KR20140077904A - 케미컬 센서, 케미컬 센서 모듈, 생체분자 검출 장치 및 생체분자 검출 방법 - Google Patents

케미컬 센서, 케미컬 센서 모듈, 생체분자 검출 장치 및 생체분자 검출 방법 Download PDF

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Abstract

고정밀도로 생체분자를 검출하는 것이 가능한 케미컬 센서, 케미컬 센서 모듈, 생체분자 검출 장치 및 생체분자 검출 방법을 제공하는 것이다.
본 기술의 케미컬 센서는, 기판과, 온 칩 렌즈와, 평탄화층을 구비한다. 기판은, 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성되어 있다. 온 칩 렌즈는, 상기 기판상에 마련된, 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광한다. 평탄화층은, 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고, 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성한다.

Description

케미컬 센서, 케미컬 센서 모듈, 생체분자 검출 장치 및 생체분자 검출 방법{CHEMICAL SENSOR, CHEMICAL SENSOR MODULE, BIOMOLECULE DETECTION DEVICE AND BIOMOLECULE DETECTION METHOD}
본 기술은, 형광 발광에 의거하여 생체분자를 검출하기 위한 케미컬 센서, 당해 케미컬 센서를 탑재하는 케미컬 센서 모듈, 생체분자 검출 장치 및 당해 생체분자 검출 장치를 이용하는 생체분자 검출 방법에 관한 것이다.
근래, 의학, 생화학, 분자생물학 등의 분야에서, 단백질, 각종 항원 분자, DNA(deoxyribonucleic acid), RNA(ribo nucleic acid) 등의 생체분자의 검출이 중요하게 되어 오고 있다. 특히, 이들 생체분자의 샘플량이, 경우에 따라, p㏖로부터 f㏖ 오더로 매우 적기 때문에, 고감도·고정밀한 검출 방법의 개발이 요구되고 있다.
고감도의 검출 방법으로서, 형광을 검출하는 방법이 가장 일반적으로 이용되고 있다. 이 형광에 의한 검출 방법은, 예를 들면, 미리 검출 대상인 타겟 재료를 형광 마커로 표식하여 두고, 당해 타겟 재료와 특이적으로 상호작용하는 프로브 재료를 고착시킨 광학 센서에 의해, 프로브 재료에 흡착한 타겟 재료로부터의 형광을 검출하는 것이다.
예를 들면, 특허 문헌 1에는, 유기분자 프로브 배치 영역이 형성된 실리콘 기판과 고체 촬상 소자가 일체화된 유기분자 검출용 반도체 소자가 개시되어 있다. 당해 소자는, 유기분자 프로브 배치 영역에 배치된 유기분자 프로브와 타겟 재료의 결합에 의해 생기는 형광이 개체 촬상 소자에 의해 검출되는 구성으로 되어 있다.
또한, 특허 문헌 2에는, 더블 게이트형 트랜지스터(광전 변환 소자)와 프로브 재료로 이루어지는 스폿의 사이에 온 칩 렌즈가 탑재된 생체 고분자 분석 칩이 개시되어 있다. 당해 칩에서는, 프로브 재료와 결합한 타겟 재료로부터 생기는 형광이 온 칩 렌즈에 의해 집광되고, 더블 게이트형 트랜지스터에 의해 검출되는 구성으로 되어 있다.
특허 문헌 1 : 일본 특개2002-202303 특허 문헌 2 : 일본 특개2006-4991
그러나, 특허 문헌 1에 기재된 구성에서는, 유기분자 프로브로부터의 등방적인 발광을, 개체 촬상 소자에 유도하는 광학계가 존재하지 않기 때문에, 충분한 광량을 얻을 수가 없어서, 감도가 낮고 정밀도가 떨어진다는 문제가 있다. 또한, 등방적인 발광은 인접하는 고체 촬상 소자에도 들어가기 검출 신호에 크로스토크가 발생하여 버릴 우려가 있다. 또한, 유기분자 프로브를 결합시키는 표면의 재질도 규정되어 있지 않아, 유기분자 프로브를 표면에 균일하게 결합시킴에 의한 검출 정밀도의 향상도 도모되어 있지 않았다.
또한, 특허 문헌 2에 기재된 구성에서는, 온 칩 렌즈의 윗면에 광투과성의 톱 게이트 전극이 형성되어 있다. 이와 같은 톱 게이트 전극은, 광투과성의 전극 재료인 ITO(Indium Tin Oxide)나 그래핀 등에 의해 형성되는 것이라고 생각할 수 있다. 그러나, 이들의 재료는 낮은 저항치로 하기 위해서는 막두께를 두껍게 할 필요가 있고, 그에 의해 막의 광투과율이 저하되고, 감도 열화가 생기는 것을 생각할 수 있다.
이상과 같은 사정을 감안하여, 본 기술의 목적은, 고정밀도로 생체분자를 검출하는 것이 가능한 케미컬 센서, 케미컬 센서 모듈, 생체분자 검출 장치 및 생체분자 검출 방법을 제공하는 것에 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 기술의 한 형태에 관한 케미컬 센서는, 기판과, 온 칩 렌즈와, 평탄화층을 구비한다.
상기 기판은, 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성되어 있다.
상기 온 칩 렌즈는, 상기 기판상에 마련된, 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광한다.
상기 평탄화층은, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고, 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성한다.
이 구성에 의하면, 프로브 지지면에 유지된 프로브 재료와, 측정 대상물에 포함된 타겟 재료의 결합에 의해 생기는 광은, 온 칩 렌즈에 의해 집광되고, 포토 다이오드에 입사하기 때문에, 포토 다이오드에의 입사 효율을 향상시켜, 또한 인접하는 포토 다이오드에의 광의 누설(크로스토크)을 방지하는 것이 가능해진다.
상기 입사광은, 상기 프로브 재료와 타겟 재료의 결합에 기인하는 형광이라도 좋다.
이 구성에 의하면, 포토 다이오드에 의해 형광을 검출함에 의해, 타겟 재료를 검출하는 것이 가능해진다.
상기 케미컬 센서는, 상기 기판과 상기 온 칩 렌즈의 사이, 또는 상기 온 칩 렌즈와 상기 프로브 지지면의 사이에 적층된, 분광 재료로 이루어지는 분광층을 또한 구비하여도 좋다.
이 구성에 의하면, 검출 대상 외의 파장을 갖는 광, 예를 들면 형광을 발생시키기 위한 여기광이 케미컬 센서에 입사하여도, 분광층에 의해 감쇠되기 때문에, 포토 다이오드에 의해 검출 대상의 광만이 검출되어, 즉 검출 대상의 광을 고정밀도로 검출하는 것이 가능해진다.
상기 케미컬 센서는, 상기 평탄화층에 적층된, 상기 프로브 재료가 고착하는 표면층을 또한 구비하여도 좋다.
이 구성에 의하면, 평탄화층에 의해 온 칩 렌즈가 평탄화되어 있기 때문에, 표면층의 형성이 가능해지고, 표면층에 프로브 재료를 고착시키는 것이 가능해진다.
상기 표면층은, 다이아몬드로 이루어지고, 암모니아 가스 분위기 중에서의 자외선 조사에 의한 표면 처리가 시행되어 있어도 좋다.
다이아몬드로 이루어지는 표면층에, 암모니아 가스 분위기 중에서 자외선을 조사함에 의해, 다이아몬드를 아미노화 시킬 수 있다. 이에 의해, 프로브 재료에 카르본산을 도입함에 의해, 프로브 재료와 다이아몬드의 사이에서 아미노 결합을 생성시켜, 프로브 재료를 표면층에 화학적으로 고정시키는 것이 가능해진다.
상기 표면 처리는, 상기 온 칩 렌즈의 각각에 대향하는 영역에 형성되어 있어도 좋다.
이 구성에 의하면, 표면 처리로 시행된 영역에 프로브 재료가 고착되기 때문에, 프로브 재료가 각각의 온 칩 렌즈에 대향하여 표면층에 고착되게 된다. 즉, 각 영역의 프로브 재료로부터 생긴 광이, 각각 대응하는 온 칩 렌즈에 의해 집광되기 때문에, 포토 다이오드에의 입사 효율을 향상시켜, 크로스토크를 방지하는 것이 가능해진다.
상기 온 칩 렌즈는, 상기 포토 다이오드의 각각에 대해 하나씩 마련되고, 입사광을 상기 포토 다이오드의 각각에 집광하여도 좋다.
이 구성에 의하면, 하나의 온 칩 렌즈에 의해 하나의 포토 다이오드에 광이 집광되기 때문에, 하나의 온 칩 렌즈에 의해 복수의 포토 다이오드에 광이 집광되는 경우에 비하여 포토 다이오드에의 입사 효율을 향상시켜, 크로스토크를 방지하는 것이 가능해진다.
상기 케미컬 센서는, 상기 온 칩 렌즈의 각각의 사이에 마련된 차광벽을 또한 구비하여도 좋다.
이 구성에 의하면, 차광벽에 의해, 인접하는 포토 다이오드와의 사이의 크로스토크를 완전히 방지하는 것이 가능해진다.
상기 평탄화층은, 상기 온 칩 렌즈와의 굴절률차가 0.4 이상인 재료로 이루어지는 것이라도 좋다.
이 구성에 의하면, 온 칩 렌즈의 초점 거리를, 평탄화층을 대기(大氣)와 치환한 경우와 같은 적정도의 초점 거리로 하는 것이 가능하여, 즉, 온 칩 렌즈에 의해 광을 유효하게 집광하는 것이 가능해진다.
상기 케미컬 센서는, 상기 평탄화층에 적층된 프로브 재료로 이루어지는 프로브 재료층을 또한 구비하여도 좋다.
이 구성에 의하면, 프로브 재료층에서 생기는 광을, 상기한 바와 같이 고정밀도로 검출하는 것이 가능하다.
상기 프로브 재료층과 상기 포토 다이오드의 사이의 거리는 10㎛ 이하라도 좋다.
이 구성에 의하면, 프로브 재료층에서 생기는 광을 충분히 포토 다이오드에 집광하는 것이 가능해진다.
상기 프로브 재료층은, 상기 온 칩 렌즈의 각각에 대향하도록, 구획되어 있어도 좋다.
이 구성에 의하면, 구획된 프로브 재료층마다 다른 프로브 재료를 이용하여, 다종의 타겟 재료를 동시에 검출하는 것이 가능해진다.
상기 프로브 재료는, DNA, RNA, 단백질 또는 항원이라도 좋다.
본 기술에 관한 케미컬 센서는, 이들의 생체분자를 프로브 재료로서 이용하는 것이 가능하다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 기술의 한 형태에 관한 케미컬 센서 모듈은, 케미컬 센서와, 여기광원을 구비한다.
상기 케미컬 센서는, 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는다.
상기 여기광원은, 상기 케미컬 센서에 일체적으로 장착되고, 상기 케미컬 센서에 여기광을 조사한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 기술의 한 형태에 관한 생체분자 검출 장치는, 케미컬 센서와, 신호 처리 회로를 구비한다.
상기 케미컬 센서는, 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는다.
상기 신호 처리 회로는, 상기 케미컬 센서에 접속되고, 상기 포토 다이오드의 출력 신호를 처리한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 기술의 한 형태에 관한 생체분자 검출 방법은, 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는 케미컬 센서를 준비한다.
프로브 재료를 상기 평탄화층에 적층시켜서 프로브 재료층을 형성한다.
측정 대상물질을 상기 프로브 재료층에 접촉시켜서, 상기 측정 대상물질에 포함된 타겟 재량을 상기 프로브 재료와 결합시킨다.
상기 프로브 재료와 결합하지 않은 측정 대상물질을 제거한다.
상기 케미컬 센서에 여기광을 조사한다.
상기 타겟 재료와 상기 프로브 재료의 결합에 기인하는 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출한다.
상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 미리 형광 표식되어 있는 상기 프로브 재료와 상기 타겟 재료의 상호작용에 의한 형광의 파장 및 휘도의 변화를 상기 포토 다이오드에 의해 검출하여도 좋다.
상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 상기 프로브 재료와 결합한 미리 형광 표식되어 있는 타겟 재료에 의한 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출하여도 좋다.
상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 상기 프로브 재료와 상기 타겟 재료의 결합체에 대해 형광 표식을 실시하고, 그 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출하여도 좋다.
이상과 같이, 본 기술에 의하면, 고정밀도로 생체분자를 검출하는 것이 가능한 케미컬 센서, 케미컬 센서 모듈, 생체분자 검출 장치 및 생체분자 검출 방법을 제공하는 것이 가능해진다.
도 1은 본 기술의 제1의 실시 형태에 관한 생체분자 검출 장치의 구성을 도시하는 모식도.
도 2는 본 기술의 제1의 실시 형태에 관한 케미컬 센서의 구성을 도시하는 단면도.
도 3은 본 기술의 제1의 실시 형태에 관한 케미컬 센서 모듈의 구성을 도시하는 모식도.
도 4는 본 기술의 제2의 실시 형태에 관한 케미컬 센서의 구성을 도시하는 단면도.
도 5는 실시 예의 결과를 표시하는 표.
(제1의 실시 형태)
본 기술의 제1의 실시 형태에 관한 생체분자 검출 장치에 관해 설명한다.
[생체분자 검출 장치의 전체 구성]
도 1은, 본 실시 형태에 관한 생체분자 검출 장치(1)의 구성을 도시하는 모식도이다. 동 도면에 도시하는 바와 같이, 생체분자 검출 장치(1)는, 기판(2)상에 마련된 케미컬 센서(3)와, 케미컬 센서(3)를 구동하기 위한 주변 회로로 구성되어 있다. 상세는 후술하지만, 케미컬 센서(3)는, 기판(2)상에 배열된 복수의 포토 다이오드(21)를 갖는다.
포토 다이오드(21)의 수나 배열에 관해서는 한정되지 않고, 적절히 변경하는 것이 가능하다. 여기서는, 포토 다이오드(21)는 기판(2)의 평면상에서 행렬형상으로 배열되어 있는 것으로 하고, 행의 방향을 수직 방향, 열의 방향을 수평 방향으로 한다.
주변 회로는, 수직 구동 회로(4), 칼럼 신호 처리 회로(5), 수평 구동 회로(6) 및 시스템 제어 회로(7)로 구성되어 있다. 또한, 각 포토 다이오드(21)는 행마다 화소 구동선(8)에 접속되고, 또한 열마다 수직 신호선(9)에 접속되어 있다. 각 화소 구동선(8)은 수직 구동 회로(4)에 접속되고, 수직 신호선(9)은 칼럼 신호 처리 회로(5)에 접속되어 있다.
칼럼 신호 처리 회로(5)는, 수평 구동 회로(6)에 접속되고, 시스템 제어 회로(7)는, 수직 구동 회로(4), 칼럼 신호 처리 회로(5) 및 수평 구동 회로(6)에 접속되어 있다. 또한, 주변 회로는 화소 영역에 적층되는 위치, 또는 기판(2)의 반대측 등에 배치하는 것도 가능하다.
수직 구동 회로(4)는, 예를 들면 시프트 레지스터에 의해 구성되고, 화소 구동선(8)을 선택하고, 선택된 화소 구동선(8)에 포토 다이오드(21)를 구동하기 위한 펄스를 공급하고, 포토 다이오드(21)를 행 단위로 구동한다. 즉, 수직 구동 회로(4)는, 각 포토 다이오드(21)를 행 단위로 순차적으로 수직 방향으로 선택 주사한다. 그리고, 화소 구동선(8)에 대해 수직으로 배선된 수직 신호선(9)을 통하여, 각 포토 다이오드(21)에서 수광량에 응하여 생성한 신호 전하에 의거한 화소 신호를 칼럼 신호 처리 회로(5)에 공급한다.
칼럼 신호 처리 회로(5)는, 1행분의 포토 다이오드(21)로부터 출력되는 신호에 대해 화소열마다 노이즈 제거 등의 신호 처리를 행한다. 즉 칼럼 신호 처리 회로(5)는, 화소 고유의 고정 패턴 노이즈를 제거하기 위한 상관 이중 샘플링(CDS : Correlated Double Sampling)이나, 신호 증폭, 아날로그/디지털 변환(AD : Anlog/Digital Conversion) 등의 신호 처리를 행한다.
수평 구동 회로(6)는, 예를 들면 시프트 레지스터에 의해 구성되고, 수평 주사 펄스를 순차적으로 출력함에 의해, 칼럼 신호 처리 회로(5)의 각각을 순번대로 선택하고, 칼럼 신호 처리 회로(5)의 각각으로부터 화소 신호를 출력시킨다.
시스템 제어 회로(7)는, 입력 클록과, 동작 모드 등을 지정하는 데이터를 수취하고, 또한 케미컬 센서(3)의 내부 정보 등의 데이터를 출력한다. 즉, 시스템 제어 회로(7)는, 수직 동기 신호, 수평 동기 신호 및 마스터 클록에 의거하여, 수직 구동 회로(4), 칼럼 신호 처리 회로(5) 및 수평 구동 회로(6) 등의 동작의 기준이 되는 클록 신호나 제어 신호를 생성한다. 그리고, 시스템 제어 회로(7)는, 이들의 신호를 수직 구동 회로(4), 칼럼 신호 처리 회로(5) 및 수평 구동 회로(6) 등에 입력한다.
이상과 같이, 수직 구동 회로(4), 칼럼 신호 처리 회로(5), 수평 구동 회로(6) 및 시스템 제어 회로(7)와, 후술하는 포토 다이오드(21)에 마련된 화소 회로에 의해, 각 포토 다이오드(21)를 구동하는 구동 회로가 구성되어 있다.
[케미컬 센서의 구조]
상기 케미컬 센서(3)의 구조에 관해 설명한다.
도 2는, 본 실시 형태에 관한 케미컬 센서(3)의 구조를 도시하는 단면도이다. 동 도면에 도시하는 바와 같이 케미컬 센서(3)는, 기판(2)상에 형성된 포토 다이오드(21)와, 당해 기판(2)상에 형성된 보호 절연층(31), 분광층(32), 온 칩 렌즈(33), 반사 방지층(34), 평탄화층(35), 표면층(36) 및 프로브 재료층(37)을 갖는다.
기판(2)상에 보호 절연층(31)이 적층되고, 보호 절연층(31)상에 분광층(32)이 적층되어 있다. 분광층(32)상에 온 칩 렌즈(33)가 형성되고, 온 칩 렌즈(33)는 반사 방지층(34)에 의해 피복되어 있다. 반사 방지층(34)상에는 평탄화층(35)이 적층되고, 평탄화층(35)에는 표면층(36)이 적층되어 있다. 표면층(36)에는 프로브 재료층(37)이 적층되어 있다.
기판(2)은 예를 들면 단결정 실리콘으로 이루어지고, 기판(2)의 한 주면측(主面側)을 수광면으로 하고, 수광면측의 표면층에는, 불순물 영역으로 이루어지는 포토 다이오드(21)가 형성되어 있다. 포토 다이오드(21)는, 도 1에 도시하는 바와 같이, 2차원적으로 배열 형성되어 있다.
또한, 포토 다이오드(21)는, 도시한 바와 같이 기판(2)에서의 수광면측이 되는 한 주면측에만 마련되든지, 또는 한 주면측부터 다른 주면측에 걸쳐서 마련되어 있어도 좋다. 케미컬 센서(3)는, CMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor)나 CCD(Charge Coupled Device)형의 소자 구조인 것으로 할 수 있고, 필요에 응하여 여기서의 도시를 생략한 소자 분리나 플로팅 디퓨전 등의 다른 불순물 영역이 배치되어 있는 것으로 한다.
또한, 포토 다이오드(21)를 포함하는 불순물 영역이 마련된 기판(2)상에는, 여기서의 도시를 생략한 게이트 절연막이나 게이트 전극 등이 배치되어 있어도 좋다. 이 경우, 게이트 절연막이나 게이트 전극을 덮는 상태에서, 보호 절연층(31)이 배치되어 있는 것으로 한다. 또한, 게이트 절연막이나 게이트 전극을 포함하는 화소 회로는, 기판(2)에서의 수광면과는 반대측의 면에 배치되어 있어도 좋다.
보호 절연층(31)은, 절연성 재료로 이루어지고, 기판(2)을 상층으로부터 절연한다. 보호 절연층(31)은, 적어도 형광 파장을 투과시키는 것으로 할 필요가 있다.
분광층(32)은, 여기광 파장을 감쇠시키고, 형광 파장을 투과시키는 분광 재료로 이루어진다. 분광층(32)은, 이와 같은 안료나 염료를 이용한 컬러 필터라도 좋고, 다층막 간섭을 이용한 컬러 필터라도 좋다. 또한, 분광층(32)은 다른 위치, 예를 들면, 평탄화층(35)과 표면층(36)의 사이에 마련되어도 좋다.
온 칩 렌즈(33)는, 입사하는 형광을 포토 다이오드(21)에 집광한다. 온 칩 렌즈(33)는, 각 포토 다이오드(21)에 대응하여 마련되고, 광 입사 방향에 대해 볼록하게 되는 반구 형상을 갖는 것으로 할 수 있다. 또한, 온 칩 렌즈(33)는 복수의 포토 다이오드(21)에 대해 하나가 마련되어도 좋지만, 하나의 포토 다이오드(21)에 대해 하나의 온 칩 렌즈(33)가 대응하고 있는 쪽이 효율적으로 집광할 수 있다.
또한, 온 칩 렌즈(33)의 형상도 반구 형상으로는 한정되지 않고, 다른 렌즈 형상으로 하는 것도 가능하다. 이하, 온 칩 렌즈(33)의 굴절률을 굴절률(n0)로 한다. 또한, 굴절률(n0) 및 이하에서 나타내는 굴절률은, 촬상 파장인 가시광의 중심 부근의 파장(λ)=550㎚에 대한 굴절률인 것으로 한다.
온 칩 렌즈(33)는, 적어도 검출 대상의 형광 파장역에 투과성을 갖는 재료로 이루어지고, 후술하는 평탄화층(35)과의 굴절률차가 큰 재료가 알맞다. 이와 같은 재료로서는, 질화실리콘(굴절률(n0)=1.9), 질화산화실리콘(굴절률(n0)=1.85), 산화티탄 분산 폴리실록산 수지(굴절률(n0)=1.8), 산화티탄 분산 아크릴 수지(굴절률(n0)=1.8) 등을 들 수 있다.
반사 방지층(34)은, 온 칩 렌즈(33) 표면에서의 반사를 방지하기 위한 층이고, 온 칩 렌즈(33)에 따라 컨포멀하게 형성되는 것으로 할 수 있다. 반사 방지층(34)은, 질화산화실리콘 등으로 이루어지는 것으로 할 수 있고, 도면에 도시하는 바와 같이 다층 구조로 하는 것도 가능하다.
평탄화층(35)은, 온 칩 렌즈(33)를 피복하여, 기판(2)에 평행한 프로브 지지면(35a)을 형성한다. 온 칩 렌즈(33)는 반구 형상 등의 렌즈 형상으로 형성되어 있지만, 평탄화층(35)은 이 형상을 매입함에 의해, 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면(35a)을 형성하는 것이다. 평탄화층(35)은, 온 칩 렌즈(33)에 의한 포토 다이오드(21)에의 집광 특성을 유지할 수 있을 정도로, 온 칩 렌즈(33)의 굴절률(n0)과의 차가 충분히 큰 굴절률을 갖는 재료에 의해 구성된다. 이하, 평탄화층(35)의 굴절률을 굴절률(n1)로 한다.
여기서는, 온 칩 렌즈(33)가 볼록형의 렌즈이기 때문에, 평탄화층(35)은 굴절률이 작은 재료를 이용하여 형성되고, 온 칩 렌즈(33)의 굴절률(n0)과 평탄화층(35)의 굴절률(n1)은 n1<n0이다. 평탄화층(35)의 두께는, 온 칩 렌즈(33)의 렌즈 형상을 매입할 수 있을 정도의 두께라면 좋다.
온 칩 렌즈(33)에는, 평탄화층(35)을 대기와 치환한 경우와 같은 정도로 작은 초점 거리가 요구되고, 굴절률차(|n0-n1|)≥0.4가 되는 재료가 선택된다. 평탄화층(35)을 구성하는 재료의 선택에 즈음하여서는, 평탄화층(35)의 후막화를 고려할 필요는 없다.
구체적으로는, 온 칩 렌즈(33)가 질화실리콘(굴절률(n0)=1.9)을 이용하여 구성되어 있는 경우라면, 평탄화층(35)은, 굴절률(n1)=1.5 이하의 재료를 이용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 재료로서는, 불소 함유 폴리실록산 수지(굴절률(n1)=1.42), 불소 함유 아크릴 수지(굴절률(n1)=1.42), 중공(中空) 실리카 입자 함유 폴리실록산 수지(굴절률(n1)=1.35)가 예시된다.
표면층(36)은, 프로브 재료가 고착되는 층이다. 표면층(36)은, 상기 온 칩 렌즈(33)가 평탄화층(35)에 의해 평탄화되어 있기 때문에, 평탄하게 형성하는 것이 가능해진다. 표면층(36)은 다이아몬드, 질화실리콘, 산화실리콘 등으로 이루어지는 것으로 할 수 있고, 이 중, 다이아몬드로 함에 의해, 후술하는 표면 처리에 의해 프로브 재료와 표면층(36)의 사이에 강고한 결합을 형성하는 것이 가능해진다.
표면층(36)에는, 프로브 재료와의 밀착성을 향상시키기 위한 표면 처리를 시행할 수 있다. 표면층(36)이 다이아몬드로 이루어지는 경우, 암모니아 가스 분위기 중에서의 자외선 조사에 의해 아미노화 시킬 수 있다. 이에 의해, 프로브 재료를 표면층(36)에 고착시킬 때, 프로브 재료에 카르본산을 도입하여 둠에 의해, 표면층(36)과 프로브 재료의 사이에서 아미노 결합을 생성시켜, 양자를 화학적으로 고정시키는 것이 가능해진다. 또한, 표면층(36)이 산화실리콘으로 이루어지는 경우에는, 실란 커플링 처리에 의해 관능기를 도입하여, 프로브 재료와 결합시키는 것이 가능해진다.
또한, 상기 표면 처리는, 표면층(36)의 전체가 아니라, 임의의 영역에 한하여 시행하는 것이 가능하다. 표면 처리를 온 칩 렌즈(33)에 대향하는 영역마다 시행함에 의해, 후술하는 프로브 재료를 온 칩 렌즈(33)마다 표면층(36)에 고착시키는 것이 가능해진다.
케미컬 센서(3)는, 이 상태로 유저에게 제공되고, 유저가 임의의 프로브 재료를 프로브 지지면(35a)에 고착시켜서 이용하는 것도 가능하다.
프로브 재료층(37)은, 프로브 재료(DNA(Deoxyribonucleic acid), RNA(ribo nucleic acid), 단백질 또는 항원으로 이루어지고, 프로브 지지면(35a)에 고착되어 있다. 상기한 바와 같이 프로브 지지면(35a)의 온 칩 렌즈(33)에 대향하는 영역에 표면 처리가 시행되어 있는 경우에는, 프로브 재료층(37)은 표면 처리가 시행된 영역에만 형성된다. 이에 의해, 프로브 재료층(37)의 하나의 영역이 각각 하나의 온 칩 렌즈(33) 및 포토 다이오드(21)에 대응하고, 고정밀한 형광의 검출을 가능하게 한다.
프로브 재료층(37)과 포토 다이오드(21)의 사이의 거리는, 10㎛ 이하로 하는 것이 알맞다. 이것 이상의 거리가 되어 버리면, 프로브 재료층(37)부터의 발광이 포토 다이오드(21)에 충분히 집광되지 않고, 감도 및 정밀도가 열화될 우려가 있다.
케미컬 센서(3)는 이상과 같이 구성된다. 프로브 재료층(37)으로부터 생긴 형광은, 온 칩 렌즈(33)에 의해 포토 다이오드(21)에 집광되고, 검출된다. 평탄화층(35) 또는 그 바로 위에 형성된 표면층(36)상에 프로브 재료층(37)이 적층되기 때문에, 프로브 재료층(37)부터 포토 다이오드(21)까지의 거리를 단축하는 것이 가능하고, 형광의 집광률을 향상시키는 것이 가능하다.
[케미컬 센서의 제작 방법]
상기 케미컬 센서(3)의 제작 방법에 관해 설명한다.
우선 단결정 실리콘 등으로 이루어지는 기판(2)의 한 주면측에, 마스크상(上)부터의 이온 주입과 열처리에 의해 불순물 영역으로 이루어지는 포토 다이오드(21)를 형성한다. 또한 기판(2)의 내부에 다른 불순물 영역을 형성하고, 또한 그 기판상에 게이트 절연막 및 게이트 전극을 형성하여도 좋다.
다음에 포토 다이오드(21)가 형성된 기판(2)상에 보호 절연층(31)을 적층한다. 이 때, 보호 절연층(31)은, 이 후에 형성하는 온 칩 렌즈(33)의 초점 거리를 고려하여, 온 칩 렌즈(33)의 초점이 포토 다이오드(21) 내에 위치하는 정도의 막두께가 알맞다.
또한, 보호 절연층(31)상에, 분광층(32)을 적층한다. 분광층(32)은 스핀 코트법 등에 의해 적층할 수 있다. 다음에, 분광층(32)상에 온 칩 렌즈(33)를 형성한다. 온 칩 렌즈(33)는, 온 칩 렌즈(33)의 구성 재료로 이루어지는 막(이하, 재료막)을 성막하고, 그것을 성형함에 의해 형성할 수 있다.
구체적으로는, 재료막상에, 각 포토 다이오드(21)에 대응하는 섬형상(島狀)의 레지스트 패턴을 형성한다. 그 후, 멜트·플로법에 의해 레지스트 패턴을 유동시켜서, 표면장력에 의해 볼록형의 렌즈 형상으로 성형한다.
볼록형의 렌즈 형상을 갖는 레지스트 패턴의 상부로부터, 레지스트 패턴과 함께 재료막을 에칭함에 의해, 레지스트 패턴의 곡면 형상을 재료막에 전사(轉寫)할 수 있다. 이에 의해, 볼록형의 온 칩 렌즈(33)를, 각 포토 다이오드(21)상에 형성시킬 수 있다. 온 칩 렌즈(33)상에는, 필요에 응하여 반사 방지층(34)을 적층할 수 있다.
다음에, 온 칩 렌즈(33)(또는 반사 방지층(34))상에, 평탄화층(35)을 적층한다. 평탄화층(35)은, 스핀 코트법 등에 의해 적층할 수 있다. 여기서, 평탄화층(35)의 구성 재료의 용액(이하, 재료 용액)이 저점도인 경우, 온 칩 렌즈(33)상에의 스핀 코트에 의한 용액의 도포 막두께에는 한계가 있다.
그러나, 온 칩 렌즈(33)의 렌즈 형상을 매입하여 재료 용액이 도포되면 좋기 때문에, 도포 막두께의 후막화가 요구되는 일은 없고, 예를 들면 온 칩 렌즈(33)의 정부(頂部)로부터 1㎛ 정도의 도포막 두께로 재료 용액을 도포할 수 있다. 오히려, 재료 용액이 저점도인 경우, 온 칩 렌즈(33)의 매입성이 양호하게 되어, 보이드 기인에 의한 화질 결함이 적은 양호한 화질을 제공하는 것이 가능해진다. 그 후, 열처리 등에 의해, 재료 용액을 경화시켜서, 평탄화층(35)을 형성시킬 수 있다.
또한, 필요에 응하여, 평탄화층(35)상에 표면층(36)을 적층한다. 표면층(36)은, CVD(Chemical Vapor Deposition)법 등에 의해 형성할 수 있다. 표면층(36)은, 상기한 바와 같이 프로브 재료와의 결합성을 향상시키는 표면 처리를 시행할 수 있다. 또한, 이 표면 처리는, 온 칩 렌즈(33)에 대향하는 영역에만 형성할 수 있다.
마지막으로, 표면층(36) 또는 평탄화층(35)상에 프로브 재료층(37)을 적층한다. 프로브 재료층(37)은, 프로브 재료를 표면층(36) 또는 평탄화층(35)상에 적하 등으로 하여 결합시킴에 의해 형성시킬 수 있다. 표면층(36)에 상기 표면 처리가 시행되어 있는 경우에는, 표면 처리가 시행된 영역에만 프로브 재료층(37)을 적층하는 것이 가능하다.
케미컬 센서(3)는 이상과 같이 하여 제작하는 것이 가능하다.
[케미컬 센서를 이용하는 생체분자 검출 방법]
상술한 케미컬 센서(3)를 이용한 생체분자 검출 방법에 관해 설명한다.
타겟 재료의 검출에서는, 예를 들면, 프로브 재료로서 DNA를 이용하는 경우는, 5'-fluorescein화 된 DNA를 이용할 수 있다. 이 5'-fluorescein화 된 DNA에 대해, 샘플 중에, 상보적(相補的)인 배열을 갖는 DNA가 함유되어 있으면, 하이브리다이제이션 반응이 일어나, 프로브 재료는, single-stranded DNA(ss-DNA)로부터, double-stranded DNA(ds-DNA)가 된다. 이 변화에 의해, 형광 분자의 주위의 유전율이 변화함에 의해, 형광의 발광 파장·강도가 변화하는 것을, 포토 다이오드(21)에 의해 검출한다.
또는, 프로브 재료로서 DNA를 이용하는 경우는, 프로브 재료로서는, 형광 표식을 하지 않는 DNA를 이용하고, 샘플측에, 5'-fluorescein화 된 DNA를 이용하는 것이 예시된다. 이 경우는, 프로브 재료로서의 DNA에, 상보적인 배열을 갖는 DNA가, 샘플에 함유되어 있으면, 하이브리다이제이션 반응이 일어나, 형광 표식을 갖는 ds-DNA가 된다. 이 형광 표식으로부터의 형광의 발광을 포토 다이오드(21)에 의해 검출한다.
또는, 프로브 재료로서 DNA를 이용하는 경우는, 프로브 재료로서는, 형광 표식을 하지 않는 DNA를 이용하고, 샘플측에도 형광 색소를 도입하지 않는다. 이 경우는, 프로브 재료로서의 DNA에, 상보적인 배열을 갖는 DNA가, 샘플에 함유되어 있으면, 하이브리다이제이션 반응이 일어나, ds-DNA가 된다. 계속해서, ds-DNA만을 선택적으로 염색하고 형광 표식을 행하는 처리를, 예를 들면, Molecular probe사의 PicoGreen 2본쇄(本鎖) DNA 정량 시약으로써 행함에 의해, ds-DNA부에 형광 표식을 도입한다. 이 형광 표식으로부터의 형광의 발광을 포토 다이오드(21)에 의해 검출한다.
상기한 바와 같이 프로브 재료층(37)에서 생긴, 타겟 재료와 프로브 재료의 결합에 기인하는 형광은, 표면층(36) 및 평탄화층(35)을 투과하고, 온 칩 렌즈(33)에 입사한다. 이 때, 온 칩 렌즈(33)의 표면에 형성된 반사 방지층(34)에 의해, 형광의 반사가 방지된다. 온 칩 렌즈(33)에 입사한 형광은, 온 칩 렌즈(33)에 의해 집광되고, 분광층(32)에 의해 여기광이 제거되고, 보호 절연층(31)을 투과하여 포토 다이오드(21)에 도달한다.
온 칩 렌즈(33)에 의해 형광을 집광시킴에 의해, 포토 다이오드(21)에 도달하는 형광의 강도를 향상시키고, 또한 인접하는 포토 다이오드(21)와의 사이에서의 크로스토크를 방지하는 것이 가능해진다.
[케미컬 센서 모듈]
상기 케미컬 센서(3)는, 케미컬 센서(3)에 여기광을 조사하는 여기광원과 모듈화를 하는 것이 가능하다. 도 3은, 케미컬 센서 모듈(100)을 도시하는 모식도이다. 동 도면에 도시하는 바와 같이, 케미컬 센서 모듈(100)은, 케미컬 센서(3)에 여기광원(101)이 일체적으로 접속되어 구성되어 있다. 또한, 도 3에서는, 케미컬 센서(3)에 여기광원(101)이 밀착하고 있는 형태로 기재하고 있지만, 반드시, 그 필요는 없고, 케미컬 센서(3)와 여기광원(101)의 사이에 어느 정도의 거리가 있어도 좋다.
(제2의 실시 형태)
본 기술의 제2의 실시 형태에 관한 생체분자 검출 장치에 관해 설명한다. 본 실시 형태에 관한 생체분자 검출 장치에서는, 케미컬 센서의 구성이 제1의 실시 형태에 관한 생체분자 검출 장치와 다르다. 이하, 본 실시 형태에서, 제1의 실시 형태에 관한 생체분자 검출 장치와 동일한 구성에 관해서는 설명을 생략한다.
[케미컬 센서의 구조]
본 실시 형태에 관한 생체분자 검출 장치의 케미컬 센서의 구조에 관해 설명한다. 도 4는 본 실시 형태에 관한 케미컬 센서(200)의 구조를 도시하는 모식도이다. 동 도면에 도시하는 바와 같이, 케미컬 센서(3)는, 제1의 실시 형태에 관한 케미컬 센서(3)의 구조에 더하여, 차광벽(201)을 갖는다.
차광벽(201)은, 특정한 포토 다이오드(21)에 대응하는 프로브 재료층(37)에서 생긴 형광이, 인접하는 포토 다이오드(21)에 의해 검출되는 크로스토크를 방지하기 위한 구조이다. 차광벽(201)은, 각 온 칩 렌즈(33)의 사이에, 평탄화층(35)으로부터 보호 절연층(31)에 걸쳐 형성되는 것으로 할 수 있다. 또한, 차광벽(201)은, 평탄화층(35)만이나, 평탄화층(35) 및 분광층(32) 등, 층구조의 일부에 걸쳐서 형성되는 것으로 하여도 좋다.
차광벽(201)은, 다음과 같이 하여 작성할 수 있다. 즉, 평탄화층(35)을 마련한 후, 감광성 수지를 도포하고, 패터닝을 함으로써, 차광벽(201)을 제작하는 부분의 감광성 수지를 제거한다. 다음에, 드라이 에칭법에 의해 평탄화층(35) 등을 제거하고, 감광성 수지도 제거한 후, 네가형의 흑색 레지스트를 도포하고, 차광벽(201)을 작성하는 부분만에 노광한다. 이에 의해, 흑색 레지스트로 이루어지는 차광벽(201)을 매입하는 것이 가능해진다.
본 실시 형태에 관한 케미컬 센서(200)에서는, 특정한 포토 다이오드(21)에 대응하는 프로브 재료층(37)에서 생긴 형광이 차광벽(201)에 의해 차광된다. 이에 의해, 포토 다이오드(21) 사이의 크로스토크를 방지할 수 있고, 높은 검출 정밀도를 얻는 것이 가능하다.
본 기술은 상기 각 실시 형태로만 한정되는 것이 아니고, 본 기술의 요지를 일탈하지 않는 범위 내에서 변경하는 것이 가능하다.
실시례
하기한 실시례 또는 비교례에 나타내는 케미컬 센서를 작성하고, 형광 강도를 측정하였다. 그 측정 결과를 도 5에 도시한다.
[케미컬 센서(A)]
단결정 실리콘으로 이루어지는 기판의 한 주면측에, 마스크상부터의 이온 주입과 그 후의 열처리에 의해 불순물 영역으로 이루어지는 포토 다이오드를 형성하고, 또한, 기판의 내부에 다른 불순물 영역을 형성하고, 또한 그 기판상에 게이트 절연막 및 게이트 전극을 형성하였다. 그 후, 기판상에 보호 절연층을 성막하였다. 이 때, 보호 절연층은, 이후에 형성하는 온 칩 렌즈의 초점 거리를 고려하여, 온 칩 렌즈의 초점이 포토 다이오드 내에 위치하도록 조정된 막두께로 하였다.
그 후, 보호 절연층상에, 적색의 컬러 필터(파장 550㎚ 이상을 투과)로 이루어지는 분광층을 형성하였다. 다음에, 분광층상에, 질화실리콘(굴절률(n0)=1.9)으로 이루어지는 온 칩 렌즈를 형성하였다. 이 때, 우선 분광층상에 질화실리콘막을 성막하고, 그 위에 각 포토 다이오드에 대응하는 섬형상의 레지스트 패턴을 형성하였다.
다음에, 멜트·플로법을 적용하고, 열처리를 행함에 의해 레지스트 패턴을 유동시켜서, 표면장력에 의해 볼록형의 렌즈 형상으로 정형(整形)하였다. 그 후, 볼록형의 렌즈 형상을 갖는 레지스트 패턴의 상부로부터, 레지스트 패턴과 함께 질화실리콘막을 에칭하여, 레지스트 패턴의 곡면 형상을 질화실리콘막에 전사하였다. 이에 의해, 질화실리콘으로 이루어지는 볼록형의 온 칩 렌즈를, 각 포토 다이오드상에 형성시켰다.
뒤이어 온 칩 렌즈의 렌즈 형상을 매입한 상태에서, 평탄화층을 성막하였다. 여기서는, 온 칩 렌즈를 구성하는 질화실리콘에 대해, 충분한 굴절률차를 갖는 투명 재료를 이용하였다. 이와 같은 재료로서, 여기서는 불소 함유 폴리실록산 수지(굴절률(n1)=1.42)을 이용하고, 스핀 코트법을 적용하여 평탄화층을 성막하였다.
이 때, 용매로서 프로필렌글리콜모노메틸에테르아세테이트(PEGMEA)에 불소 함유 폴리실록산 수지를 용해시킨 용액을, 온 칩 렌즈상에 스핀 코트하였다. PEGMEA에 대한 불소 함유 폴리실록산 수지의 포화 용해량은 작고, 용액은 극히 저점도인데, 온 칩 렌즈의 정부로부터 1㎛ 정도의 도포 막두께로 용액을 도포하였다.
그 후, 120℃, 1분간의 열처리에 의해, 온 칩 렌즈상에 도포한 용액중의 용매를 건조 제거하고, 계속해서 230℃, 5분간의 열처리에 의해 불소 함유 폴리실록산 수지를 충분히 경화시켰다. 이에 의해, 온 칩 렌즈의 렌즈 형상이 매입되고, 평탄하게 성형된 불소 함유 폴리실록산 수지로 이루어지는 평탄화층을 형성하였다.
다음에, 다이아몬드로 이루어지는 표면층을, 메탄과 수소로 이루어지는 혼합 가스를 이용한 CVD에 의해 적층하였다. 또한, 암모니아 가스 분위기 중에서의 UV 조사에 의해, 다이아몬드의 표면을 아미노화 하였다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서의 포토 다이오드와 표면층 표면의 사이의 거리는 7㎛이 되었다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서를 케미컬 센서(A)로 한다.
[케미컬 센서(B)]
상기 케미컬 센서(A)에서, 표면층을 다이아몬드에 대신하여 규소산화물로 이루어지는 것으로 하였다. 구체적으로는, 평탄화층상에, CVD에 의해 규소산화물을 적층하였다. 또한, 이 규소산화물로 이루어지는 표면층의 산소 애싱 처리하고, 아미노계 실란 커플링제로 처리를 행하여, 표면을 아미노화 하였다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서를 케미컬 센서(B)로 한다.
[케미컬 센서(C)]
상기 케미컬 센서(A)에서, 평탄화층을 형성할 때, 스핀 코트의 막두께를 바꾸고, 또한, 평탄화층의 도포를 4회행함으로써 평탄화층의 막두께를 두껍게 하여, 포토 다이오드와 표면층 표면의 사이의 거리를 11㎛로 하였다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서를 케미컬 센서(C)로 한다.
[케미컬 센서(D)]
상기 케미컬 센서(B)에서, 평탄화층을 형성할 때, 스핀 코트의 막두께를 바꾸고, 또한, 평탄화층의 도포를 4회행함으로써 평탄화층의 막두께를 두껍게 하여, 포토 다이오드와 표면층 표면의 사이의 거리를 11㎛로 하였다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서를 케미컬 센서(D)로 한다.
[케미컬 센서(E)]
상기 케미컬 센서(A)에서, 온 칩 렌즈를 형성하지 않고, 온 칩 렌즈 및 평탄화층의 부분에, 투명 수지(아크릴계)를 온 칩 렌즈 및 평탄화층의 막두께와 똑같이 되도록 형성하였다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서를 케미컬 센서(E)로 한다.
[케미컬 센서 F]
상기 케미컬 센서(B)에서, 온 칩 렌즈를 형성하지 않고, 온 칩 렌즈 및 평탄화층의 부분에, 투명 수지(아크릴 계)를 온 칩 렌즈 및 평탄화층의 막두께와 똑같이 되도록 형성하였다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서를 케미컬 센서(F)로 한다.
[케미컬 센서(G)]
상기 케미컬 센서(A)에서, 평탄화층을 형성할 때, 스핀 코트의 막두께를 바꾸고, 또한, 평탄화층의 도포를 4회행함으로써 평탄화층의 막두께를 두껍게 하고, 포토 다이오드와 표면층 표면의 사이의 거리를 10㎛로 하였다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서를 케미컬 센서(G)로 한다.
[케미컬 센서(H)]
상기 케미컬 센서(B)에서, 평탄화층을 형성할 때, 스핀 코트의 막두께를 바꾸고, 또한, 평탄화층의 도포를 4회행함으로써 평탄화층의 막두께를 두껍게 하고, 포토 다이오드와 표면층 표면의 사이의 거리를 10㎛로 하였다. 이와 같이 하여 제작한 케미컬 센서를 케미컬 센서(H)로 한다.
[형광 강도 측정]
상기한 바와 같이 하여 각각 제작한 케미컬 센서(A∼H)에 관해, 다음과 같이 하여 형광 강도 측정을 실시하였다.
케미컬 센서에 호박산에 의한 처리를 행하여, 표면에 카르복실기를 생성시키고, 계속해서, 5'-말단을 아미노화 한 올리고뉴클레오티드(DNA)를 반응시켰다. 그 올리고뉴클레오티드는, 20mer이고, 그 배열은, AAAATAAAATAAAATAAAAT이다(완충액 : PBS(Sodium phosphate : 10mM ; NaCl : 0.1M)). 완충 용액을, 케미컬 센서에 적하하고, 50℃에서, 1시간 방치하였다.
반응 후의 세정(洗淨)에는, PBS-Tween(Sodium phosphate : 10mM ; NaCl : 0.1M ; 0.65%(w/v) Tween 20)를 이용하였다.
이에 대해, 샘플 DNA로서, 5'-말단이, Fluorescein화 된 올리고뉴클레오티드를 준비하였다. 또한, 준비한 올리고뉴클레오티드의 배열은, 상기 배열의 상보적인 배열인 TTTTATTTTATTTTATTTTA(배열(1))와, 상보적이 아닌, CCCCGCCCCGCCCCGCCCCG(배열(2))이다.
이들의 샘플 DNA의 PBS 완충액을, 케미컬 센서상에 적하하고, 하이브리다이제이션 반응(1시간)을 일으키게 한 후, 케미컬 센서를, PBS-Tween으로 세정하였다.
세정후의 케미컬 센서로부터의 형광의 강도를, 파장 : 490㎚의 광으로 여기하여 계측하였다. 센서의 컬러 필터의 특성에 의해, Fluorescein으로부터 나오는 형광 중, 파장 : 550㎚ 이상의 성분의 강도를 계측하는 형태로 되었다. 계측된 강도를 도 5에 표시한다. 또한, 표 중에서, 「비」라는 것은, 배열(1)과 배열(2)에서의 강도비이고, 이 비가 클수록, 오검출의 비율을 줄일 수 있다.
[측정 결과에 관해]
샘플 DNA를 충분한 신뢰성을 갖고 검출하기 위해서는, 금회 이용한 계측 시스템에서는, 강도로서, 약 200 이상의 휘도를 필요로 한다. 도 5로부터 분명한 바와 같이, 케미컬 센서의 포토 다이오드와 표면층의 표면의 거리가 10㎛를 초과하면, 충분한 강도를 얻을 수가 없게 되다. 또한, 온 칩 렌즈를 제외하여도 마찬가지로, 충분한 강도를 얻을 수가 없게 되고 버린다. 또한, 배열(1)과 배열(2)에서의 강도비를 보면, 표면층이 다이아몬드인 경우의 쪽이 규소산화물인 경우보다도 값이 커지는 것을 알 수 있다. 즉, 표면층의 재질로서 다이아몬드를 이용함에 의해, 오검출이 적은 보다 정밀도가 좋은 검출이 가능해진다.
또한, 본 기술은 이하와 같은 구성도 취할 수 있다.
(1) 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과,
상기 기판상에 마련된, 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고, 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 구비하는 케미컬 센서.
(2) 상기 (1)에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 입사광은, 상기 프로브 재료와 타겟 재료의 결합에 기인하는 형광인 케미컬 센서.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 기판과 상기 온 칩 렌즈의 사이, 또는 상기 온 칩 렌즈와 상기 프로브 지지면의 사이에 적층된, 분광 재료로 이루어지는 분광층을 또한 구비하는 케미컬 센서.
(4) 상기 (1)부터 (3) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 평탄화층에 적층된, 상기 프로브 재료가 고착하는 표면층을 또한 구비하는 케미컬 센서.
(5) 상기 (1)부터 (4) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 표면층은, 다이아몬드로 이루어지고, 암모니아 가스 분위기 중에서의 자외선 조사에 의한 표면 처리가 시행되어 있는 케미컬 센서.
(6) 상기 (1)부터 (5) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 표면 처리는, 상기 온 칩 렌즈의 각각에 대향하는 영역에 형성되어 있는 케미컬 센서.
(7) 상기 (1)부터 (6) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 온 칩 렌즈는, 상기 포토 다이오드의 각각에 대해 하나씩 마련되고, 입사광을 상기 포토 다이오드의 각각에 집광하는 케미컬 센서.
(8) 상기 (1)부터 (7) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 온 칩 렌즈의 각각의 사이에 마련된 차광벽을 또한 구비하는 케미컬 센서.
(9) 상기 (1)부터 (8) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 평탄화층은, 상기 온 칩 렌즈와의 굴절률차가 0.4 이상인 재료로 이루어지는 케미컬 센서.
(10) 상기 (1)부터 (9) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 평탄화층에 적층된 프로브 재료로 이루어지는 프로브 재료층을 또한 구비하는 케미컬 센서.
(11) 상기 (1)부터 (10) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 프로브 재료층과 상기 포토 다이오드의 사이의 거리는 10㎛ 이하인 케미컬 센서.
(12) 상기 (1)부터 (11) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 프로브 재료층은, 상기 온 칩 렌즈의 각각에 대향하도록, 구획되어 있는 케미컬 센서.
(13) 상기 (1)부터 (12) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서, 상기 프로브 재료는, DNA, RNA, 단백질 또는 항원인 케미컬 센서.
(14) 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는 케미컬 센서와,
상기 케미컬 센서에 일체적으로 장착되고, 상기 케미컬 센서에 여기광을 조사하는 여기광원을 구비하는 케미컬 센서 모듈.
(15) 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는 케미컬 센서와,
상기 케미컬 센서에 접속되고, 상기 포토 다이오드의 출력 신호를 처리하는 신호 처리 회로를 구비하는 생체분자 검출 장치.
(16) 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는 케미컬 센서를 준비하고,
프로브 재료를 상기 평탄화층에 적층시켜서 프로브 재료층을 형성하고,
측정 대상물질을 상기 프로브 재료층에 접촉시켜서, 상기 측정 대상물질에 포함된 타겟 재량을 상기 프로브 재료와 결합시키고,
상기 프로브 재료와 결합하지 않은 측정 대상물질을 제거하고,
상기 케미컬 센서에 여기광을 조사하고,
상기 타겟 재료와 상기 프로브 재료의 결합에 기인하는 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출하는 생체분자 검출 방법.
(17) 상기 (16)에 기재된 생체분자 검출 방법으로서,
상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 미리 형광 표식되어 있는 상기 프로브 재료와 상기 타겟 재료의 상호작용에 의한 형광의 파장 및 휘도의 변화를 상기 포토 다이오드에 의해 검출하는 생체분자 검출 방법.
(18) 상기 (16) 또는 (17)에 기재된 생체분자 검출 방법으로서,
상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 상기 프로브 재료와 결합한 미리 형광 표식되어 있는 타겟 재료에 의한 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출하는 생체분자 검출 방법.
(19) 상기 (16)부터 (18) 중 어느 하나에 기재된 케미컬 센서로서,
상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 상기 프로브 재료와 상기 타겟 재료의 결합체에 대해 형광 표식을 실시하고, 그 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출하는 생체분자 검출 방법.
1 : 생체분자 검출 장치
2 : 기판
3 : 케미컬 센서
21 : 포토 다이오드
31 : 보호 절연층
32 : 분광층
33 : 온 칩 렌즈
34 : 반사 방지층
35 : 평탄화층
35a : 프로브 지지면
36 : 표면층
37 : 프로브 재료층
100 : 케미컬 센서 모듈
101 : 여기광원
200 : 케미컬 센서
201 : 차광벽

Claims (19)

  1. 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과,
    상기 기판상에 마련된, 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와,
    상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고, 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 구비하는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 입사광은, 상기 프로브 재료와 타겟 재료의 결합에 기인하는 형광인 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 기판과 상기 온 칩 렌즈의 사이, 또는 상기 온 칩 렌즈와 상기 프로브 지지면의 사이에 적층된 분광 재료로 이루어지는 분광층을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 평탄화층에 적층된, 상기 프로브 재료가 고착하는 표면층을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 표면층은, 다이아몬드로 이루어지고, 암모니아 가스 분위기 중에서의 자외선 조사에 의한 표면 처리가 시행되어 있는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 표면 처리는, 상기 온 칩 렌즈의 각각에 대향하는 영역에 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 온 칩 렌즈는, 상기 포토 다이오드의 각각에 대해 하나씩 마련되고, 입사광을 상기 포토 다이오드의 각각에 집광하는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 온 칩 렌즈의 각각의 사이에 마련된 차광벽을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 평탄화층은, 상기 온 칩 렌즈와의 굴절률차가 0.4 이상인 재료로 이루어지는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 평탄화층에 적층된 프로브 재료로 이루어지는 프로브 재료층을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 프로브 재료층과 상기 포토 다이오드의 사이의 거리는 10㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 프로브 재료층은, 상기 온 칩 렌즈의 각각에 대향하도록, 구획되어 있는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 프로브 재료는, DNA, RNA, 단백질 또는 항원인 것을 특징으로 하는 케미컬 센서.
  14. 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는 케미컬 센서와,
    상기 케미컬 센서에 일체적으로 장착되고, 상기 케미컬 센서에 여기광을 조사하는 여기광원을 구비하는 것을 특징으로 하는 케미컬 센서 모듈.
  15. 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는 케미컬 센서와,
    상기 케미컬 센서에 접속되고, 상기 포토 다이오드의 출력 신호를 처리하는 신호 처리 회로를 구비하는 것을 특징으로 하는 생체분자 검출 장치.
  16. 평면형상으로 배열하는 복수의 포토 다이오드가 형성된 기판과, 상기 기판상에 마련된 입사광을 상기 포토 다이오드에 집광하는 온 칩 렌즈와, 상기 온 칩 렌즈를 피복하여 평탄화하고 프로브 재료를 지지하기 위한 프로브 지지면을 형성하는 평탄화층을 갖는 케미컬 센서를 준비하고,
    프로브 재료를 상기 평탄화층에 적층시켜서 프로브 재료층을 형성하고,
    측정 대상물질을 상기 프로브 재료층에 접촉시켜서, 상기 측정 대상물질에 포함된 타겟 재량을 상기 프로브 재료와 결합시키고,
    상기 프로브 재료와 결합하지 않은 측정 대상물질을 제거하고,
    상기 케미컬 센서에 여기광을 조사하고,
    상기 타겟 재료와 상기 프로브 재료의 결합에 기인하는 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출하는 것을 특징으로 하는 생체분자 검출 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 미리 형광 표식되어 있는 상기 프로브 재료와 상기 타겟 재료의 상호작용에 의한 형광의 파장 및 휘도의 변화를 상기 포토 다이오드에 의해 검출하는 것을 특징으로 하는 생체분자 검출 방법.
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 상기 프로브 재료와 결합한 미리 형광 표식되어 있는 타겟 재료에 의한 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출하는 것을 특징으로 하는 생체분자 검출 방법.
  19. 제 16항에 있어서,
    상기 형광을 검출하는 스텝에서는, 상기 프로브 재료와 상기 타겟 재료의 결합체에 대해 형광 표식을 실시하고, 그 형광을 상기 포토 다이오드에 의해 검출하는 것을 특징으로 하는 생체분자 검출 방법.
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