TWI533881B - 帶有佐劑之以ｍｕｃ１為基礎的醣脂肽疫苗 - Google Patents

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傑佛瑞 米勒德
桑迪 科普諾
琳達 佩斯泰諾
戴安娜Ｆ 豪斯曼
羅伯特 柯克曼
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Description

帶有佐劑之以MUC1為基礎的醣脂肽疫苗
交叉參考
本申請案主張於2011年2月24日提申的美國臨時專利申請案第61/446,332號，以及於2011年3月31日提申的美國臨時專利申請案第61/470,449號的權益，每案系以全文納入本文中供參考。
癌症的免疫療法會指引免疫系統辨識與腫瘤有關的抗原並攻擊癌細胞。
本文提供產生免疫的疫苗配方，其利用免疫系統來治療惡性腫瘤。在一些具體例中，本文所述之免疫療法的配方會引出抗原特異性的B-細胞及/或T-細胞反應。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含合成抗原，其可引出會辨識與腫瘤有關的抗原的免疫反應並攻擊癌細胞。本文所述之產生免疫的疫苗配方加強現存癌症治療療程的效力。
本文提供脂質體疫苗配方，其包含：(a)一胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：TSAPDTRPAPGSTAPPAHGV，(序列辨識編號：1)
或是與序列辨識編號：1有至少85%相同性的序列，或是其線性排列；其中S和T在每次的出現獨立地可任擇地經癌症相關的醣抗原 決定基Te取代；(b)一共價附接到(a)的脂肽，其具有公式：H2N-(aa1)*(aa2)*(aa3)-OH
其中aa1在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa2在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa3在每次的出現獨立地為選自於L或G；*在每次的出現獨立地表示共價附接到胺基酸殘基的脂質；(c)式I的佐劑或其醫藥上可接受的鹽：
其中R1、R2、R3、R5、R6和R7中的至少一者為選自由下列所組成之群組的強親脂性基團
其中X、X1、X2和X3獨立地為-CO-或-CH2-；Z為-NH-或-O； k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30)，n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)；其中Y4為間隔基，其選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中，其中Y1R1、Y2R2、Y3R3、Y5R5、Y6R6和Y7R7的至少一者為單價磷酸鹽等效物(MPE)，其中每個單價磷酸鹽等效物獨立地為(a)-R'-C(O)OH，其中R'是經取代或未經取代的1-4個碳的烷基，或(b)獨立地選自由-OB(OH)OR、-OP(O)(OH)OR、-OS(O)(O)(OH)OR和-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)OR所組成的群組中，其中R是氫或經取代或未經取代的1-4個碳的烷基，並且如果R是經取代烷基，該取代是-OH或-NH2，其中R8是選自由下列所組成的群組：H、OH、OR9、與Y8組合形成如先前所界定之單價磷酸鹽等效物的官能基，及如上所界定的基團(i)-(viii)；其中R9為1至10個碳長度的烷基或醯基；且其中該醣苷鍵結是α或β；或是式II的佐劑或其藥學上的鹽類：
其中R1、R2、R3、R11、R12和R13中至少一者為強親脂性基團，其選自由上述(i)-(viii)所組成的群組中；其中Y4為間隔基，其選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中，並且其中Y1R1、Y2R2、Y3R3、Y11R11、Y12R12和Y13R13中至少一者獨立地為如先前所界定的單價磷酸鹽等效物；其中下列限制適用於上述的式(I)以及式(II)：Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y11、Y12和Y13為間隔基，其獨立地選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R11、R12和R13獨立地為氫、與共同編號的Y基團形成如先前所界定的單價磷酸鹽等效物的官能基，或一強親脂性基團，其選自由上述(i)-(viii)所組成的群組；所述化合物的強親脂性基團共同提供至少兩個主要碳鏈，且所述強親脂性基團之主要碳鏈共同提供至少30個碳原子；和(d)一或多個載劑脂質。
在一些具體例中，該配方為冷凍乾燥的粉劑、乾燥的薄 膜或乾燥的粉劑。在一些具體例中，該配方為冷凍乾燥的粉劑。在一些具體例中，該疫苗配方為水中懸浮液、乳液或油中懸浮液。在一些具體例中，該配方為水中懸浮液。在一些具體例中，該配方進一步包含第三丁醇。
在一些具體例中，該核心縱列重複物序列與(a)中的序列具有至少90%的同源性。在一些具體例中，該核心縱列重複物序列與(a)中的序列具有至少95%的同源性。
在一些具體例中，該載劑脂質是選自於雙肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、雙棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、磷脂醯膽鹼(PC；卵磷脂)、磷脂酸(PA)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)。其他適合的磷脂質進一步包括雙硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、雙肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、雙棕櫚醯磷脂醯甘油(DPPG)、雙硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、雙棕櫚醯磷脂酸(DPPA)、雙肉豆蔻醯磷脂酸(DMPA)、雙硬脂醯基磷脂酸(DSPA)、雙棕櫚醯磷脂醯絲胺酸(DPPS)、雙肉豆蔻醯磷脂醯絲胺酸(DMPS)、雙硬脂醯基磷脂醯絲胺酸(DSPS)、雙棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)、雙肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺(DMPE)、雙硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些具體例中，該載劑脂質是選自於雙肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、雙棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些具體例中，該配方還包含膽固醇。
在一些具體例中，該共價附接到胺基酸殘基的脂質獨立地在每次的出現選自於肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、月桂基、硬脂醯基、癸醯基和辛醯基鏈或其組合。在一些具體例中，共價附接到胺基酸殘基的脂質在每次的出現獨立地為肉豆蔻醯基鏈。
在一些具體例中，(b)附接到(a)的羧基末端。在一些具體例中，(b)附接到(a)的氨基末端。
在一些具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：10至約10：1。在一些具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：5至約5：1。在一些具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：2至約2：1。
在一些具體例中，Te獨立地在每次的出現選自於
和T-半抗原。
在一些具體例中，Te獨立地在每次的出現選自於
和T-半抗原。
在一些具體例中，胜肽經至少一個癌症相關的醣Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少兩個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少三個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少四個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少五個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少五個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少六個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少七個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少八個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少九個Te所取代。在一些具體例中，該胜肽經至少十個Te所取代。
在一些具體例中，佐劑為式I或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體例中，該佐劑為式II或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體例中，Y4是-S-。在一些具體例中，Y4是-NH-。在一些具體例中，Y4是-O-。
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(i)，並且對於至少一個這樣的基團，k為4-30的整數。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(ii)，並且對於至少一個這樣的基團，2k+3n為4-30的整數。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(iii)，並且對於至少一個這樣的基團，m+n+1是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(iv)，並且對於至少一個這樣的基團，m+n+1是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(v)，並且對於至少一個這樣的基團，m+n+k+1是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(vi)，並且對於至少一個這樣的基團，k+m+2是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(vii)，並且對於至少一個這樣的基團，k+q+m+n是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(viii)，並且對於至少一個這樣的基團，r+k+q+m+n是5-30。
在一些具體例中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y11、Y12和Y13獨立地為-O-或-NH-。在一些具體例中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7獨立地為-O-或-NH-。在一些具體例中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y11、Y12、Y13獨立地為-O-或-NH-。
在一些具體例中，Y4是-O-。在一些具體例中，每個單磷酸鹽等效物是-OP(O)(OH)(OH)。
在一些具體例中，式I的佐劑為化合物，其中 Y4為-O-；Y1、Y2和Y7為-O-；Y3、Y5和Y6獨立地為-O-或-NH-；R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自於(i)-(viii)的強親脂性基團；R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫；R2和R7獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組；且R8選自由H、OH、OSO3H和OR9所組成的群組，其中R9是1至10個碳長度的烷基或醯基。
在一些具體例中，式I的佐劑為一化合物，其中Y4為-O-；Y2和Y12為-O-p；Y1、Y3、Y11和Y13獨立地選自由-O-、-NH-和-S-所組成的群組中；R1、R3、R11和R13獨立地為氫或選自於(i)-(viii)的強親脂性基團；R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫；且R2和R12獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組。
在一些具體例中，R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自由(i)-(viii)所組成之群組的強親脂性基團、R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫，且R2和R7獨立地選自由 H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組；且R8選自由H、OH、OSO3H和OR9所組成的群組，其中R9是1至10個碳長度的烷基或醯基。
在一些具體例中，R1、R3、R11和R13獨立地為氫或選自於(i)-(viii)的強親脂性基團；R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫；且R2和R12獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組。
在一些式I的具體例中，每個單磷酸鹽等效物為-OP(O)(OH)(OH)。在一些式II的具體例中，每個單磷酸鹽等效物為-OP(O)(OH)(OH)。
在一些具體例中，所述化合物的強親脂性基團共同提供至少三個主要碳鏈，且其中所述強親脂性基團之主要碳鏈共同提供至少40個碳原子，所述佐劑具有免疫刺激活性。在一些具體例中，所述化合物的強親脂性基團共同提供至少四個主要碳鏈，且其中該主要碳鏈共同提供至少50個碳原子，所述佐劑具有免疫刺激活性。在一些具體例中，該強親脂性基團共同提供六個主要碳鏈。在一些具體例中，每個主要碳鏈以於所述鏈中有10、12、14、16、18或20個碳原子為特徵。
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團為以下所列出結構的一者：
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團包含R對映異構物。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團包含S對映異構物。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是外消旋物。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團包含 RR、RS、SR或SS非對映異構物。所有外消旋物、對映異構物或非對映異構物被涵蓋在本文具體例的範疇內。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團為以下所列出結構的一者：
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團為以下所列出結構的一者：
在一些具體例中，式I的佐劑是PET脂質A的類似物。在一些具體例中，式I的佐劑具有下列的結構：
其中R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自由下列所組成之群組中的親脂性基團：
其中X、X1、X2和X3獨立地為-CO-或-CH2-；Z為-NH-或-O-； k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30)，n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)；R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫；R2和R7獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組；且R9是H或是1至10個碳長度的烷基或醯基。
在一些具體例中、R1和R9為氫；R2為氫或亞磷酸酯基-P(O)(OH)2；R7是亞磷酸酯基-P(O)(OH)2；且R3、R5和R6為相同或不同之下列結構的醯基
其中m和n獨立地選自於6至10之間的整數(包含6和10)。
在一些具體例中，R3、R5和R6為相同的。
在一些具體例中，佐劑具有以下所列出結構的一者：
在一些具體例中，佐劑有下列的結構
在一些具體例中，佐劑具有以下所列出結構的一者：
在一些具體例中，佐劑有下列的結構
在一些具體例中，佐劑有下列的結構：
其中R3、R5和R6為相同或不同之下列結構取代基 其中m和n獨立地選自於6至10之間的整數(包含6和10)。
在一些上述的具體例中，佐劑是三乙胺鹽、三乙醇胺鹽或銨鹽。在一些上述的具體例中，佐劑是三乙胺鹽。在一些上述的具體例中，佐劑PET脂質A類似物的三乙胺鹽。
在一些上述的具體例中，(a)包含H2N-TSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OH(序列辨識編號：2)，其中Tn表示GalNAc α 1。
在一些上述的具體例中，脂質體疫苗配方包含：(a)一胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：T(Te)S(Te)APDT(Te)RPAPGS(Te)T(Te)APPAHGV，序列辨識編號：18
或是與序列辨識編號：18有至少85%相同性的序列，或 是其線性排列；其中Te表示癌症相關的醣抗原決定基；(b)一脂肽，共價附接到(a)，其具有公式：H2N-S*S*L-OH
其中*在每次的出現獨立地表示共價附接到絲胺酸殘基的脂質。
在一些上述的具體例中，疫苗配方包含：(a)一胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：TSAPDT(Te)RPAPGS(Te)T(Te)APPAHGV，序列辨識編號：19
或是與序列辨識編號：19有至少85%相同性的序列，或是其線性排列；其中
Te表示癌症相關的醣抗原決定基；(b)一脂肽，共價附接到(a)，其具有公式：H2N-S*S*L-OH
其中*在每次的出現獨立地表示共價附接到絲胺酸殘基的脂質。
在一些具體例中，該配方包含介於2-10個縱列重複之間的序列辨識編號：18或序列辨識編號：19之核心縱列重複物序列。在一些具體例中，該配方包含介於2-5個縱列重 複之間的序列辨識編號：18或序列辨識編號：19的核心縱列重複物序列。在一些具體例中，該配方包含2個縱列重複的序列辨識編號：18或序列辨識編號：19的核心縱列重複物序列。
在一些這樣的具體例中，該配方是冷凍乾燥的粉劑、乾燥的薄膜或乾燥的粉劑。在一些這樣的具體例中，該配方是冷凍乾燥的粉劑。在一些這樣的具體例中，該疫苗配方是水中懸浮液、乳液或油中懸浮液。在一些具體例中，該配方是水中懸浮液。在一些這樣的具體例中，該配方進一步包含第三丁醇。
在一些這樣的具體例中，核心縱列重複物序列與如上述或本文的任何具體例中所述的(a)序列有至少90%的同源性。在一些這樣的具體例中，核心縱列重複物序列與如上述或本文的任何具體例中所述的(a)序列有至少95%的同源性。
在一些這樣的具體例中，載劑脂質係選自雙肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、雙棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、磷脂醯膽鹼(PC；卵磷脂)、磷脂酸(PA)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)。其他適合的磷脂質進一步包括雙硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、雙肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、雙棕櫚醯磷脂醯甘油(DPPG)、雙硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、雙棕櫚醯磷脂酸(DPPA)、雙肉豆蔻醯磷脂酸(DMPA)、雙硬脂醯基磷脂酸(DSPA)、雙棕櫚醯磷脂醯絲胺酸(DPPS)、雙 肉豆蔻醯磷脂醯絲胺酸(DMPS)、雙硬脂醯基磷脂醯絲胺酸(DSPS)、雙棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)、雙肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺(DMPE)、雙硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)，或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些這樣的具體例中，載劑脂質係選自於雙肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、雙棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些這樣的具體例中，共價附接到胺基酸殘基的脂質在每次的出現獨立地選自於肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、月桂基、硬脂醯基、癸醯基和辛醯基鏈或其組合。
在一些這樣的具體例中，該配方進一步包含膽固醇。
在一些這樣的具體例中，共價附接到絲胺酸殘基的脂質在每次的出現獨立地為肉豆蔻醯基鏈。
在一些這樣的具體例中，(b)附接到(a)的羧基末端。在一些這樣的具體例中，(b)附接到(a)的氨基末端。
在一些這樣的具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：10至約10：1。在一些這樣的具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：5至約5：1。在一些這樣的具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：2至約2：1。
在一些具體例中，Te是Tn，其中Tn表示GalNAc α 1。
在一些具體例中，本文提供脂質體疫苗配方，其包含：(a)以下結構的醣脂肽：H2N- TSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OH序列辨識編號：2
其中Tn表示GalNAc α 1；且*在每次的出現獨立地表示共價附接到絲胺酸殘基的C14脂質；(b)以下結構的佐劑：
或其醫藥上可接受的鹽；和(c)一載劑脂質。
在一些具體例中，C14脂質是肉豆蔻醯基鏈。
在一些具體例中，佐劑為 或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體例中，醫藥上可接受的鹽為三乙胺鹽。
在一些具體例中，載劑脂質係選自於DMPG,DPPC或其醫藥上可接受的鹽或其組合。在一些具體例中，脂質體疫苗配方進一步包含膽固醇。
在任何上述的具體例中，該配方包含一或多個MUC1抗原決定基。在任何上述的具體例中，脂質體具有90%的粒徑粒度分布(d90)約0.25 μm。在任何上述的具體例中，脂質體具有90%的粒徑粒度分布(d90)約0.22 μm。在任何上述的具體例中，脂質體具有90%的粒徑粒度分布(d90)約0.20 μm。
在另一態樣中，本文提供脂質體疫苗配方，其包含：(a)一胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：TSAPDTRPAPGSTAPPAHGV，(序列辨識編號：1)
或是與序列辨識編號：1有至少85%相同性的序列，或是其線性排列；其中在每次的出現S和T獨立地可任擇地經癌症相關的醣抗原決定基Te取代；(b)一脂肽，共價附接到(a)，其具有公式：H2N-(aa1)*(aa2)*(aa3)-OH
其中aa1在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa2在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa3在每次的出現獨立地為選自於L或G；*在每次的出現獨立地表示共價附接到胺基酸殘基的脂 質；(c)一佐劑；和(d)一或多個載劑脂質。
在一些具體例中，佐劑係選自於CpG寡去氧核苷酸(oligodeoxynucleotides(ODN))、皂苷、TLR-9促效劑或脂質A類似物或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些具體例中，脂質A類似物是式I的佐劑或其醫藥上可接受的鹽：
其中R1、R2、R3、R5、R6和R7中的至少一者為選自由下列所組成之群組的強親脂性基團
其中X、X1、X2和X3獨立地為-CO-或-CH2-；Z是-NH-或-O； k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30)，n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)；其中Y4是間隔基，其選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中，其中Y1R1、Y2R2、Y3R3、Y5R5、Y6R6和Y7R7的至少一者為單價磷酸鹽等效物(MPE)，其中每個單價磷酸鹽等效物獨立地為(a)-R'-C(O)OH，其中R'是經取代或未經取代的1-4個碳的烷基，或(b)獨立地選自由-OB(OH)OR、-OP(O)(OH)OR、-OS(O)(O)(OH)OR和-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)OR所組成的群組中，其中R是氫或是經取代或未經取代的1-4個碳的烷基，並且如果R是經取代烷基，該取代是-OH或-NH2，其中R8是選自由下列所組成的群組：H、OH、OR9、與Y8組合形成如先前所界定之單價磷酸鹽等效物的官能基，及如上所界定的基團(i)-(viii)；其中R9為1至10個碳長度的烷基或醯基；且其中該醣苷鍵結是α或β；或是式II的佐劑或其藥學上的鹽類：
其中R1、R2、R3、R11、R12和R13中至少一者為強親脂性基團，其選自由上述(i)-(viii)所組成的群組中；其中Y4為間隔基，其選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中，並且其中Y1R1、Y2R2、Y3R3、Y11R11、Y12R12和Y13R13中至少一者獨立地為如先前所界定的單價磷酸鹽等效物；其中下列限制適用於上述的式(I)以及式(II)：Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y11、Y12和Y13為間隔基，其獨立地選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R11、R12和R13獨立地為氫、與共同編號的Y基團形成如先前所界定的單價磷酸鹽等效物的官能基，或一強親脂性基團，其選自由上述(i)-(viii)所組成的群組；所述化合物的強親脂性基團共同提供至少兩個主要碳鏈和所述強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少30個碳原子。
在一些這樣的具體例中，該配方是冷凍乾燥的粉劑、 乾燥的薄膜或乾燥的粉劑。在一些具體例中，該配方是冷凍乾燥的粉劑。在一些這樣的具體例中，該疫苗配方是水中懸浮液、乳液或油中懸浮液。在一些具體例中，該配方是水中懸浮液。在一些這樣的具體例中，該配方進一步包含第三丁醇。
在一些這樣的具體例中，核心縱列重複物序列與如上述或本文的任何具體例中所述的(a)序列有至少90%的同源性。在一些這樣的具體例中，核心縱列重複物序列與如上述或本文的任何具體例中所述的(a)序列有至少95%的同源性。
在一些這樣的具體例中，載劑脂質係選自於雙肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、雙棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、磷脂醯膽鹼(PC；卵磷脂)、磷脂酸(PA)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)。其他適合的磷脂質進一步包括雙硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、雙肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、雙棕櫚醯磷脂醯甘油(DPPG)、雙硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、雙棕櫚醯磷脂酸(DPPA)、雙肉豆蔻醯磷脂酸(DMPA)、雙硬脂醯基磷脂酸(DSPA)、雙棕櫚醯磷脂醯絲胺酸(DPPS)、雙肉豆蔻醯磷脂醯絲胺酸(DMPS)、雙硬脂醯基磷脂醯絲胺酸(DSPS)、雙棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)、雙肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺(DMPE)、雙硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)，或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些這樣的具體例中，載劑脂質係選自於雙肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、雙棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些這樣的具體例中，該配方進一步包含膽固醇。
在一些這樣的具體例中，共價附接到胺基酸殘基的脂質在每次的出現獨立地為選自於肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、月桂基、硬脂醯基、癸醯基和辛醯基鏈或其組合。在一些這樣的具體例中，共價附接到胺基酸殘基的脂質在每次的出現獨立地為肉豆蔻醯基鏈。
在一些這樣的具體例中，(b)附接到(a)的羧基末端。在一些這樣的具體例中，(b)附接到(a)的氨基末端。
在一些這樣的具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：10至約10：1。在一些這樣的具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：5至約5：1。在一些這樣的具體例中，(a)+(b)和(c)呈重量(a)+(b)：重量(c)的比例從約1：2至約2：1。
在一些這樣的具體例中，Te在每次的出現獨立地選自於
和T-半抗原。
在一些這樣的具體例中，Te是Tn。在一些這樣的具體例中，Te是Tn’。在一些這樣的具體例中，Te是STn。在一些這樣的具體例中，Te是STn’。在一些這樣的具 體例中，Te是TF。在一些這樣的具體例中，Te是TF’。在一些這樣的具體例中，Te是STF。在一些這樣的具體例中，Te是STF’。在一些這樣的具體例中，Te是F1 α 。在一些這樣的具體例中，Te是F1 α ’。在一些這樣的具體例中，Te是T-半抗原。在一些這樣的具體例中，Te是T-半抗原’。在一些這樣的具體例中，Te係獨立地在每次的出現選自於Tn、Tn’、STn和STn’。在一些這樣的具體例中，Te係獨立地在每次的出現選自於Tn和STn。
在一些這樣的具體例中，佐劑係選自於式I化合物、皂苷、CpG ODN和TLR-9促效劑或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些這樣的具體例中，佐劑係選自於
皂苷、CpG ODN和a TLR-9促效劑或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
在一些這樣的具體例中，疫苗配方包含(a)一胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：T(Te)S(Te)APDT(Te)RPAPGS(Te)T(Te)APPAHGV，序列辨識編號：18
或是與序列辨識編號：18有至少85%相同性的序列，或是其線性排列；其中Te表示癌症相關的醣抗原決定基；(b)一脂肽，共價附接到(a)，其具有公式：H2N-S*S*L-OH
其中*在每次的出現獨立地表示共價附接到絲胺酸殘基的脂 質。
在一些這樣的具體例中，疫苗配方包含：(a)一胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：TSAPDT(Te)RPAPGS(Te)T(Te)APPAHGV，序列辨識編號：19
或是與序列辨識編號：19有至少85%相同性的序列，或是其線性排列；其中Te表示癌症相關的醣抗原決定基；(b)一脂肽，共價附接到(a)，其具有公式：H2N-S*S*L-OH
其中*在每次的出現獨立地表示共價附接到絲胺酸殘基的脂質。
在一些這樣的具體例中，脂質體疫苗配方包含：(a)以下結構的醣脂肽：H2N-TSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OH序列辨識編號：2
其中Tn表示GalNAc α 1；且*在每次的出現獨立地表示共價附接到絲胺酸殘基的C14脂質。
本文提供用於治療罹患或疑似罹患一種表現MUC1腫瘤相關之抗原的癌症的個體的方法，其包含向所需個體投予如上所述的脂質體疫苗配方一段時間。
在一些具體例中，該癌症為乳癌、腮腺癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、膽囊癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、急性/慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、瀰漫型大B細胞淋巴瘤、胰臟癌、結腸癌、前列腺癌、卵巢癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎臟癌、膀胱癌或泌尿道癌。
在一些具體例中，上述方法進一步包含測量該個體中的免疫反應。在一些具體例中，測量該治療個體的免疫反應包含測量該個體中的T細胞增生。
在一些具體例中，該一段時間選自於至少約5天、至少約1週、至少約2週、至少約4週、至少約8週、至少約16週、至少約20週、至少約24週、至少約28週、至少約32週、至少約36週、至少約40週、至少約44週、至少約48週、至少約52週、至少約60週、至少約68週、至少約72週、至少約80週、至少約88週、至少約96週和至少約104週。
在一些具體例中，經由肌肉內、靜脈內、皮下、節內、腫瘤內、腹腔內或真皮內注射投予疫苗組成物。在一些具體例中，經由皮下注射投予疫苗組成物。在一些具體例中，經由泵投予疫苗組成物。在一些具體例中，經由植入 式泵(例如經由Alzet®滲透泵)投予疫苗組成物。
在一些具體例中，在以上述疫苗配方治療之前以環磷醯胺、賽尼哌(daclizumab)或伊馬替尼(imatinib)治療該個體。
本文也提供誘發及/或維持個體中的細胞和體液的免疫反應的方法，其包含向個體投予上述的脂質體疫苗配方一段時間。在一些具體例中，上述方法還包含測量個體中的T細胞增生。在其他具體例中，上述的方法包含測量個體中的抗體產生。
本文同時提供治療個體中與醣化不足MUC1有關的疾病、病症或病況的方法，其包含向具有醣化不足MUC1的個體投予上述的脂質體疫苗配方一段時間。在一些具體例中，個體中醣化不足MUC1與癌症有關。在其他具體例中，上述的脂質體疫苗配方誘發及/或維持個體中針對醣化不足MUC1的免疫反應。在一些情形中，該免疫反應是細胞的免疫反應。在其他情形中，該免疫反應是體液的免疫反應。
在本說明書中提到的所有文獻、專利和專利申請案在此納入本文中供參考，该纳入参考的程度就如同特定和个別地将各個文獻、專利或專利申請案納入作為參考一般。
本發明的新穎特徵於隨附的申請專利範圍中經詳細闡明。經由參考如下陳述利用本發明原理之說明性具體例的實施方式及附隨圖示，將對本發明的特徵和優勢有更完整 理解。
目前存在很多臨床上實用的治療癌症的療法。在一些情形中，習用癌症治療的缺點在於該治療是非專一性，會同時影響健康細胞以及癌細胞，而造成毒性副作用。
MUC1黏蛋白是一種表現於正常細胞以及癌細胞中的高分子量醣蛋白。然而，與黏蛋白有關的腫瘤時常帶著修改過的醣化模式。在很多癌症中，MUC1為過度表現及/或醣化不足或異常。癌組織中的MUC1的異常醣化會導致核心胜肽抗原決定基暴露在免疫系統下。這些特性使得與腫瘤有關的黏蛋白在抗原性上不同於正常細胞的對應黏蛋白。據此，本文提供產生免疫的疫苗配方，其可誘發以在腫瘤及/或癌組織中表現的MUC1抗原為標的之細胞及/或體液免疫反應。
在一些具體例中，本文所述之產生免疫的配方可引出抗原特異性的B細胞及/或T細胞反應，其可辨識與腫瘤有關的抗原並攻擊癌細胞。在一些這樣的具體例中為選擇性攻擊癌細胞，從而減少毒性副作用的可能性。在其他具體例中，本文所述之產生免疫的配方可誘發B細胞產生抗體來對抗癌抗原。據此，一種包含使用本文所述之脂質體疫苗配方的免疫療法方向具有加強現存癌症療法之效力的可能性。在一些具體例中，投予本文提供的脂質體疫苗配方可增長正進行本文所述的疫苗治療的個體的壽命及/或改善生活品質。
MUC1黏蛋白
黏蛋白是特徵在於高分子量(>1,000,000道耳吞)及大量醣化(經常為超過80%)的醣蛋白。人類MUC1的基因產物強烈表現在很多人類癌細胞，包括(但不限於)乳房、胰臟和某些卵巢癌細胞。雖然表現於各種癌症上經MUC1編碼的黏蛋白含有相同之縱列重複的核心胜肽序列，仍存在著不同的醣化作用。因為在癌細胞中醣化不足，癌細胞上的MUC1分子會表現出在正常上皮細胞上不會表現的抗原決定基。MUC1黏蛋白由具有細胞外、穿膜和細胞質之結構域的鑲嵌型膜蛋白(integral membrane protein)構成。MUC1的抗原構件為在MUC1的細胞外結構域，其包含由如下所述序列辨識編號：1之20個胺基酸單元的縱列重複物所構成的醣蛋白。
人類MUC1的胺基酸序列可從SWISS-PROT資料庫中以P15941取得。重複數目為高度多型性，在北歐族群中為從21到125不等。最常見的對偶基因含有41和85個重複。關於小鼠MUC1，請參見SWISS-PROT Q02496。
MUC1為多型性抗原，其特徵在於數量可變的下列20個胺基酸核心序列之完全和不完全重複物：1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 T S A P D T R P A P G S T A P P A H G V(序列辨識編號：1)
縱列重複的二十胜肽(icosapeptide)在三個位置發生多型性，如方括號所顯示： TSAP[D/E][T/S]RPAPGSTAP[P/A/Q/T]AHGV(序列辨識編號：3)。常見的多型性為搭配的雙突變DT->ES和單一置換P->A、P->Q和P->T。最常見的置換DT>ES發生在至多為50%的重複物。
包含醣脂肽的疫苗涵蓋在本文所示的具體例範疇中，該醣脂肽包含至少一個MUC1的天然型B及/或T細胞抗原決定基，或是至少一個實質上與這一天然抗原決定基相同的突變型抗原決定基。在一些具體例中，醣蛋白可任擇地包含不是抗原決定基一部分的額外MUC1序列。
在一些具體例中，適用於本文所述之脂質體疫苗配方的醣胜肽包含MUC1的B細胞抗原決定基或T細胞抗原決定基(在每一情況下該等抗原決定基可為天然的抗原決定基或其可允許的突變)或其組合。在一些具體例中，這些抗原決定基是相同的、重疊的或不同的。在一些具體例中，抗原的T和B細胞抗原決定基重疊。例如在MUC1的情況下，SAPDTRP、序列辨識編號：4(亦即序列辨識編號：1的胺基酸2-8)是T細胞抗原決定基，而PDTRP、序列辨識編號：5(亦即序列辨識編號：1的胺基酸4-8)是B細胞抗原決定基。
在本文所述疫苗配方中所示的免疫原上的醣化位點可任擇地為一或多個(1)在MUC1衍生之腫瘤醣蛋白上實際醣化的位點、(2)可醣化但不是在該腫瘤醣蛋白上實際醣化的位點和/或(3)與腫瘤醣蛋白無關的位點。在本文提供之疫苗配方中所示的免疫原中，沒有、有一個、有一些或所有 在MUC1衍生腫瘤醣蛋白上會正常醣化的醣化位點是醣化的。
適用本文所述之疫苗配方的免疫原包含兩個或多個複製的前述完整續完整重複物或其線性排列。
每個上述的MUC1抗原決定基可任擇地相對應於一或多個各種縱列重複區域的抗原決定基，或是對應於該區域外的抗原決定基。縱列重複區域中的抗原決定基包括，例如RPAPGS，序列辨識編號：6(亦即序列辨識編號：1的胺基酸7-12)，PPAHGVT，序列辨識編號：7(亦即序列辨識編號：1的胺基酸15-20和1)，和PDTRP，序列辨識編號：8(亦即序列辨識編號：1的胺基酸4-8)。序列PDTRPAPGS，序列辨識編號：9(亦即序列辨識編號：1的胺基酸4-12)包括兩個重疊的抗原決定基。PDTRP序列的序列辨識編號：10形成凸出球形物的頂端，經暴露於溶劑中，並形成穩定的第II型β-轉折(β-turn)。
醣脂肽也涵蓋在本文所示的具體例範疇中，該醣脂肽包含至少一個20個胺基酸序列(核心縱列重複物)，其與MUC1的縱列重複物不同處僅僅在於一或多個保守性取代及/或單一非保守性取代，並包含各種MUC1縱列重複區域的抗原決定基(完全相同或是可被允許的突變型)。
在這些具體例的一個子集中，醣脂肽包含數個非重疊的核心縱列重複物，比如兩個(總共40個胺基酸)、三個(總共60個胺基酸)、四個、五個、六個、七個或八個。這些核心縱列重複物可以是(但不必是)彼此完全相同。 相反地，天然的人類MUC1黏蛋白的重複數目一般為21-125。
疫苗配方也涵蓋在本文所示的具體例範疇中，其中醣脂肽的胜肽部分可任擇地包含額外的胺基酸子序列。此一子序列包含額外的抗原決定基，包括MUC1可變縱列重複區域的抗原決定基(較核心縱列重複物為短)、該區域外的MUC1抗原決定基或是其他癌症抗原的抗原決定基。
據此，本文提供疫苗配方，其包含MUC1醣脂肽。在一些具體例中，這樣的合成MUC1醣脂肽包含一或多個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物胜肽，其模擬呈現在癌細胞上的MUC1胜肽的抗原決定基。在一些具體例中，本文提供MUC1醣脂肽，其包含胜肽，該胜肽包含至少兩個複製的核心縱列重複物：TSAPDTRPAPGSTAPPAHGV(序列辨識編號：1)
或是與序列辨識編號：1實質上相同的序列，或是其線性排列；其中在每次的出現S和T獨立地可任擇地經癌症相關的醣抗原決定基Te所取代。
由於存在多個重複的這個序列，所顯示的起始點是任意的，且縱列重複物的“線性排列”為不同，例如在一具體例中，縱列重複物單元從序列辨識編號：1的胺基酸19開始，並順著整個序列辨識編號：1的胜肽序列循環，以提供序列GVTSAPDTRPAPGSTAPPAH(序列辨識編 號：11)的核心縱列重複物。在另一例示性具體例中，縱列重複物單元僅從序列辨識編號：1的胺基酸6開始，並順著整個序列辨識編號：1的胜肽序列循環，以提供序列TRPAPGSTAPPAHGVTSAPD(序列辨識編號：12)的核心縱列重複物。其他類似的“線性排列”也被涵蓋在本文所示的具體例範疇中。
在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含介於1和30個複製之間的序列辨識編號：1核心縱列重複物，或是與序列辨識編號：1實質上相同的序列或其線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含介於1和20個複製之間的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或其線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含介於1和10個複製之間的SEQ ID NO 1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含介於1和5個複製之間的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含2個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含3個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含4個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序 列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含5個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含6個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含7個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含8個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含9個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在一些具體例中，本文所述之脂質體配方包含10個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物、與序列辨識編號：1實質上相同的序列或線性排列。在上述的任何具體例中，該一或多個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物為如文所述的醣化。
如本文所用的“與序列辨識編號：1實質上相同的序列”係指，在一具體例中，序列與序列辨識編號：1有至少80%的相同性。在其他具體例中，“與序列辨識編號：1實質上相同的序列”係指，在一具體例中，序列與序列辨識編號：1有至少85%的相同性。在其他具體例中，“與序列辨識編號：1實質上相同的序列”係指，在 一具體例中，序列與序列辨識編號：1有至少90%的相同性。在其他具體例中，“與序列辨識編號：1實質上相同的序列”係指，在一具體例中，序列與序列辨識編號：1有至少95%的相同性。
MUC1核心重複物變異體
在一些具體例中，本文所述之疫苗配方納入MUC1核心重複物的免疫活性相似體或變異體(例如序列辨識編號：1的變異體)。據此，本文所示的具體例涵蓋使用MUC1核心重複物胜肽，其具有相似但不完全相同之於序列辨識編號：1中載述之胺基酸序列的序列。因此，本文提供之具體例範疇中也涵蓋使用MUC1核心重複物，其相較於SEQ ID NO.1序列具有99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%或80%的序列相同度，且具有免疫活性。
在一些具體例中，MUC1核心重複物蛋白可任擇地被修飾以含有保守性變異，以便改變非關鍵的殘基或位在非關鍵區域的殘基。可利用本領域中已知的方法辨識非關鍵的胺基酸，比如定點突變(site-directed mutagenesis)、結晶化、核磁共振、光親和標記(photoaffinity labeling)或丙胺酸掃描式突變(丙胺酸-scanning mutagenesis)(Cunningham et al.,Science,244：1081-1085(1989)；Smith et al.,J.Mol.Biol.,224：899-904(1992)；de Vos et al.,Science,255：306-312(1992))。經由比如蛋白酶結合受 質、切解(cleavage)、活體外活性或活體內活性等方法來測試經修飾蛋白的活性或誘發免疫反應的能力。
在一些具體例中，MUC1核心重複物變異體納入1、2、3、4或5個胺基酸取代，這些取代可改善MUC1核心重複物的穩定性，或是帶有可改良MUC1核心重複物抗氧化的穩定性之不同疏水性胺基酸，或是帶有可改善MUC1核心重複物抗蛋白酶的穩定性的不同胺基酸。因此，MUC1核心重複物多肽的"變異體"的胺基酸序列與序列辨識編號：1所示序列的不同處在於一或多個取代、刪除、插入、反轉、截短或其組合。此一變異體可任擇地含有胺基酸取代，其以另一相似特性的胺基酸取代一特定胺基酸。保守性取代包括，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸等脂肪族胺基酸間的互換；絲胺酸和蘇胺酸之羥基殘基間的互換、天門冬胺酸和麩胺酸的酸性殘基的交換、天門冬醯胺和麩醯胺的醯胺殘基間的取代、離胺酸和精胺酸的鹼性殘基的交換，以及苯丙胺酸和酪胺酸的芳族殘基間的置換。參見Bowie et al.,Science,247：1306-1310(1990)。
如下文所詳述，核心縱列重複物區域可任擇地以使其變異體仍保留T細胞活化特性的方式被修飾。
在一些具體例中，MUC1變異體示一段MUC1蛋白。在一些具體例中，MUC1變異體包括抗蛋白酶切解的MUC1片段或含有一或多個非天然胺基酸(比如D-胺基酸)的MUC1片段。此衍生物具有增長循環半衰期的優點，同時保留有利的T-細胞專一性。
在另一具體例中，MUC1變異體包括一部分的MUC1細胞外縱列重複區域，具有胺基酸序列DTR，序列辨識編號：13，(Asp-Thr-Arg)、DTRP，序列辨識編號：14，(Asp-Thr-Arg-Pro)、SAPDTRP，序列辨識編號：15，(Ser-Ala-Pro-Asp-Thr-Arg-Pro)或TSAPDTRPA，序列辨識編號：16。其他MUC1衍生物基本上由MUC1黏蛋白的截短胜肽核心重複物(例如GVTSAPDTRPAPGSTA，序列辨識編號：17)所組成。當然這個截短的核心序列可被重新排列及/或如上文所述以其他方式予以變更。
MUC1核心重複物的修飾
MUC1核心重複物變異體涵蓋衍生物或類似物，其中(i)一胺基酸被不是由基因密碼所編碼的胺基酸殘基所取代、(ii)成熟的多肽與另一化合物(比如聚乙二醇)融合或(iii)將額外胺基酸融合到MUC1多肽，比如前導或分泌性序列或用於純化多肽的序列。
典型的修飾包括(但不限於)乙醯化、醯化、ADP-核糖基化、醯胺化、黃素的共價附接、血色素的共價附接、核苷酸或核苷酸衍生物的共價附接、脂質或脂質衍生物的共價附接、磷脂醯肌醇的共價附接、交聯、環化、雙硫鍵形成、去甲基化、共價交聯的形成、胱胺酸的形成、焦麩胺酸的形成、甲醯化、γ羧基化、醣化、GPI錨的形成、羥基化、碘化、甲基化、肉豆蔻醯化、氧化、蛋白水解處理、磷酸化、異戊二烯化、外消旋化、硒碸化(selenoylation)、硫化、傳遞RNA介導之蛋白質的胺基酸 添加作用，比如精胺酸化和泛蛋白化(ubiquitination)。
可以在MUC1核心重複物多肽中的任一處進行修飾，包括胜肽的主幹、胺基酸的側鏈和氨基或羧基的末端。某些常用於修飾MUC1核心重複物的胜肽修飾包括醣化、脂質接附、硫化、麩胺酸殘基的γ羧基化、羥基化、利用共價修飾遮阻多肽之胺基或羧基或是以上兩者，以及ADP-核糖基化。
此外，以保守性方式改變核心序列的一或多個胺基酸，藉以維持必需的活化T細胞的活性。典型的取代發生在下列的胺基酸群組：(a)G、A、V、L和I；(b)G和P；(c)S、C、T、M；(d)F、Y和W；(e)H、K和R；以及(f)D、E、N和Q。其他的取代包括下列群組：(i)S和T；(ii)P和G；以及(iii)A、V、L和I。
也涵蓋在本文提供之具體例範疇中的是核心重複物多肽的修飾，其中使一多肽與另一在正常情況下沒有關聯的多肽接合(例如榖胱甘肽硫轉移酶(Glutathione S-transferase)(GST)-融合蛋白、β-半乳糖苷酶融合物、酵母菌雙雜合GAL融合物、多-His融合物、Ig融合物等等)。因此，MUC1核心重複物胜肽可在其N末端或C末端任擇地被運作地連接至異源性多肽，該異源性多肽具有與該MUC1核心重複物非實質上同源的胺基酸序列。"運作地連接"表示MUC1核心重複物胜肽和異源性多肽為同一讀框(in-frame)。此一融合蛋白改變(例如促進、抑制)MUC1核心重複物或其功能性變異體誘發宿主系統之免疫 反應的能力。
醣抗原決定基
人類癌症呈現數種醣抗原決定基。這些包括乳糖系列(lacto series)1型和2型鏈、與癌症有關的神經節鏈(ganglio chains)和鞘醣脂(glycosphingolipids)。乳糖系列1型和2型鏈的實例包括(但不限於)：路易士a(Lewis a)、路易士a二聚體、路易士b、路易士b/路易士a、路易士x、路易士Y、路易士a/路易士x、路易士x二聚體、路易士y/路易士x、路易士y三岩藻糖、路易士b三岩藻糖、路易士x唾液酸、路易士y唾液酸、路易士x唾液酸二聚體、Tn、唾液酸Tn、唾液酸TF、TF等等。癌症相關之神經節鏈的實例包括(但不限於)GM3、GD3、GM2、GM4、GD2、GM1、GD-1a、GD-1b等等。鞘醣脂包括globotriose、globotetraose、globopentaose、isoglobotriose、isoglobotetraose、mucotriose、mucotetraose、lactotriose、lactotetraoseneolactotetraose、gangliotriose、gangliotetraose、galabiose、9-O-乙醯基-GD3等等。
此抗原的另一群組包含與腫瘤有關的醣化黏蛋白。黏蛋白通常是發現於唾液、胃液等等中的醣蛋白，其形成黏性溶液且在身體的外表面和內表面上作為潤滑劑或保護劑。癌組織會產生異常黏蛋白，它們比其正常的對應蛋白有相對較少的醣化及/或過度表現。由於癌細胞中蛋白質的醣化機制發生功能性改變，與腫瘤有關的黏蛋白一般含有 短、不完整的多醣，因此，舉例來說，與人奶脂肪球有關的正常黏蛋白主要由四醣多醣、gal β 1-4 glcNAcp1-6(gal β 1-3)gal NAc-α和其唾液酸化(sialylated)的類似物所組成，但是，與腫瘤有關的Tn半抗原僅由單醣殘基、α-2-乙醯氨基-3-去氧-D-吡喃半乳糖基所組成，而T-半抗原僅由雙醣β-D-吡喃半乳糖基-(1-3)-α-乙醯氨基-2-去氧-D-吡喃半乳糖基所組成。其他與腫瘤有關之黏蛋白的半抗原(比如唾液酸-Tn(sialyl-Tn)和唾液酸-(2-6)T半抗原)包括末端的唾液酸殘基接附到短Tn和T多醣的半抗原。
在大部分原發性癌細胞和它們的轉移(>90%之所有人類癌)的外表面細胞膜上可發現呈免疫活性形式的T和Tn抗原。作為癌症標誌物，T和Tn使得早期免疫組織化學檢測和某些癌症侵犯性的預知成為可能。T和Tn的表現程度通常與惡性腫瘤(包括某些癌症)的分化程度有關聯。
很多種的醣類適合被納入本文所述脂質體疫苗配方中所示的合成醣脂肽免疫原中。Wong(美國專利第6,013,779號)中描述了各種醣抗原決定基，該專利案的揭露內容納入本文中作為參考。Tn、T、TF、唾液酸Tn和唾液酸(2-->6)T半抗原為與腫瘤有關的醣抗原決定基的實例，其等高度表現在常見的人類癌症中；使用適合的方法將此等醣抗原決定基結合到胺化的化合物及/或胺基酸。
在一些具體例中，適用於序列辨識編號：1核心縱列重複物之醣化的醣抗原決定基包括(且不限於)：
T半抗原等等。
在天然的人類20個胺基酸的MUC1黏蛋白中，每個重複物有五個典型的O-連接的醣化位點。在正常的MUC1中， 這5個位點中平均有2.6個被佔據。本文所示的具體例的範疇涵蓋疫苗配方，其包含MUC1醣蛋白，其中每個複製序列的平均醣化胺基酸的數目少於、等於或大於"天然"值。在一些這樣的具體例中，一或多個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為O-醣化。
如本文所用，醣化胺基酸或胜肽是其側鏈包含至少一個醣類單體單元的胺基酸或胜肽。可任擇地，醣化胺基酸或胜肽可納入脂族及/或芳族官能基。一單純醣化胺基酸或胜肽是其側鏈由選自-O-、-S-和-NH-所組成之群組的連接基和一或多個醣類單元所組成的胺基酸或胜肽。醣化胺基酸或胜肽包含選自於半乳糖、甘露糖、葡萄糖、N-乙醯葡萄糖胺、N-乙醯半乳糖胺、唾液酸、海藻糖、木糖等的單體單元。糖單元的數目各不相同，從約1至20；或1至10或1至5或1-3或1-2。如果寡醣鏈(亦即兩或兩個以上糖單元鏈)附接，則該鏈是線狀或支狀。
在一具體例中，醣化胺基酸或胜肽包含-O-醣化和-N-醣化殘基。O-醣化是在例如含有羥基的胺基酸，比如絲胺酸或蘇胺酸。酪胺酸、羥基離胺酸和羥基脯胺酸也可任擇地被O-醣化。在其他具體例中，醣化胺基酸或胜肽包含N-醣化殘基。N-醣化是在例如含有醯胺的胺基酸側鏈，比如Asn，或是在蛋白質的胺基末端。在N-醣化連接中，氮可任擇地未經取代(-NH-)或經取代(-NZ-)。在其他具體例中，醣化胺基酸或胜肽包含S-醣化殘基。S-醣化是在例如半胱胺酸的氫硫基。
據此，在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含免疫原，其中一個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含免疫原，其中兩個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含免疫原，其中三個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含免疫原，其中四個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含免疫原，其中五個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。
在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列。在一些這樣的具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中一個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中兩個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中三個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨 識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中四個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中五個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中六個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中七個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中八個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中九個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中十個序列辨識編號：1的絲胺酸或蘇胺酸殘基為經醣化。取決於序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的複製數目，額外絲胺酸或蘇胺酸殘基可任擇地為經醣化，且被涵蓋在本文所示的具體例的範疇內。
在一些具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列之免疫原的具體例中，就每個殘基而言，特定之序列辨識編號：1核心縱列重複物序列中的醣化模式與另一核心縱列重複物中相同。例如在具有於兩個蘇胺酸殘基和一個絲胺酸殘基上醣化的核心縱列重複物的免疫原中，另一個核心縱列重複物就會在相對應的殘基上有相同的醣化，亦即兩個蘇胺酸殘基及一個絲胺酸殘基。
在一些具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列之免疫原的具體例中，就每個殘基而言，序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的醣化模式與其他核心縱列重複物中的是不同的，換言之，在一些具體例中，一個核心縱列重複物的醣化不同於其他核心縱列重複物。涵蓋在此的這些不同之處包括出現不同的醣化(例如在第一個核心縱列重複物上4個醣化而在第二個核心縱列重複物上2個醣化)、不同的醣化胺基酸殘基，和核心縱列重複物之間有不同的醣基。
在任何上述的具體例中，存在於序列辨識編號：1或序列辨識編號：18或序列辨識編號：19或任何其他本文所述之胜肽序列的核心縱列重複物序列上的每個醣基殘基在每次的出現獨立地被選出。據此，本文所述之疫苗配方的醣化胜肽包含一或多個醣類抗原決定基(例如本文所述之醣基殘基，比如癌症相關的Te醣抗原決定基)，該等醣類抗原決定基為全部相同或不同或各種醣基殘基(例如Te殘基)的任何組合。
在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其中每個核心縱列重複物的蘇胺酸-6、絲胺酸-12和蘇胺酸-13為經醣化。在一些具體例中，本文所述之疫苗配方包含具有兩個或兩個以上複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物序列的免疫原，其在第一個核心縱列重複物上不具有絲胺酸-12和蘇胺酸-13的醣化，且在第二個或額外核心縱列重複物上不具有蘇胺酸-6的醣化。
脂質
在一些具體例中，序列辨識編號：1的核心縱列重複物被共價附接到一或多個脂質化胺基酸。如本文所用，"脂質"是棕櫚醯基、月桂基、肉豆蔻醯基、硬脂醯基或癸醯基，或是更廣泛地說，任何附接到具有氧、氮或硫官能基之胺基酸的C2-C30飽和、單元不飽和或多元不飽和、支或直鏈的脂肪醯基，此等胺基酸包括(但不限於)蘇胺酸、絲胺酸、離胺酸、精胺酸和半胱胺酸。
"單脂肽(monolipopeptide)"是一種僅有一個脂質附接於其上的胜肽。相似地，"雙脂肽(dilipopeptide)"是一種有兩個脂質附接到一或兩個胺基酸上的胜肽。如果兩個脂質被附接到兩個胺基酸殘基，則這些殘基被任何數目的胺基酸分隔開。在多於一個脂質被附接的情況中，脂質為相同的脂質或不同的脂質。相似地，如果多於兩個脂質被附接，兩個或兩個以上的脂質為相同的或是所有的脂質為相異的。
據此，由於胜肽的脂質部分會自然地與脂質體的脂質雙層結合在一起，本文提供的脂質化胜肽被納入到脂質體中。因此，在一具體例中，脂肽被呈現在脂質體的"表面"。在一替代的具體例中，胜肽被包封在脂質體中。
醣脂肽包含一或多個醣化胺基酸，其中至少一個醣化胺基酸包含與疾病有關的醣抗原決定基，比如與腫瘤有關的醣抗原決定基和一或多個脂質化胺基酸。
在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方中所示的醣脂肽是醣化雙脂肽。在一些這樣的具體例中，附接到序列辨識編號：1的醣化核心縱列重複物的雙脂肽包含序列H2N-(aa1)*(aa2)*(aa3)-OH其中aa1在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa2在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa3在每次的出現獨立地為選自於L或G；*在每次的出現獨立地表示共價附接到胺基酸殘基的脂質。
如本文所用，以“*”表示的脂質共價附接到在“*”之前的胺基酸。因此，K*C*L表示一雙脂質化序列，其中K和C殘基共價附接到一脂質。雙脂質化序列的實例包括(且不限於)S*S*L、S*S*G、S*K*L、T*S*L、R*S*L、C*T*G等等。其他的類似排列也被涵蓋在本文所示具體例的範疇中。
在一些這樣的具體例中，雙脂質化序列附接到序列辨 識編號：1核心縱列重複物的N末端。在一些其他的此類具體例中，雙脂質化序列附接到序列辨識編號：1核心縱列重複物的C末端。
在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方中所示的醣脂肽，在其C末端區域包含序列SSL，其中兩個絲胺酸均為脂質化。
據此，本文提供疫苗配方，其包含MUC1醣脂肽。在一些具體例中，此合成的MUC1醣脂肽包含一或多個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物胜肽，該胜肽模擬呈現在癌細胞上的MUC1胜肽抗原決定基。
在一些具體例中，本文提供MUC1醣脂肽，其包含胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：TSAPDTRPAPGSTAPPAHGV(序列辨識編號：1)
或是與序列辨識編號：1有至少85%相同性的序列，或是其線性排列；其中在每次的出現S和T獨立地可任擇地經癌症相關的醣抗原決定基Te所取代；且共價附接到(a)的脂肽，其具有公式：H2N-(aa1)*(aa2)*(aa3)-OH
其中aa1在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa2在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa3在每次的出現獨立地為選自於L或G； *在每次的出現獨立地表示共價附接到胺基酸殘基的脂質。
在一些具體例中，本文提供MUC1醣脂肽，其包含：(a)一胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：T(Te)S(Te)APDT(Te)RPAPGS(Te)T(Te)APPAHGV，序列辨識編號：18
或是與序列辨識編號：18有至少85%相同性的序列，或是其線性排列；其中Te表示一癌症相關的醣抗原決定基；(b)共價附接到(a)的脂肽，其具有公式：H2N-S*S*L-OH
其中*在每次的出現獨立地表示共價附接到絲胺酸殘基的脂質。
在一些具體例中，本文提供MUC1醣脂肽，其包含一胜肽，其包含至少兩個複製的核心縱列重複物：TSAPDT(Te)RPAPGS(Te)T(Te)APPAHGV(序列辨識編號：19)
或是與序列辨識編號：19有至少85%相同性的序列，或是其線性排列；其中Te是癌症相關的醣抗原決定基；和共價附接到(a)的脂肽，其具有公式： H2N-(aa1)*(aa2)*(aa3)-OH
其中aa1在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa2在每次的出現獨立地為選自於S、T、K、R或C；aa3在每次的出現獨立地為選自於L或G；*在每次的出現獨立地表示共價附接到胺基酸殘基的脂質；在特定的具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方是含有43個胺基酸的合成醣脂肽，其帶有兩個複製的序列辨識編號：1，以及附接到C末端之雙脂質化的三肽序列，如下所示：TSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OH(序列辨識編號：2)
其中Tn是GalNAc α 1。
有六個α-醣化絲胺酸和蘇胺酸的官能基被指定為(Tn)的名稱。Tn是N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)的縮寫，其經由α醣苷鍵(GalNAc α 1)連接。在兩個C末端存在有指定為S*的肉豆蔻基絲胺酸殘基，其用來將該胜肽錨定在藥物的脂質體中，並增強免疫辨識。所有的胺基酸為天然的L同分異構物，且O-連接之經GalNAc修飾的絲胺酸和蘇胺酸均經由α醣苷鍵連接。在序列中不存在半胱胺酸，因此在該胜肽中不可能有雙硫鍵的三級結構或在胜肽之間的交聯。
在一些具體例中，本文提供的疫苗配方包含序列辨識編號：2的鹽。此類鹽的實例包括(且不限於)乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三乙胺鹽、二異丙基乙胺鹽等等。此類鹽的進一步實例包括(且不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等等。在其他具體例中，序列辨識編號：2的鹽是三氟乙酸鹽。在特定具體例中，序列辨識編號：2的鹽是乙酸鹽，其具有公式：C248H407N59O90˙X C2H3O2。
佐劑
包含序列辨識編號：1核心縱列重複物的醣脂肽可任擇地連同一佐劑被投予，以增強對於一抗原的特定反應。在一具體例中，以脂質為基礎的佐劑(比如脂質A和其衍生物)適用於本文所述的醣脂肽疫苗配方。例如單磷醯脂質A(MPLA)是一種可引起脂質體抗原對特定T淋巴球的呈現增加的佐劑。在另一具體例中，胞壁醯二肽(MDP)也是適合與本文所述的疫苗配方共同使用的佐劑。
在進一步的具體例中，適用於本文提供之脂質體疫苗配方的佐劑包括刺激性細胞激素，比如介白素-2(IL-2)。在一些具體例中，IL-2系有益地與脂質體一起調配。在一些具體例中，佐劑是類鐸受體(toll-like receptor)的調節者。類鐸受體調節者的實例包括TLR-9促效劑，且不限於類鐸受體的小分子調節者，比如Imiquimod。其他與式I或式II之佐劑組合使用的佐劑的實例包括(且不限於)皂 苷、CpG ODN等等。
脂質A的合成模擬物也被涵蓋在本文所述之疫苗配方的使用中。在一些這樣的具體例中，佐劑是一種式I的化合物：
其中R1、R2、R3、R5、R6和R7中的至少一者為選自由下列所組成之群組的強親脂性基團：
其中X、X1、X2和X3獨立地為-CO-或-CH2-；Z為-NH-或-O； k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30)，n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)；其中Y4為間隔基，其選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中，其中Y1R1、Y2R2、Y3R3、Y5R5、Y6R6和Y7R7的至少一者為單價磷酸鹽等效物(MPE)，其中每個單價磷酸鹽等效物獨立地為(a)-R'-C(O)OH，其中R'是經取代或未經取代的1-4個碳的烷基或(b)獨立地選自由-OB(OH)OR、-OP(O)(OH)OR、-OS(O)(O)(OH)OR和-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)OR所組成的群組中，其中R是氫或經取代或未經取代的1-4個碳的烷基，並且如果R是經取代的烷基，該取代是-OH或-NH2，其中R8是選自由下列所組成的群組：H、OH、OR9與Y8組合形成如先前所界定之單價磷酸鹽等效物的官能基，和如上所界定的基團(i)-(viii)；其中R9為1至10個碳長度的烷基或醯基；且其中醣苷鍵結是α或β；或是為式II的化合物的化合物
其中R1、R2、R3、R11、R12和R13中至少一者為強親脂性基團，其選自由上述(i)-(viii)所組成的群組中；其中Y4為間隔基，其選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中，且其中Y1R1、Y2R2、Y3R3、Y11R11、Y12R12和Y13R13中至少一者獨立地為如先前所界定的單價磷酸鹽等效物；其中下列限制適用於上述的(I)以及(II)：Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y11、Y12和Y13為間隔基，其獨立地選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R11、R12和R13獨立地為氫、與共同編號的Y基團形成如先前所界定的單價磷酸鹽等效物的官能基，或強親脂性基團，其選自由上述(i)-(viii)所組成的群組。
所述化合物的強親脂性基團共同提供至少兩個主要碳鏈，且所述強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少30個碳原子；或是化合物為I或II的醫藥上可接受的鹽。
在一些具體例中，適用本文所述之脂質體疫苗配方的佐劑式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體例中，適用本文所述之脂質體疫苗配方的佐劑是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體例中，Y4是-O-。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(i)，且對於至少一個這樣的基 團，k是4-30的整數。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(ii)，且對於至少一個這樣的基團，2k+3n是4-30的整數。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(iii)，且對於至少一個這樣的基團，m+n+1是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(iv)，並且對於至少一個這樣的基團，m+n+1是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(v)，並且對於至少一個這樣的基團，m+n+k+1是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(vi)，並且對於至少一個這樣的基團，k+m+2是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(vii)，並且對於至少一個這樣的基團，k+q+m+n是4-30。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團符合(viii)，並且對於至少一個這樣的基團，r+k+q+m+n是5-30。
在一些具體例中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y11、Y12和Y13獨立地為-O-或-NH-。在一些具體例中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7獨立地由-O-或-NH-所組成。在一些具體例中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y11、Y12、Y13獨立地為-O-或-NH-。
在一些具體例中，每個單磷酸鹽等效物是-OP(O)(OH)(OH)。
在一些具體例中，式I的佐劑是一種化合物，其中Y4是-O-；Y1、Y2和Y7是-O-；Y3、Y5和Y6獨立地為-O-或-NH-； R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自於(i)-(viii)的強親脂性基團；R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫；R2和R7獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組；且R8是選自由H、OH、OSO3H和OR9所組成的群組中，其中R9是1至10個碳長度的烷基或醯基。
在一些式I的具體例中，Y4是-O-；Y2和Y12是-O-；Y1、Y3、Y11和Y13獨立地選自由-O-、-NH-和-S-所組成的群組；R1、R3、R11和R13獨立地為氫或選自於(i)-(viii)強親脂性基團；R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫；且R2和R12獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組。
在一些具體例中，R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自由(i)-(viii)所組成之群組中的強親脂性基團、R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫，且R2和R7獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組；且R8系選自由H、OH、OSO3H和OR9所組成的群組中，其中R9是1至10個碳長度的烷基或醯基。
在一些具體例中，R1、R3、R11和R13獨立地為氫或選自於(i)-(viii)的強親脂性基團；R1、R3、R5和R6的至少一者不是氫；且R2和R12獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組中。
在一些具體例中，每個單磷酸鹽等效物是-OP(O)(OH)(OH)。
在一些具體例中，上述化合物的強親脂性基團共同提供至少三個主要碳鏈，且其中所述強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少40個碳原子，所述化合物具有免疫刺激活性。在一些具體例中，上述化合物的強親脂性基團共同提供至少四個主要碳鏈，且其中該主要碳鏈共同提供至少50個碳原子，所述化合物具有免疫刺激活性。
在一些具體例中，該強親脂性基團共同提供六個主要碳鏈。在一些具體例中，每個主要碳鏈以於所述鏈中有10、12、14、16、18或20個碳原子為特徵。
在一些具體例中，Y3和Y5是-NH-，且Y6是-O-。在一些具體例中，R3、R5和R6是根據(v)的強親脂性基團，且k、X1、m、n和X2為獨立選出值。在一些具體例中、R3、R5和R6的k和m獨立地為8-18。在一些具體例中，X1是-CO-、X2是-CO-且n=1。在一些具體例中，k和m獨立地為8、10、12、14、16或18。在一些具體例中，k和m為12。在一些具體例中，R8是OH。在一些具體例中，Y7是-O-且R7是-P(=O)(OH)(OH)。在 一些具體例中，Y2是-O-且R2是H。在一些具體例中，Y2是-O-且R2是-P(=O)(OH)(OH)。在一些具體例中，R1-R3是氫。在一些具體例中，Y1-Y3是-O-且R1-R3是氫。在一些具體例中，R1-R3是氫，且Y1-Y3中的兩者是-O-且另一者是-NH-。在一些具體例中、R1-R3中的兩者是氫。在一些具體例中，-Y1R1、-Y2R2和-Y3R3中的兩者是-OH。在一些具體例中，-Y1R1、-Y2R2和Y3R3中的一者是-OH且-Y1R1、-Y2R2和Y3R3中的一者是-NH2。
在一些具體例中、R1-R4中的一者是氫。在一些具體例中、R1-R3無一是氫。在一些具體例中，R1-R3中的一者是強親脂性基團。在一些具體例中，R1-R3的至少兩者包含強親脂性基團。在一些具體例中，R1-R3中的兩者是強親脂性基團。在一些具體例中、R1-R4中的三者是強親脂性基團。
在一些具體例中，每個間隔基Y1-Y4和Y11-Y13是-O-。在一些具體例中，間隔基Y1-Y4中的三者是-O-且剩餘的間隔基是-NH-。
在一些具體例中，式I或式II化合物提供一個磷酸等效物。在一些具體例中，式I或式II化合物提供兩個磷酸等效物。
在一些具體例中，(b)適用且R為羥基。在一些具體例中，(b)適用，且所述磷酸等效物包含-OP(=O)(OH)O-。在一些具體例中，(b)適用且R是經取代或未經取代的 1-4個碳的烷基。
在一些具體例中，R是CH2CH2NH2。在一些具體例中，(a)適用。在一些具體例中，R’是-CH2-。在一些具體例中，糖是胺糖。在一些具體例中，糖是葡萄胺糖。
在一些具體例中，至少一個磷酸等效物是Y5R5、Y6R6、Y7R7或Y8R8。在一些具體例中，至少一個磷酸等效物被連接到所述糖單元。在一些具體例中，至少一個磷酸等效物是Y1R1、Y2R2或Y3R3。在一些具體例中，R5-R8中的至少一個包含強親脂性基團。在一些具體例中，R5-R7中的兩個或兩個以上包含強親脂性基團。
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團只包含一個主要碳鏈。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團只包含兩個主要碳鏈。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團只包含三個主要碳鏈。在一些具體例中，強親脂性基團共同提供三個主要碳鏈。在一些具體例中，強親脂性基團共同提供四個主要碳鏈。在一些具體例中，強親脂性基團共同提供五個主要碳鏈。在一些具體例中，強親脂性基團共同提供六個主要碳鏈。在一些具體例中，強親脂性基團共同提供七個主要碳鏈。在一些具體例中，強親脂性基團共同提供八個主要碳鏈。
在一些具體例中，每個主要碳鏈為10-20個碳。在一些具體例中，每個主要碳鏈為12-16個碳。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少40個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少 50個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少60個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少70個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少80個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少90個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供不多於90個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供不多於80個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供不多於70個碳原子。在一些具體例中，強親脂性基團的主要碳鏈共同提供不多於60個碳原子。
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團選自於由下列所組成的群組中
其中X是-CO-或-CH2-，k是4-30的整數；
其中n是0-6的整數，k是0-30的整數，且2k+3n是4-30的整數；
其中m和n是整數(n為0-6，而m為0-30)，且m+n+1是4-30；
其中m+n+1是4-30；
其中X1和X2獨立地為-CO-或-CH2-，且m+n+k+1是4-30；
其中Z是-NH-或-O-，且k+m+2是4-30；
其中q是0-6的整數，且k+q+m+n是4-30；及
其中X1、X2和X3獨立地為-CO-或-CH2-CO2-，r是0-6的整數，且r+k+q+m+n是5-30。
在一些具體例中，所有的強親脂性基團選自由結構(i)-(viii)所組成的群組中。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是結構(i)。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是結構(ii)。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是結構(iii)。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是結構(iv)。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是結構(v)。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是結構(vi)。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是結構(vii)。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是結構(viii)。
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團為以下所列出之結構中的一者
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團包含R對映異構物。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團包含S對映異構物。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團是外消旋物。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團包含 RR、RS和SR或SS非對映異構物。所有外消旋物、對映異構物或非對映異構物被涵蓋本文所示的具體例的範疇中。在一些具體例中，至少一個強親脂性基團為以下所列出之結構中的一者：
在一些具體例中，至少一個強親脂性基團為以下所列出之結構中的一者：
在一些具體例中，每個強親脂性基團獨立地為以上所列出之結構中的一者。
在一些具體例中，佐劑為如下定義的化合物：
其中R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自由下列所組成的群組中的親脂性基團
其中X、X1、X2和X3獨立地為-CO-或-CH2,-；Z是-NH-或-O-；k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30)， n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)；R1、R3、R5和R6中的至少一者不是氫；R2和R7獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組；且R9是H或1至10個碳長度的烷基或醯基。
在一些具體例中，R1和R9是氫；R2是氫或亞磷酸酯基-P(O)(OH)2；R7是亞磷酸酯基-P(O)(OH)2；且R3、R5和R6是相同或不同之下列結構的醯基
其中m和n獨立地選自6至10之間的整數(包含6和10)。
在一些具體例中，R3、R5是R6是相同的。
在一些具體例中，佐劑是
在一些具體例中，佐劑具有下列結構
在一些具體例中，佐劑是：
在一些具體例中，佐劑具有下列結構
在一些具體例中，佐劑是由下列結構所定義的化合物：
其中Y3、Y5和Y6獨立地為-O-或-NH-；Y10是選自由-O-、-NH-和-S-所組成的群組；R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自由下列所組成的群組中的親脂性基團
其中X、X1、X2和X3獨立地為CO或CH2；Z是NH或O；k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30), n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)；且R1、R3、R5和R6中的至少一者不是氫原子；R2選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組中；且R10選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)-CH2COOH和1至10個碳長度的烷基或其醫藥上可接受的鹽所組成的群組中。
在一些具體例中，佐劑具有下列結構
其中R2和R10獨立地為氫或亞磷酸酯基(-P(O)(OH)2)，且它們中的至少一者是膦醯基；Y3是-O-或-NH-，R3、R5和R6獨立地為氫或選自由下列所組成的群組中的親脂性基團
其中X、X11、X2和X3獨立地為CO或CH2；Z是NH或O；k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30), n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)；且R3、R5和R6中的至少一者不是氫。
在一些具體例中，佐劑具有下列結構
其中R3、R5和R6為相同或不同之下列結構的取代基
其中m和n獨立地選自於6至10之間的整數(包含6和10)。
在一些具體例中，佐劑具有下列結構
其中Y3和Y13獨立地為-O-或-NH-；R3和R13為相同的取代基且為選自由下列所組成的群組中的強親脂性基團：
其中X、X1、X2和X獨立地為CO或CH2；Z是NH和O；k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30)，n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)。
在一些具體例中，佐劑具有下列結構
在一些具體例中，佐劑具有下列結構
在一些具體例中，所述化合物的強親脂性基團共同提供至少三個主要碳鏈，且其中所述強親脂性基團的主要碳鏈共同提供至少40個碳原子。在一些具體例中，所述化合物 的強親脂性基團共同提供至少四個主要碳鏈，且其中該主要碳鏈共同提供至少50個碳原子。在一些具體例中，所述化合物的強親脂性基團共同提供至少四個主要碳鏈，且其中該主要碳鏈共同提供至少50個碳原子。
在一些具體例中，式I或式II化合物包含季戊四醇(PET)單元或PET單元的衍生物。在一些這樣的具體例中，PET單元具有以下結構：
在一些具體例中，糖單元的開環修飾脂質A，以提供PET基團；可任擇地修飾該PET基團(例如以產生醚類衍生物、醯胺衍生物、酯類衍生物等等)。
在一些式II的具體例中，至少兩個主要碳鏈在沒有任何中間PET單元之下連接到第一個PET單元，和至少兩個主要碳鏈在沒有任何中間PET單元之下連接到第二個PET單元。在一些具體例中，至少兩個主要碳鏈在沒有任何中間PET單元之下連接到糖單元，和至少兩個主要碳鏈在沒有任何中間糖單元之下連接到該PET單元。在一些具體例中，強親脂性基團共同提供六個主要碳鏈。在一些具體例中，強親脂性基團共同提供六個主要碳鏈。
在一些具體例中，每個主要碳鏈以所述鏈中有10、12、14、16、18或20個碳原子為特徵。在一些具體例中，每個主要碳鏈以所述鏈中有10、12、14、16、18或20個碳原子為特徵。在一些具體例中，每個主要碳鏈為10、12、 14、16、18或20個碳。在一些具體例中，每個主要碳鏈為10、12、14、16、18或20個碳。在一些具體例中，每個主要碳鏈為10、12、14、16、18或20個碳。
在一些具體例中，任何上述的佐劑具有脂質A拮抗劑活性。
在一些具體例中，上述的佐劑在本文提供的脂質體疫苗配方中以鹽的形式存在。此鹽類的實例包括(且不限於)三乙胺鹽或二異丙基乙胺鹽鹽、其他銨鹽、三乙醇胺鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、三氟甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等等。其他的此類鹽包括(且不限於)NaOH、KOH、MgOH、CaOH、ZnOH、乙二胺、乙醇胺(2-胺基乙醇)、1H-咪唑、二乙胺、哌嗪、二甲基乙醇胺(deanol)、膽鹼鹽等等。
在特定具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含PET脂質A，亦即磷醣脂佐劑季戊四醇-6-鏈-C14-葡萄胺糖-單-磷酸鹽。在特定具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含PET脂質A的三乙胺鹽。PET脂質A的TEA鹽的IUPAC名稱是三乙基銨鹽(2R,3S,4R,5R,6R)-6-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-(((R)-3-(十四醯氧基)十四醯氨基)甲基)丙氧基)-2-(羥基甲基)-5-((R)-3-(十四醯氧基)十四醯氨基)-4-((R)-3-(十四醯氧基)十四醯氧基)四氫-2H-吡喃-3-基磷酸氫鹽。某些PET脂質A的物理特性係如下所示：
脂質體
本文所述之疫苗配方是脂質體疫苗配方。適合納入該配方中的例示性脂質體包括(且不限於)多層囊泡(MLV)、寡層囊泡(OLV)、單層囊泡(UV)、小單層囊泡(SUV)、中單層囊泡(MUV)、大單層囊泡(LUV)、巨大單層囊泡(GUV)、多囊性囊泡(MVV)、由逆向蒸發法製得之單或寡層囊泡(REV)、由逆向蒸發法製得之多層囊泡(MLV-REV)、穩定多層囊泡(SPLV)、冷凍及解凍MLV(FATMLV)、由押出法製備成的囊泡(VET)、由高壓法(French press)製成的囊泡(FPV)、由融合法製成之囊泡(FUV)、脫水-再水合囊泡(DRV)和泡沫體(BSV)。用於製備脂質體的技術描述於例如COLLOIDAL DRUG DELIVERY SYSTEMS,vol.66(J.Kreuter ed.,Marcel Dekker,Inc.(1994))之中。
取決於製備方法，脂質體為單層或多層，且大小不同， 粒徑範圍從約0.02 μm到大於約10 μm。
脂質體可吸附到很多類型的細胞，且隨後釋放所含納的藥劑(例如包含一或多個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物的醣脂肽)。在一些情況下，脂質體可與目標細胞融合，藉此隨後使該脂質體的內容物流入該目標細胞中。或者，脂質體可被吞噬性細胞胞飲。胞飲之後，進行脂質體脂質的溶小體內降解作用，並釋放出經包封的藥劑。Scherphof et al.,Ann.N.YAcad.Sci.,446：368(1985)。
本文提供的脂質體也包含載劑脂質。在一些具體例中，載劑脂質為磷脂質。能夠形成脂質體的載劑脂質包括(但不限於)雙棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、磷脂醯膽鹼(PC；卵磷脂)、磷脂酸(PA)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)。其他適合的磷脂質進一步包括雙硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、雙肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、雙棕櫚醯磷脂醯甘油(DPPG)、雙硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、雙肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、雙棕櫚醯磷脂酸(DPPA)、雙肉豆蔻醯磷脂酸(DMPA)、雙硬脂醯基磷脂酸(DSPA)、雙棕櫚醯磷脂醯絲胺酸(DPPS)、雙肉豆蔻醯磷脂醯絲胺酸(DMPS)、雙硬脂醯基磷脂醯絲胺酸(DSPS)、雙棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)、雙肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺(DMPE)、雙硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)等等或其組合。在一些具體例中，該脂質體進一步包含可調節脂質體形成的固醇(例如 膽固醇)。在一些具體例中，該載劑脂質為任何已知的非磷酸極性脂質。
在一些具體例中，本文所述之脂質體包含附接到雙脂質化胺基酸序列上的一或多個複製的序列辨識編號：1醣化核心縱列重複物。在一些其他的具體例中，本文所述之脂質體包含附接到雙脂質化胺基酸序列上的一或多個複製的序列辨識編號：1醣化核心縱列重複物以及佐劑。仍在進一步的具體例中，本文所述之脂質體包含附接到雙脂質化胺基酸序列上的一或多個複製的序列辨識編號：1醣化核心縱列重複物、佐劑以及載劑脂質。在任何前述的具體例中，本文所述之脂質體包含佐劑的混合物(例如式I佐劑和CpG ODN、合成TLR-9促效劑、皂苷等等)。
在特定具體例中，使用一個同時混合的步驟來製造本文所述之疫苗配方，該步驟中受控混合有機相和水相。在一些具體例中，有機相包含有機溶劑。在一些具體例中，有機相包含有機溶劑和至多約20% v/v的水。在一些具體例中，有機相包含有機溶劑和至多約15% v/v的水。在一些具體例中，有機相包含有機溶劑和至多約10% v/v的水。在一些具體例中，有機相包含有機溶劑和至多約5%v/v的水。在一些具體例中，有機相包含有機溶劑和少於約5% v/v的水。在一些這樣的具體例中，在該有機相中水的存在允許改善溶質(例如醣脂肽)的溶解作用。在一些這樣的具體例中，有機相包含可與水混溶的有機溶劑。
在一些具體例中，水相可任擇地包含至多約20% v/v的 有機溶劑。在一些具體例中，水相可任擇地包含至多約15% v/v的有機溶劑。在一些具體例中，水相可任擇地包含至多約10% v/v的有機溶劑。在一些具體例中，水相可任擇地包含至多約5% v/v的有機溶劑。
舉例來說，載劑脂質和醣脂肽(例如序列辨識編號：2的醣脂肽)和佐劑(例如PET脂質A、PET脂質A三乙胺鹽)完全可溶於有機相中，該有機相可任擇地含有至多5% v/v的水(例如含有至多5% v/v水的t-BuOH)。經由用受控之流率比的同時混合兩相的使用，來控制脂質體的大小。水相對於有機相的流率比保持恒定在約3：1，以產生約90%的粒度分布(d90)0.22μm的脂質體，從而允許經由無菌過濾器的過濾。在一些具體例中，脂質體具有約90%的粒度分布(d90)0.4μm。在一些具體例中，脂質體具有約90%的粒度分布(d90)0.30μm。在一些具體例中，脂質體具有約90%的粒度分布(d90)0.25μm。在一些具體例中，脂質體具有約90%的粒度分布(d90)0.20μm。
在脂質體的製備中可任擇地修飾的某些參數，包括水相/有機相混合比、溫度以及冷卻率，以得到適合納入本文所述的疫苗配方中的脂質體。圖1說明用於製造本文所述之脂質體疫苗配方的例示性程序。
脂質溶液和水之間的流率比
假若水相和有機相流動的開始和停止為同步的，水對於有機溶液的流率比可決定溶劑濃度以及脂質體大小。溶劑 濃度愈高，形成的脂質體會愈大。據此，在一些具體例中，水流率對於有機溶劑流率的比例為至少2：1(產生不高於約33 1/3%的有機溶劑濃度)、至少3：1(產生不高於約25%的有機溶劑濃度)。在一些具體例中，水流率對於有機溶劑流率的比例為至少5.67：1(產生不高於約15%的有機溶劑濃度)、水流率對於有機溶劑流率的比例一般不高於19：1。在一些具體例中，水流率對於有機溶劑流率的比例是介於約19：1(達到有機溶劑濃度約5%)和3 1/3：1(達到有機溶劑濃度約30%)之間、介於約9：1(達到有機溶劑濃度約10%)和5：1(達到有機溶劑濃度約20%)之間或是介於約9：1和4：1(達到有機溶劑濃度約25%)之間。舉例來說，可經由使85 mL/min的水流到15 mL/min的有機相，獲得於水中15% v/v濃度的第三丁醇，以提供實質上均勻d90的脂質體粒子大小。在任何上述的具體例中，有機相是本文所述的任何有機相。
據此，只要比例保持恒定，對於指定之所欲脂質體大小，可就以實務上可行的來調整流率。因此，例如如果想要產生脂質體製劑，其中高於約99%的脂質體的大小為小於約200 nm，且有機溶液濃度為約20%，那流率的調整，以實務上的考量，比如實際的混合時間和擬被使用的溶液體積，來保持水流率對於脂質溶液流率的比例為約4-對-1。
液體的溫度
可任擇地在它們各自的保溫箱中的同時加熱液體，可 將其以保溫套隔熱，以減少熱損失。將任一液體的溫度保持在約40℃-45℃、約45℃-50℃、約50℃-55℃或是約55℃-60℃之間。在一些具體例中，將任一液體的溫度保持在約42℃±2℃、44℃±2℃、47℃±2℃、50℃±2℃、53℃±2℃、55℃±2℃、57℃±2℃或是60℃±2℃。在一些具體例中，將任一液體的溫度保持在約53℃±2℃。
冷卻
在一些具體例中，快速冷卻(可經由在脂質體形成之後立即使用熱交換器來達成)可控制脂質體大小，並且移除批量大小的獨立性及脂質體大小的變異性的障礙。為了維持脂質體大小，冷卻溫度和時間應在5小時內不超過約20℃，例如在5小時內從約55℃冷卻到約35℃，或是在2小時內從約55℃冷卻到約30℃，或是在30分鐘內從約55℃冷卻到約30℃。若想要的話，可任擇地將混合物冷卻到更低的溫度；然而使主體溶液保持在冷凝溫度之上。
一種使用上述程序製造脂質體的裝置描述在美國申請序號第13/140,786號(以美國專利公開案第2012/0034294號公開)，該案的揭示內容係納入本文中作為參考。
在一具體例中，從上述控制混合步驟取得的親液膠體(亦即包含脂質體的懸浮液)經無菌過濾、轉移到小瓶中，並經過冷凍乾燥以提供經冷凍乾燥之包含脂質體的塊狀物或粉劑。在投予至有需要的個體之前可將此一塊狀物或粉劑還原於生理鹽水中(例如0.9% w/v無菌生理鹽 水)。在另一具體例中，從上述控制混合步驟取得的親液膠體(亦即包含脂質體的懸浮液)經無菌過濾並直接投予至有需要的個體。仍在其他的具體例中，從上述控制混合步驟取得的親液膠體(亦即包含脂質體的懸浮液)經無菌過濾、轉移到小瓶中，並經脫水及/或濃縮(例如在減壓之下)，以提供乾燥的薄膜或粉劑，隨後在投予至有需要的個體之前可將該薄膜或粉劑還原。
在一些具體例中，用於還原上述的脂質體薄膜或粉劑或冷凍乾燥的塊狀物或固體的液體是生理鹽水(例如0.9% w/v生理鹽水)。在一些具體例中，用於還原上述的脂質體薄膜或粉劑或冷凍乾燥的塊狀物或固體的液體是任何其他腸胃外可接受的稀釋劑(例如D5W、乳酸林格氏液(lactated Ringers solution)、右旋葡萄糖液等等)。在一些具體例中，用於還原上述的脂質體薄膜或粉劑或冷凍乾燥的塊狀物或固體的液體是油。在一些這樣的具體例中，本文所示的具體例的範疇中涵蓋使用醫藥上可接受的油作為稀釋劑以製備持續釋放性疫苗配方。在一些這樣的具體例中，油中懸浮液的疫苗配方允許在投藥上形成持續釋放庫(sustained release depot)(例如油中懸浮液的皮下或肌內袋)，從而允許長期釋放。用於調配本文所述包含脂質體的油中懸浮液的稀釋劑的實例包括(且不限於)大豆油、油酸和其甘油酯衍生物、橄欖油、蓖麻油等等。在一些這樣的具體例中，本文提供的脂質體疫苗配方為乳液。在一些這樣的具體例中，本文提供的脂質體疫苗配方是油 中懸浮液。
在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)對佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)的重量對重量比從約10：1至約1：10。在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)對佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)的重量對重量比從約8：1至約1：8。在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)對佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)的重量對重量比從約5：1至約1：5。在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)對佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)的重量對重量比從約2：1至約1：2。在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)對佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)的重量對重量比為1：1。在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含約300 μg醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)和約150 μg的佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)。在一些具體例中，方本文所述之脂質體疫苗配包含約600 μg醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)和約300 μg的佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)。在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方包含約900 μg醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)和約450 μg的佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)。在一些具體例中，本文所 述之脂質體疫苗配方包含約1200 μg醣雙脂質化胜肽(例如序列辨識編號：2)和約600 μg的佐劑(例如PET脂質A、TEA鹽)。在一些這樣的具體例中，脂質體配方是冷凍乾燥的固體粉劑或塊狀物，其可被還原在生理鹽水(例如0.9% w/v無菌生理鹽水)中以提供該疫苗配方。
本文涵蓋上述各種變化的任何一或多個複製的醣化核心縱列重複物(序列辨識編號：1)、雙脂質化胺基酸序列和一或多種佐劑的組合。整份說明書提供和選擇醣脂肽和其組合物及使用方法，來提供適用於治療有需要的個體。
治療方法
在一些具體例中，本文提供用於刺激有需要之個體的免疫系統的方法，其包含投予本文所述之脂質體疫苗配方，例如醣脂肽配方，其包含一或多個複製的序列辨識編號：1和佐劑(例如PET脂質A)。在一些情形中，投予本文所述之脂質體疫苗配方誘發及/或維持細胞反應。在其他情形中，投予本文所述之脂質體疫苗配方誘發及/或維持體液反應。在進一步情形中，投予本文所述之脂質體疫苗配方誘發及/或維持體液以及細胞反應。
本文提供也用於治療有需要之個體的癌症的方法，其包含投予本文所述的脂質體疫苗配方。在一些這樣的具體例中，該個體正罹患癌症。在其他具體例中，該個體疑似罹患癌症。仍在其他具體例中，該個體容易罹患癌症(例如容易罹患乳癌的個體)。在某些具體例中，癌症是選自由 所組成的群組乳癌、肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、腦癌、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、咽旁間隙癌、胃腸癌、神經膠質瘤、肝癌、口腔癌、舌癌、神經母細胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、腎臟癌、膀胱癌、泌尿道癌、胰臟癌、視網膜母細胞瘤、子宮頸癌、子宮癌，威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、多發性骨髓瘤、皮膚癌、淋巴瘤、白血病、血癌、甲狀腺癌、骨癌、腺樣囊性腫瘤、軟骨肉瘤、胰島細胞腫瘤、神經內分泌腫瘤、前列腺癌、卵巢癌、神經膠質母細胞瘤、子宮內膜癌、子宮內膜癌、平滑肌肉瘤、膽囊癌、肝細胞癌、血液癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、急性/慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、瀰漫型大B細胞淋巴瘤。在某些具體例中，該癌症是頭頸癌、肺癌、結腸癌或前列腺癌。在某些具體例中，該癌症是非小細胞肺癌。在一些具體例中，該癌症是血液癌。
在一些具體例中，該癌症與MUC1抗原的表現有關，包括(但不限於)乳癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、胰臟癌和腎細胞癌。在一些具體例中，該癌症與實體腫瘤(solid tumors)有關。在某些情形中，實體腫瘤是晚期，例如第3期或第4期。在一些情形中，腫瘤為乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、卵巢腫瘤、結腸直腸腫瘤、胃腫瘤、前列腺腫瘤、胰臟腫瘤和腎細胞腫瘤。在某些情形中，實體腫瘤與MUC1抗原的表現為組織 學上有關的。
如本文所用，在一些具體例中，“治療”或“正治療”或“經治療”係指治療性處理，其中目的是為了減緩(減輕)非所欲的生理性病況、病症或疾病，或是為了得到有益或所欲的臨床結果。就本文所述的目的而言，有益或所欲的臨床結果包括(但不限於)緩和症狀；降低病況、病症或疾病的程度；穩定(亦即不惡化)病況、病症或疾病的狀態；延遲發作或減緩病況、病症或疾病的進展；改善病況、病症或疾病的狀態；及無論是可檢測到或無法檢測到的緩解(無論是部分或完全)、或是改善或改進病況、病症或疾病。治療包括在沒有造成過多副作用之下引出臨床上顯著的反應。治療也包括延長存活率(相較於若是未接受治療的情況下預期的存活率)。在其他具體例中，“治療”或“正治療”或“經治療”係指防治性措施，其中目的是要延遲非所欲的生理病況、病症或疾病的發作或降低嚴重性，例如容易罹患一種疾病的人(例如帶著一種疾病(比如乳癌)遺傳標記的個體)。
本文所述的治療方法可治療各種分期的癌症，包括局部性晚期、轉移性及/或復發性的分期。在癌症的分期系統中，局部係晚期的一般定義為從局部區域擴散到附近組織及/或淋巴結的癌症。在羅馬數字分期系統中，局部性晚期通常被分類在第II期或第III期。轉移性癌症為癌症擴散到整個身體的遠端組織和器官的分期(第IV期)。被稱作復發性的癌症一般被定義為已經復發的癌症，通常在 一段時間之後、在病癥減輕之後或是腫瘤經可見地移除之後。復發可為局部(亦即出現在與原來相同的位置)或是遠端(亦即出現在身體的不同部位)。在某些情形下，可經由本文所述之組合療法治療的癌症是無法切除的或是不能夠經由手術移除的。
在一些這樣的具體例中，本文所述之治療方法(例如免疫療法)可提供任何為一位個體所開立之其他癌症療法的輔助療法。據此，在一些具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方與任何其他抗癌藥劑的治療組合投予，包括(且不限於)胺甲葉酸(RHEUMATREX®，胺甲喋呤)環磷醯胺(CYTOXAN®)、沙利多邁(THALIDOMID®)、啶羧基醯胺、actimid®、放線菌素、17-N-丙烯胺-17-去甲氧基格爾德黴素(17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、胺基喋呤、安吖啶(amsacrine)、蒽環黴素(anthracycline)、抗腫瘤藥、抗瘤酮(antineoplaston)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤、BL22、苯達莫司汀(bendamustine)、比立考達(biricodar)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、苔蘚蟲素(bryostatin)、二甲磺酸丁酯(busulfan)、花萼海綿誘癌素(calyculin)、喜樹鹼(camptothecin)、截瘤達錠(capecitabine)、卡鉑定(carboplatin)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達沙替尼 (dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、二氯乙酸、圓皮海綿內酯(discodermolide)、多西紫杉醇(docetaxel)、艾黴素(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、埃博黴素(epothilone)、艾日布林(eribulin)、雌氮芥(estramustine)、伊妥普賽(etoposide)、依喜替康(exatecan)、exisulind、鐵鏽醇(ferruginol)、氟尿去氧核苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、磷雌酚(fosfestrol)、福莫司汀(fotemustine)、丙氧鳥苷(ganciclovir)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基尿素、IT-101、艾達黴素(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、咪喹莫特(imiquimod)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、伊洛福芬(irofulven)、易莎平(ixabepilone)、laniquidar、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、還己亞硝(lomustine)、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬索羅酚(masoprocol)、二氯甲基二乙胺、氮芥苯丙胺酸(melphalan)、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、絲裂黴素、米託坦(mitotane)、雙羥恩(mitoxantrone)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、oblimersen、奧沙利鉑(oxaliplatin)、PAC-1、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、pixantrone、普卡黴素(plicamycin)、甲基芐肼(procarbazine)、蛋白酶體抑制劑(例如 bortezomib)、雷替曲塞(Raltitrexed)、蝴蝶黴素(Rebeccamycin)、Revlimid®、魯比特康(Rubitecan)、SN-38、salinosporamide A、沙鉑(satraplatin)、鏈佐黴素(streptozotocin)、苦馬豆素(swainsonine)、tariquidar、紫杉烷、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫唑胺(temozolomide)、睪丸酯(testolactone)、thioTEPA、硫鳥嘌呤(tioguanine)、拓撲替康(topotecan)、曲貝替定(trabectedin)、視網酸(tretinoin)四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(troxacitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼、長春花新鹼、溫諾平(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、zosuquidar等等。
在額外的具體例中，本文所述之治療方法(例如免疫療法)亦即本文所述之脂質體疫苗配方，與放射線療法(例如γ射線、X射線和/或直接將放射性同位素遞送到腫瘤細胞、微波、UV輻射等等)組合投予。在額外具體例中，本文所述之治療方法(例如免疫療法)，亦即本文所述之脂質體疫苗配方，與基因療法組合投予。治療性基因包括細胞增生的誘發劑(致癌基因)的反義版、細胞增生的抑制劑(腫瘤抑制基因)，或是程式細胞死亡的誘發劑(促細胞凋亡基因)。在一些具體例中，本文所述之組合療法伴隨手術來投予(例如切除手術)。
在額外具體例中，本文所述之治療方法(例如免疫療 法)，亦即本文所述之脂質體疫苗配方，與止瀉劑、止吐劑、止痛劑、類鴉片及/或非類固醇類消炎劑組合投予。
在進一步具體例中，將本文所述之脂質體疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2和PET脂質A TEA鹽的配方)投予至已經過環磷醯胺、或伊馬替尼或賽尼哌及/或任何其他抗癌劑預先治療之個體。在其他具體例中，將本文所述之脂質體疫苗配方投予至尚未經環磷醯胺及/或任何其他抗癌劑預先治療的個體。
在一些上述的具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2的配方)的治療可延長罹患癌症之個體的壽命及/或增高其存活率。在一些上述的具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2的配方)的治療可改善罹患癌症之個體的生活品質(例如當以本文所述的疫苗配方使個體免疫的時候，該個體可需要較低劑量之引起副作用的抗癌藥)。
在一些上述的具體例中，本文所述之脂質體疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2的配方)的治療可誘發及/或維持個體的免疫反應。免疫反應包括體液反應(亦即產生抗體)、細胞反應(亦即T-淋巴球的增生和刺激)或是兩者。細胞反應的活化和持續時間的測量可經由任何已知的方法，包括例如毒殺細胞性T淋巴細胞(CTL)分析法。體液反應也經由已知方法來測量，包括分離和定量針對脂質體疫苗(比如IgG或IgM抗體部分)之抗體的力價。
同時，本文提供用於治療與個體中異常醣化MUC1有關的疾病、病症或病況的方法，其包含向具有異常醣化MUC1的個體投予本文所述的脂質體疫苗配方。在一些本文所述之方法的具體例中，該等方法包括治療改變醣化模式的MUC1，包括相對於正常的MUC1相對物的醣化太少或不足。在一些具體例中，改變模式相對於正常的MUC1相對物為從不同的醣基單元(亦即不同的醣類)。仍在其他本文所述之方法的具體例中，該方法包括治療由於醣化過多或過度引起的異常醣化的MUC1。
表現MUC1的醣化不足形式的疾病、病況和病症包括(但不限於)癌症比如本文所述的癌症、癌前病變和癌症的腫瘤形成，例如前列腺的或上皮的過度增生；胰臟炎；發炎性腸道疾病；誘發表現MUC1的組織發炎的事件，例如泌乳及/或乳腺炎、骨盤手術、腮腺炎病毒和抽煙；以及其他發炎組織表現型(比如小腸和結腸內發炎)。MUC1的醣化過多形式被發現在某些癌症中，包括(但不限於)鱗狀細胞癌、鲍恩氏病(Bowen's Disease)和一些乳癌。
劑量
當將本文所述的脂質體疫苗配方(例如包含醣脂肽的配方，該醣脂肽具有一或多個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物胜肽)給予一個體，一習於此藝者會了解劑量是取決於數個因子，包括(但不限於)該個體的重量、腫瘤大小或腫瘤進展。如本文所用，通常接受本文所述之疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2和PET脂質A佐劑的 配方)的個體是單一有機體。在某些具體例中，一個體是哺乳動物。特定地，一個體是人類，包括為男性或女性。在很多具體例中，該個體是患者或是正等待或正進行醫療照護和治療的個體。
可任擇地在單一或累積施用上投予一個體以下劑量：約50 μg、約100 μg、約200 μg、約300 μg、約400 μg、約500 μg、約600 μg、約700 μg、約800 μg、約900 μg、約1,000 μg、約1,010 μg、約1,020 μg、約1,030 μg、約1,040 μg、約1,050 μg、約1,060 μg、約1,070 μg、約1,080 μg、約1,090 μg、約1,100 μg、1,200 μg、1,300 μg、1,400 μg、1,500 μg、1,600 μg、1,700 μg、1,800 μg、1,900 μg或約2,000 μg的本文所述之以MUC1為基礎的醣脂多肽脂質體疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2和PET脂質A佐劑的配方)。在特定具體例中，給予該個體的劑量是本週約1,000 μg的疫苗配方。
一個體可任擇地接受本文所述之以MUC1為基礎的醣脂多肽脂質體疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2和PET脂質A佐劑的配方)劑量，例如每天多次、每天、每隔一天、一週一次或是任何其他合適的劑量療程。在一具體例中，例行投藥含括在一段時間內一週一次投予本文所述之脂質體疫苗的劑量。當然，該劑量療程可任擇地包含其他遞送MUC1胜肽的組合，即在醫生的判斷之下，一週一次、兩次、三次、四次、五次、六次或更多次投予該疫 苗。在一些具體例中，會在一段時間內給予個體至少5份劑量。在其他具體例中，會給予個體多於或少於5份劑量。因此，在一具體例中，一個體每週會接受約1,000 μg的MUC1醣脂質化多肽的劑量。或者，該個體每週兩次接受兩份500 μg的劑量，或是在五天期間每天100 μg的劑量。
這些劑量實例並不具限制性，僅用來示範投予約1,000 μg的MUC1醣脂質化多肽之特定劑量療程。例如，若對於一指定狀況的適當劑量為每週1,000 μg，該劑量可任擇地被分為任何數目的組合，例如每週注射四次的250 μg。這也適用在如果一特定狀況的適當劑量為大於或少於1,000 μg的情況下。
投予以MUC1為基礎的醣脂多肽脂質體疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2和PET脂質A佐劑的配方)至個體的期間為任何合適期間，其由癌症分期、患者病史及主治醫師的判斷決定。此合適期間的實例包括(但不限於)至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約13個月、至少約14個月、至少約15個月、至少約16個月、至少約17個月、至少約18個月、至少約19個月、至少約20個月、至少約21個月、至少約22個月、至少約23個月或至少約24個月或更長。如果需要的話，所欲的治療期間可任擇地持續超過24個月，比如30個月、31個月、32個月、33個月、34個 月、35個月、36個月或超過36個月。
在另一具體例中，任何本文所述之方法的投藥期間為至少約2週、至少約4週、至少約8週、至少約16週、至少約17週、至少約18週、至少約19週、至少約20週、至少約24週、至少約28週、至少約32週、至少約36週、至少約40週、至少約44週、至少約48週、至少約52週、至少約60週、至少約68週、至少約72週、至少約80週、至少約88週、至少約96週或至少約104週。
可任擇地在不同的治療階段投予任何本文所述之脂質體疫苗配方(例如包含序列辨識編號：2和PET脂質A佐劑的配方)，例如在治療階段和維持階段投予以MUC1為基礎的醣脂多肽脂質體疫苗配方。在一些具體例中，治療階段會包含以每週劑量投予脂質體疫苗配方，而維持階段是較長的期間，比如約每6週、約每7週、約每8週、約每9週、約每10週、約每11週、約每12週或更長。在一些情形中，在治療階段給予的劑量會大於維持階段所給予的劑量。然而，治療和維持階段係針對一特定個體設計，所以治療和維持階段之間的時間和劑量會不同於上述的實例。通常維持階段開始於任何認為適當的時間，例如在一些具體例中，治療階段會是八週，而維持階段會持續整個個體的生命期。在其他具體例中，只會進行治療或維持階段。
仍在進一步的具體例中，為防治性地給予本文所述之脂質體疫苗(例如包含序列辨識編號：2和PET脂質A佐劑的配方)。在這些具體例中，投予脂質體疫苗配方可預防 一個體(例如遺傳上傾向發展癌症(比如乳癌)的個體)癌症的發作。
個體應保持本文所述之疫苗配方的時間量由主治醫師決定。在一些情形中，在個體餘下生命中投予該疫苗配方是有助益的。在一些這樣的具體例中，在身體的四個四分之一處投予疫苗配方，例如淋巴結附近(例如在每個腋窩)、在每個臀部(例如皮下)等等。在一些這樣的具體例中，經由泵投予疫苗配方。在一些具體例中，將泵及/或遞送裝置植入到個體內，以允許長期投藥。植入性泵的實例包括(且不限於)Alzet®滲透泵。
套件
本文提供本文所述之脂質體疫苗配方的配藥套件。此一套件包含第一藥物小瓶，其包含含有一或多個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物之醣脂肽和佐劑(PET脂質A，三乙胺鹽)，及一第二小瓶，其含有本文所述之用於還原的合適無菌液體。
例如在一具體例中，此一套件包含一第一小瓶，亦即含有300μg的醣脂肽(其包含一或多個複製的序列辨識編號：1的核心縱列重複物)和150μg的佐劑(PET脂質A，三乙胺鹽)的藥物小瓶，其代表120%裝填量。這過量係意欲使特定劑量的取出和投予更加方便。該套件進一步包含一第二小瓶，其含有至多1 mL的0.9%的注射用氯化鈉溶液。以0.6mL的注射用氯化鈉溶液(0.9% w/v)還原藥物後，藥物小瓶可產生0.5mL的醣脂肽(其包含一或多 個複製的序列辨識編號：1核心縱列重複物)用以遞送相當於250μg的醣脂肽。舉例來說，如果該劑量總共是1mg，每劑量需要4小瓶。
定義
本文所用的“主要碳鏈”係指長度為至少六個碳的碳鏈。碳鏈的碳原子可結合3、2、1或0個氫。在一主要碳鏈中，--CH<和>C<碳通常為用以附接到另一碳鏈的分支點(帶有或不帶有連接頭)。在一些具體例中，它們可經側基取代，比如胺基或羥基。任何主要碳鏈的碳原子包括一或多個碳醯基或硫碳醯基的碳，亦即--C(=O)--或--C(=S)--。
“強親脂性基團”係指包含至少五個非氫之原子的親脂性基團，如Meylan計算法則所預測，該親脂性基團的log P係大於3。基團的親脂性可經由測量在STP分子HZ(其中Z是上述的側鏈)於非極性溶劑(例如乙醇、二噁烷、丙酮、甲苯、正辛醇)和水之間的分配係數來測定。親脂性可如這個分配係數的對數(log P)所定義；那麼對於比較傾向非極性溶劑的分子而言該值是正值。因此，親脂性基團是log P大於零的基團。
分配係數(P)被定義為一溶質在由兩種大部分不互溶之溶劑所組成的兩相系統中的平衡濃度比。一種這樣的系統是正辛醇：水；辛醇相含有約20%的水，而水相有約0.008%的辛醇。因此，相關分配係數(Pow)是以水飽和之辛醇中溶質莫耳濃度對於經辛醇飽和之水中溶質莫耳濃度 的比例。正辛醇是生物膜的有用替代物，因為像很多細胞膜件一樣，正辛醇是中極兩性的。(除非另外說明，否則此後當引用log P時將意指log Pow。)
更多測定Pow之方法的資料，參見Sangster,J.,Octanol-Water Partition Coefficients：Fundamentals and Physical Chemistry(April 1997)(ISBN 0-471-9739)。辛醇-水分配係數的列表參見EPA "Chemicals in the Environment：OPPT Chemicals Fact Sheets" the USDA Pesticide Properties Databases、Sangster,J.,"Octanol-Water Partition Coefficients of Simple Organic Coompounds",J.Phys.Chem.Ref.Data,18：1111-1230(1989)；Verbruggen,E.M.J.,et al.,"Physiochemical Properties of Higher Nonaromatic Hydrocarbons：Literature Study," J.Phys.Chem.Ref.Data,29：1435-46(2000)。應注意的是，符合不同化合物的Pow值可經由不同的研究方法測定。
在Meylan's方法中，經由將每個片段的加權係數(原始係數乘上該片段的複製數)加上常數0.2290，以獲得預測的log Pow。涵蓋的片段包括脂族附接的--CH3(0.5473)、--CH2-(0.4911)、--CH(0.3614)、--OH(-1.4086)、--NH2(-1.4148)、--C(=O)N(-0.5236)、--SH(-0.0001)、--NH--(-1.4962)、N=C(-0.0010)、--O--(-1.2566)、--CHO(-0.9422)、-第三C so 3+ C附接(0.2676)、C無H且非第三(0.9723)、--C(=O)O--(-0.9505)、--C(=O)--(-1.5586)、=CH或C<(0.3836)、#C (0.1334)、--C(=O)N(-0.5236)、--O--CO--C--N--CO(-0.5)、--SO--O(-9)、--O--P(-0.0162)；O=P(-2.4239)、磷酸附接的--OH(0.475)；芳族C(0.2940)、芳族N(5員環)(-0.5262)和芳族附接的--OH(-0.4802)。
對於強親脂性基團，Meylan計算法則預測的logP係至少3。在進一步具體例中，對於強親脂性基團，logP為至少4、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10或多於10。
強親脂性基團包含一或多個碳鏈，以及在一些具體例中，一或多個主要碳鏈。強親脂性基團包括簡單(無分支、無環)脂質或複合(分支及/或環狀，包括部分芳族)脂質。
在一些具體例中，強親脂性基團會包含不多於100個非氫原子、不多於80個非氫原子、不多於60個非氫原子或不多於40個非氫原子。
如先前提到，強親脂性基團必須包含至少五個非氫原子。在一些具體例中，它包含至少六個，更佳為至少8個，仍更佳為至少9個，甚至更佳地，它包含至少11個非氫原子，仍更佳為至少13個非氫原子，最佳為至少21個非氫原子。
在一些具體例中，強親脂性基團具有限於元素碳、矽、氫、氧、氮、硫和磷的元素構成。在一些具體例中，不含氫之側鏈內的主要鍵為碳-碳鍵。
因為氧、氮、硫和磷的存在易於降低親脂性，在一些具 體例中，於強親脂性基團中高於50%或高於75%的非氫原子為碳原子。
基於相同的原因，在一些具體例中，強親脂性基團包含至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個碳原子。
強親脂性基團的額外參考可在美國專利第7,820,627號中找到，該文獻中關於親脂性和強親脂性基團應用的討論被納入供參考。
實施例
實施例1：脂質體疫苗配方的合成
將序列辨識編號：2的醣脂肽(159 mg)、PET脂質A(96 mg)、DPPC(4.36 g)、DMPG Na(0.54 g)和膽固醇(2.60 g)溶解於含有5mL無菌水之117公克第三丁醇中，用於灌洗。
將加熱的第三丁醇溶液和加熱的無菌水以分離且設定在所欲流率的馬達泵送，從而使水相對於有機相的流率比保持恒定在5.9：1，以產生90%的粒度分布(d90)0.22μm的脂質體，允許經過至少一次無菌過濾器的過濾。使用描述於圖1中的程序，製備含有冷凍乾燥固體的小瓶。將下列一批次的配方用於1L規模的批次，其相當於500個小瓶。將該配方以所述批次份量分次或多次使用。
脂質體混合物經無菌過濾並冷凍乾燥。冷凍乾燥的藥物為無菌粉劑，其在還原後會產生乳狀不含可見粒子的懸浮液。該容器封閉系統包含帶有13mm Flurotec®塞和13mm鋁箔封口的5mL型1玻璃小瓶。在替代的具體例中，該容器封閉系統包含3mL的型1玻璃小瓶。
以注射用的氯化鈉溶液(0.9% w/v)還原後，每一小瓶提供擬用於皮下投藥的冷凍乾燥脂質體配方。
也可將上述的脂質體疫苗配方按比例增加到9L規模的批 次。批次配方如下：
圖2描述從上述過程中所得脂質體疫苗的例示性影像。圖2A顯示從批次樣本中所得之玻璃化、經調配脂質體的透射電子顯微鏡影像。圖2B描述在光學顯微鏡下於生理鹽水中還原的脂質體疫苗。圖2C描述在電子顯微鏡下還原脂質體疫苗的冷凍斷裂影像。
實施例2：經由實施例1的脂質體疫苗配方在CD4+和CD8+ T淋巴球中誘導IFN γ
將實施例1的脂質體疫苗配方以每隻小鼠5 μg、25 μg或100 μg的濃度注射到C57B1/6J雌性小鼠中。對照組包括每隻小鼠50 μg單獨以生理鹽水處理和PET脂質A處理。免疫之後，從C57B1/6小鼠中分離出脾細胞，並以具有序列辨識編號：2的MUC1胜肽、具有序列CTRPNNNTRKSIRIQRGPGRAFVTIGKIGNMRQAS*S*L(序列辨識編號：20，S*為脂質化絲胺酸)的胜肽BP-1-109陰性對照組、生理鹽水媒劑或未處理的情況下離體刺激48個小時。
圖3描述以各種抗原離體刺激的CD4-/CD8+(圖3A)或CD4+/CD8-(圖3B)T淋巴球中的細胞內IFN γ濃度。數據以%正的IFN γ細胞相對於總CD4+或CD8+細胞群呈現。以實施例1的脂質體疫苗配方的各種濃度活體內處理的小鼠的T細胞，當以MUC1胜肽離體激發，相對於以生理鹽水處理，具有統計上顯著(p<0.05)的IFN γ誘導。
實施例3：測試實施例1脂質體疫苗配方的體液反應的活體內動物模式
將實施例1脂質體疫苗配方以三種不同疫苗濃度(5、25和100 μg)注射到C57B1/6J小鼠。使用50 μg劑量的PET脂質A和生理鹽水作為陰性對照組。分離取自小鼠的血清，並隨後進行系列稀釋，且培養在塗覆具有序列辨識編號：2的MUC1抗原的盤上。以血清培養之後，洗滌該盤，並加入經標記的抗小鼠IgG專一性抗體。將該抗體洗掉，並經由ELISA測讀儀測量小鼠IgG。在圖4中ELISA分 析描述在所有的三個劑量組中(亦即5 μg/小鼠、25 μg/小鼠、100 μg/小鼠)抗體量為相似的。相反地，以生理鹽水和PET脂質A處理的動物顯示無抗體反應。
在一相似的實驗中，以實施例1脂質體疫苗配方或未醣化MUC1疫苗(疫苗A)注射小鼠。使用未經處理的組(naive group)作為陰性對照組。分離、稀釋血清，並將其與具有序列辨識編號：2的醣化MUC1胜肽或是未醣化MUC1胜肽(STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPAKG，序列辨識編號：21)一起培養。圖5顯示，在以實施例1脂質體疫苗處理的小鼠或以疫苗A處理的小鼠中IgG結合的醣化胜肽(上部)，相對於以實施例1脂質體疫苗處理的小鼠或以疫苗A處理的小鼠中IgG結合到未醣化胜肽(下部)的比較。
實施例4：基因轉殖的人類MUC1動物模式中實施例1脂質體疫苗配方對於IFN γ和抗體的誘導
表現人類MUC1的基因轉殖(Tg)小鼠系根據Peat et al.,Cancer Res.,52：1954-1960,1992來衍生。MUC1 Tg小鼠以相似於人類內生性MUC1表現的模式或含量來表現人類MUC1轉殖基因。
在下列實驗中，MUC1 Tg小鼠(N=5/組)以下列方式中的一者處理：(1)以環磷醯胺(第-3天)預處理，並每週以5、25或100 μg的實施例1脂質體疫苗配方處理八週，(2)以生理鹽水對照組處理，或是(3)單獨50 μg PET脂質A 佐劑。在處理期結束，經由ELISA針對IFN γ誘導的T細胞反應和抗體反應評估小鼠。
IFN γ誘導：收集的脾細胞各自從經生理鹽水處理、PET脂質A處理和脂質體疫苗配方處理的MUC1 Tg小鼠組中分離，並以具有序列辨識編號：2的MUC1胜肽、具有序列CTRPNNNTRKSIRIQRGPGRAFVTIGKIGNMRQAS*S*L(序列辨識編號：20，S*是脂質化絲胺酸)胜肽BP-1-109的陰性對照組或是媒劑離體刺激48個小時。使用Luminex技術測量細胞培養上層液中離體處理後之IFN γ的表現或誘導(圖6A)。以實施例1脂質體疫苗配方在所有三種濃度下免疫的基因轉殖動物顯示出關於以具有序列辨識編號：2的MUC1胜肽離體刺激下的IFN γ反應。
抗體誘導：血清從上述經處理的動物中收集，並以與先前實施例相似之具有序列辨識編號：2的MUC1胜肽進行ELISA分析。圖6B顯示出以5、25或100μg的實施例1脂質體疫苗配方疫苗注射或以50μg的脂質體PET脂質A或生理鹽水處理的小鼠中總IgG含量。圖6C顯示從以25ug的實施例1脂質體疫苗配方疫苗注射的小鼠中的IgG同型。圖6B和6C中的繪製數據表示從5隻個別小鼠中所得的平均血清IgG含量。
實施例5：實施例1脂質體疫苗配方和對於人類腫瘤MUC1的抗體專一性
C57B1/6J小鼠以100 μg的實施例1脂質體疫苗配方疫 苗注射。使用從經處理的小鼠或未經處理的動物(naive animals)取得的血清進行B16或是B16-MUC1小鼠黑色素瘤細胞株的FACS分析。使用抗MUC1抗體SM3(SCBT SC-53381)作為醣化不足MUC1的陽性對照組。圖7A顯示自經實施例1脂質體疫苗配方免疫的小鼠中取得的IgG會選擇性結合到細胞MUC1。
在一相似的實驗中，使用以100 μg的實施例1脂質體疫苗配方或50 μg的PET脂質A疫苗注射的人類MUC1轉殖基因小鼠中取得的血清對於人類乳腺上皮細胞和T47D乳腺癌細胞進行染色。通過流式細胞儀使用螢光共軛的抗小鼠的二次抗體偵測細胞染色。圖7B顯示從以實施例1脂質體疫苗配方免疫的小鼠中取得的IgG可以在正常和腫瘤MUC1之間進行區分。再度使用SM3作為醣化不足MUC1的陽性對照組，且使用MUC1單株抗體B27.29和Stemcell(Stem Cell Technologies)作為完全醣化正常MUC1的陽性對照組。
實施例6：實施例1脂質體疫苗配方對於腫瘤生長的影響
從第-42天開始，使用每兩週的程序，以生理鹽水媒劑、50 μg脂質體PET脂質A或是5 μg的實施例1脂質體疫苗配方處理C57B1/6小鼠。在第0天，以2x106 B16-MUC1、0.5x106 B16或是2x106 MC38-MUC1腫瘤細胞激發小鼠，隨後在第+3天和第+17天進行兩次額外的免疫。每 週兩次記錄腫瘤生長。
在B16-MUC1模式中，以實施例1疫苗配方處理的動物在第44天仍沒有腫瘤。在研究結束時，在實施例1疫苗配方組中9/12的動物沒有腫瘤。相反地，生理鹽水和PET脂質A組顯示出相似的腫瘤生長曲線。在這兩個組中於第10天時平均腫瘤體積為約200 mm3。在第24天，對於生理鹽水和PET脂質A組的平均腫瘤體積為約1200 mm3。
在MC38-MUC1模式中，在研究結束時，在實施例1疫苗配方組中3/12的動物沒有腫瘤。相較於生理鹽水和PET脂質A組，腫瘤生長亦減緩。到了第32天，相較於PET脂質A組的約1200 mm3和生理鹽水組的約1700 mm3，實施例1疫苗配方組的平均腫瘤體積為約120 mm3。
在B16模式中，其中腫瘤不會表現出MUC1，在所有三組中腫瘤生長為相似。
實施例7：測試脂質體疫苗配方用於非小細胞肺癌之免疫療法的效果的臨床試驗
這是一個前瞻性之開放標示、對照、隨機的研究，以測試實施例1脂質體疫苗用於治療患有第IIIB期或第IV期非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的主動特異性免疫療法的安全性和效力。為了能夠符合資格，進入試驗的患者將需要顯示出在第一線治療(單獨化學療法或化學療法和放射線療法)之後疾病穩定或是臨床反應，並有ECOG表現狀態(performance status)為0、1或2。經過3週的藥物廓清期 (washout period)之後，患者會依疾病狀態(第IIIB期局部區域性疾病或第IIIB期有惡性肋膜積水和第IV期)分級，並隨機分至最佳標準照護(BSC)加上疫苗免疫療法或是單獨BSC。
在第0、1、2、3、4、5、6和7週進行八次1,000 μg之實施例1脂質體疫苗的每週皮下疫苗注射。
主要成效評量將會是實施例1脂質體疫苗的安全性剖析的文件，以及在試驗的兩個小組中患者存活率的比較。次要成效評量將會是測量實施例1脂質體疫苗引出的免疫反應並評估進行免疫療法之患者的生活品質。
實施例8：測試脂質體疫苗配方在具有晚期實體腫瘤的患者中最大耐受劑量及/或建議劑量的臨床試驗
這是一個開放標示、第I期劑量遞增的研究，以評估實施例1脂質體疫苗重複劑量免疫注射到先前治療第3期或第4期的實體腫瘤的患者中的安全性和致免疫性，經組織切片發現該實體腫瘤與MUC1抗原的表現有關，該實體腫瘤包括(但不限於)：乳癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、胰臟癌和腎細胞癌。
第1部分評估每隔一週(Q2W)一次皮下投予實施例1脂質體疫苗歷經8週(總共4份劑量)或是每週一次(QW)歷經8週(總共8份劑量)的上升劑量含量，並使用3+3劑量遞增設計，來確定每個劑量療程的最大耐受劑量(MTD)及/或建議劑量(RD)，以供第2部分研究的進一步 評估。第2部分評估實施例1脂質體疫苗的安全性、致免疫性和潛在的抗腫瘤活性，以15位患者分組的每組中在8週期間以Q2W和QW MTD/RD投予實施例1脂質體疫苗。在8週的投藥期之後，評估對於患者的安全性、免疫反應和腫瘤反應至第20週。
研究族群包括先前經治療第3或4期實體腫瘤伴隨與MUC1表現有關的組織學分析的患者。
納入準則：
˙在同意時為18-70歲
˙根據研究者的判斷至少6個月的預期壽命
˙有組織學上確定的乳癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、胰臟癌或腎細胞癌或其他腫瘤類型
˙至少一次對於局部性晚期或轉移性疾病的全身性療程(包括化學療法、標靶療法或免疫療法)之後，仍證明有持續性、復發性或進行性疾病
˙臨床第3或4期的疾病
˙ECOG0或1
˙適當血液、腎和肝功能參數
排除準則：
˙在4週的研究藥物劑量內曾接受任何全身性化學療法、放射或實驗藥劑的治療
˙有已知的自體免疫疾病、動脈炎或血管炎或經診斷的免疫不全疾病(例如細胞免疫不全、低丙種球 蛋白血症或異常γ-球蛋白血症)的病史
˙有任何先前存在之需要長期類固醇或免疫抑制療法的醫療狀況
˙HIV、B型肝炎或C型肝炎陽性
˙在研究納入之前4週曾接受過任何其他的疫苗
投藥模式：在第-3天所有個體接受環磷醯胺250 mg/m2初始靜脈內注射。每組的分派是從第1天開始皮下投予實施例1脂質體疫苗。所有患者接受在四個不同的注射位置分成四次不同的注射投予實施例1脂質體疫苗(在右上臂或大腿、左上臂或大腿及右和左下腹部的每一處進行一次注射)。開始劑量是250 μg的脂質體疫苗和125 μg的PET脂質A佐劑(2：1的比例)。額外的劑量含量包括500和1000 μg的脂質體疫苗與佐劑呈2：1的比例。使用劑量雙倍設計(dose-doubling design)來選擇劑量含量。當MTD少於1000 μg時，可考慮中間劑量含量，750 μg。
在第2部分八週投藥的評估和分析中，免疫反應評量包括使用對於實施例1脂質體疫苗專一的ELISA測量MUC-1專一抗體的血清力價及對於IFN-γ的MUC-1專一性的ELIPSOT分析。免疫反應評量還包括(但不限於)：循環CD4和CD8 T細胞的比例、循環骨髓抑制細胞群的比例、T細胞細胞激素含量、直接對抗實施例1脂質體疫苗的IgG和IgM抗體的相對比例和循環細胞激素的含量。經RECIST 1.1所界定來分析腫瘤反應。
雖然本文顯示並描述了本發明的較佳具體例，對於熟習本項技藝者很明顯的是，此等具體例僅僅提供作為實例之用。熟習本項技藝者現在將想到在不悖離本發明之下的各種變異、改變和取代。應了解的是，可使用各種本文所述發明之具體例的替代方案來實施本發明。所欲的是，下列的申請專利範圍界定本發明的範疇及該等申請專利範圍之範疇內的方法和結構及其等之等同物從而被涵蓋。
圖1說明合成脂質體疫苗配方的過程。
圖2說明在透射電子顯微鏡下的玻璃化、經調配脂質體的影像(圖2A)，和在光學顯微鏡下的經還原的脂質體疫苗的影像(圖2B)，以及在電子顯微鏡下的本文所述之脂質體疫苗配方的冷凍斷裂影像(圖2C)。
圖3說明在以本文所述疫苗配方免疫之C57BL/6J小鼠的CD8+(圖3A)和CD4+(圖3B)T淋巴球中IFN γ的離體誘導。
圖4說明IgG結合到以本文所述疫苗配方免疫的小鼠血清中所取得之MUC1抗原的劑量反應。
圖5說明本文所述之包含序列辨識編號：2疫苗配方脂質體與疫苗配方BLP25(疫苗A或Vac A)在IgG結合到醣化MUC1抗原(上部)和未醣化MUC1抗原(下部)上的比較。
圖6說明以本文所述疫苗配方免疫的人類MUC1基因轉殖小鼠中脾細胞之IFN γ的離體誘導(圖6A)和IgG抗體的 誘導(圖6B和6C)。
圖7說明以本文所述疫苗配方疫苗注射的小鼠中取得的血清對於B16-MUC1和B16細胞(圖7A)或是乳房上皮和乳腺癌細胞(圖7B)的FACS分析。
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<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Ser-GalNAc-α-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Thr-GalNAc-α-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Thr-GalNAc-α-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Ser-GalNAc-α-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Thr-GalNAc-α-1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (41)..(42)
<223> C14脂質共價附接到Ser殘基
<400> 2
<210> 3
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Asp或Glu
<220>
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<222> (6)..(6)
<223> Thr或Ser
<220>
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<222> (16)..(16)
<223> Pro、Ala、Gln或Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成胜肽
<400> 4
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成胜肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
<400> 7
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經癌症相關的醣抗原決定基修飾的Thr
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> 經癌症相關的醣抗原決定基修飾的Ser
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<223> 經癌症相關的醣抗原決定基修飾的Thr
<220>
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<220>
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<223> 經癌症相關的醣抗原決定基修飾的Thr
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成胜肽
<220>
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<223> 經癌症相關的醣抗原決定基修飾的Thr
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<221> MOD_RES
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<223> 經癌症相關的醣抗原決定基修飾的Ser
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<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 經癌症相關的醣抗原決定基修飾的Thr
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<210> 20
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(36)
<223> 脂質化-Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成胜肽
<400> 21

Claims (27)

  1. 一種脂質體疫苗配方，其包含：(a)一胜肽，其包含H2N-TSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OH，(序列辨識編號：2)或是與序列辨識編號：2有至少95%相同性的序列；其中* 在每次的出現獨立地表示共價附接到胺基酸殘基的脂質，該脂質選自於肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、月桂基、硬脂醯基、癸醯基和辛醯基鏈，以及Tn表示GalNAc α 1；(b)式I的佐劑或其醫藥上可接受的鹽： 其中R1、R2、R3、R5、R6和R7中的至少一者為選自由下列所組成之群組的強親脂性基團： 和 其中X、X1、X2和X3獨立地為-CO-或-CH2-；Z為-NH-或-O；k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30)，n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)； 其中Y4為間隔基，其選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中，其中Y1R1、Y2R2、Y3R3、Y5R5、Y6R6和Y7R7的至少一者為單價磷酸鹽等效物(MPE)，其中每個單價磷酸鹽等效物獨立地為(a)-R'-C(O)OH，其中R'是1-4個碳的烷基，或(b)獨立地選自由-OB(OH)OR、-OP(O)(OH)OR、-OS(O)(O)(OH)OR和-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)OR所組成的群組中，其中R是氫或是經取代或未經取代的1-4個碳的烷基，並且如果R是經取代的烷基，該取代是-OH或-NH2，其中R8是選自由下列所組成的群組中：H、OH、OR9、與Y8組合形成如先前所界定之單價磷酸鹽等效物的官能基，及如上所界定的基團(i)-(viii)；其中R9為1至10個碳長度的烷基或醯基；且其中該醣苷鍵結是α或β；或是式II的佐劑或其藥學上的鹽類： 其中R1、R2、R3、R11、R12和R13中至少一者為強親脂性基團，其選自由上述(i)-(viii)所組成的群組中；其中Y4為間隔基，其選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中，並且其中Y1R1、Y2R2、Y3R3、Y11R11、Y12R12和Y13R13中至少一者獨立地為如先前所界定的單價磷酸鹽等效物；其中下列限制適用於上述的式(I)以及式(II)：Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y11、Y12和Y13為間隔基，其獨立地選自由-O-、-S-和-NH-所組成的群組中；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R11、R12和R13獨立地為氫、與共同編號的Y基團形成如先前所界定的單價磷酸鹽等效物的官能基，或一強親脂性基團，其選自由上述(i)-(viii)所組成的群組中；所述化合物的強親脂性基團共同提供至少兩個主要碳鏈，且所述強親脂性基團之主要碳鏈共同提供至少30個碳 原子；和(c)一或多個載劑脂質。
  2. 如申請專利範圍第1項的疫苗配方，其中該載劑脂質是選自於雙肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、雙棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、磷脂醯膽鹼(PC；卵磷脂)、磷脂酸(PA)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)、雙硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、雙肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、雙棕櫚醯磷脂醯甘油(DPPG)、雙硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、雙棕櫚醯磷脂酸(DPPA)、雙肉豆蔻醯磷脂酸(DMPA)、雙硬脂醯基磷脂酸(DSPA)、雙棕櫚醯磷脂醯絲胺酸(DPPS)、雙肉豆蔻醯磷脂醯絲胺酸(DMPS)、雙硬脂醯基磷脂醯絲胺酸(DSPS)、雙棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)、雙肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺(DMPE)、雙硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)，或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
  3. 如申請專利範圍第1項的疫苗配方，其中Y4為-O-；Y1、Y2和Y7為-O-；Y3、Y5和Y6獨立地為-O-或-NH-；R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自於(i)-(viii)的強親脂性基團；R1、R3、R5和R6中的至少一者不是氫；R2和R7獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、- P(O)(OH)(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組中；且R8選自由H、OH、OSO3H和OR9所組成的群組中，其中R9是1至10個碳長度的烷基或醯基。
  4. 如申請專利範圍第1項的疫苗配方，其中強親脂性基團的至少一者為以下所列出結構的一者：
  5. 如申請專利範圍第1項的疫苗配方，其中該佐劑具有下列的結構： 其中R1、R3、R5和R6獨立地為氫或選自由下列所組成之群組中的親脂性基團： 和 其中X、X1、X2和X3獨立地為-CO-或-CH2,-；Z為-NH-或-O-；k、m和r獨立地為0至30的整數(包含0和30),n和q獨立地為0至6的整數(包含0和6)； R1、R3、R5和R6中的至少一者不是氫；R2和R7獨立地選自由H、-P(O)(OH)2、-SO3H、-P(O)(OH),(OCH2CH2NH2)和-CH2COOH所組成的群組中；且R9為H或1至10個碳長度的烷基或醯基。
  6. 如申請專利範圍第1項的疫苗配方，其中該佐劑具有以下所列出結構中的一者：
  7. 如申請專利範圍第1項的疫苗配方，其中該載劑脂質選自於DMPG、DPPC或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
  8. 如申請專利範圍第1項的疫苗配方，其中共價附接到絲胺酸殘基的脂質在每次的出現為肉豆蔻醯基鏈。
  9. 如申請專利範圍第1項的疫苗配方，其中該佐劑具有下列結構：
  10. 一種脂質體疫苗配方，其包含：(a)以下結構的醣脂肽：H2N-TSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OH序列辨識編號：2其中Tn在每次的出現獨立地表示共價附接到一絲胺酸或蘇胺酸殘基的α-N-乙醯半乳糖胺(GalNAc α 1)；且*在每次的出現獨立地表示共價附接到絲胺酸殘基的C14脂質；(b)以下結構的佐劑： 或其醫藥上可接受的鹽；和(c)一載劑脂質。
  11. 如申請專利範圍第10項的配方，其中該C14脂質為肉豆蔻醯基鏈。
  12. 如申請專利範圍第10項的配方，其中該佐劑是 或其醫藥上可接受的鹽。
  13. 如申請專利範圍第10項的配方，其中該佐劑之一醫藥上可接受的鹽為三乙胺鹽。
  14. 如申請專利範圍第10項的配方，其中該載劑脂質選自於DMPG、DPPC或其醫藥上可接受的鹽或其組合。
  15. 如申請專利範圍第10項的配方，其進一步包含膽固醇。
  16. 如申請專利範圍第10項的配方，其中該配方係經冷凍乾燥的。
  17. 如申請專利範圍第10項的配方，其中該配方係經冷凍乾燥且進一步經還原的。
  18. 一種如申請專利範圍第1項的脂質體疫苗配方於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療一種表現MUC1腫瘤相關之抗原的癌症。
  19. 如申請專利範圍第18項的用途，其中該癌症為乳癌、腮腺癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、膽囊癌、肝細胞 癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、急性/慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、瀰漫型大B細胞淋巴瘤、胰臟癌、結腸癌、前列腺癌、卵巢癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎臟癌、膀胱癌或泌尿道癌。
  20. 如申請專利範圍第18項的用途，其進一步包含測量該個體中的免疫反應。
  21. 如申請專利範圍第20項的用途，其中測量該治療個體的免疫反應包含測量該個體中的T細胞增生。
  22. 如申請專利範圍第20項的用途，其中測量該治療個體的免疫反應包含測量該個體的抗體產生。
  23. 如申請專利範圍第18項的用途，其中經由肌內、靜脈內、皮下、節內、腫瘤內、腹腔內、真皮內注射或是經由植入式泵投予該疫苗配方。
  24. 如申請專利範圍第18項的用途，其中在以申請專利範圍第1項的疫苗配方治療之前，以環磷醯胺、賽尼哌(daclizumab)或伊馬替尼(imatinib)治療該個體。
  25. 一種如申請專利範圍第1項的脂質體疫苗配方於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於誘發及/或維持個體中的細胞和體液的免疫反應。
  26. 如申請專利範圍第25項的用途，其中該用途進一步包含測量該個體中的T細胞增生。
  27. 如申請專利範圍第25項的用途，其中該用途進一步包 含測量該個體中的抗體產生。
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