以hsa-miR-29a-3p表达量的比值为B，当B小于或等于0.001005时，Y＝1，当B大于0.001005时，Y＝0；癌症期数以Z表示，并将X、Y、Z代入下列公式(1)：-99.036+(39.434*X)+(59.996*Y)+(19.636*Z)＝N式(1)，并依据所得的N值，判断预后不良或预后良好。
在一些实施方式中，运算装置130可将微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-let-7b-5p表达量的比值为A2，当A2大于或等于0.07765时，W＝1，当A2小于0.07765时，W＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-19b-3p表达量的比值为B2，当B2大于或等于0.004635时，X2＝1，当B2小于0.004635时，X2＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-374a-5p表达量的比值为C，当C大于或等于0.4640时，Y2＝1，当C小于0.4640时，Y2＝0；癌症期数以Z2表示，并将W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)＝N2式(2)，并依据所得的N2值，判断预后不良或预后良好。
在一些实施方式中，运算装置130可将微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-let-7b-5p表达量的比值为A3，当A3大于或等于2.041时，X3＝1，当A3小于2.041时，X3＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-148a-3p表达量的比值为B3，当B3大于或等于13.57时，Y3＝1，当B3小于13.57时，Y3＝0；癌症期数以Z3表示，并将X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)＝N3式(3)，并依据所得的N3值，判断预后不良或预后良好。
在一些实施方式中，运算装置130可为计算机。
根据一些实施方式，N大于或等于-10.51代表预后不良，N小于-10.51代表预后良好。
根据一些实施方式，N2大于或等于0.2145代表预后不良，N2小于0.2145代表预后良好。
根据一些实施方式，N3大于或等于-0.6205代表预后不良，N3小于-0.6205代表预后良好。
在一些实施方式中，运算装置130包含输出装置，而输出装置包含显示屏幕、打印机、语音系统或上述的组合等，可将公式(1)、公式(2)或公式(3)运算后所得的计算值(N值、N2值或N3值)分别显示于屏幕上、所印出的纸张上或通过语音系统直接告知所得的N值、N2值或N3值。
具体而言，检测装置110与运算装置130间的信号传递可透过有线或无线方式，但不仅限于此。在一些实施方式中，检测装置110电性连接运算装置130，以传递信号。在另一些实施方式中，检测装置110与运算装置130间的信号传递是透过红外线或蓝芽等方式。
上述的样品可包含自病患抽取分离的血液、唾液或腹水液。在一些实施方式中，如利用公式(1)和公式(2)进行预后分析，所述样品为选用病患在放射线治疗前所抽取分离的样品。在一些实施方式中，如利用公式(3)进行预后分析，所述样品为选用病患在放射线治疗后所抽取分离的样品。
接着，请参照图2，图2是根据本发明一些实施方式绘示出的另一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器示意图。根据一些实施方式，分析器200包含检测装置210、运算装置230和判定结果输出装置250。其中，检测装置210和运算装置230的细节可参照图1中检测装置110和运算装置130的描述，因此在此便不再赘述。
在一些实施方式中，判定结果输出装置250可根据运算装置230所得的N值、N2值或N3值判断受测者属于“预后良好”或“预后不良”。在一些实施方式中，判定结果输出装置250更可进一步通过上述多个微型核糖核酸的表达量，经加权后绘出受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，并计算出ROC曲线下的面积(areaunder curve，AUC)。其中，AUC＝0.5为无鉴别力；0.7≦AUC≦0.8为可接受的鉴别力；0.8≦AUC≦0.9为优良的鉴别力；0.9≦AUC≦1.0为极佳的鉴别力。因此，可通过AUC值判断本公式的鉴别力。
根据一些实施方式，检测装置210、运算装置230与判定结果输出装置250的间的信号传递可透过有线或无线方式，但不仅限于此。在一些实施方式中，检测装置210、运算装置230与判定结果输出装置250之间彼此电性连接，以传递信号。在另一些实施方式中，检测装置110、运算装置130与判定结果输出装置250之间的信号传递是透过红外线或蓝芽等方式。
本发明还提供一种预测癌症放射线治疗的预后分析的方法，包含下列步骤：从样品中获得多个微型核糖核酸；对所述多个微型核糖核酸的表达量进行运算以得到计算值(如N值、N2值或N3值)；以及依据此计算值判断预后良好或预后不良。
请参照图3。图3是根据本发明一些实施方式绘示出的一种预测癌症放射线治疗的预后分析的方法流程图。
步骤S310，为从样品中获得多个微型核糖核酸。根据一些实施方式，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO:2)以及hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO:3)。根据一些实施方式，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO:5)和hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO:6)。根据一些实施方式，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ IDNO:7)。在一些实施方式中，步骤S130中获得微型核糖核酸的方法可通过一般的微型核糖核酸萃取方法，或利用市售的Ambion mirVana miRNA Isolation Kit的标准程序。
在一些实施方式中，所述样品为从病患抽取分离的血液、唾液或腹水液。在一些实施方式中，如欲用于进行预后分析的微型核糖核酸为hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO:2)以及hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO:3)时，所述样品系选用病患在放射线治疗前所抽取分离的样品。在一些实施方式中，如欲用于进行预后分析的微型核糖核酸为hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO:5)和hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO:6)时，所述样品为选用病患在放射线治疗前所抽取分离的样品。在一些实施方式中，如欲用于进行预后分析的微型核糖核酸为hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO:7)时，所述样品为选用病患在放射线治疗后所抽取分离的样品。
步骤S330，为对所述多个微型核糖核酸的表达量进行运算以得到计算值。根据一些实施方式，其中(hsa-miR-215-5p表达量)/(hsa-miR-130a-3p表达量)＝A，当A小于或等于0.09723时，X＝1，当A大于0.09723时，X＝0；(hsa-miR-215-5p表达量)/(hsa-miR-29a-3p表达量)＝B，当B小于或等于0.001005，Y＝1，当B大于0.001005，Y＝0；癌症期数以Z表示，并将X、Y、Z代入下列公式(1)：-99.036+(39.434*X)+(59.996*Y)+(19.636*Z)＝N式(1)，并依据所得的N值判断预后不良或预后良好。
根据一些实施方式，其中hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-let-7b-5p表达量的比值为A2，当A2大于或等于0.07765时，W＝1，当A2小于0.07765时，W＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-19b-3p表达量的比值为B2，当B2大于或等于0.004635时，X2＝1，当B2小于0.004635时，X2＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-374a-5p表达量的比值为C，当C大于或等于0.4640时，Y2＝1，当C小于0.4640时，Y2＝0；癌症期数以Z2表示，并将W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)＝N2式(2)，并依据所得的N2值，判断预后不良或预后良好。
根据一些实施方式，其中hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-let-7b-5p表达量的比值为A3，当A3大于或等于2.041时，X3＝1，当A3小于2.041时，X3＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-148a-3p表达量的比值为B3，当B3大于或等于13.57时，Y3＝1，当B3小于13.57时，Y3＝0；癌症期数以Z3表示，并将X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)＝N3式(3)，并依据所得的N3值，判断预后不良或预后良好。
在一些实施方式中，对所述多个微型核糖核酸的表达量进行运算之前，本发明的分析方法还包含检测样品中的微型核糖核酸的表达量。其中，检测的方法可包含下列步骤。首先，若步骤S310所获得的样品为接受放射线治疗前所抽取，其欲分析的微型核糖核酸则利用特异性的引物(primer)进行反转录以形成hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p的互补DNA(complementary DNA，cDNA)；接着，利用荧光探针(probe)来检测hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p的cDNA，并进行扩增反应同时释放出荧光物质，随着扩增的次数越多，荧光信号也越强，再透过检测荧光强度来达成定量的目的。在一些实施方式中，若步骤S310所获得的样品为接受放射线治疗后所抽取，hsa-miR-130a-3p、hsa-let-7b-5p以及hsa-miR-148a-3p依照如同上述的方式达成定量的目的。
步骤S350，为依据计算值判断预后不良或预后良好。在一些实施方式中。根据一些实施方式，N大于或等于-10.51代表预后不良，N小于-10.51代表预后良好。根据一些实施方式，N2大于或等于0.2145代表预后不良，N2小于0.2145代表预后良好。根据一些实施方式，N3大于或等于-0.6205代表预后不良，N3小于-0.6205代表预后良好。
最后，根据医疗人员在受测者接受放射线治疗后，利用计算机断层、核磁共振、正子扫描、肿瘤标记或上述组合观察病灶，并以固体肿瘤反应评估标准(ResponseEvaluation Criteria In Solid Tumor，RECIT)，判定放射线治疗为完全有效(completeresponse，CR)、部分有效(partial response，PR)或疾病恶化(progressive disease,PD)。其中，被判定为完全有效或部分有效者即为前述“预后良好”中的“良好”情形；而被判定为疾病恶化者即为前述“预后不良”中的“不良”情形。借此，可以将本发明实施例所预后的结果与实际情况做比较进而验证上述实施方式的鉴别力。
具体而言，RECIST的判断标准以肿瘤总长度来测量，其中“完全有效”代表肿瘤完全消失，并于四星期后再次确认；“部分有效”代表肿瘤最大径和减少30％；“疾病恶化”代表肿瘤最大径和增加20％且其绝对值增加超过5毫米(mm)或出现新病变。
以下提供一个实施例，实际将本发明所提供的公式运用于癌症病人放射线治疗预后的分析。本实施例的样品来源为27位罹患头颈癌或大肠直肠癌的受测者血液。其中，头颈癌包含：扁桃腺癌、鼻咽癌、下咽癌、软腭癌、口咽癌、喉癌、舌癌、头颈部肿瘤；大肠直肠癌则包含：乙状结肠癌、直肠癌、肛门癌。由于头颈癌和大肠直肠癌的患者在临床上的治疗常常无法透过手术移除肿瘤，因此放射线治疗变成为此类患者常用的治疗手段之一。据此，若是能于放射线治疗前即可预测患者使用放射线治疗的预后情况，将可协助医疗人员选择更适合的治疗方法，以对患者提供更实质且实时的帮助。
首先，每一位受测者会于放射线治疗前和治疗后进行血液样品采集，并分离出样品中的血浆。接着，再将血浆中的微型核糖核酸萃取出，此时所萃取出的微型核糖核酸吸光值260/280约在1.5至1.6，且微型核糖核酸的总需求量约为0.5微克(μg)。
然后，若是于放射线治疗前所采集的样品，则将所萃取出的微型核糖核酸进行反转录以形成hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p的互补DNA(complementary DNA，cDNA)，再利用荧光探针(probe)来检测hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p的cDNA，并进行扩增反应同时释放出荧光物质，随着扩增的次数越多，荧光信号也越强，再透过检测荧光强度以得到hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-215-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-let-7b-5p、hsa-miR-19b-3p以及hsa-miR-374a-5p的cDNA分别的CT(Threshold cycle)值，并将其分别与具有高度保守性的RNU6或RNU48的CT值相减，以分别得到ΔCT1、ΔCT2、ΔCT3、ΔCT4、ΔCT5、ΔCT6。据此，治疗前的hsa-miR-130a-3p表达量以2-ΔCT1表示；hsa-miR-215-5p表达量以2-ΔCT2表示；hsa-miR-29a-3p表达量以2-ΔCT3表示；hsa-let-7b-5p表达量以2-ΔCT4表示；hsa-miR-19b-3p表达量以2-ΔCT5表示；以及hsa-miR-374a-5p表达量以2-ΔCT6表示。
若是于放射线治疗后所采集的样品，则将所萃取出的微型核糖核酸以如同前述方式检测hsa-miR-130a-3p、hsa-let-7b-5p以和hsa-miR-148a-3p的表达量，进而分别得到ΔCT7、ΔCT8、ΔCT9。据此，治疗后的hsa-miR-130a-3p表达量以2-ΔCT7表示；hsa-let-7b-5p表达量以2-ΔCT8表示；hsa-miR-148a-3p表达量以2-ΔCT9表示。
接着，将治疗前的hsa-miR-130a-3p表达量、hsa-miR-215-5p表达量、hsa-miR-29a-3p表达量、hsa-let-7b-5p表达量、hsa-miR-19b-3p表达量以及hsa-miR-374a-5p表达量代入公式(1)和公式(2)；将治疗后的hsa-miR-130a-3p表达量、hsa-let-7b-5p表达量以及hsa-miR-148a-3p表达量代入公式(3)进行运算以得到前述的计算值，并以计算值判断受测者的预后情况。
此外，在放射线治疗完成后六个月，由医疗人员利用计算机扫描判断受测者的预后情况，并将其与本公式计算后所得的结果相比较，发现本发明所提供的分析器和分析方法具有极佳的鉴别力。
为了进一步具体化本发明的分析器和分析方法的鉴别力，本发明使用“prism”软件绘制出ROC曲线图，所输入的数据为本实施例中微型核糖核酸的表达量，在计算部分均使用默认值进行，接着挑选灵敏度与特异度加和最大情况下相对应的值当作阈值(cut off)，通过阈值进而得出灵敏度与特异度以及准确度(鉴别力)，结果如图4所示。
请参照图4至图6，图4至图6是根据本发明一些实施方式绘示出的ROC曲线图。其中纵轴的“灵敏度”代表实际情况为预后不良的受测者，在治疗前或治疗后使用本发明的分析器和分析方法判断的结果也为预后不良(真阳性)。横轴的“1-特异度”为实际情况为预后良好的受测者，在治疗前或治疗后使用本发明的分析器和分析方法判断的结果为预后不良(假阳性)。其中“特异度”代表实际情况为预后良好的受测者，在治疗前或治疗后使用本发明的分析器和分析方法判断的结果也为预后良好。
如图4所示，为治疗前利用公式(1)的预后分析，可得知ROC曲线A下的AUC值为0.9753。经由前述的判断标准可得知当0.9≦AUC≦1.0，表示其具有极佳的鉴别力。据此，可佐证本发明所提供的分析器和分析方法具有极佳的鉴别力。
如图5所示，为治疗前利用公式(2)的预后分析，可得知ROC曲线A下的AUC值为0.8923。经由前述的判断标准可得知当0.8≦AUC≦0.9，为优良的鉴别力，表示其具有优良的鉴别力。据此，可佐证本发明所提供的分析器和分析方法具有优良的鉴别力。
继续参照图6，为治疗后利用公式(3)的预后分析，可得知ROC曲线A下的AUC值为0.9405。经由前述的判断标准可得知当0.9≦AUC≦1.0，表示其具有极佳的鉴别力。据此，可佐证本发明所提供的分析器和分析方法具有极佳的鉴别力。
由上述本发明实施方式可知，本发明提供的一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器和分析方法，优于常规的方法，并总结此些优点如下，本发明所提供的分析器和分析方法可使患者可在接受放射线治疗前或治疗后，预测患者使用放射线治疗的预后情况，可使患者预先得知其治疗前或治疗后的预后效果，也可协助医疗人员选择更适合的治疗方法，以对患者提供更实质且实时的帮助。此外，本发明所提供的分析器和分析方法的样品的取得极其简单、方便，可降低癌症病人接受不合适的治疗的机率，并具有低成本的优点。
前述内容已概括多个实施方式的特征。那些本领域技术人员应了解，本公开内容可易于用作设计或修正其他工艺和结构的基础，以实现与本发明介绍的实施方式相同的目的和/或达到与其相同的优势。那些本领域技术人员还应了解，同等构造不脱离本公开内容的精神和范围，和可在不脱离本公开的内容精神和范围的情况下在本发明中进行多种变更、取代和修改。
<110>国立中央大学；张焕祯
<120>预测癌症放射线治疗的预后的分析器和方法
<160> 7
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
cagugcaaug uuaaaagggc au 22
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2
augaccuaug aauugacaga c 21
<210> 3
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3
uagcaccauc ugaaaucggu ua 22
<210> 4
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 4
ugagguagua gguugugugg uu 22
<210> 5
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 5
ugugcaaauc caugcaaaac uga 23
<210> 6
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 6
uuauaauaca accugauaag ug 22
<210> 7
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 7
ucagugcacu acagaacuuu gu 22
Claims (18)
1.一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器，其特征在于，包含：
检测装置，所述检测装置经配置以检测样品中多个微型核糖核酸的表达量，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-miR-215-5p(SEQ ID NO:2)以及hsa-miR-29a-3p(SEQ ID NO:3)；和
运算装置，所述运算装置经配置以将所述多个微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-215-5p表达量除以hsa-miR-130a-3p表达量的比值为A，当A小于或等于0.09723时，X＝1，当A大于0.09723时，X＝0，hsa-miR-215-5p表达量除以hsa-miR-29a-3p表达量的比值为B，当B小于或等于0.001005时，Y＝1，当B大于0.001005时，Y＝0，癌症期数以Z表示，并将所述X、Y、Z代入下列公式(1)：
-99.036+(39.434*X)+(59.996*Y)+(19.636*Z)＝N式(1)，依据所述N值，判断预后不良或预后良好。
2.如权利要求1所述的分析器，其特征在于，还包含判定结果输出装置，所述判定结果输出装置经配置以判断预后结果，其中N大于或等于-10.51代表预后不良，N小于-10.51代表预后良好。
3.一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器，其特征在于，包含：
检测装置，所述检测装置经配置以检测样品中多个微型核糖核酸的表达量，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO:5)以及hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO:6)；和
运算装置，所述运算装置经配置以将所述多个微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-let-7b-5p表达量的比值为A2，当A2大于或等于0.07765时，W＝1，当A2小于0.07765时，W＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-19b-3p表达量的比值为B2，当B2大于或等于0.004635时，X2＝1，当B小于0.004635时，X2＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-374a-5p表达量的比值为C，当C大于或等于0.4640时，Y2＝1，当C小于0.4640时，Y2＝0；以和癌症期数以Z2表示，并将所述W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)＝N2 式(2)，依据所述N2值，判断预后不良或预后良好。
4.如权利要求3所述的分析器，其特征在于，还包含判定结果输出装置，所述判定结果输出装置经配置以判断预后结果，其中N2大于或等于0.2145代表预后不良，N小于0.2145代表预后良好。
5.如权利要求3所述的分析器，其特征在于，其中所述样品包含血液、尿液、唾液或腹水液。
6.如权利要求3所述的分析器，其特征在于，其中所述样品为选用放射线治疗前的样品。
7.一种预测癌症放射线治疗的预后分析的方法，其特征在于，包含：
从样品中获得多个微型核糖核酸，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)、hsa-miR-19b-3p(SEQ ID NO:5)以及hsa-miR-374a-5p(SEQ ID NO:6)；
检测所述样品中的所述多个微型核糖核酸的表达量；
对所述多个微型核糖核酸的表达量进行运算，其中(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-let-7b-5p表达量)＝A2，当A2大于或等于0.07765时，W＝1，当A2小于0.07765时，W＝0；(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-miR-19b-3p表达量)＝B2，当B2大于或等于0.004635时，X2＝1，当B2小于0.004635时，X2＝0；(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-miR-374a-5p表达量)＝C，当C大于或等于0.4640时时，Y2＝1，当C小于0.4640时，Y2＝0；以及癌症期数以Z2表示，并将所述W、X2、Y2、Z2代入下列公式(2)：-22.385+(0.113*W)+(18.555*X2)+(1.148*Y2)+(0.997*Z2)＝N2 式(2)；和
依据所述N2值判断预后不良或预后良好。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中N2大于或等于0.2145代表预后不良，N2小于0.2145代表预后良好。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中所述样品包含血液、尿液、唾液或腹水液。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中所述样品为选用放射线治疗前的样品。
11.一种预测癌症放射线治疗的预后的分析器，其特征在于，包含：
检测装置，所述检测装置经配置以检测样品中多个微型核糖核酸的表达量，所述读个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQ ID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO:7)；和
运算装置，所述运算装置经配置以将所述多个微型核糖核酸的表达量进行运算，其中hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-let-7b-5p表达量的比值为A3，当A3大于或等于2.041时，X3＝1，当A3小于2.041时，X3＝0；hsa-miR-130a-3p表达量除以hsa-miR-148a-3p表达量的比值为B3，当B3大于或等于13.57时，Y3＝1，当B3小于13.57时，Y3＝0；癌症期数以Z3表示，并将所述X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)＝N3式(3)，据以判断预后不良或预后良好。
12.如权利要求11所述的分析器，其特征在于，还包含判定结果输出装置，所述判定结果输出装置经配置以判断预后结果，其中N3大于或等于-0.6205代表预后不良，N3小于-0.6205代表预后良好。
13.如权利要求11所述的分析器，其特征在于，其中所述样品包含血液、尿液、唾液或腹水液。
14.如权利要求11所述的分析器，其特征在于，其中所述样品为选用放射线治疗后的样品。
15.一种预测癌症放射线治疗的预后分析的方法，其特征在于，包含：
从样品中获得多个微型核糖核酸，所述多个微型核糖核酸包含hsa-miR-130a-3p(SEQID NO:1)、hsa-let-7b-5p(SEQ ID NO:4)以及hsa-miR-148a-3p(SEQ ID NO:7)；
检测所述样品中的所述多个微型核糖核酸的表达量；
对所述多个微型核糖核酸的表达量进行运算，其中(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-let-7b-5p表达量)＝A3，当A3大于或等于2.041时，X3＝1，当A3小于2.041时，X3＝0；(hsa-miR-130a-3p表达量)/(hsa-miR-148a-3p表达量)＝B3，当B3大于或等于13.57时，Y3＝1，当B3小于13.57时，Y3＝0；以及癌症期数以Z3表示，并将所述X3、Y3、Z3代入下列公式(3)：-10.939+(3.194*X3)+(2.330*Y3)+(2.159*Z3)＝N3 式(3)；和
依据所述N3值判断预后不良或预后良好。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，其中N3大于或等于-0.6205代表预后不良，N3小于-0.6205代表预后良好。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，其中所述样品包含血液、尿液、唾液或腹水液。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，其中所述样品为选用放射线治疗后的样品。
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