TWI574685B

TWI574685B - A method for producing a suitable liquid for living organisms containing hydrogen, and an external preparation for the liquid

Info

Publication number: TWI574685B
Application number: TW104127449A
Authority: TW
Inventors: Fumitake Satoh; Ryousuke Kurokawa; Bunpei Satoh
Original assignee: Miz Co Ltd
Priority date: 2015-08-24
Filing date: 2015-08-24
Publication date: 2017-03-21
Also published as: TW201707672A

Description

含有氫之生物體適用液之製造方法以及用於該液之外裝體

本發明係關於含有氫之生物體適用液的製造方法以及用於該液的外裝體。

關於先前技術，已知將放入塑膠袋等氫分子通透性高之容器的生物體適用液，連同該容器收容於氫分子通透性低之可攜式氫儲藏器，以含有氫之水等含有氫分子的液體或氣體充滿此氫儲藏器，在不開封容器下使生物體適用液中含有氫分子的非破壞性含氫法。根據此方法，氫分子溶解於生物體適用液，另一方面，由於被氫分子通透性低之氫儲藏器阻擋，即使在流通過程或保存期間中也會減少散失至外界。

【先前技術文獻】【專利文獻】

專利文獻1日本專利第4486157號公報

儘管如此，不論是怎樣的氫分子通透性低之氫儲藏器，由於氫分子為最小的分子，在流通過程或保存期間中無可避免地氫分子會漸漸地減少。這使得含有氫分子的含有氫之生物體適用液的工廠生產有困難之處。

本發明所欲解決之問題為提供即使在流通過程或保存期間氫分子實質上不會減少的含有氫之生物體適用液的製造方法以及用於該液的外裝體。

本發明為解決上述問題提供一種用於製造含有氫之生物體適用液的氫分子供給型外裝體，包括：收納生物體適用液的具有水蒸氣通透性的容器；由水分產生氫的氫產生系統；以及包覆上述容器與上述氫產生系統的氫分子通透性低的包裝材料；其中上述包裝材料包覆上述容器與位於上述容器之外側的氫產生系統，並且，施行提高上述容器與上述包裝材料之間之空間的溼度的處理。

另外，還提供一種含有氫之生物體適用液的製造方法以解決上述問題，其為供給氫分子至具有水蒸氣通透性的容器所收容的生物體適用液以製造含有氫之生物體適用液的方法，包括：以氫分子通透性低的包裝材料包覆上述容器與位於上述容器之外側的氫產生系統的程序；提高上述容器與上述包裝材料之間之空間的溼度的程序；以及將上述氫產生系統所產生之氫分子自上述容器之外側通透至上述生物體適用液中的程序。

根據本發明，在製品的流通過程或保存期間中不使氫分子減少，反而由於具有使氫分子漸漸增加的構成，可以工廠生產被設計為在終端使用者下氫濃度為最佳化的含有氫之生物體適用液。

1‧‧‧氫分子供給型外裝體

11‧‧‧生物體適用液

12‧‧‧容器

13‧‧‧氫產生系統

14‧‧‧包裝材料

15‧‧‧空間

16‧‧‧第2容器

第1圖係表示根據本發明一實施形態之氫分子供給型外裝體的前視圖。

以下說明本發明的實施型態。第1圖係表示根據本發明一實施形態之氫分子供給型外裝體的前視圖，以同圖所示之例說明根據本發明之氫分子供給型外裝體。本例的氫分子供給型外裝體1包括容納生物體適用液11的具有水蒸氣通透性的容器12、由水分產生氫的氫產生系統13、包覆容器12與氫產生系統13(容納並密封容器12與氫產生系統13)的氫分子通透性低的包裝材料14。然後，在收容生物體適用液11的具有水蒸氣通透性的容器12的外側放置氫產生系統13，並且以氫分子通透性低的包裝材料14包覆氫產生系統13與容器12，以及，藉由施行提高容器12與包裝材料14之間之空間之濕度的處理，得到根據本發明一實施形態之氫分子供給型外裝體1。

生物體適用液11包括用於注射、點滴、輸液等用途並經滲透壓調節的生理食鹽水、進行水分、營養、電解質補給等的注射用液或經口液、溶解有藥劑的注射用液或生理食鹽液、液狀藥劑、用於輸血的輸血製劑(輸血用血液)或自體血液、經腸液、飲用水。另外也可包括為了臟器保存而調合的臟器保存液、細胞培養液、細胞維持液、癌免疫療法或疫苗療法等所使用的包括淋巴球或疫苗的生物體適用液、腹膜透析液、透析液、心肌保護藥等。本例的生物體適用液11為表示企圖維持提升生物體機能或預防或治療疾病、病症等而經口或非經口地適用於生物體的所有液體的概念。

由於此種生物體適用液11中含有氫分子，除了原本生物體適用液具有的功能，但不僅限於此，還有氧化應激(oxidative stress)抑制作用等，可追加針對具有氫分子之生物體的功能。

另外，關於可成為含有氫之生物體適用液11的適應範圍的疾病、病症，包括因藥物或有害物質造成的肝損傷、缺血性再灌流損傷、動脈硬化等循環系統病症、胃潰瘍、胃黏膜損傷等消化器官系統病症、呼吸系統病症、糖尿病的併發症(例如高血壓、腦梗塞、心肌梗塞等)、腎病症、白內障、皮膚病症、各種發炎性病症、神經病症、癌、老化等的起因於自由基或過氧化脂質的氧化應激性病症，尤其是適於缺血性再灌流損傷等與急性氧化應激有關的病症，但不限於此等。

另外，本發明之生物體適用液11，可在本發明的應用之前已經含有一定量的氫分子。在此情況下，本發明藉由補充生物體適用液11中的氫分子，可維持其溶解氫濃度。

用作具有水蒸氣通透性的容器12較佳為例如以用於輸液袋或點滴袋的聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯等為材料的塑膠容器，但不限於此。具有水蒸氣通透性的容器12的水蒸氣通透率(g/m²/day(40℃、90%RH))理想為0.001以上，較佳為0.01，更佳為0.1，更佳為0.5，更佳為1以上。

另外，本發明藉由從具有水蒸氣通透性的容器12 的外側通透氫分子，使氫分子移動至生物體適用液11中，因此沒有必要事先開封具有水蒸氣通透性的容器12，但並不排除在開封狀態下通透氫分子的情況。

此外，收容於具有水蒸氣通透性的容器12的生物體適用液11，其容器12的外側已經被以某種外裝袋包覆而可市售，即使在此種情況下，若外裝袋有水蒸氣通透性，則可實施本發明。因此，關於本發明的「收容於具有水蒸氣通透性的容器12的生物體適用液11」，不論該容器12被外裝袋等雙重化或者多重化，只要這些外裝袋為具有水蒸氣通透性的容器12，即涵括於本發明的「收容於具有水蒸氣通透性的容器12的生物體適用液11」的概念。

氫產生系統13包括與濕氣(水蒸氣)反應以產生氫的氫產生劑以及，如果有必要的話，促進氫產生反應的適當的氫產生反應促進劑等。關於氫產生劑，包括但不限於，離子化傾向比氫高的金屬、包括氫化金屬的氫化合物等。考慮到良好的與濕氣反應性，較佳為使用金屬鈣、氫化鈣、金屬鎂、氫化鎂等。考慮到反應生成物的安全性等，較佳為使用金屬鎂、金屬鋁、金屬鋅、金屬鎳、金屬鈷等。

關於氫產生反應促進劑，包括用於調整pH以適於促進濕氣與氫產生劑之反應的pH調整劑等。關於這樣的pH調整劑，包括檸檬酸、己二酸、蘋果酸、醋酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、陽離子交換樹脂等供給氫離子(H+)的物質。另外，在使用鋁或鋅等兩性金屬作為氫產生劑的情況下，除這些酸以外，也可使用氫氧化鈣、氧化鈣、陰離子交換樹脂等鹼性試劑。其中，較佳為使用氫氧化鈣(消石灰)、生石灰(氧化鈣)、燒石灰、氧化鎂、氫氧化鎂、陰離子交換樹脂等。

另外，吸濕劑或乾燥劑，由於藉由吸收濕氣以促進氫產生反應，也涵括於氫產生反應促進劑。關於這樣的吸濕劑或乾燥劑，除上述離子交換樹脂以外，包括氯化鈣等具有潮解性的物質、氧化鋁等將水分吸附於多孔狀表面的物質等，但不限於此。另外，在氫產生劑直接接觸具有水蒸氣通透性之容器的情況下，因為反應熱而有傷害容器的可能性。因此，含有氫產生劑的氫產生系統13，會期望藉由不織布或氣體通透膜包覆而施行防熱處理。

優先被用作氫分子通透性低之包裝材料14者，可說是具有使該包裝材14生成之容器穩定地保持大致飽和濃度(水溫20℃、1大氣壓下為1.6ppm)，即使將擁有充滿或大致充滿的生理食鹽液的該容器浸沒至溶解有該容器內體積之20倍體積的氫的水中5小時，該生理食鹽液的溶解氫濃度為100ppb以下，較佳為10ppb以下，特佳為僅1ppb以下的性質的包裝材。關於這樣的包裝材14，包括但不限於，包含鋁箔包材或鋁箔積層膜等使用鋁的包裝材料的具有氣體障壁性的包裝材料。

在本發明的氫分子供給型外裝體1中，藉由通透具有水蒸氣通透性之容器12的出自生物體適用液11的水蒸氣，可開始氫產生系統13的反應。但是，在本發明中，由於氫氣的產生係經由至少通透容器12的出自生物體適用液11的水蒸氣與氫產生系統13之間的化學反應，輔助地，在以包裝材料14包覆氫產生系統13之前藉由滴下水滴至該氫產生系統13等也可強制地供給水分。

特別在本例的氫分子供給型外裝體1以及使用此的含有氫之生物體適用液的製造方法中，藉由施行容器12與包裝材料14之間之空間15的「提高溼度的處理」，可更增加溶解於生物體適用液11的氫分子。關於此種「提高溼度的處理」，包括但不限於，例如藉由將佔容器12與包裝材料14之間之空間15的氣體脫氣等，以減少容器12與包裝材料14之間之空間15的體積的處理。除此之外，「提高溼度的處理」中，還包括，藉由使包裝材料14所包覆的容器12維持在比室溫高的溫度一定時間(理想為10分鐘以上)以增加通透容器12的水蒸氣的量的處理，但不限於此。另外，此處的比室溫高的溫度，包括藥的保管溫度的「標準溫度」20℃以上的溫度，較佳為「常溫上限溫度」25℃以上的溫度，更佳為「室溫上限溫度」30℃以上的溫度，再更佳為「微溫上限溫度」40℃以上的溫度等。順道一提，存在於容器12與包裝材料14之間之空間的氣體，在將容器12與氫產生系統13放入包裝材料14以密封的作業環境為空氣環境的情況下為空氣，但並不限於空氣，也可以是氮氣或氬氣等的惰性氣體等。

關於氫產生系統中所使用的氫產生劑的量，可以下述之基準為準。即，本申請發明者等注意到，由本發明所得之含有氫之生物體適用液11，即使製造時為相同的濃度，從氫分子供給型外裝體1將含有氫之生物體適用液11自袋子(容器12)處取出開始的溶解氫濃度的減少程度有比其他含有氫之生物體適用液慢的樣本。

然後，在勤勉研究其原因之後，本發明者等發現，上述現象，與氫產生系統13中使用的氫產生劑的使用量有關係，氫產生劑，僅使用為了使氫分子對於具有水蒸氣通透性之容器12所收容之生物體適用液11的量(即體積)為飽和所必須的計算出的量，並不總是足夠，更進一步，理想為使用可以氫分子取代容器12內上部的空間體積(即預備用量)的足夠的量以上的量。

舉例而言，為了使常溫常壓(20℃、1大氣壓)下裝有500ml體積之生理食鹽液的袋子的溶解氫為飽和，至少需要氫分子的溶解度1.6mg/L×0.5L=0.8mg=0.4mmol的氫分子。此時，若將金屬鈣用作氫產生劑，由於金屬鈣與水的化學反應式：Ca+2H₂O→Ca(OH)₂+H₂，鈣至少需要0.4mmol=40.078×0.4=16.0312mg。但在此處，若袋子(容器12)的預備用量為150ml，由於體積與預備用量的和即全滿量體積為650ml，仿照上述計算，1.6mg/L×0.65L=1.04mg=0.52mmol，然後，0.52mmol=40.078×0.52=20.84056mg。因此，理想為氫產生劑使用20.84056mg以上的量，即，本發明之氫產生系統13中所使用的氫產生劑的物質量(mmol)理想為(1.6(mg/L)×收容生物體適用液11之具有水蒸氣通透性之容器12的全滿量體積(L)/2)×(該氫產生劑與水之反應式中左邊的氫產生劑的係數/該氫產生劑與水之反應式中右邊的氫分子的係數)×1以上，考慮到餘裕率，理想上較佳為×2以上，更佳為×5以上，更佳為×10以上。

另外，本發明的氫分子供給型外裝體1，不藉由開封具有水蒸氣通透性之容器12以量測其內溶液之生物體適用液11中的溶解氫濃度，而非破壞性地判定是否確實有氫分子自與濕氣反應的氫產生系統13產生的手段，有下列所述的方法。

即，將裝入具有氫分子通透性之透明或半透明之第2容器16的氧化還原指示劑以及包括貴金屬膠體(鉑膠體或鈀膠體)等氫分子觸媒的氫分子指示劑封入至第1圖所示的氫分子供給型外裝體1的方法。根據此方法，自氫產生系統13產生的氫分子，通透具有氫分子通透性之透明或半透明之第2容器16，與氫分子指示劑反應以使氧化還原指示劑的顏色改變，因此可目視確認氫分子的產生。順道一提，第2容器16的氫分子通透性，若選定與容納生物體適用液11之容器12的氫分子通透性相等者，不只氫分子的產生，還可檢證氫分子至生物體適用液11內的通透狀況。

舉例而言，但不限於此，在使用作為氧化還原指示劑的亞甲藍、包括作為氫分子觸媒之鉑膠體的氫分子指示劑的情況下，透過氫分子由白金膠體活化而還原氧化型亞甲藍，使藍色溶液變成透明，因此，藉由在氫分子供給型外裝體1開封時確認氫分子指示劑是否為透明，可判定在以氫分子通透性低之包裝材料14包住的空間15中是否有氫分子產生，最後可非破壞性地判定氫分子是否通透至生物體適用液11。

在假設亞甲藍的藍色沒有變透明的情況下，可判斷為因某些問題而沒有自氫產生劑產生氫分子，或者，所產生的氫分子已自氫分子供給型外裝體1逃出。

另外，為了確保有對生物體充分的效果，含有氫之生物體適用液的溶解氫濃度，在水溫20℃、1大氣壓下，於使用時，理想為0.01mg/L以上，較佳為0.05mg/L以上，更進一步較佳為0.1mg/L以上，更進一步較佳為0.2mg/L以上，更進一步較佳為0.4mg/L以上，更進一步較佳為0.6mg/L以上，更進一步較佳為0.8mg/L以上，更進一步較佳為1.0mg/L以上。

實施例

以下敘述本發明的實施例。此外，量測生物體適用液11的溶解氫濃度時所用的溶解氫計為東亞DKK股份公司製的DH計(本體型式「DHDI-1」、同電極(探針)型式「HE-5321」、同中繼器型式「DHM-F2」)。

[實施例1]

將收容生理食鹽液500mL的聚乙烯製的輸液袋(大塚製藥公司製：「日本藥典生理食鹽液大塚生食注」，相當於本發明的容納生物體適用液11的容器12，以下以符號12表示)以及以不織布包住金屬鈣0.5g(關東化學公司製：「鈣」)而得的本發明的氫產生系統13，以鋁袋(Hagiosu公司製：「MZ-05」，相當於本發明的包裝材料14，以下以符號14表示)包覆後，使用脫氣封口機(Takao Technica製：「VP-300」)在-0.1MPa下減少輸液袋12與鋁袋14之間的空間15的體積並將鋁袋14熱封口。

製作三個相同的上述物品，放置在室內(室溫： 20℃)。24小時後開封一個，36小時後開封下一個，3週後開封最後一個，以DH計量測其各自的生理食鹽液(相當於本發明的生物體適用液11，以下以符號11表示)的溶解氫濃度。

[實施例2]

將收容生理食鹽液500mL的聚乙烯製的輸液袋12(大塚製藥公司製：「日本藥典生理食鹽液大塚生食注」)以及以不織布包住金屬鈣0.5g(關東化學公司製：「鈣」)而得的本發明的氫產生系統13以鋁袋14(Hagiosu公司製：「MZ-05」)包覆後，使用脫氣封口機(Takao Technica製：「VP-300」)在-0.1MPa下減少輸液袋12與鋁袋14之間的空間15的體積並將鋁袋14熱封口，並放置至恆溫恆濕器(Espec公司製：「LU-113」，槽溫：60℃)以將鋁袋14保持在比室溫高之溫度環境。然後，48小時後從恆溫恆濕器取出鋁袋14，以DH計量測生理食鹽液11的溶解氫濃度。

[實施例3]

將以聚丙烯製的外裝袋包覆外側、收容腹膜透析液2000mL的聚丙烯製的腹膜透析液袋12(Terumo公司製「MIDPELIQ L135」)以及以不織布包住金屬鈣3g(關東化學公司製：「鈣」)而得的本發明的氫產生系統13，以鋁袋14(Hagiosu公司製：「MZ-05」)包覆後，使用脫氣封口機(Takao Technica 製：「VP-300」)在-0.1MPa下減少腹膜透析液袋12與鋁袋14之間的空間15的體積並將鋁袋14熱封口，並放置至恆溫恆濕器(Espec公司製：「LU-113」，槽溫：60℃)以將鋁袋14保持在比室溫高之溫度環境。然後，5天後從恆溫恆濕器取出鋁袋14，以DH計量測腹膜透析液11的溶解氫濃度。

[比較例1]

將收容生理食鹽液500mL的聚乙烯製的輸液袋12(大塚製藥公司製：「日本藥典生理食鹽液大塚生食注」)以及以不織布包住金屬鈣0.5g(關東化學公司製：「鈣」)而得的本發明的氫產生系統13，以鋁袋14(Hagiosu公司製：「MZ-05」)包覆後，不脫氣即將其熱封口。

製作三個相同的上述物品，放置在室內(室溫：20℃)。然後，24小時後開封一個，36小時後開封下一個，3週後開封最後一個，以DH計量測其各自的生理食鹽液11的溶解氫濃度。

[參考例1]

將收容生理食鹽液500mL的聚乙烯製的輸液袋12(大塚製藥公司製：「日本藥典生理食鹽液大塚生食注」)以鋁袋14(Hagiosu公司製：「MZ-05」)包覆後，取代氫產生系統13而將1.6mg/L之飽和濃度的氫溶解水充滿至鋁袋14，並將其熱封口。

製作二個相同的上述物品，放置在室內(室溫：20℃)。然後，24小時後開封一個，36小時後開封下一個，以DH計量測其各自的生理食鹽液11的溶解氫濃度。

以上，實施例1~3、比較例1、參考例1~2的結果(溶解氫濃度DH(mg/L))表示於表1。

[實施例4]

將收容生理食鹽液500mL的聚乙烯製的輸液袋12(大塚製藥公司製：「日本藥典生理食鹽液大塚生食注」)以及以不織布包住金屬鎂0.4g(關東金屬公司製：「鎂粉末Mg100」)與陽離子交換樹脂0.2g(三菱化學公司製：「DIAION FMK10」)而得的本發明的氫產生系統13，以鋁袋14(Hagiosu公司製：「MZ-05」)包覆後，使用脫氣封口機(Takao Technica製：「VP-300」)在-0.1MPa下減少輸液袋12與鋁袋14之間的空間15的體積並將鋁袋14熱封口。

[實施例5]

將收容生理食鹽液500mL的聚乙烯製的輸液袋12(大塚製藥公司製：「日本藥典生理食鹽液大塚生食注」)以及以不織布包住氫化鈣0.5g(和光純藥工業公司製：「氫化鈣」)而得的本發明的氫產生系統13，以鋁袋14(Hagiosu公司製：「MZ-05」)包覆後，使用脫氣封口機(Takao Technica製：「VP-300」)在-0.1MPa下減少輸液袋12與鋁袋14之間的空間15的體積並將鋁袋14熱封口。

[實施例6]

將收容生理食鹽液500mL的聚乙烯製的輸液袋12(大塚製藥公司製：「日本藥典生理食鹽液大塚生食注」)以及以不織布包住金屬鋁0.4g(Minalco公司製：「鋁粉末」)、陽離子交換樹脂0.2g(同上)與氯化鈣0.1g(和光純藥工業公司製：「氯化鈣」)而得的本發明的氫產生系統13，以鋁袋14(Hagiosu公司製：「MZ-05」)包覆後，使用脫氣封口機(Takao Technica製：「VP-300」)在-0.1MPa下減少輸液袋12與鋁袋14之間的空間15的體積並將鋁袋14熱封口。

製作二個相同的上述物品，放置至恆溫恆濕器(Espec公司製：「LU-113」，槽溫：40℃)以將袋子保持在比室溫高之溫度環境。然後，24小時後從恆溫恆濕器取出一個，36小時後從恆溫恆濕器取出下一個，以DH計量測其各自的生理食鹽液11的溶解氫濃度。

[實施例7]

將收容生理食鹽液500mL的聚乙烯製的輸液袋12(大塚製藥公司製：「日本藥典生理食鹽液大塚生食注」)以及以不織布包住金屬鋁0.4g(同上)、氫化鈣0.15g(和光純藥工業公司製：「氫化鈣」)與氯化鈣0.1g(同上)而得的本發明的氫產生系統13，以鋁袋14(Hagiosu公司製：「MZ-05」)包覆後，使用脫氣封口機(Takao Technica製：「VP-300」)在-0.1MPa下減少輸液袋12與鋁袋14之間的空間15的體積並將鋁袋14熱封口。

以上，實施例4~7的結果(溶解氫濃度DH(mg/L))表示於表2。

[考察]

從實施例1~3與比較例1的結果，經由如實施例1~3所示將容器12與包裝材料14之間的空間15脫氣，確認24小時後的溶解氫濃度DH為0.06mg/L者到3週後為止還有增加。相對於此，在未將容器12與包裝材料14之間的空間15脫氣的比較例中，24小時後的溶解氫濃度DH低至0.03mg/L，此外到3週後為止的溶解氫濃度DH，確認DH=0.29mg/L相對於實施例1的0.77mg/L有明顯的增加的差異。

另外如實施例4~7所示，在將金屬鈣以外的金屬鎂、氫化鈣、金屬鋁用作氫產生系統13的情況下，與上述實施例1~3相同，確認顯示相對於24小時後的溶解氫濃度DH，36小時後的溶解氫濃度DH增加有相同的傾向。