TWI488650B - Ｌ－抗壞血酸－２－磷酸－６－脂肪酸冷凍乾燥製劑及化妝料 - Google Patents

Ｌ－抗壞血酸－２－磷酸－６－脂肪酸冷凍乾燥製劑及化妝料 Download PDF

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Description

L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸冷凍乾燥製劑及化妝料
本發明係有關一種將L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸穩定地調配在化妝料中的技術。
抗壞血酸具有抑制過氧化脂質、促進膠原蛋白的形成、延緩黑色素的形成、增強免疫功能等的作用，從以往開始一直在化妝料等領域中使用。但是，抗壞血酸因經時穩定性差且還缺乏脂溶性，所以難於透過細胞膜，在細胞內的累積量受到限制從而無法獲得充分的生理作用。已知將作為L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸及其鹽、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-月桂酸及其鹽或L-抗壞血酸-2-磷酸-6-硬脂酸應用於正常成人乳房表皮角化細胞時，與應用L-抗壞血酸或上述以外的L-抗壞血酸的衍生物(L-抗壞血酸-2-磷酸鹽、6-O-新戊醯基-L-抗壞血酸-3-磷酸、L-抗壞血酸-2-硫酸鹽、2-O-D-吡喃型葡萄糖基-L-抗壞血酸、L-抗壞血酸-2，6-二棕櫚酸)時相比，細胞內抗壞血酸的累積量為3.7倍至20倍以上(專利文獻1：日本特開平10-298174號公報)。但是，L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸低溫時在水中的溶解性低，而且，在處理過程中逐漸水解，或發生變色、變味或析出沉澱物，因而難於保持長期穩定性。高溫保存時會促進變色、變味，而在冷處及高溫保存這兩種情況下均會促成沉澱物生成。L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸的粉末本身需要在冷處保存，不在冷處保存時，會逐漸分解，特別是在高溫保存時會促進分解，因而具有不能長期保存的缺點。
有關冷凍乾燥製劑，雖已知藉由冷凍乾燥L-抗壞血酸-2-磷酸酯鎂的水溶液來製造水易溶性L-抗壞血酸-2-磷酸酯鎂的方法(專利文獻2：日本特開平5-208983號公報)，冷凍乾燥醯基化抗壞血酸類與表面活性劑的水分散液後得到的水易分散性粉末組合物(專利文獻3：日本特開平7-196435號公報)，冷凍乾燥含有糖醇、親水性表面活性劑、脂肪酸及其酯、高級醇、維生素類的水包油乳化液後得到的水易分散性粉末組合物(專利文獻4：日本特開平10-130124號公報)，由冷凍乾燥L-抗壞血酸-2-磷酸酯鎂的水溶液後得到的含有水易溶性L-抗壞血酸-2-磷酸酯鎂的粉體和化妝水形成的雙劑型化妝料(專利文獻5：日本特開平10-279423號公報)，冷凍乾燥L-抗壞血酸磷酸酯鎂鹽和環糊精的混合溶液後得到的在水中易溶性的粉末狀化妝料添加劑(專利文獻6：日本特開2004-315429號公報)，但均是主要著眼於溶解性，其目的並不在於提高抗壞血酸衍生物的穩定性。已知有藉由冷凍乾燥L-抗壞血酸-2-磷酸鹽、低吸濕性的低聚糖和糖醇及水溶性高分子的水溶液來穩定L-抗壞血酸-2-磷酸鹽的技術(專利文獻7：日本特開2004-149468號公報)，但與本申請發明中的抗壞血酸衍生物的種類不同。
本發明者不斷對將L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸穩定地調配在化妝料中的技術開發進行銳意研究，獲得了含有L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸和二糖類或糊精的冷凍乾燥製劑的專利(專利文獻8：日本專利第4495748號)。根據這項技術，可將L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸在常溫下穩定保存，作為皮膚外用劑的使用性優異，但具有吸濕後發生潮解的趨勢，需要保存在水分透過性低的容器、例如玻璃容器中。玻璃容器通常價格高，與塑膠容器相比難於進行精細加工，所以，有時設計性受到限制。因此，希望有不必選擇容器材料、可保存在各種容器中的穩定的製劑。
現有技術文獻
專利文獻
專利文獻1　日本特開平10-298174號公報
專利文獻2　日本特開平5-208983號公報
專利文獻3　日本特開平7-196435號公報
專利文獻4　日本特開平10-130124號公報
專利文獻5　日本特開平10-279423號公報
專利文獻6　日本特開2004-315429號公報
專利文獻7　日本特開2004-149468號公報
專利文獻8　日本專利第4495748號
本發明在於提供穩定的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽的粉末製劑。
本發明的主要構成如下。
(1)一種水溶液的冷凍乾燥製劑，係含有L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸和丙胺醯麩胺醯胺。
(2)一種皮膚外用劑，其是由(1)所述的冷凍乾燥製劑和水性製劑所構成的皮膚外用劑，在使用時係將該冷凍乾燥製劑溶解於該水性製劑中使用。
(3)根據(2)所述的皮膚外用劑，其是化妝料。
本發明可提供L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽的穩定的冷凍乾燥製劑。
本冷凍乾燥製劑因在粉末狀態下穩定，溶解性良好，所以使用時可溶解於化妝液等的溶液中使用。作為劑型，例如，將1次使用量份的粉末分別封裝，同樣在相當於1次使用量的液態成分中溶解使用。
本冷凍乾燥製劑即使吸濕，外觀、性質也不發生變化，所以，容器材料的水分透過性的允許範圍大，選擇容器的自由度高。
作為L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽，可例舉L-抗壞血酸-2-磷酸-6-月桂酸、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-肉豆蔻酸、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-硬脂酸、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-月桂酸三鈉、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-肉豆蔻酸三鈉、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-硬脂酸三鈉、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-月桂酸鎂、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-肉豆蔻酸鎂、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鎂、L-抗壞血酸-2-磷酸-6-硬脂酸鎂等。
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸可用L-抗壞血酸-2-磷酸鎂鹽或L-抗壞血酸-2-磷酸鈉鹽作為起始材料而合成。例如，可將L-抗壞血酸鎂在室溫下溶解於濃酸中，添加脂肪酸並攪拌後，放置24小時，將反應混合物注入冰水，將沉澱物用乙醚萃取並適當精製後得到。
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽可購入市售品使用。作為市售品，可購入昭和電工株式會社製的APPS(R)(L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉)使用。
本發明中使用的丙胺醯麩胺醯胺是丙胺酸的羧基和麩胺醯胺的胺基以肽鍵結的二肽，為下式(I)的化學結構的化合物。
丙胺醯麩胺醯胺可藉由化學合成法(日本特開平6-234715號公報)、酵素法(WO2005/052177號)製造。
作為化學合成法，例如可例舉使L-麩胺醯胺和2-D-氯丙醯氯反應合成N-(2-D-氯)丙醯基-L-麩胺醯胺，而後與氨水反應合成L-丙胺醯-L-麩胺醯胺的方法。
作為酵素法，例如可例舉在具有由二酮哌生產二肽的能力的Microbacterium luteolum株的冷凍融解菌體懸浮液中混合丙胺酸和麩胺醯胺經縮合而成的二酮哌，從而製造丙胺醯麩胺醯胺的方法。
丙胺醯麩胺醯胺可購入市售品使用。作為市售品，可購入協和發酵生物株式會社(KYOWA HAKKO BIO CO.,LTD.)製的市售品使用。
本發明的冷凍乾燥製劑藉由將L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽和丙胺醯麩胺醯胺溶解於水中並冷凍乾燥而得到。水溶液中的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽和丙胺醯麩胺醯胺的重量比宜為10：1至1：5，進一步宜為2：1至1：2。L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽的重量比丙胺醯麩胺醯胺的重量大10倍時，有時無法充分得到L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽的穩定性。L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽的重量低於丙胺醯麩胺醯胺的重量的1/5時，雖可確保L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽的穩定性，但因丙胺醯麩胺醯胺的價格高，調配需要量以上時則不符合經濟性。冷凍乾燥的水溶液的溶質(L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽和丙胺醯麩胺醯胺)與水的重量比宜為1：3至1：30。相對於溶質的重量，水的重量低於3倍時，溶質恐怕不能充分溶解，而大於30倍時，冷凍乾燥的效率差。
另外，在冷凍乾燥的水溶液中，在不影響本發明的效果的範圍內，可添加pH調整劑、增黏劑等的溶質。也可混合蔗糖等的二糖類、糊精來使用。
冷凍乾燥的條件為將冷凍乾燥的水溶液填充到西林瓶(vial)中，在約-60℃至-40℃下冷凍後，將真空度設定為約1至10帕斯卡(Pa)，一邊升溫至約-40℃至25℃且一邊進行真空乾燥。
真空乾燥後填充氮時，因可防止L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸及其鹽的氧化，所以為適合。
本發明的冷凍乾燥製劑可作為在使用時溶解於水性製劑(水、化妝水、美容液、凝膠或乳液等的製劑)中使用的皮膚外用劑。此外，還可作為將本發明的冷凍乾燥製劑與水分含量低的其他化妝品基劑混合後的產物在使用時溶解於水性製劑(水、化妝水、美容液、凝膠或乳液等的製劑)中使用的皮膚外用劑。
溶解本發明的冷凍乾燥製劑的水性製劑的黏度越低，冷凍乾燥製劑的溶解性越好，以B型黏度計測定之值為1000mPa‧s以下者為佳。與黏度高的水性製劑混合時，希望用黏度低的製劑(水等)溶解後，再與黏度高的製劑混合使用。
本發明的冷凍乾燥製劑在水性製劑中溶解使用，但希望溶解至L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(以下稱為APPS)濃度成為0.1%至5%。APPS濃度低於0.1%時，不能期待：APPS對過氧化脂質的抑制、促進膠原蛋白的形成、延緩黑色素的形成、增強免疫功能等的效果，APPS濃度大於5%時，發黏感增強，因而不佳。
實施例
(實施例1)
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(APPS(R))與丙胺醯麩胺醯胺的水溶液的冷凍乾燥製劑。
將APPS 2.86g和丙胺醯麩胺醯胺5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到約0.3g的APPS和丙胺醯麩胺醯胺的冷凍乾燥製劑。丙胺醯麩胺醯胺係使用L-丙胺醯-L-麩胺醯胺。
(比較例1)
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(APPS(R))和羥基脯胺酸的水溶液的冷凍乾燥製劑。
將APPS 2.86g和羥基脯胺酸5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到約0.3g的APPS和羥基脯胺酸的冷凍乾燥製劑。
(比較例2)
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(APPS(R))和瓜胺酸的水溶液的冷凍乾燥製劑。
將APPS 2.86g和瓜胺酸5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到約0.3g的APPS和瓜胺酸的冷凍乾燥製劑。
(比較例3)
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(APPS(R))和甘胺酸的水溶液的冷凍乾燥製劑。
將APPS 2.86g和甘胺酸5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到約0.3g的APPS和甘胺酸的冷凍乾燥製劑。
(比較例4)
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(APPS(R))和蔗糖的水溶液的冷凍乾燥製劑。
將APPS 2.86g和蔗糖5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到約0.3g的APPS和蔗糖的冷凍乾燥製劑。
(比較例5)
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(APPS(R))和麥芽糖的水溶液的冷凍乾燥製劑。
將APPS 2.86g和麥芽糖5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到約0.3g的APPS和麥芽糖的冷凍乾燥製劑。
(比較例6)
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(APPS(R))和海藻糖的水溶液的冷凍乾燥製劑。
將APPS 2.86g和海藻糖5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到約0.3g的APPS和海藻糖的冷凍乾燥製劑。
(比較例7)
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉(APPS(R))水溶液的冷凍乾燥製劑。
將APPS 2.86g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到約0.1g的APPS的冷凍乾燥製劑。
試驗例1
[冷凍乾燥製劑中的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉的穩定性]
將實施例1及比較例1至7的冷凍乾燥製劑放入玻璃容器內，在密閉狀態下50℃保存28天，用高效液相層析法測定APPS量，以保存開始時的APPS含量為100%求出殘留率。
根據APPS在50℃保存28日後的殘留率，藉由以下標準評價APPS的穩定性。結果如表1所示。
◎：APPS殘留率　95%以上　穩定性極好
○：APPS殘留率　90%以上　低於95%　穩定性好
△：APPS殘留率　85%以上　低於90%　穩定性差
×：APPS殘留率　低於85%　穩定性極差液相層析法分析條件
分析柱：Inertsil ODS-3 4.6mmΦ ×250mm
柱槽溫度：40℃
洗脫液：0.03M　磷酸氫二鉀：THF=65：35
洗脫液流量：0.7mL/min　試樣注入量：20μL
檢測器：UV 265nm
作為調配有丙胺醯麩胺醯胺的冷凍乾燥製劑的實施例1、作為調配有蔗糖的冷凍乾燥製劑的比較例4的APPS在50℃保存28天後的殘留率為95%以上，穩定性極好。丙胺醯麩胺醯胺雖為二肽，但對作為胺基酸單體的羥基脯胺酸(比較例1)、瓜胺酸(比較例2)、甘胺酸(比較例3)進行試驗時，所有的冷凍乾燥製劑的APPS在50℃保存28天後的殘留率均低於90%，穩定性差。對於與蔗糖同樣為二糖類的麥芽糖(比較例5)、海藻糖(比較例6)進行試驗的結果，APPS在50℃保存28天後的殘留率為90%以上低於95%，與蔗糖相比穩定性稍差。
可確認出作為調配有丙胺醯麩胺醯胺的冷凍乾燥製劑的實施例1的冷凍乾燥製劑與先前技術中作為調配有蔗糖的冷凍乾燥製劑的比較例4為同等以上水準，在50℃保存28天後的APPS殘留率高，穩定性極為良好。
試驗例2
[冷凍乾燥製劑的溶解性]
評價冷凍乾燥製劑在水中的溶解性，調查在使用時作為溶解於水性製劑中使用的皮膚外用劑是否適用。
在50℃保存28天的冷凍乾燥製劑300mg中，加入水10g並蓋上蓋子，上下振動10次混勻。將在水中的溶解性藉由以下標準評價。
○：完全溶解
×：有溶解殘留物
結果如表1所示。
調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1、調配有瓜胺酸的比較例2、調配有二糖類的比較例4至6、無賦形劑的比較例7的溶解性均很優異。調配有作為胺基酸的羥基脯胺酸、甘胺酸的比較例1，3的溶解性差。
本發明的調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1，作為在使用時溶解於水性製劑中使用的皮膚外用劑很優異。
試驗例3
[冷凍乾燥製劑的外觀]
50℃保存28天後的冷凍乾燥製劑的外觀藉由以下標準評價。
○：開始時並無變化
△：稍微發生褐變
×：明顯褐變
結果如表1所示。調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1的外觀顏色並無變化。
從試驗例1至3中可證實，本發明的調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1的冷凍乾燥製劑、比較例4中所示的冷凍乾燥製劑在密閉容器保存時非常穩定。
試驗例4
[在高溫多濕環境下的冷凍乾燥製劑的外觀評價]
而後，調查在高溫多濕環境下的影響。將實施例1及比較例1至7的冷凍乾燥製劑放入玻璃容器內以開蓋的狀態在40℃ 75%RH的環境下放置1天，潮解性藉由以下標準評價。
○：無變化
×：發生潮解
結果如表2所示。
調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1、調配有胺基酸的比較例1至3及無賦形劑的比較例7在高溫多濕環境下未發生潮解。但是，調配有二糖類的比較例4至6放置1天即發生潮解。認為調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1在耐濕性方面優異，決定將塑膠容器的應用性進行評價。
對於本發明的實施例1的冷凍乾燥製劑和比較例4的冷凍乾燥製劑，將保存在聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)容器中時的穩定性用以下所示的試驗例5至7評價。每3個檢體進行評價並使其平均。且PEN容器在密閉性方面比玻璃容器差，為易被水分所穿透的材質，但因易於成型且價廉，所以，作為吸濕不成為問題的化妝品、醫藥品、食品的常用容器而流通。
試驗例5
[冷凍乾燥製劑中的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉在高溫多濕下的穩定性]
將實施例1和比較例4的冷凍乾燥製劑放入PEN容器，蓋上蓋子，在40℃ 75%RH的環境下保存1個月，用高效液相層析法測定APPS量，將保存開始時的含量作為100%求出殘留率。
根據APPS在40℃ 75%RH的環境下保存14天後的殘留率，根據與試驗例1同樣的標準評價APPS的穩定性。結果如表3所示。
實施例1、比較例4在第14天的APPS的殘留率均高。且對於實施例1來說，在1個月後還可維持99%的殘留率。
試驗例6
[因冷凍乾燥製劑之吸濕所引起的重量變化、外觀的評價]
將實施例1和比較例4的冷凍乾燥製劑在40℃ 75%RH的環境下放入PEN容器內，蓋上蓋子測定14天後的冷凍乾燥製劑的重量，從開始時將重量變化以百分率表示以作為吸濕增量(%)。
而且，對於潮解性，藉由與試驗例4同樣的標準進行評價，外觀(顏色)藉由與試驗例3同樣的標準進行評價。
結果如表3所示。實施例1在第14天的吸濕增量為0.0207%，比較例4的吸濕增量為0.0207%，可知在40℃ 75% RH的環境下吸濕程度均大致相同。
調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1中，即使在高溫多濕的環境下放置14天，也保持固體狀態而未發生潮解。但是，調配有蔗糖的比較例4中，在高溫多濕的環境下，即使蓋著蓋子保存，到第14天亦有潮解的情形而無法保持固體狀態。
在顏色方面，調配有蔗糖的比較例4的冷凍乾燥製劑在高溫多濕環境下的保存中變成了褐色，而調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1在高溫多濕環境下保存14天，顏色也不發生變化。
經過14天試驗期後，比較例4出現潮解、外觀變色、水溶性不佳。進而可證實經過1個月後，在比較例4中的APPS殘留率亦降低。
由上述結果可知調配有蔗糖的比較例4的冷凍乾燥製劑在吸濕後，會發生潮解或外觀(顏色)發生劇烈變化，所以，為維持品質，必須在密閉性高的容器中保存，相對於此，調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1在吸濕環境下品質亦未顯著降低，所以，不一定保存在玻璃製等的密閉性高的容器中亦可。
試驗例7
[吸濕後的冷凍乾燥製劑的溶解性]
對於吸濕後的冷凍乾燥製劑，評價在水中的溶解性，調查在吸濕後的狀態下使用時是否可形成溶解於水性製劑中使用的皮膚外用劑。
秤取在40℃ 75%RH的環境下放入PEN容器中蓋著蓋子保存了14天的冷凍乾燥製劑150mg加入10mL裝試樣瓶中，加入水5g蓋上蓋子，上下振動10次混合。將在水中的溶解性藉由以下標準評價。
○：完全溶解
×：有溶解殘留物
結果如表3所示。
調配有丙胺醯麩胺醯胺的實施例1的溶解性優異。但是，調配有蔗糖的比較例4的溶解性差。
調配有蔗糖的比較例4在吸濕前雖完全溶解於水中，但在吸濕、潮解後卻不能保持固體狀態者，係在溶解試驗中產生了溶解殘留物(評價為×)。在試驗例3中，50℃保存28天的蔗糖調配物在水中的溶解性的評價為○，所以，可知調配有蔗糖的冷凍乾燥製劑(比較例4)經過吸濕潮解後，在水中的溶解會變慢。
冷凍乾燥製劑直接或作為在水分含量低的製劑中含有的皮膚外用劑時，在使用時也溶解於水或水性製劑中使用。因此，使用時的溶解性很重要。
本發明物之調配有L-丙胺醯-L-麩胺醯胺的冷凍乾燥製劑在APPS殘留率、溶解性、外觀、及“吸濕狀態下的APPS殘留率、溶解性、外觀”方面均優異。相對於為了不吸濕而希望在密封容器(玻璃容器)中保存的調配有蔗糖的冷凍乾燥製劑來說，本發明物之調配有L-丙胺醯-L-麩胺醯胺的冷凍乾燥製劑即使吸濕其穩定性也高，所以，不僅在玻璃容器中，在塑膠容器中的保存性能也很優異。
處方例1
第1劑
將APPS 2.86g和L-丙胺醯-L-麩胺醯胺5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液5.25g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到APPS和L-丙胺醯-L-麩胺醯胺的冷凍乾燥製劑0.45g
第2劑
下述組成的化妝水　4.55g
在使用時將第1劑溶解於第2劑中。溶解時的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉的濃度為3質量%。
處方例2
第1劑
將APPS 2.86g和L-丙胺醯-L-麩胺醯胺5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液1.75g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到APPS和L-丙胺醯-L-麩胺醯胺的冷凍乾燥製劑0.15g
第2劑
下述組成的乳液　4.85g
在使用時將第1劑溶解於第2劑中。溶解時的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉的濃度為1質量%。
處方例3
第1劑
將APPS 2.86g和L-丙胺醯-L-麩胺醯胺5.72g溶解於水80g中，總量用水調至100g。將該水溶液3.5g填充到西林瓶(vial)中，冷凍乾燥後得到APPS和L-丙胺醯-L-麩胺醯胺的冷凍乾燥製劑0.3g
第2劑
下述組成的美容液　4.97g
在使用時將第1劑溶解於第2劑中。溶解時的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸三鈉的濃度為2質量%。

Claims (2)

  1. 一種皮膚外用劑，係由含有L-抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸和丙胺醯麩胺醯胺的水溶液的冷凍乾燥製劑和水性製劑所構成者，在使用時係將該冷凍乾燥製劑溶解於該水性製劑中使用。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的皮膚外用劑，其係化妝料。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5969793B2 (ja) * 2012-03-30 2016-08-17 株式会社コーセー アスコルビン酸誘導体が配合されたリポソーム組成物
WO2017104759A1 (ja) * 2015-12-16 2017-06-22 株式会社 資生堂 タブレット型凍結乾燥化粧料
JP6735268B2 (ja) * 2017-12-28 2020-08-05 花王株式会社 用時混合型化粧料
JP6982494B2 (ja) * 2017-12-28 2021-12-17 花王株式会社 多層型化粧料

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5951990A (en) * 1995-05-15 1999-09-14 Avon Products, Inc. Ascorbyl-phosphoryl-cholesterol
US20040265357A1 (en) * 2001-10-19 2004-12-30 Klause Kramer Combination of liponic acid and glutamine in food and pharmaceutical products
US7507750B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-24 Showa Denko K.K. Stabilized ascorbic acid derivative

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3473976B2 (ja) * 1992-10-29 2003-12-08 協和醗酵工業株式会社 アラニルグルタミンの製造法
JP3623548B2 (ja) * 1995-06-01 2005-02-23 協和醗酵工業株式会社 化粧料
JPH10298174A (ja) * 1997-04-30 1998-11-10 Showa Denko Kk アスコルビン酸誘導体及びそれを含有するビタミンｃ剤
WO2001024812A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 N.V. Nutricia USE OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR β AND GROWTH FACTORS IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES OF THE INTESTINAL MUCOSA
JP4495748B2 (ja) * 2006-09-29 2010-07-07 株式会社ファンケル Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸凍結乾燥製剤及び化粧料
JP2010260853A (ja) * 2009-04-08 2010-11-18 Kyowa Hakko Bio Co Ltd アラニルグルタミンを含有する造粒粉末、顆粒または錠剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5951990A (en) * 1995-05-15 1999-09-14 Avon Products, Inc. Ascorbyl-phosphoryl-cholesterol
US20040265357A1 (en) * 2001-10-19 2004-12-30 Klause Kramer Combination of liponic acid and glutamine in food and pharmaceutical products
US7507750B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-24 Showa Denko K.K. Stabilized ascorbic acid derivative

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