TWI542285B - For peritoneal dialysis patients to prevent peritonitis and reduce the deterioration of renal function of the composition - Google Patents
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Description
本發明有關於一種用於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之組合物。具體而言，該組合物用於降低脂多醣(lipopolysaccharide,LPS)濃度及用於預防腹膜炎並減少腎功能惡化之風險。
腹膜透析的使用可幫助透析患者有更好的生活品質。即使感染的比率已顯著改善，但腹膜炎對於腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)患者仍然是一個嚴重的感染問題，且是洗腎病患由腹膜透析方式轉為血液透析的主要原因。
發炎為血液透析(hemodialysis,HD)和腹膜透析(PD)患者中普遍存在的一種狀況，其不同的併發症可引發各種嚴重的病狀，甚至發炎症狀可用於預測透析病患的死亡率。例如，由於暴露於可溶性細菌產物產生之內毒素，即一種脂多醣(lipopolysaccharide,LPS)的片段，在血液中，內毒素會轉移到CD14，促進發炎訊號產生，該關鍵分子作為識別受體具有關鍵作用。細菌性腹膜炎是持續性不臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)終末期腎功能衰竭患者的主要併發症。脂多醣(LPS)為革蘭氏陰性菌的外細胞膜的結構成分，是造成微生物對人類宿主產生毒性的主要物質內毒素之一。在革蘭氏陰性菌感染後，誘導細胞因子的釋放已被證明是細菌內毒素(一種脂多醣)所造成。脂多醣
與血清蛋白LBP和CD14抗原結合後存在於單核細胞/巨噬細胞的細胞表面上，誘導免疫細胞釋放發炎性細胞因子，例如：TNF-α和IL-6。為了降低革蘭氏陰性菌或部分革蘭氏陽性菌感染透析病患，通常使用抗生素以減少細菌繁殖。但很容易導致細菌對抗生素產生抗藥性及抗生素傷害細胞。
因此，需要採取新的方法如使用安全且無副作用的益生菌，以減少革蘭氏陰性菌感染的機率並降低透析患者產生腹膜炎。
鑑於上述，本發明之目的為提供一種用於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之組合物，其中該組合物包含乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)菌株及雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)菌株之組合。
根據本發明之實施例，其中該乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)菌株是選自由下列組成之群：胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophillus)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、酪蛋白乳桿菌(Lactobacillus casei)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、洛德乳桿菌(Lactobacillus reutari)及其組合。其中該雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)菌株是選自由下列組成之群：乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、雙叉乳桿菌(Bifidobacterium bifidum)、比菲德氏龍根菌(Bifidobacterium longum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)、鏈狀雙歧桿菌(Bifidobacterium catenulatum)及其組合。
又根據本發明之一實施例，該組合物的乳桿菌屬
(Lactobacillus spp.)菌株是植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)，及該雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)菌株是選自由下列組成之群：雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)、鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)及其組合。
又根據本發明之一具體實施，本發明用於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之組合物包含植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)、雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)及鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)之組合。
根據本發明之一實施例，該組合物中植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)、雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)及鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)的重量比例為1：1：1：1。
另一方面，本發明提供一種上述組合物用於製備於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之藥物的用途。
根據本發明之一實施例，其中該腹膜炎為細菌性腹膜炎，其中該細菌為革蘭氏陰性菌。
本發明之該等及其它方面，可藉由以下之較佳具體實施例之
描述以及圖式，得以更為明晰；即便其中可能會有變化或修飾，但不背離本發明所揭露之新穎觀念的精神及範疇。
圖1顯示純化後植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)在顯微鏡下觀察的菌相。
圖2顯示純化後比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)在顯微鏡下觀察的菌相。
圖3顯示純化後雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)在顯微鏡下觀察的菌相。
圖4顯示純化後鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)在顯微鏡下觀察的菌相。
圖5顯示個體之LPS濃度分別在安慰劑及本發明益生菌組合物使用前後的改變情形。
除非另有定義，所有本文所用之技術性及科學性術語，對於屬於本發明領域之具有通常知識者而言，皆具有與其所習知者相同意義。
除非文中有清楚指明者，於本文中所使用之單數形式「一」、「一種」、及「該」之涵義均為包括「至少一種」的複數形式。因此，例如，當提及「一成分」時，包括複數個該等成分及對該領域具有通常知識者所知之同等物。
本發明提供一種用於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之組合物，其中該組合物包含乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)菌株及
雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)菌株之組合。
根據本發明，該乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)菌株包括胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophillus)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、酪蛋白乳桿菌(Lactobacillus casei)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、洛德乳桿菌(Lactobacillus reutari)。該雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)菌株包括乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、雙叉乳桿菌(Bifidobacterium bifidum)、比菲德氏龍根菌(Bifidobacterium longum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)、鏈狀雙歧桿菌(Bifidobacterium catenulatum)。
根據本發明，其中乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)之菌株是選自由下列組成之群：胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophillus)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、酪蛋白乳桿菌(Lactobacillus casei)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、洛德乳桿菌(Lactobacillus reutari)及其組合；其中該雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)之菌株是選自由下列組成之群：乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、雙叉乳桿菌(Bifidobacterium bifidum)、比菲德氏龍根菌(Bifidobacterium longum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)、鏈狀雙歧桿菌(Bifidobacterium catenulatum)及其組合。
依本發明實施例，該乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)菌株是植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)，及該雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)菌株是選自由下列組成之群：雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)、鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)及其組合。
根據本發明之一實施例，該組合物包括植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)、雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)及鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)。
為說明本發明之實施，植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910475。比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910476。雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910477。鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)於西元2013年6月4日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC 910589。
本發明之組合物可依本發明技術領域具一般知識者所有相關知識或標準技術，選擇適當之方法製成組合物。該組合物中之菌株組合重量比例可視需要組成。根據本發明之一實施例，該組合物中植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)、雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)及鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)的重量比例為1：1：1：1。
本發明組成物可調製成食品、飲品或藥品之型式。可依任何習知技術配合常用的食品、飲品賦形劑或填充劑等，及視需要的添加物混和調製而成食品、飲品型式之產品。亦可依一般醫藥上常用之技術或方法，含有醫療有效量之本發明組成物，佐以醫藥上可接受之載劑調製成藥品。
根據本發明具體之實施例，本發明組合物施予無糖尿病且已進行腹膜透析超過三個月的患者，治療結果顯示具有預防腹膜炎並減少腎功能惡化之功效。因此，本發明組合物可用於製備於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之藥物。具體而言，該組合物用於降低腹膜透析期間感染革蘭氏陰性菌及引發之腹膜炎並減少腎功能惡化，其中本發明組合物可用於降低腹膜透析病患血中細菌內毒素(以脂多醣濃度顯示)。其中該腹膜炎為細菌性腹膜炎，其中該細菌為革蘭氏陰性菌及部分革蘭氏陽性菌。
本文所使用的「醫療有效量」乙詞係指可有效降低預防腹膜炎並減少腎功能惡化之劑量，其可依照施予的方式及治療的情況，包括年齡、體重、症狀、治療效果、施用方式及治療時間調整。
本文所使用的「載劑」或「醫藥上可接受之載劑」乙詞是指
用於醫藥之稀釋劑、賦形劑或類似物，包括製藥業一般知識者所熟知者。
其中該組合物尚可包含有益的益生菌生長物質，其係選自由下列組成之群：乳糖、低聚果糖、果糖、寡糖、果寡糖、低聚醣、麥芽糊精、牛奶、海藻糖及其組合。
一方面，本發明提供一種用於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之組合物，其中該組合物尚可包含乳酸菌分泌物，其係選自由下列組成之群：乳酸、乙酸、丙酸、γ-氨基丁酸(GABA)及其組合。
一方面，本發明提供一種組合物，其組合物包含乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)菌株、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium spp.)菌株、有益之益生菌生長物質及乳酸菌分泌物，其中該有益之益生菌生長物質係選自由下列組成之群：乳糖、低聚果糖、果糖、寡糖、果寡糖、低聚醣、麥芽糊精、牛奶、海藻糖及其組合；而該乳酸菌分泌物係選自由下列組成之群：乳酸、乙酸、丙酸、γ-氨基丁酸(GABA)及其組合。
因此，本發明亦提供一種組合物，包含植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)、雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)及鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)、有益之益生菌生長物質及乳酸菌分泌物，其中該有益之益生菌生長物質係選自由下列組成之群：乳糖、低聚果糖、果糖、寡糖、果寡糖、低聚醣、麥芽糊精、牛奶、海藻糖及其組合；而該乳酸菌分泌物係選自由下列組成之群：乳酸、乙酸、丙酸、γ-氨基丁酸(GABA)及其組合。
以上述發明說明以及下列實施例說明本發明，但並非用以限制本發明之範圍。
實施例1、組合物菌種篩選
將樣本加入無菌去離子水後分別滴入不同分離目的之各式培養基進行菌種篩選。其培養基包含MRS(配方比例(g/L)包含：蛋白(Proteose peptone)10.0g、牛肉萃取物10.0g、酵母萃取物5.0g、右旋糖20.0g、聚山梨糖醇酯801.0g、檸檬酸胺2.0g、乙酸鈉5.0g、硫酸鎂0.1g、硫酸錳0.05g、磷酸二鉀2.0g、洋菜膠15g及二次水1000mL，pH 6.5±0.2)、LBS、TS、LB及BCP。以滅菌吸管將樣本滴入各式培養基的第一區，再用接種環過火後將第一區液體塗開至第二區，接種環過火後再塗至第三區及第四區。接種後的培養基在好氧或兼性厭氧的條件下進行培養。翌日，取出培養皿，將不同菌相的菌落用黑色細字筆圈出兩個以上較相同之菌落，鏡檢後，將以上已知之菌種之菌落以它適合之培養皿再塗四區培養，一直重覆至純化菌種為止。初步篩選出之菌種再由抑菌試驗進一步篩選之。經由抑菌實驗所篩選出的菌種如下：
由市售泡菜篩選而得之菌種，圖1係為純化後該菌種在顯微鏡下觀察的1菌相，其係為外觀呈短桿之革蘭氏陽性菌。已於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910475。
自新生兒所採集之糞便分離而得，圖2係為純化後該菌種在顯微鏡下觀察的菌相，其係為外觀呈短桿及Y字型之革蘭氏陽性菌。已於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910476。
自新生兒所採集之糞便分離而得，圖3係為純化後該菌種在顯微鏡下觀察的菌相，其係為外觀呈短桿及Y字型之革蘭氏陽性菌。已於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910477。
自新生兒所採集之糞便分離而得，圖4係為純化後該菌種在顯微鏡下觀察的菌相，其係為外觀呈短桿及Y字型之革蘭氏陽性菌。已於西元2013年6月4日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC 910589。
實施例2、組合物之膠囊製備方法
將驗收合格之植物乳桿菌PM-A0087、比菲德氏龍根菌PM-A0101、雙叉乳桿菌PM-A0218、鏈狀雙歧桿菌PM-A0302及麥芽糊精等原料依造秤量指示量在移動式垂直層流台秤重，以避免不同原料交叉污染。將秤量完成之原料進行過篩工程，將原料通過振動中的過篩機以去除大顆粒及疏鬆聚集的粉末。經過篩完之原料，投入V型混合機，混合時間設定20分鐘，轉速25rpm，使各原料以1：1：1：1比例混合均勻成粉末製成本發明組合物。
使用全自動膠囊充填機進行膠囊充填，將充填完成之膠囊使用膠囊磨光機去除於附著於膠囊表面的粉末，接著使用膠囊磨光機剔除充填、磨光過程中不良品(如凹陷、突起)或者是膠囊外觀顏色上的不良品。最後將目視選別後外觀良品通過膠囊金屬檢出機入料口，進行金屬檢測，剔除含有金屬雜質之膠囊後，進行包裝工程。
實施例3、個體治療
由台灣中部三級醫護中心的中國醫藥大學附設醫院選取47非糖尿病的腹膜透析個體。其個體的納入標準包含個體已進行腹膜透析達三個月、無罹患糖尿病、年齡至少為18歲及一估計的腎小球濾過率<15毫升/分鐘。其個體的排除標準包含個體30天內患有具有感染活性的疾病、懷孕、自體免疫疾病及樣本收集的30天內使用抗生素或優格。本發明之個體治療實驗方法已經由中國醫藥大學附設醫院之機構審查委員會(Institutional Review Board,IRB)所批准。
47名個體採隨機分布進行雙盲臨床試驗。24名個體(對照組)投予安慰劑，23名個體(治療組)投予本發明組合物(植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)、雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)及鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)重量比為1：1：1：1)。治療組每日口服使用劑量範圍約4x109~1x1010CFU/day；對照組每日投予安慰劑(膠囊內含麥芽糊精，佔100%)。個體分別檢測治療前及6個月持續治療後之血液生化參數，以進行結果評估。表1為對照組及本發明組合物治療組兩
組個體參數統計結果。表2為對照組及本發明組合物治療組兩組個體血液生化參數治療前後成對分析。
由上述結果可知，腹膜透析個體在連續6個月投予安慰劑或益生菌組合物後，益生菌組合物比安慰劑組能有效降低腹膜透析個體內之內毒素，本試驗中以脂多醣(LPS)濃度顯示(P<0.05)，且有效降低腹膜透析個體內發炎因子如TNF-α、IL-5和IL-6之濃度(P<0.05)。圖5更進一步顯示二組個體之內毒素(本試驗中以脂多醣量顯示)在治療前後的改變情形。而調節因子IL-10之濃度則在投予益生菌組合物之組別上升，而於安慰劑組下降，表現出顯著差異(P<0.05)。而兩組個體之殘餘腎功能(RRF)皆無減少。由此可證明，使用益生菌組合物的腹膜透析個體，可以有效地降低透析期間革蘭氏陰性菌之感染及其所引起之發炎症狀，不但減少了抗生素之使用並減少腎功能的惡化。
財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心、西元2010年4月30日、寄存編號：BCRC910475
財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心、西元2010年4月
30日、寄存編號：BCRC910476
財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心、西元2010年4月30日、寄存編號：BCRC910477
財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心、西元2013年6月4日、寄存編號：BCRC 910589
Claims (8)
- 一種用於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之組合物，其包含下列四種菌株之組合：植物乳桿菌PM-A0087(Lactobacillus plantarum subsp.plantarum PM-A0087)菌株，其於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910475、雙叉乳桿菌PM-A0218(Bifidobacterium bifidum PM-A0218)菌株，其於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910477、比菲德氏龍根菌PM-A0101(Bifidobacterium longum PM-A0101)菌株，其於西元2010年4月30日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC910476，及鏈狀雙歧桿菌PM-A0302(Bifidobacterium catenulatum PM-A0302)菌株，其於西元2013年6月4日寄存於台灣新竹財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號：BCRC 910589。
- 如申請專利範圍第1項之組合物，尚包含有益之益生菌生長物質，其係選自由下列組成之群：乳糖、低聚果糖、果糖、寡糖、果寡糖、低聚醣、麥芽糊精、牛奶、海藻糖及其組合。
- 如申請專利範圍第1項之組合物，尚包含乳酸菌分泌物，其係選自由下列組成之群：乳酸、乙酸、丙酸、γ-氨基丁酸(GABA)及其組合。
- 如申請專利範圍第1項之組合物，其尚包含有益之益生菌生長物質及乳酸菌分泌物及乳酸菌分泌物，其中該有益之益生菌生長物質係選自由下列組成之群：乳糖、低聚果糖、果糖、寡糖、果寡糖、低聚醣、麥芽糊精、牛奶、海藻糖及其組合；而該乳酸菌分泌物係選自由下列組成之群：乳酸、乙酸、丙酸、γ-氨基丁酸(GABA)及其組合。
- 一種如申請專利範圍第1-4項任一項之組合物用於製備於腹膜透析病患預防腹膜炎並減少腎功能惡化之藥物的用途。
- 如申請專利範圍第5項之用途，該藥物用於降低腹膜透析病患血中細菌內毒素。
- 如申請專利範圍第6項之用途，其中該腹膜炎為細菌性腹膜炎。
- 如申請專利範圍第7項之用途，其中該細菌為革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌。
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|---|---|---|---|
| TW102142391A TWI542285B (zh) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | For peritoneal dialysis patients to prevent peritonitis and reduce the deterioration of renal function of the composition |
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| TW102142391A TWI542285B (zh) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | For peritoneal dialysis patients to prevent peritonitis and reduce the deterioration of renal function of the composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| TW201519796A TW201519796A (zh) | 2015-06-01 |
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ID=53934686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW102142391A TWI542285B (zh) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | For peritoneal dialysis patients to prevent peritonitis and reduce the deterioration of renal function of the composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI542285B (zh) |
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2013
- 2013-11-20 TW TW102142391A patent/TWI542285B/zh active
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|---|---|
| TW201519796A (zh) | 2015-06-01 |
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