JP6164689B2 - 乳癌術前化学療法に対する感受性の診断補助方法および判定装置 - Google Patents
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Description
〔1〕 (I−1)被験者から採取された検体からRNAを含む測定用試料を調製する工程、
(I−2)前記工程(I−1)で得られた測定用試料を用い、下記(A1)〜(A19)の遺伝子の発現量を測定する工程、
(A1)ヒトのカスパーゼリクルートメントドメインファミリー、メンバー9(CARD9)遺伝子、
(A2)ヒトのインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)遺伝子、
(A3)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)遺伝子、
(A4)ヒトのプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)遺伝子、
(A5)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11(CXCL11)遺伝子、
(A6)ヒトのCCAAT/エンハンサーバインディングプロテイン(CEBPB)遺伝子、
(A7)ヒトのCD83遺伝子、
(A8)ヒトのインターロイキン6シグナルトランスデューサー(IL6ST)遺伝子、
(A9)ヒトのケモカイン(C−X3−C)レセプター1(CX3CR1)遺伝子、
(A10)ヒトのCD1D遺伝子、
(A11)ヒトのカテプシンC(CTSC)遺伝子、
(A12)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)遺伝子、
(A13)ヒトの免疫グロブリン重鎖遺伝子座G1アイソタイプ(IGHG1)遺伝子、
(A14)ヒトのジンクフィンガーE−ボックス結合ホメオボックス1(ZEB1)遺伝子、
(A15)ヒトの血管内皮細胞増殖因子A(VEGFA)遺伝子、
(A16)ヒトのセマフォリン−3C前駆体(SEMA3C)遺伝子、
(A17)ヒトの補体レセプター(CR2)遺伝子、
(A18)ヒトのHFE遺伝子、
(A19)ヒトのEDA遺伝子、
(I−3)前記工程(I−2)で測定された前記各遺伝子の発現量を解析する工程、および
(I−4)前記工程(I−3)で得られた解析結果に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性を判定する工程
を含む、乳癌術前化学療法に対する感受性の診断補助方法、
〔2〕 (II−1)被験者から採取された検体からRNAを含む測定用試料を調製する工程、
(II−2)前記工程(II−1)で得られた測定用試料を用い、下記(B1)〜(B23)のプローブによって検出される各核酸の発現量を測定する工程、
(B1)配列番号:1に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B2)配列番号:2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B3)配列番号:3に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B4)配列番号:4に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B5)配列番号:5に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B6)配列番号:6に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B7)配列番号:7に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B8)配列番号:8に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B9)配列番号:9に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B10)配列番号:10に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B11)配列番号:11に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B12)配列番号:12に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B13)配列番号:13に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B14)配列番号:14に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B15)配列番号:15に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B16)配列番号:16に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B17)配列番号:17に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B18)配列番号:18に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B19)配列番号:19に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B20)配列番号:20に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B21)配列番号:21に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B22)配列番号:22に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B23)配列番号:23に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(II−3)前記工程(II−2)で測定された前記各核酸の発現量を解析する工程、および
(II−4)前記工程(II−3)で得られた解析結果に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性を判定する工程
を含む、乳癌術前化学療法に対する感受性の診断補助方法、
〔3〕 前記発現量を、表1に記載されたプローブセットを用いて測定する前記〔1〕または〔2〕に記載の方法、
〔4〕 前記発現量の解析を、クラス分け手法を用いて行なう前記〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の方法、
〔5〕 前記発現量の解析において、前記各核酸の発現量と、式(I):
で表わされる式にしたがって標準化された核酸の発現量を示し、Σiは各核酸に渡る総和を示す〕
で表わされる判別式とを用いて当該判別式の解Dを求め、
前記工程(I−4)または前記(II−4)において、前記判別式の解Dが正の数であるとき、乳癌術前化学療法に対して感受性であり、解Dが0または負の数であるとき、乳癌術前化学療法に対して非感受性であると判定する前記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の方法、
〔6〕 前記検体が乳癌細胞を含む、前記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の方法、
〔7〕 前記発現量が、マイクロアレイを用いて測定される、前記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の方法、
〔8〕 被験者から採取された検体から調製されたRNAを含む測定用試料における前記(A1)〜(A19)の各遺伝子の発現量の情報を取得する取得部と、
前記取得部によって取得された各遺伝子の発現量の情報に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性の感受性を判定する判定部と、
前記判定部の判定結果を出力する出力部と、
を備えていることを特徴とする、乳癌術前化学療法に対する感受性の判定装置、ならびに
〔9〕 被験者から採取された検体から調製されたRNAを含む測定用試料における前記(B1)〜(B23)のプローブによって検出される各核酸の発現量の情報を取得する取得部と、
前記取得部によって取得された各遺伝子の発現量の情報に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性の感受性を判定する判定部と、
前記判定部の判定結果を出力する出力部と、
を備えていることを特徴とする、乳癌術前化学療法に対する感受性の判定装置
に関する。
(I−1)被験者から採取された検体からRNAを含む測定用試料を調製する工程、
(I−2)前記工程(I−1)で得られた測定用試料を用い、下記(A1)〜(A19)の遺伝子の発現量を測定する工程、
(A1)ヒトのカスパーゼリクルートメントドメインファミリー、メンバー9(CARD9)遺伝子、
(A2)ヒトのインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)遺伝子、
(A3)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)遺伝子、
(A4)ヒトのプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)遺伝子、
(A5)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11(CXCL11)遺伝子、
(A6)ヒトのCCAAT/エンハンサーバインディングプロテイン(CEBPB)遺伝子、
(A7)ヒトのCD83遺伝子、
(A8)ヒトのインターロイキン6シグナルトランスデューサー(IL6ST)遺伝子、
(A9)ヒトのケモカイン(C−X3−C)レセプター1(CX3CR1)遺伝子、
(A10)ヒトのCD1D遺伝子、
(A11)ヒトのカテプシンC(CTSC)遺伝子、
(A12)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)遺伝子、
(A13)ヒトの免疫グロブリン重鎖遺伝子座G1アイソタイプ(IGHG1)遺伝子、
(A14)ヒトのジンクフィンガーE−ボックス結合ホメオボックス1(ZEB1)遺伝子、
(A15)ヒトの血管内皮細胞増殖因子A(VEGFA)遺伝子、
(A16)ヒトのセマフォリン−3C前駆体(SEMA3C)遺伝子、
(A17)ヒトの補体レセプター(CR2)遺伝子、
(A18)ヒトのHFE遺伝子、
(A19)ヒトのEDA遺伝子、
(I−3)前記工程(I−2)で測定された前記各遺伝子の発現量を解析する工程、および
(I−4)前記工程(I−3)で得られた解析結果に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性を判定する工程
を含む方法である(以下、「診断補助方法1」ともいう)。
(II−1)被験者から採取された検体からRNAを含む測定用試料を調製する工程、
(II−2)前記工程(II−1)で得られた測定用試料を用い、下記(B1)〜(B23)のプローブによって検出される各核酸の発現量を測定する工程、
(B1)配列番号:1に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B2)配列番号:2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B3)配列番号:3に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B4)配列番号:4に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B5)配列番号:5に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B6)配列番号:6に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B7)配列番号:7に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B8)配列番号:8に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B9)配列番号:9に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B10)配列番号:10に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B11)配列番号:11に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B12)配列番号:12に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B13)配列番号:13に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B14)配列番号:14に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B15)配列番号:15に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B16)配列番号:16に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B17)配列番号:17に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B18)配列番号:18に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B19)配列番号:19に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B20)配列番号:20に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B21)配列番号:21に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B22)配列番号:22に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B23)配列番号:23に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(II−3)前記工程(II−2)で測定された前記各核酸の発現量を解析する工程、および
(II−4)前記工程(II−3)で得られた解析結果に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性を判定する工程
を含む方法である(以下、「診断補助方法2」ともいう)。
前記(A2)のヒトのインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:M34455に対応する配列を有する。
前記(A3)のヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:NM_002416に対応する配列を有する。
前記(A4)のヒトのプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:NM_000270に対応する配列を有する。
前記(A5)のヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11(CXCL11)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:AF002985またはAF030514に対応する配列を有する。
前記(A6)のヒトのCCAAT/エンハンサーバインディングプロテイン(CEBPB)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:AL564683に対応する配列を有する。
前記(A7)のヒトのCD83遺伝子は、GenBankアクセッション番号:NM_004233に対応する配列を有する。
前記(A8)のヒトのインターロイキン6シグナルトランスデューサー(IL6ST)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:NM_002184、AB015706またはBE856546に対応する配列を有する。
前記(A9)のヒトのケモカイン(C−X3−C)レセプター1(CX3CR1)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:U20350に対応する配列を有する。
前記(A10)のヒトのCD1D遺伝子は、GenBankアクセッション番号:NM_001766に対応する配列を有する。
前記(A11)のヒトのカテプシンC(CTSC)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:NM_001814に対応する配列を有する。
前記(A12)のヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:NM_001565に対応する配列を有する。
前記(A13)のヒトの免疫グロブリン重鎖遺伝子座G1アイソタイプ(IGHG1)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:AJ275397に対応する配列を有する。
前記(A14)のヒトのジンクフィンガーE−ボックス結合ホメオボックス1(ZEB1)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:AI373166またはU12170に対応する配列を有する。
前記(A15)のヒトの血管内皮細胞増殖因子A(VEGFA)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:AF022375に対応する配列を有する。
前記(A16)のヒトのセマフォリン−3C前駆体(SEMA3C)遺伝子は、GenBankアクセッション番号:AI962897に対応する配列を有する。
前記(A17)のヒトの補体レセプター(CR2)遺伝子は、ヒトの補体レセプター(CR2)遺伝子(GenBankアクセッション番号:NM_001877)に対応する配列を有する。
前記(A18)のヒトのHFE遺伝子は、GenBankアクセッション番号:AF144243に対応する配列を有する。
前記(A19)のヒトのEDA遺伝子は、GenBankアクセッション番号:NM_001399に対応する配列を有する。
〔式中、iは表2に記載の各核酸に付与された番号を示し、wiは表2に記載された番号iの核酸の重み係数を示し、yiは式(II):
(式中、xiは表2に記載された番号iの核酸の発現量を示し、miは表2に記載された番号iの核酸の発現量の検体に渡る平均値を示す)
で表わされる式にしたがって標準化された核酸の発現量を示し、Σiは各核酸に渡る総和を示す〕
で表わされる判別式が挙げられる。
コンピュータシステム3は、図2に示されるように、取得部301と、記憶部302と、算出部303と、判定部304と、出力部305とを備える。取得部301は、測定装置2と、ネットワークを介して通信可能に接続されている。なお、算出部303と判定部304とは、制御部306を構成している。
取得部301は、測定装置2から送信された情報を取得する。記憶部302は、式(I)で表わされる判定式および判定基準を記憶する。算出部303は、取得部301で取得された情報を用い、記憶部302に記憶された判定式にしたがって、判定式の解Dを算出する。判定部304は、算出部303によって算出された解Dと、記憶部302に記憶された判定基準とに基づいて乳癌術前化学療法に対する感受性の有無を判定する。出力部305は、判定部304による判定結果を出力する。
図3に示されるように、コンピュータ本体3aは、CPU(Central Processing Unit)30と、ROM(Read Only Memory)121と、ROM32と、ハードディスク33と、入出力インターフェイス34と、読出装置35と、通信インターフェイス36と、画像出力インターフェイス37とを備えている。CPU30、ROM31、RAM(Random Access Memory)32、ハードディスク33、入出力インターフェイス34、読出装置35、通信インターフェイス36および画像出力インターフェイス37は、バス38によってデータ通信可能に接続されている。
CPU30は、ROM31に記憶されているコンピュータプログラムおよびROM32にロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。CPU30がアプリケーションプログラムを実行することにより、前述した各機能ブロックが実現される。これにより、コンピュータシステムが、乳癌術前化学療法に対する感受性の有無の判定装置としての端末として機能する。
ROM31は、マスクROM、PROM、EPROM、EEPROMなどによって構成されている。ROM31には、CPU30によって実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータが記録されている。
ROM32は、SRAM、DRAMなどによって構成されている。ROM32は、ROM31およびハードディスク33に記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。ROM32はまた、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、CPU30の作業領域として利用される。
ハードディスク33は、CPU30に実行させるためのオペレーティングシステム、アプリケーションプログラム(乳癌術前化学療法に対する感受性の有無の判定のためのコンピュータプログラム)などのコンピュータプログラムおよび当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。
読出装置35は、フレキシブルディスクドライブ、CD−ROMドライブ、DVD−ROMドライブなどによって構成されている。読出装置35は、可搬型記録媒体40に記録されたコンピュータプログラムまたはデータを読み出すことができる。
入出力インターフェイス34は、例えば、USB、IEEE1394、RS−232Cなどのシリアルインターフェイスと、SCSI、IDE、IEEE1284などのパラレルインターフェイスと、D/A変換器、A/D変換器などからなるアナログインターフェイスとから構成されている。入出力インターフェイス34には、キーボード、マウスなどの入力デバイス3bが接続されている。操作者は、当該入力デバイス3bを使用することにより、コンピュータ本体3aにデータを入力することが可能である。
通信インターフェイス36は、例えば、Ethernet(登録商標)インターフェイスなどである。コンピュータシステム3は、通信インターフェイス36により、プリンタへの印刷データの送信が可能である。
画像出力インターフェイス37は、LCD、CRTなどで構成される表示部3cに接続されている。これにより、表示部3cは、CPU30から与えられた画像データに応じた映像信号を出力することができる。表示部3cは、入力された映像信号にしたがって画像(画面)を表示する。
つぎに、ステップS1−3において、算出部303は、記憶部302に記憶された前記蛍光強度に基づき、記憶部302に記憶された式(I)で表わされる判定式(I)にしたがって、式(I)の解Dを算出する。
その後、ステップS1−4において、判定部304は、算出部303で算出された解Dの値と、記憶部302に記憶された判定基準とを用い、乳癌術前化学療法に対する感受性の有無(すなわち、感受性および非感受性)を判定する。
ここで、解Dが正の数であるとき、処理は、ステップS1−4に進行し、判定部304は、乳癌術前化学療法に対して対して感受性であることを示す判定結果を出力部305に送信する。また、解Dが0または負の数であるとき、乳癌術前化学療法に対して非感受性であることを示す判定結果を出力部305に送信する。
その後、ステップS1−7において、出力部305は、判定結果を出力し、表示部3cに表示させたり、プリンタに印刷させたりする。これにより、医師などが乳癌術前化学療法に対して感受性か、あるいは非感受性かについて判断することを補助する情報を提供することができる。
(1)被験者からの検体の採取
2002年から2010年の間に大阪大学医学部附属病院で術前化学療法が施された117人の乳癌患者それぞれから、採取針(サイズ8G)を取り付けた吸引装置付き針生検装置〔ジョンソン・エンド・ジョンソン(株)製、商品名:マンモトーム(登録商標)〕を用いて乳癌細胞を含む検体を採取した。検体の採取後すぐに、当該検体を、液体窒素に入れ、使用時まで、−80℃で保存した。
前記(1)における検体の採取後、前記117人の患者に、乳癌術前化学療法として、12週間にわたる毎週1回のパクリタキセル(paclitaxel)80mg/m2の投与、つづく3週間毎に計4回のエピルビシン(epirubicin)75mg/m2、シクロホスファミド(cyclophosphamide)500mg/m2および5−フルオロウラシル(5−FU)500mg/m2の投与を行なった。
前記(1)で得られた検体(約20mg)より、RNA抽出用試薬〔インビトロジェン(Invitrogen)社製、商品名:TRIzol(登録商標)、またはキアゲンサイエンシーズ(QIAGEN Sciences)社製、商品名:RNeasy mini kit〕を用いて、RNAを抽出して、RNA試料を得た。
断片化・標識用試薬〔ニューゲン・テクノロジーズ(NuGEN Technologies)社製、商品名:FL−OvationTM cDNA Biotin Module V2〕を用いて、前記(3)で得られたcDNAを、ビオチンで標識するとともに、断片化した。
アフィメトリクス(Affymetrix)社製、商品名:Human Genome U133 Plus 2.0 Array上に搭載されている全54675個のプローブセットに対応するデータのうち、アフィメトリクス(Affymetrix)社製、商品名:Human Genome U133A Arrayと共通している22283個のプローブセットを以下の解析に用いた。
で表わされる式にしたがって標準化された核酸の発現量を示し、Σiは各核酸に渡る総和を示す〕
で表わされる判別式である。ここで、式(I)で表わされる判別式の解Dが正の数であるとき、乳癌術前化学療法に対して感受性であり、解Dが0または負の数であるとき、乳癌術前化学療法に対して非感受性であると判定する。
トレーニングセットに振り分けられた58例の検体について測定された発現量のデータ(蛍光強度のデータ)と、式(I)で表わされる判別式とを用いて、58例の検体それぞれがpCR群およびnpCR群のいずれの乳癌患者の検体に該当するかを判定した。そして、病理学的診断結果を真値として用い、式(I)で表わされる判別式による判定結果と、当該病理学的診断結果とを比較することによって、当該判別式の性能を評価した。実施例1において、トレーニングセットについて、式(I)で表わされる判別式による判定結果と、病理学的診断結果とを比較した結果を図6に示す。図中、「Gp−R」は判別式によって「乳癌術前化学療法に対して感受性を有する被験者の検体である」と判定された検体、「Gp−NR」は判別式によって「乳癌術前化学療法に対して非感受性である被験者の検体である」と判定された検体を示す。
マイクロアレイ実験の遺伝子発現情報データベース〔NCBI Gene Expression Omnibus(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)〕のアクセッション番号:GSE16446(被験者群1−1)、GSE20194(被験者群1−2)、GSE20271(被験者群1−3)、GSE22093(被験者群1−4)、GSE23988(被験者群1−5)およびGSE41998(被験者群1−6)の6つの被験者群のデータセットから、術前化学療法の施された乳癌症例901例分のデータを抽出した。抽出されたデータについて、データセット毎に、RMA正規化およびmean−centeringを行なった。得られたデータにおける前記(1)〜(23)のプローブによって検出される各核酸の発現量と、式(I)で表わされる判別式とを用い、乳癌術前化学療法に対する感受性の有無を判定した。
実施例2において抽出された901例分のデータを、ERおよびHER2それぞれの有無に基づき、下記被験者群2−1〜2−3:
被験者群2−1:ER陽性を示し、かつHER2陰性を示す被験者(ER+、HER2-)からなる群、
被験者群2−2:ER陽性またはER陰性を示し、かつHER2陽性を示す被験者(ER+-、HER2+)からなる群、および
被験者群2−3:ER陰性を示し、かつHER2陰性を示す被験者(ER-、HER2-)からなる群
の3通りのデータセットに分類した。なお、「ER陽性を示し、かつHER2陽性を示す被験者(ER+、HER2+)からなる群」および「ER陰性を示し、HER2陽性を示す被験者(ER-、HER2+)からなる群」は、ハーセプチンに対して感受性である点が共通していることから、被験者群2−2に求めている。
実施例2において抽出された901例分のデータを、用いられた乳癌術前化学療法のレジメンの種類に基づき、5通りのデータセットに分類した。
実施例2において抽出された901例分のデータにおける特許文献1の表1および表2に記載された70個のプローブセットに対応する遺伝子の発現量を用い、特許文献1に記載の診断補助方法にしたがって、乳癌術前化学療法に対する感受性の有無を判定した。
実施例2において抽出された901例分のデータにおける非特許文献2に記載のB細胞メタジーンの発現量を用い、非特許文献2に記載された方法にしたがって、乳癌術前化学療法に対する感受性の有無を判定した。
実施例2において抽出された901例分のデータにおける非特許文献3に記載のイムノグロブリンκC遺伝子の発現量を用い、非特許文献3に記載された方法にしたがって、乳癌術前化学療法に対する感受性の有無を判定した。
実施例2において抽出された901例分のデータにおける非特許文献4に記載のC1QA、XCL2、SPP1、TNFRSF17、LY9、IGLC2およびHLA−Fの各遺伝子の発現量を用い、非特許文献4に記載された方法にしたがって、乳癌術前化学療法に対する感受性の有無を判定した。
Claims (9)
- (I−1)被験者から採取された検体からRNAを含む測定用試料を調製する工程、
(I−2)前記工程(I−1)で得られた測定用試料を用い、下記(A1)〜(A19)の遺伝子の発現量を測定する工程、
(A1)ヒトのカスパーゼリクルートメントドメインファミリー、メンバー9(CARD9)遺伝子、
(A2)ヒトのインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)遺伝子、
(A3)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)遺伝子、
(A4)ヒトのプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)遺伝子、
(A5)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11(CXCL11)遺伝子、
(A6)ヒトのCCAAT/エンハンサーバインディングプロテイン(CEBPB)遺伝子、
(A7)ヒトのCD83遺伝子、
(A8)ヒトのインターロイキン6シグナルトランスデューサー(IL6ST)遺伝子、
(A9)ヒトのケモカイン(C−X3−C)レセプター1(CX3CR1)遺伝子、
(A10)ヒトのCD1D遺伝子、
(A11)ヒトのカテプシンC(CTSC)遺伝子、
(A12)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)遺伝子、
(A13)ヒトの免疫グロブリン重鎖遺伝子座G1アイソタイプ(IGHG1)遺伝子、
(A14)ヒトのジンクフィンガーE−ボックス結合ホメオボックス1(ZEB1)遺伝子、
(A15)ヒトの血管内皮細胞増殖因子A(VEGFA)遺伝子、
(A16)ヒトのセマフォリン−3C前駆体(SEMA3C)遺伝子、
(A17)ヒトの補体レセプター(CR2)遺伝子、
(A18)ヒトのHFE遺伝子、
(A19)ヒトのEDA遺伝子、
(I−3)前記工程(I−2)で測定された前記各遺伝子の発現量を解析する工程、および
(I−4)前記工程(I−3)で得られた解析結果に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性を判定する工程
を含む、乳癌術前化学療法に対する感受性の診断補助方法。 - (II−1)被験者から採取された検体からRNAを含む測定用試料を調製する工程、
(II−2)前記工程(II−1)で得られた測定用試料を用い、下記(B1)〜(B23)のプローブによって検出される各核酸の発現量を測定する工程、
(B1)配列番号:1に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B2)配列番号:2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B3)配列番号:3に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B4)配列番号:4に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B5)配列番号:5に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B6)配列番号:6に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B7)配列番号:7に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B8)配列番号:8に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B9)配列番号:9に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B10)配列番号:10に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B11)配列番号:11に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B12)配列番号:12に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B13)配列番号:13に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B14)配列番号:14に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B15)配列番号:15に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B16)配列番号:16に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B17)配列番号:17に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B18)配列番号:18に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B19)配列番号:19に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B20)配列番号:20に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B21)配列番号:21に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B22)配列番号:22に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B23)配列番号:23に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(II−3)前記工程(II−2)で測定された前記各核酸の発現量を解析する工程、および
(II−4)前記工程(II−3)で得られた解析結果に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性を判定する工程
を含む、乳癌術前化学療法に対する感受性の診断補助方法。 - 前記発現量を、表1に記載されたプローブセットを用いて測定する請求項1または2に記載の方法。
- 前記発現量の解析を、クラス分け手法を用いて行なう請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記発現量の解析において、前記発現量と、式(I):
〔式中、iは表2に記載の各核酸に付与された番号を示し、wiは表2に記載された番号iの核酸の重み係数を示し、yiは式(II):
(式中、xiは表2に記載された番号iの核酸の発現量を示し、miは表2に記載された番号iの核酸の発現量の検体に渡る平均値を示す)
で表わされる式にしたがって標準化された核酸の発現量を示し、Σiは各核酸に渡る総和を示す〕
で表わされる判別式とを用いて当該判別式の解Dを求め、
前記工程(I−4)または前記(II−4)において、前記判別式の解Dが正の数であるとき、乳癌術前化学療法に対して感受性であり、解Dが0または負の数であるとき、乳癌術前化学療法に対して非感受性であると判定する請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記検体が乳癌細胞を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記発現量が、マイクロアレイを用いて測定される、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 被験者から採取された検体から調製されたRNAを含む測定用試料における下記(A1)〜(A19)の各遺伝子の発現量の情報を取得する取得部と、
前記取得部によって取得された各遺伝子の発現量の情報に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性の感受性を判定する判定部と、
前記判定部の判定結果を出力する出力部と、
を備えていることを特徴とする、乳癌術前化学療法に対する感受性の判定装置。
(A1)ヒトのカスパーゼリクルートメントドメインファミリー、メンバー9(CARD9)遺伝子、
(A2)ヒトのインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ1(IDO1)遺伝子、
(A3)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9(CXCL9)遺伝子、
(A4)ヒトのプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)遺伝子、
(A5)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11(CXCL11)遺伝子、
(A6)ヒトのCCAAT/エンハンサーバインディングプロテイン(CEBPB)遺伝子、
(A7)ヒトのCD83遺伝子、
(A8)ヒトのインターロイキン6シグナルトランスデューサー(IL6ST)遺伝子、
(A9)ヒトのケモカイン(C−X3−C)レセプター1(CX3CR1)遺伝子、
(A10)ヒトのCD1D遺伝子、
(A11)ヒトのカテプシンC(CTSC)遺伝子、
(A12)ヒトのケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)遺伝子、
(A13)ヒトの免疫グロブリン重鎖遺伝子座G1アイソタイプ(IGHG1)遺伝子、
(A14)ヒトのジンクフィンガーE−ボックス結合ホメオボックス1(ZEB1)遺伝子、
(A15)ヒトの血管内皮細胞増殖因子A(VEGFA)遺伝子、
(A16)ヒトのセマフォリン−3C前駆体(SEMA3C)遺伝子、
(A17)ヒトの補体レセプター(CR2)遺伝子、
(A18)ヒトのHFE遺伝子、および
(A19)ヒトのEDA遺伝子 - 被験者から採取された検体から調製されたRNAを含む測定用試料における下記(B1)〜(B23)のプローブによって検出される各核酸の発現量の情報を取得する取得部と、
前記取得部によって取得された各遺伝子の発現量の情報に基づいて、乳癌術前化学療法に対する感受性の感受性を判定する判定部と、
前記判定部の判定結果を出力する出力部と、
を備えていることを特徴とする、乳癌術前化学療法に対する感受性の判定装置。
(B1)配列番号:1に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B2)配列番号:2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B3)配列番号:3に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B4)配列番号:4に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B5)配列番号:5に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B6)配列番号:6に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B7)配列番号:7に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B8)配列番号:8に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B9)配列番号:9に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B10)配列番号:10に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B11)配列番号:11に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B12)配列番号:12に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B13)配列番号:13に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B14)配列番号:14に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B15)配列番号:15に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B16)配列番号:16に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B17)配列番号:17に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B18)配列番号:18に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B19)配列番号:19に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B20)配列番号:20に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B21)配列番号:21に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、
(B22)配列番号:22に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ、および
(B23)配列番号:23に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドを標的とするプローブ
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