TWI503533B - Chemical detector, chemical detector module, biological molecular detection device and biological molecular detection method - Google Patents

Chemical detector, chemical detector module, biological molecular detection device and biological molecular detection method Download PDF

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TWI503533B
TWI503533B TW101134980A TW101134980A TWI503533B TW I503533 B TWI503533 B TW I503533B TW 101134980 A TW101134980 A TW 101134980A TW 101134980 A TW101134980 A TW 101134980A TW I503533 B TWI503533 B TW I503533B
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Yusuke Moriya
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Description

化學檢測器、化學檢測器模組、活體分子檢測裝置及活體分子檢測方法
本技術係關於一種基於螢光發光而用以檢測活體分子之化學檢測器、搭載該化學檢測器之化學檢測器模組、活體分子檢測裝置及使用該活體分子檢測裝置之活體分子檢測方法。
近年來，於醫學、生化學、分子生物學等領域中，蛋白質、各種抗原分子、DNA(deoxyribonucleic acid，脫氧核糖核酸)、RNA(ribo nucleic acid，核糖核酸)等活體分子之檢測正變得重要。尤其該等活體分子之樣本量視情形非常少為pmol至fmol左右，因此要求高感度、高精度檢測方法之開發。
作為高感測之檢測方法，最通常使用檢測螢光之方法。該利用螢光之檢測方法例如係預先以螢光標記標識作為檢測對象之靶材料，藉由固定有與該靶材料特異性地相互作用之探針材料之光學檢測器，而檢測來自吸附於探針材料之靶材料之螢光。
例如專利文獻1中揭示有形成有有機分子探針配置區域之矽基板與固體攝像元件一體化之有機分子檢測用半導體元件。該元件構成為藉由配置於有機分子探針配置區域之有機分子探針與靶材料之結合而產生之螢光係藉由個體攝像元件而檢測。
又，專利文獻2中揭示有在含雙閘極型電晶體(光電轉換 元件)與探針材料之位置之間搭載有晶載透鏡之活體高分子分析晶片。該晶片中，構成為自與探針材料結合之靶材料產生之螢光係藉由晶載透鏡而聚光，並藉由雙閘極型電晶體而檢測。
[先前技術文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2002-202303
[專利文獻2]日本專利特開2006-4991
然而，於專利文獻1記載之構成中，不存在將來自有機分子探針之等方性發光導引至個體攝像元件之光學系統，因此存在無法獲得充分之光量，感度低且精度差之問題。進而，等方性發光亦會進入至鄰接之固體攝像元件，有導致檢測信號產生串擾之虞。又，使有機分子探針結合之表面材質亦未規定，亦無法謀求藉由使有機分子探針均勻地結合於表面來提高檢測精度。
又，於專利文獻2記載之構成中，於晶載透鏡之上表面形成有光透過性之頂閘極電極。認為此種頂閘極電極係藉由作為光透過性電極材料之ITO(Indium Tin Oxide，銦錫氧化物)或石墨烯等形成者。但因該等材料為低電阻值而需要增厚膜厚，藉此認為膜之光透過率下降，產生感度劣化。
鑒於如上情況，本技術之目的在於提供一種可高精度地檢測活體分子之化學檢測器、化學檢測器模組、活體分子 檢測裝置及活體分子檢測方法。
為達成上述目的，本技術之一形態之化學檢測器包括基板、晶載透鏡及平坦化層。
上述基板形成有排列成平面狀之複數個光電二極體。
上述晶載透鏡設於上述基板上，且將入射光聚光於上述光電二極體。
上述平坦化層被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面。
根據該構成，藉由保持於探針保持面之探針材料與測定對象物所含之靶材料之結合而產生之光藉由晶載透鏡聚光，且入射至光電二極體，故而可提高對光電二極體之入射效率，且可防止光向鄰接之光電二極體洩漏(串擾)。
上述入射光亦可為由上述探針材料與靶材料之結合而產生之螢光。
根據該構成，藉由使用光電二極體檢測螢光，而可檢測靶材料。
上述化學檢測器進而包括積層於上述基板與上述晶載透鏡之間、或上述晶載透鏡與上述探針保持面之間之包含分光材料之分光層。
根據該構成，即使具有檢測對象外波長之光例如用以產生螢光之激發光入射至化學檢測器，由於藉由分光層衰減，因此亦可由光電二極體僅檢測出檢測對象之光，即可高精度地檢測出檢測對象之光。
上述化學檢測器亦可進而包括積層於上述平坦化層且供上述探針材料固定之表面層。
根據該構成，藉由平坦化層而使晶載透鏡平坦化，因此可形成表面層，且可使探針材料固定於表面層。
上述表面層含金剛石，且可實施利用在氨氣環境中之紫外線照射進行之表面處理。
藉由對含金剛石之表面層在氨氣環境中照射紫外線，而可使金剛石氨化。藉此，藉由在探針材料中導入碳酸，而可於探針材料與金剛石間生成氨鍵，使探針材料化學固定於表面層。
上述表面處理亦可形成於與上述晶載透鏡之各者對向之區域。
根據該構成，在表面處理實施之區域固定探針材料，因此探針材料與各晶載透鏡對向固定於表面層。即，自各區域之探針材料產生之光藉由分別對應之晶載透鏡而聚光，因此可提高對光電二極體之入射效率，防止串擾。
上述晶載透鏡可相對於上述光電二極體之各者各設置1個，且將入射光聚光於上述光電二極體之各者。
根據該構成，藉由一個晶載透鏡將光聚光於一個光電二極體，因此與藉由一個晶載透鏡將光聚光於複數個光電二極體之情形相比，可提高對光電二極體之入射效率，防止串擾。
上述化學檢測器亦可進而包括設於上述晶載透鏡之各者之間的遮光壁。
根據該構成，藉由遮光壁可完全防止與鄰接之光電二極體間之串擾。
上述平坦化層亦可為含與上述晶載透鏡之折射率差為0.4以上之材料者。
根據該構成，可使晶載透鏡之焦點距離成為與將平坦化層置換為大氣之情形相同程度之焦點距離，即可藉由晶載透鏡有效地聚集光。
上述化學檢測器亦可進而包括積層於上述平坦化層之含探針材料之探針材料層。
根據該構成，可如上述般高精度地檢測探針材料層中產生之光。
上述探針材料層與上述光電二極體間之距離亦可為10 μm以下。
根據該構成，可使探針材料層中產生之光充分聚光於光電二極體。
上述探針材料層亦可以與上述晶載透鏡之各者對向之方式予以區劃。
根據該構成，可使用針對所區劃之每個探針材料層而不同之探針材料同時檢測多種靶材料。
上述探針材料亦可為DNA、RNA、蛋白質或抗原。
本技術之化學檢測器可將該等活體分子作為探針材料使用。
為達成上述目的，本技術之一形態之化學檢測器模組包括化學檢測器與激發光源。
上述化學檢測器包括：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上，且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面。
上述激發光源與上述化學檢測器一體地安裝，且對上述化學檢測器照射激發光。
為達成上述目的，本技術之一形態之活體分子檢測裝置包括化學檢測器與信號處理電路。
上述化學檢測器包括：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上，且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面。
上述信號處理電路連接於上述化學檢測器，且處理上述光電二極體之輸出信號。
為達成上述目的，本技術之一形態之活體分子檢測方法係準備化學檢測器，該化學檢測器包括：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上，且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面。
使探針材料積層於上述平坦化層而形成探針材料層。
使測定對象物質接觸於上述探針材料層，使上述測定對 象物質所含之靶材料與上述探針材料結合。
將未與上述探針材料結合之測定對象物質去除。
對上述化學檢測器照射激發光。
藉由上述光電二極體檢測由上述靶材料與上述探針材料之結合而產生之螢光。
於檢測上述螢光之步驟中，亦可藉由上述光電二極體，檢測由預先以螢光標識之上述探針材料與上述靶材料之相互作用而引起之螢光之波長及亮度變化。
於檢測上述螢光之步驟中，亦可藉由上述光電二極體，檢測由與上述探針材料結合之預先以螢光標識之靶材料而產生之螢光。
於檢測上述螢光之步驟中，亦可對上述探針材料與上述靶材料之結合體實施螢光標識，並藉由上述光電二極體檢測其螢光。
如上所述，根據本技術，可提供一種能夠高精度地檢測活體分子之化學檢測器、化學檢測器模組、活體分子檢測裝置及活體分子檢測方法。
 (第1實施形態)
針對本技術之第1實施形態之活體分子檢測裝置進行說明。
[活體分子檢測裝置之整體構成]
圖1係表示本實施形態之活體分子檢測裝置1之構成的模 式圖。如該圖所示，活體分子檢測裝置1包含設於基板2上之化學檢測器3、與用以驅動化學檢測器3之周邊電路。詳情雖於下文進行敍述，但化學檢測器3包含排列於基板2上之複數個光電二極體21。
對於光電二極體21之數量或排列並無限制，可適當變更。此處，光電二極體21於基板2之平面上排列成矩陣狀，將列方向設為垂直方向，將行方向設為水平方向。
周邊電路包含垂直驅動電路4、行信號處理電路5、水平驅動電路6及系統控制電路7。又，各光電二極體21係每列連接於像素驅動線8，且每行連接於垂直信號線9。各像素驅動線8連接於垂直驅動電路4，垂直信號線9連接於行信號處理電路5。
行信號處理電路5連接於水平驅動電路6，系統控制電路7連接於垂直驅動電路4、行信號處理電路5及水平驅動電路6。再者，周邊電路亦可配置於積層於像素區域之位置，或基板2之相反側等。
垂直驅動電路4例如包含移位暫存器，且選擇像素驅動線8，對所選擇之像素驅動線8供給用以驅動光電二極體21之脈衝，以列單位驅動光電二極體21。即，垂直驅動電路4係以列單位依次於垂直方向上選擇掃描各光電二極體21。然後，通過相對於像素驅動線8而垂直之垂直信號線9，將基於各光電二極體21中根據受光量生成之信號電荷之像素信號供給於行信號處理電路5。
行信號處理電路5對於自1行量之光電二極體21輸出之信 號針對各像素行進行雜訊去除等信號處理。即，行信號處理電路5進行用以去除像素固有之固定圖案雜訊之相關雙採樣(CDS：Correlated Double Sampling)或信號增幅、類比/數位轉換(AD：Analog/Digital Conversion)等信號處理。
水平驅動電路6例如包含移位暫存器，且藉由依次輸出水平掃描脈衝而依次選擇行信號處理電路5之各者，自行信號處理電路5之各者輸出像素信號。
系統控制電路7接收輸入時脈與指定動作模式等之資料，且輸出化學檢測器3之內部資訊等資料。即，系統控制電路7基於垂直同步信號、水平同步信號及遮罩時脈，而生成成為垂直驅動電路4、行信號處理電路5及水平驅動電路6等之動作基準之時脈信號或控制信號。然後，系統控制電路7將該等信號輸入至垂直驅動電路4、行信號處理電路5及水平驅動電路6等。
如上所述，藉由垂直驅動電路4、行信號處理電路5、水平驅動電路6及系統控制電路7、以及下述之設於光電二極體21之像素電路，而構成驅動各光電二極體21之驅動電路。
[化學檢測器之構造]
針對上述化學檢測器3之構造進行說明。
圖2係表示本實施形態之化學檢測器3之構造之剖面圖。如該圖所示，化學檢測器3包含形成於基板2上之光電二極體21、形成於該基板2上之保護絕緣層31、分光層32、晶 載透鏡33、反射防止層34、平坦化層35、表面層36及探針材料層37。
於基板2上積層有保護絕緣層31，於保護絕緣層31上積層有分光層32。於分光層32上形成有晶載透鏡33，晶載透鏡33由反射防止層34被覆。於反射防止層34上積層有平坦化層35，於平坦化層35上積層有表面層36。於表面層36上積層有探針材料層37。
基板2例如包含單晶矽，將基板2之一主面側作為受光面，於受光面側之表面層形成有包含雜質區域之光電二極體21。光電二極體21如圖1所示以2維排列形成。
再者，光電二極體21可如圖示般僅設於基板2之成為受光面側之一主面側，或自一主面側起設至另一主面側。化學檢測器3可為CMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor，互補金屬氧化物半導體)或CCD(Charge Coupled Device，電荷耦合元件)型元件構造，視需要配置有此處省略圖示之元件分離或浮動擴散等其他雜質區域。
又，亦可於設有包含光電二極體21之雜質區域之基板2上，配置此處省略圖示之閘極絕緣膜或閘極電極等。於此情形時，以覆蓋閘極絕緣膜或閘極電極之狀態配置保護絕緣層31。又，包含閘極絕緣膜或閘極電極之像素電路亦可配置於基板2之與受光面為相反側之面。
保護絕緣層31包含絕緣性材料，將基板2與上層絕緣。保護絕緣層31必需為至少使螢光波長透過者。
分光層32包含使激發光波長衰減，使螢光波長透過之分 光材料。分光層32可為使用如此之顏料或染料之彩色濾光片，亦可為使用多層膜干擾之彩色濾光片。再者，分光層32亦可設於不同位置，例如設於平坦化層35與表面層36之間。
晶載透鏡33將入射之螢光聚光於光電二極體21。晶載透鏡33對應於各光電二極體21而設置，可設為具有相對於光入射方向成凸形之半球形狀者。再者，晶載透鏡33亦可相對於複數個光電二極體21而設置一個，但相對於一個光電二極體21對應一個晶載透鏡33可更有效地聚光。
又，晶載透鏡33之形狀亦不限於半球形狀，亦可為其他透鏡形狀。以下將晶載透鏡33之折射率設為折射率n0。再者，折射率n0及以下所示之折射率係相對於攝像波長即可視光之中心附近之波長λ=550 nm之折射率。
晶載透鏡33包含至少於檢測對象之螢光波長區域具有透過性之材料，較佳為與下述平坦化層35之折射率較大之材料。作為如此之材料，可列舉氮化矽(折射率n0=1.9)、氮氧化矽(折射率n0=1.85)、氧化鈦分散聚矽氧烷樹脂(折射率n0=1.8)、氧化鈦分散丙烯酸系樹脂(折射率n0=1.8)等。
反射防止層34係用以防止晶載透鏡33表面之反射之層。可設為沿著晶載透鏡33共形地形成者。反射防止層34可含氮氧化矽等，亦可如圖所示設為多層構造。
平坦化層35被覆晶載透鏡33，形成與基板2平行之探針保持面35a。晶載透鏡33形成為半球形狀等透鏡形狀，但平坦化層35係藉由嵌入該形狀而形成用以保持探針材料之 探針保持面35a者。平坦化層35包含以下材料，該材料具有與晶載透鏡33之折射率n0之差充分大至可維持晶載透鏡33對光電二極體21之聚光特性之程度之折射率。以下將平坦化層35之折射率設為折射率n1。
此處，晶載透鏡33為凸型透鏡，因此平坦化層35係使用折射率較小之材料形成，晶載透鏡33之折射率n0與平坦化層35之折射率n1係n1<n0。平坦化層35之厚度只要為可嵌入晶載透鏡33之透鏡形狀程度之厚度即可。
對晶載透鏡33要求與將平坦化層35置換為大氣之情形相同程度之較小之焦點距離，選擇如折射率差|n0-n1|≧0.4之材料。選擇構成平坦化層35之材料時，無需考慮平坦化層35之厚膜化。
具體而言，若晶載透鏡33係使用氮化矽(折射率n0=1.9)而構成之情形時，則平坦化層35較佳為使用折射率n1=1.5以下之材料。作為如此之材料，例示含氟之聚矽氧烷樹脂(折射率n1=1.42)、含氟之丙烯酸系樹脂(折射率n1=1.42)、含中空二氧化矽粒子之聚矽氧烷樹脂(折射率n1=1.35)。
表面層36係固定探針材料之層。由於上述晶載透鏡33係藉由平坦化層35而平坦化，因此表面層36可形成為平坦。表面層36可含金剛石、氮化矽、氧化矽等，其中藉由設為金剛石而可由下述表面處理於探針材料與表面層36之間形成強固結合。
可對表面層36實施用以提高與探針材料之密接性之表面處理。於表面層36含金剛石之情形時，可藉由氨氣環境中 之紫外線照射而氨化。藉此，使探針材料固定於表面層36時，藉由對探針材料導入羧酸，而可於表面層36與探針材料間生成氨鍵，使兩者化學固定。又，於表面層36含氧化矽之情形時，藉由矽烷耦合處理導入官能基，而可與探針材料結合。
再者，上述表面處理並非表面層36整體，可限於任意區域實施。藉由對與晶載透鏡透鏡33對向之每個區域實施表面處理，而可使下述探針材料針對每個晶載透鏡33而固定於表面層36。
化學檢測器3係以該狀態提供給使用者，使用者亦可將任意探針材料固定於探針保持面35a而使用。
探針材料層37包含探針材料(DNA(deoxyribonucleic acid)、RNA(ribo nucleic acid)、蛋白質或抗原)，且固定於探針保持面35a。如上述般，於對探針保持面35a之與晶載透鏡33對向之區域實施表面處理之情形時，探針材料層37僅形成於實施有表面處理之區域。藉此，探針材料層37之一個區域分別對應於一個晶載透鏡33及光電二極體21，而可實現高精度之螢光檢測。
探針材料層37與光電二極體21間之距離較佳設為10μm以下。若成為其以上之距離，則來自探針材料層37之發光無法充分聚光於光電二極體21，而有感度及精度劣化之虞。
化學檢測器3係以上述方式構成。自探針材料層37產生之螢光藉由晶載透鏡33而聚光於光電二極體21並檢測。於 平坦化層35或形成於其正上方之表面層36上積層探針材料層37，因此可縮短探針材料層37至光電二極體21之距離，可提高螢光之聚光率。
[化學檢測器之製作方法]
針對上述化學檢測器3之製作方法進行說明。
首先於含單晶矽等之基板2之一主表面側，藉由自遮罩上之離子注入與熱處理而形成含雜質區域之光電二極體21。進而，於基板2之內部形成其他雜質區域，進而亦可於該基板上形成閘極絕緣膜及閘極電極。
其次，於形成有光電二極體21之基板2上積層保護絕緣層31。此時，考慮其後形成之晶載透鏡33之焦點距離，保護絕緣層31之膜厚較佳為晶載透鏡33之焦點位於光電二極體21內之程度。
繼而，於保護絕緣層31上積層分光層32。分光層32可藉由旋轉塗佈法等積層。其次，於分光層32上形成晶載透鏡33。晶載透鏡33係藉由成膜含晶載透鏡33之構成材料之膜(以下為材料膜)並將其成型而形成。
具體而言，於材料膜上形成對應於各光電二極體21之島狀抗蝕劑圖案。其後，藉由熔融.流動法使抗蝕劑圖案流動，藉由表面張力成型為凸型透鏡形狀。
藉由自具有凸型透鏡形狀之抗蝕劑圖案之上部一併蝕刻抗蝕劑圖案及材料膜，而可將抗蝕劑圖案之曲面形狀轉印於材料膜上。藉此，可將凸型晶載透鏡33形成於各光電二極體21上。視需要可於晶載透鏡33上積層反射防止層34。
其次，於晶載透鏡33(或反射防止層34)上積層平坦化層35。平坦化層35可藉由旋轉塗佈法等而積層。此處，於平坦化層35之構成材料之溶液(以下為材料溶液)為低黏度之情形時，晶載透鏡33上之藉由旋轉塗佈形成之溶液之塗佈膜厚存在限制。
然而，只要嵌入晶載透鏡33之透鏡形狀而塗佈材料溶液即可，因此不要求塗佈膜厚之厚膜化，例如可自晶載透鏡33之頂部起以1 μm左右之塗佈膜厚塗佈材料溶液。材料溶液為低黏度之情形時，晶載透鏡33之嵌入性變良好，可提供因空隙產生之畫質缺陷較少之良好畫質。其後藉由熱處理等使材料溶液硬化，可形成平坦化層35。
進而，視需要於平坦化層35上積層表面層36。表面層36可藉由CVD(Chemical Vapor Deposition，化學氣相沈積)法等形成。表面層36如上述般可實施提高與探針材料之結合性之表面處理。再者，該表面處理可僅形成於與晶載透鏡33對向之區域。
最後，於表面層36或平坦化層35上積層探針材料層37。探針材料層37可藉由使探針材料滴加於表面層36或平坦化層35上等結合而形成。於表面層36上實施有上述表面處理之情形時，可僅於實施有表面處理之區域積層探針材料層37。
化學檢測器3可以上述方式製作。
[使用化學檢測器之活體分子檢測方法]
針對使用上述化學檢測器3之活體分子檢測方法進行說 明。
於靶材料之檢測中，例如使用DNA作為探針材料之情形時，可使用經5'-fluorescein(螢光素)化之DNA。對於該經5'-fluorescein化之DNA，若於樣本中含有具有互補排列之DNA，則產生雜交反應，探針材料自single-stranded DNA(ss-DNA，單鏈DNA)變成double-stranded DNA(ds-DNA，雙鏈DNA)。根據該變化，螢光分子周圍之介電係數變化，藉此由光電二極體21檢測出螢光之發光波長、強度發生變化。
又，於使用DNA作為探針材料之情形時，例示使用未以螢光標識之DNA作為探針材料，於樣本側使用經5'-fluorescein化之DNA。於此情形時，若作為探針材料之DNA中，於樣本中含有具有互補排列之DNA，則產生雜交反應，變成具有螢光標識之ds-DNA。藉由光電二極體檢測來自該螢光標識之螢光之發光。
或者，於使用DNA作為探針材料之情形時，作為探針材料，使用未以螢光標識之DNA，於樣本側亦未導入螢光色素。於此情形時，若作為探針材料之DNA中，於樣本中含有具有互補排列之DNA，則產生雜交反應，變成ds-DNA。其次，例如藉由以Molecular probe公司之PicoGreen 2條鏈DNA定量化學試劑進行僅選擇性地染色ds-DNA並進行螢光標識之處理，而對ds-DNA部導入螢光標識。藉由光電二極體21檢測來自該螢光標識之螢光之發光。
如上所述探針材料層37中產生之由靶材料與探針材料之結合而產生之螢光透過表面層36及平坦化層35，入射至晶載透鏡33。此時，藉由形成於晶載透鏡33表面之反射防止層34而防止螢光之反射。入射至晶載透鏡33之螢光藉由晶載透鏡33而聚光，並藉由分光層32去除激發光，透過保護絕緣層31到達至光電二極體21。
藉由晶載透鏡33使螢光聚光，由此可提高到達至光電二極體21之螢光之強度，且防止與鄰接之光電二極體21間之串擾。
[化學檢測器模組]
上述化學檢測器3可與對化學檢測器3照射激發光之激發光源模組化。圖3係表示化學檢測器模組100之模式圖。如該圖所示，化學檢測器模組100係使激發光101一體地連接於化學檢測器3而構成。再者，圖3中，以於化學檢測器3上密接有激發光源101之形態記載，但未必如此，亦可於化學檢測器3與激發光源101間存在某種程度之距離。
(第2實施形態)
針對本技術之第2實施形態之活體分子檢測裝置進行說明。本實施形態之活體分子檢測裝置中，化學檢測器之構成與第1實施形態之活體分子檢測裝置不同。以下，於本實施形態中，對於與第1實施形態之活體分子檢測裝置相同之構成省略說明。
[化學檢測器之構造]
針對本實施形態之活體分子檢測裝置之化學檢測器之構 造進行說明。圖4係表示本實施形態之化學檢測器200之構造之模式圖。如該圖所示，化學檢測器3除第1實施形態之化學檢測器3外，並具有遮光壁201。
遮光壁201係用以防止自對應於特定光電二極體21之探針材料層37產生之螢光被鄰接之光電二極體21檢測出之串擾之構造。遮光壁201可於各晶載透鏡33之間自平坦化層35跨及保護絕緣層31而形成。又，遮光壁201不僅跨及平坦化層35，亦可跨及平坦化層35及分光層32等層構造之一部分而形成。
遮光壁201可以如下方式製作。即，設置平坦化層35後，塗佈光阻劑並圖案化，從而將要製作遮光壁201之部分之光阻劑去除。其次，利用乾式蝕刻法去除平坦化層35等，且亦去除光阻劑後，塗佈負型黑色光阻劑，僅對要製作遮光壁201之部分曝光。藉此，可嵌入含黑色光阻劑之遮光壁201。
於本實施形態之化學檢測器200中，自對應於特定光電二極體21之探針材料層37產生之螢光藉由遮光壁201遮光。藉此可防止光電二極體21間之串擾，可獲得高檢測精度。
本技術並不僅限於上述各實施形態，可於不脫離本技術主旨之範圍內進行變更。
[實施例]
製作下述實施例或比較例所示之化學檢測器，測定螢光強度。將其測定結果示於圖4。
[化學檢測器A]
於含單晶矽之基板之一主面側，藉由自遮罩上之離子注入與其後之熱處理而形成含雜質區域之光電二極體，進而於基板內部形成其他雜質區域，進而於該基板上形成閘極絕緣膜及閘極電極。其後於基板上成膜保護絕緣層。此時，保護絕緣層係考慮以後形成之晶載透鏡之焦點距離，而製成以晶載透鏡之焦點位於光電二極體內之方式調整之膜厚。
其後，於保護絕緣層上形成含紅色彩色濾光片(透過波長550 nm以上)之分光層。其次，於分光層上形成含氮化矽(折射率n0=1.9)之晶載透鏡。此時，首先於分光層上成膜氮化矽膜，形成描繪於其上之與光電二極體對應之島狀抗蝕劑圖案。
其次，藉由應用熔融.流動法並進行熱處理使抗蝕劑圖案流動，藉由表面張力整形為凸型透鏡形狀。其後，自具有凸型透鏡形狀之抗蝕劑圖案之上部一併蝕刻抗蝕劑圖案以及氮化矽膜，將抗蝕劑圖案之曲面形狀轉印於氮化矽膜上。藉此，使含氮化矽之凸型晶載透鏡形成於各光電二極體上。
其次，以嵌入晶載透鏡之透鏡形狀之狀態成膜平坦化層。此時，使用相對於構成晶載透鏡之氮化矽具有充分折射率之透明材料。作為此種材料，此處使用含氟之聚矽氧烷樹脂(折射率n1=1.42)，應用旋轉塗佈法成膜平坦化層。
此時，將作為溶劑之丙二醇單乙醚乙酸酯(PEGMEA， Propylene glycol monomethyl ether acetate)中溶解有含氟之聚矽氧烷樹脂之溶液旋轉塗佈於晶載透鏡上。含氟之聚矽氧烷樹脂相對於PEGMEA之飽和溶解量較小，溶液之黏度極低，自晶載透鏡之頂部以1 μm左右之塗佈膜厚塗佈溶液。
其後，藉由120℃、1分鐘之熱處理，將塗佈於晶載透鏡上之溶液中之溶劑乾燥去除，繼而藉由230℃、5分鐘之熱處理使含氟之聚矽氧烷樹脂充分硬化。藉此，嵌入晶載透鏡之透鏡形狀，形成成型為平坦之含有含氟之聚矽氧烷樹脂之平坦化層。
其次，藉由使用含甲烷與氫氣之混合氣體之CVD積層含金剛石之表面層。繼而，利用氨氣環境中之UV照射，使金剛石之表面氨化。以此方式製作之化學檢測器之光電二極體與表面層表面間之距離為7 μm。將以此方式製作之化學檢測器作為化學檢測器A。
[化學檢測器B]
上述化學檢測器A中，將表面層替換為金剛石而製成含矽氧化物者。具體而言，於平坦化層上利用CVD積層矽氧化物。繼而，對含該矽氧化物之表面層進行氧氣灰化處理，以氨系矽烷耦合劑進行處理，使表面氨化。將以此方式製作之化學檢測器作為化學檢測器B。
[化學檢測器C]
上述化學檢測器A中，形成平坦化層時，改變旋轉塗佈之膜厚，進而進行4次平坦化層之塗佈，從而增厚平坦化 層之膜厚，使光電二極體與表面層表面間之距離為11 μm。將以此方式製作之化學檢測器作為化學檢測器C。
[化學檢測器D]
上述化學檢測器B中，形成平坦化層時，改變旋轉塗佈之膜厚，進而進行4次平坦化層之塗佈，從而增厚平坦化層之膜厚，使光電二極體與表面層表面間之距離為11 μm。將以此方式製作之化學檢測器作為化學檢測器D。
[化學檢測器E]
上述化學檢測器A中，不形成晶載透鏡，於晶載透鏡及平坦化層之部分以晶載透鏡及平坦化層之膜厚變為相同之方式形成透明樹脂(丙烯酸系)。將以此方式製作之化學檢測器作為化學檢測器E。
[化學檢測器F]
上述化學檢測器B中，不形成晶載透鏡，於晶載透鏡及平坦化層之部分以使晶載透鏡及平坦化層之膜厚變為相同之方式形成透明樹脂(丙烯酸系)。將以此方式製作之化學檢測器作為化學檢測器F。
[化學檢測器G]
上述化學檢測器A中，形成平坦化層時，改變旋轉塗佈之膜厚，進而進行4次平坦化層之塗佈，從而增厚平坦化層之膜厚，使光電二極體與表面層表面間之距離為10 μm。將以此方式製作之化學檢測器作為化學檢測器G。
[化學檢測器H]
化學檢測器B中，形成平坦化層時，改變旋轉塗佈之膜 厚，進而進行4次平坦化層之塗佈，從而增厚平坦化層之膜厚，使光電二極體與表面層表面間之距離為10 μm。將以此方式製作之化學檢測器作為化學檢測器H。
[螢光強度測定]
對以如上方式分別製作之化學檢測器A~H以如下方式實施螢光強度測定。
對化學檢測器進行利用琥珀酸之處理，於表面生成羧基，其次，使5'-末端經氨化之寡核苷酸(DNA)反應，該寡核苷酸為20mer，其排列為AAAATAAAATAAAATAAAAT(緩衝液：PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝鹽水)(Sodium phosphate(磷酸氫二鈉)：10 mM；NaCl：0.1 M))。將緩衝溶液滴加至化學檢測器，以50℃放置1小時。
反應後之清洗中使用PBS-Tween(Sodium phosphate：10 mM；NaCl：0.1 M；0.65%(w/v)Tween 20)。
相對於此，作為樣本DNA，準備5'-末端經Fluorescein化之寡核苷酸。再者，所準備之寡核苷酸之排列為上述排列之互補排列即TTTTATTTTATTTTATTTTA(排列1)、及並不互補之CCCCGCCCCGCCCCGCCCCG(排列2)。
將該等樣本DNA之PBS緩衝液滴加至化學檢測器上，產生雜交反應(1小時)後，以PBS-Tween清洗化學檢測器。
將自清洗後之化學檢測器之螢光之強度以波長：490 nm之光激發並測量。根據檢測器之彩色濾光片之特性，成為測量自Fluorescein發出之螢光中，波長：550 nm以上之成分之強度之形態。將測量出之強度示於圖4。再者，表中 「比」係排列1與排列2之強度比，該比越大越可減少誤檢測之比例。
[關於測定結果]
為了具有充分可靠性地檢測樣本DNA，此次使用之測量系統中，作為強度必需為約200以上之亮度。由圖4可明確，若化學檢測之光電二極體與表面層表面之距離超過10 μm，則無法獲得充分強度。又，即使除去晶載透鏡亦同樣地無法獲得充分強度。進而，觀察排列1與排列2之強度比，可知表面層為金剛石之情形比矽氧化物之情形值大。即，藉由使用金剛石作為表面層之材質，而可實現誤檢測較少且更高精度之檢測。
再者，本技術亦可採取如下構成。
(1)
一種化學檢測器，其包括：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面。
(2)
如上述(1)之化學檢測器，其中上述入射光係由上述探針材料與靶材料之結合而產生之螢光。
(3)
如上述(1)或(2)之化學檢測器，其中進而包括積層於上 述基板與上述晶載透鏡間，或上述晶載透鏡與上述探針保持面間之含分光材料之分光層。
(4)
如上述(1)至(3)中任一項之化學檢測器，其中進而包括積層於上述平坦化層之供上述探針材料固定之表面層。
(5)
如上述(1)至(4)中任一項之化學檢測器，其中上述表面層包含金剛石，且實施有利用氨氣環境中之紫外線照射進行之表面處理。
(6)
如上述(1)至(5)中任一項之化學檢測器，其中上述表面處理形成於與上述晶載透鏡之各者對向之區域。
(7)
如上述(1)至(6)中任一項之化學檢測器，其中上述晶載透鏡相對於上述光電二極體之各者而逐個設置，且將入射光聚光於上述光電二極體之各者。
(8)
如上述(1)至(7)中任一項之化學檢測器，其中進而包括設於上述晶載透鏡之各者間之遮光壁。
(9)
如上述(1)至(8)中任一項之化學檢測器，其中上述平坦化層包含與上述晶載透鏡之折射率差為0.4以上之材料。
(10)
如上述(1)至(9)中任一項之化學檢測器，其中進而包括 積層於上述平坦化層之含探針材料之探針材料層。
(11)
如上述(1)至(10)中任一項之化學檢測器，其中上述探針材料層與上述光電二極體間之距離為10 μm以下。
(12)
如上述(1)至(11)中任一項之化學檢測器，其中上述探針材料層係以與上述晶載透鏡之各者對向之方式區劃。
(13)
如上述(1)至(12)中任一項之化學檢測器，其中上述探針材料為DNA、RNA、蛋白質或抗原。
(14)
一種化學檢測器模組，其包括：化學檢測器，其具有：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面；以及激發光源，其與上述化學檢測器一體地安裝，且對上述化學檢測器照射激發光。
(15)
一種活體分子檢測裝置，其包括：化學檢測器，其具有：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶 載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面；以及信號處理電路，其連接於上述化學檢測器，且處理上述光電二極體之輸出信號。
(16)
一種活體分子檢測方法，其準備化學檢測器，該化學檢測器具有：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面；使探針材料積層於上述平坦化層而形成探針材料層；使測定對象物質與上述探針材料層接觸，使上述測定對象物質所含之靶材料與上述探針材料結合；將未與上述探針材料結合之測定對象物質去除；對上述化學檢測器照射激發光；且藉由上述光電二極體檢測由上述靶材料與上述探針材料之結合而產生之螢光。
(17)
如上述(16)之活體分子檢測方法，其中於檢測上述螢光之步驟中，藉由上述光電二極體檢測因預先螢光標識之上述探針材料與上述靶材料之相互作用而產生之螢光之波長及亮度之變化。
(18)
如上述(16)或(17)之活體分子檢測方法，其中於檢測上 述螢光之步驟中，藉由上述光電二極體檢測與上述探針材料結合之預先螢光標識之靶材料產生之螢光。
(19)
如上述(16)至(18)中任一項之活體分子檢測方法，其中於檢測上述螢光之步驟中，對上述探針材料與上述靶材料之結合體實施螢光標識，並藉由上述光電二極體檢測該螢光。
1‧‧‧活體分子檢測裝置
2‧‧‧基板
3‧‧‧化學檢測器
21‧‧‧光電二極體
31‧‧‧保護絕緣層
32‧‧‧分光層
33‧‧‧晶載透鏡
34‧‧‧反射防止層
35‧‧‧平坦化層
35a‧‧‧探針保持面
36‧‧‧表面層
37‧‧‧探針材料層
100‧‧‧化學檢測器模組
101‧‧‧激發光源
200‧‧‧化學檢測器
201‧‧‧遮光壁
圖1係表示本技術之第1實施形態之活體分子檢測裝置之構成的模式圖。
圖2係表示本技術之第1實施形態之化學檢測器之構成的剖面圖。
圖3係表示本技術之第1實施形態之化學檢測器模組之構成的模式圖。
圖4係表示本技術之第2實施形態之化學檢測器之構成的剖面圖。
圖5係表示實施例之結果之表。
2‧‧‧基板
3‧‧‧化學檢測器
21‧‧‧光電二極體
31‧‧‧保護絕緣層
32‧‧‧分光層
33‧‧‧晶載透鏡
34‧‧‧反射防止層
35‧‧‧平坦化層
35a‧‧‧探針保持面
36‧‧‧表面層
37‧‧‧探針材料層

Claims (16)

  1. 一種化學檢測器，其包括：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上，且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面；且進而包括積層於上述平坦化層且供上述探針材料固定之表面層。
  2. 如請求項1之化學檢測器，其中上述入射光係由上述探針材料與靶材料之結合而產生之螢光。
  3. 如請求項1之化學檢測器，其中進而包括積層於上述基板與上述晶載透鏡之間、或上述晶載透鏡與上述探針保持面之間之包含分光材料之分光層。
  4. 如請求項1之化學檢測器，其中上述表面層包含金剛石，且實施有利用在氨氣環境中之紫外線照射進行之表面處理。
  5. 如請求項4之化學檢測器，其中上述表面處理形成於與上述晶載透鏡之各者對向之區域。
  6. 如請求項1之化學檢測器，其中上述晶載透鏡相對於上述光電二極體之各者各設置1 個，且將入射光聚光於上述光電二極體之各者。
  7. 如請求項1之化學檢測器，其中進而包括設於上述晶載透鏡之各者之間之遮光壁。
  8. 如請求項1之化學檢測器，其中上述平坦化層包含與上述晶載透鏡之折射率差為0.4以上之材料。
  9. 如請求項1之化學檢測器，其中進而包括積層於上述平坦化層之包含探針材料之探針材料層。
  10. 如請求項9之化學檢測器，其中上述探針材料層與上述光電二極體間之距離為10μm以下。
  11. 如請求項9之化學檢測器，其中上述探針材料層係以與上述晶載透鏡之各者對向之方式予以區劃。
  12. 如請求項1之化學檢測器，其中上述探針材料為DNA、RNA、蛋白質或抗原。
  13. 一種化學檢測器模組，其包括：化學檢測器，其包含：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上，且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面；以及激發光源，其與上述化學檢測器一體地安裝，且對上 述化學檢測器照射激發光。
  14. 一種活體分子檢測方法，其準備化學檢測器，該化學檢測器包含：基板，其形成有排列成平面狀之複數個光電二極體；晶載透鏡，其設於上述基板上，且將入射光聚光於上述光電二極體；及平坦化層，其被覆上述晶載透鏡且平坦化，形成用以保持探針材料之探針保持面；使探針材料積層於上述平坦化層而形成探針材料層；使測定對象物質與上述探針材料層接觸，使上述測定對象物質所含之靶材料與上述探針材料結合；將未與上述探針材料結合之測定對象物質去除；對上述化學檢測器照射激發光；且藉由上述光電二極體檢測由上述靶材料與上述探針材料之結合而產生之螢光；其中於檢測上述螢光之步驟中，藉由上述光電二極體，檢測由預先以螢光標識之上述探針材料與上述靶材料之相互作用而引起之螢光之波長及亮度之變化。
  15. 如請求項14之活體分子檢測方法，其中於檢測上述螢光之步驟中，藉由上述光電二極體，檢測由與上述探針材料結合之預先以螢光標識之靶材料而產生之螢光。
  16. 如請求項14之活體分子檢測方法，其中於檢測上述螢光之步驟中，對上述探針材料與上述靶材料之結合體實施螢光標識，並藉由上述光電二極體檢測其螢光。
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