TWI480063B - 用於藥物復原或稀釋的氯化鈉溶液 - Google Patents

用於藥物復原或稀釋的氯化鈉溶液 Download PDF

Info

Publication number
TWI480063B
TWI480063B TW095139724A TW95139724A TWI480063B TW I480063 B TWI480063 B TW I480063B TW 095139724 A TW095139724 A TW 095139724A TW 95139724 A TW95139724 A TW 95139724A TW I480063 B TWI480063 B TW I480063B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formulation
solution
sodium chloride
ionic strength
chloride solution
Prior art date
Application number
TW095139724A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200803915A (en
Inventor
Chandra A Webb
Julie Zerfas
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37801586&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI480063(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of TW200803915A publication Critical patent/TW200803915A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI480063B publication Critical patent/TWI480063B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

用於藥物復原或稀釋的氯化鈉溶液
本件申請案主張於2005年11月1日提申的美國系列編號60/732,221的優先權，該案在此以其整體被併入本案以作為參考資料。
被引述於此的所有專利、專利申請案以及公開刊物在此以它們的整體被併入本案以作為參考資料。這些公開刊物的揭露內容在此以它們的整體被併入本件申請案以作為參考資料，俾以更完整地描述於此所描述並請求的本發明在申請日當時為熟習此藝者所知的本技藝的狀態。
這個專利文件的揭露內容之一部分含有受著作權保護的材料。著作權擁有人不反對任何人對該專利文件或專利揭露內容的摹真複製(facsimile reproduction)，因為它出現於專利商標局專利檔案或記錄內，但在其他方面則保留所有的著作權。
發明背景
當全血(whole blood)被混合以一藥物溶液時，諸如在投藥一可靜脈內注射的藥物(IV injectable drug)的期間當中，於靜脈內管路(intravenous line，IV line)內，若藥物溶液不含有足夠的離子強度(ion strength)，紅血球串聯(rouleaux)或紅血球聚集(erythrocyte aggregation)[亦被稱為紅血球凝集(red blood cell agglutination)]可能會發生。例如，使用配於水中的5%右旋糖(dextrose)[一常見的大體積非經腸道的溶液(parenteral solution)]以及使用許多具有低離子強度的藥學產物(pharmaceutical products)，紅血球聚集發生。
藥學產物經常被冷凍乾燥(lyophilized)，而因此在非經腸道注射之前，需要使用一溶液予以復原(reconstituted)。然而，當經冷凍乾燥的產物使用低離子強度的溶液予以復原時，所形成的製品(the resultant preparation)亦可造成紅血球聚集。雖然相對於供注射用的無菌水(sterile water for injection,sWFI)，使用生理鹽水溶液(normal saline solution)(0.9% NaCl)來復原經冷凍乾燥的餅塊(lyophilized cake)會提供額外的離子強度，所形成的藥物溶液可能是高滲壓的(hypertonic)並且在注射之時可能會具有非所欲的副作用(undesirable side effects)。
因此，對於一可被用來復原經冷凍乾燥的餅塊或稀釋藥學溶液的溶液仍存在有一需要，俾以提供一供注射用之所形成的製品對於血漿而言是等滲壓的並且具有足夠的離子強度，而使得它並不會造成紅血球聚集。
 發明概要
本發明提供下列發現：紅血球凝集是由與血液接觸之低離子強度溶液所造成。因此，當藥學配方是藉由於低離子強度溶液(諸如5%右旋糖、3%聚葡萄糖或sWFI)內的復原或稀釋而被配製以供靜脈注射時，所形成的製品可能具有對於血液而言是大約等滲壓(isotonic)的必要體積莫耳滲透濃度(requisite osmolarity)，但它們通常不具有一足以防止凝集的離子強度。在另一方面，當藥學配方是藉由使用高離子強度溶液[諸如鹽水溶液(0.9%NaCl或154mM NaCl)]的復原或稀釋而被配製以供靜脈內注射時，所形成的製品可能具有一足夠的離子強度以防止凝集，但它可能具有一對於血液而言是高滲壓的體積莫耳滲透濃度，因而造成紅血球(RBCs)的脫水(dehydration)、靜脈發炎(venous inflammation)和/或可能地血栓性靜脈炎(thrombophlebitis)，如果重複的注射是頻繁的或長期的話。
在一個方面，本發明提供一種用於配製一藥學配方以供靜脈內注射的方法，該方法包括將一大約25 mM至大約150 mM的氯化鈉溶液加入至該藥學配方，藉此而形成一被配製以供靜脈內注射的配方，其中該被配製的配方對於血漿而言是大約等滲壓的，或者對於血漿而言是稍微低滲壓的或稍微高滲壓的，以及其中該被配製的配方具有一足夠的離子強度以防止紅血球凝集(或紅血球聚集)。
該被配製的配方對於血漿而言是大約等滲壓的，例如，當它具有一從大約270 mOsm/L至大約330 mOsm/L的體積莫耳滲透濃度時。該被配製的配方對於血漿而言是稍微低滲壓的，例如，當它具有一從大約220 mOsm/L至大約270 mOsm/L的體積莫耳滲透濃度時。該被配製的配方對於血漿而言是稍微高滲壓的，例如，當它具有一從大約330 mOsm/L至大約600 mOsm/L的體積莫耳滲透濃度時。
在一個方面，該被配製的配方具有一離子強度是足以防止紅血球凝集的，例如，當它具有至少大約25 mEq/L的Na＋ 與Cl－ 離子時。在另一個方面，該被配製的配方具有一離子強度是足以防止紅血球凝集的，例如，當它具有至少大約40 mEq/L的Na＋ 與Cl－ 離子時。在另一個方面，該被配製的配方具有一離子強度是足以防止紅血球凝集的，例如，當它具有至少大約40 mEq/L的Na＋ 與Cl－ 離子並且低於大約150 mEq/L的Na＋ 與Cl－ 離子時。在另一個方面，該被配製的配方具有一離子強度是足以防止紅血球凝集的，例如，當它具有一離子強度當就導電度予以測量是至少大約2.5 mS/cm時。在另一個方面，該被配製的配方具有一離子強度是足以防止紅血球凝集的，例如，當它具有一離子強度當就導電度予以測量是至少大約4.0 mS/cm時。
要被配製以供注射的該藥學配方可以是，例如，一非液體配方(non－liquid formulation)或一溶液配方。一非液體配方可因此藉由一具有一氯化鈉濃度是大約25－150 mM、25－100 mM、25－80 mM、25－40 mM、25－35 mM、25－30 mM，或大約40 mM的氯化鈉溶液而被復原成溶液。一液體或一溶液配方可因此藉由一具有一氯化鈉濃度是大約25－150 mM、25－100 mM、25－80 mM、25－40 mM、25－35 mM、25－30 mM或大約40 mM的氯化鈉溶液而被稀釋。一非液體配方可以是，例如，一經冷凍乾燥的配方。
在一個方面，該被加入的氯化鈉溶液包含有從大約40 mM至大約150 mM氯化鈉。在一個方面，該被加入的氯化鈉溶液基本上是由從大約40 mM至大約150 mM氯化鈉所構成。在一個方面，該被加入的氯化鈉溶液包含有大約40 mM氯化鈉。在一個方面，該被加入的氯化鈉溶液基本上是由一個40mM氯化鈉溶液所構成。在一個方面，該被加入的氯化鈉溶液基本上是由一溶液(具有一是大約40 mM±10 mM氯化鈉的氯化鈉溶液)所構成。
在一個方面，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方不含有一可估計數量之一離子化鹽類(ionizing salt)。一離子化鹽類之一可估計數量可以是，例如，一大於大約5 mM的數量。在另一個方面，一離子化鹽類之一可估計數量可以是，例如，一大於大約25 mM的數量。若該藥學配方是一經冷凍乾燥的配方，當該經冷凍乾燥的配方於水中被復原時，它不含有一可估計數量之一離子化鹽類，如果它不含有高於，例如，5 mM或25 mM之一離子化鹽類。
在一個方面，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方包含有組胺酸(histidine)、甘胺酸(glycine)、蔗糖(sucrose)以及聚山梨醇酯(polysorbate)。在另一個方面，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方包含有組胺酸、甘胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯以及一治療性蛋白質(therapeutic protein)。在此處，一治療性蛋白質可以是，例如，一被用於治療凝血障礙(clotting disorders)或用於止血(hemostasis)的蛋白質，包含但不限於第七因子(Factor VII)、第八因子(Factor VIII)、第九因子(Factor IX)、第十三因子(Factor XIII)、抗體、它們的相關類似物(related analogs)，以及它們的衍生物。在另一個方面，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方包含有組胺酸、甘胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯以及第九因子[包含重組型第九因子(rFIX)]。如此處所使用的，第九因子可包含：第九因子之修改版(modified version)，包含例如，聚乙二醇化第九因子(PEGylated Factor IX)；包含有第九因子的蛋白質融合體(protein fusions)，諸如白蛋白－第九因子(albumin－Factor IX)或免疫球蛋白(immunoglobin)[它的整體(whole)或領域(domains)]－第九因子；以及糖基化第九因子(glycosylated Factor IX)。
在一個方面，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方是一經冷凍乾燥的配方，當就它是於水中被復原[呈一體積是相同於填充體積(fill volumn)，亦即該配方在冷凍乾燥之前的體積]來作測量，該配方包含有：(a)從大約5 mM至大約30 mM的組胺酸；(b)從大約0.1M至大約0.3M的甘胺酸；(c)從大約0.5至大約2百分比的蔗糖；以及(d)從大約0.001至大約0.05百分比的聚山梨醇酯(或從大約0.005至大約0.05百分比)。在一個方面，當就它是於水中被復原來作測量，該配方可進一步包含有：(e)從大約0.1 mg/mL至大約100 mg/mL或更多之一治療性蛋白質，或從大約10、50、100、200、300、400、500、1000、2000 IU/mL[國際單位/mL(international units/mL)]或更多之一治療性蛋白質。在一個方面，當就它是於水中被復原來作測量，該配方可進一步包含有：(e)從大約0.1 mg/mL至大約100 mg/mL或更多的第九因子，或從大約0.4 mg/mL至大約20 mg/mL的第九因子，或從大約10、50、100、200、300、400、500、1000、2000 IU/mL(國際單位/mL)或更多的第九因子。
在一個方面，本發明提供一種用於防止由靜脈內注射所造成的紅血球凝集的方法，該方法包括使用一大約25 mM至大約150 mM的氯化鈉溶液來復原或稀釋一藥學配方，而使得被復原的或被稀釋的藥學配方具有一離子強度足以防止當該被復原的或被稀釋的藥學配方藉由靜脈內注射被投藥給一個體之時有紅血球凝集。
在一個方面，本發明提供一種用於配製一經冷凍乾燥的藥學配方以供靜脈內注射的方法，該方法包括使用一大約25 mM至一大約150 mM的氯化鈉溶液來復原該經冷凍乾燥的藥學配方，而使得在復原之後，該配方具有一離子強度以防止紅血球凝集以及一為大約等滲壓的(或稍微高滲壓的或稍微低滲壓的)的體積莫耳滲透濃度。
在一個方面，該經冷凍乾燥的配方是使用該氯化鈉溶液予以復原，其中被用於復原的該氯化鈉溶液的體積是少於冷凍乾燥前的配方(formulation pre－lyophilization)的體積(亦即填充體積)。以此方式，本發明提供一用於減少要被注射的配方之體積的方法。
在一個方面，該經冷凍乾燥的配方是使用該氯化鈉溶液予以復原，其中被用於復原的該氯化鈉溶液的體積是大於冷凍乾燥前的配方的體積(亦即填充體積)。以此方式，本發明提供一用於維持要被注射的配方之等滲壓性(isotonicity)的方法。
例如，一經冷凍乾燥的配方可使用一體積大於該冷凍乾燥前的配方之體積的氯化鈉溶液予以復原，諸如當該冷凍乾燥前的配方體積是4 mL時，以5 mL的氯化鈉來復原。例如，一於4 mL水中被復原之經冷凍乾燥的4 mL配方是一含有10 mM組胺酸、260 mM甘胺酸、1%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯的等滲壓溶液(isotonic solution)，它大約是300 mOsm/L。但是若該經冷凍乾燥的配方是使用4 mL之一40 mM NaCl(80 mOsm/L)溶液予以復原，那麼所形成的配方會具有一稍微高滲壓的溶液(300 mOsm/L＋80 mOsm/L＝380 mOsm/L)。但若該經冷凍乾燥的配方是使用5 mL之一40 mM NaCl溶液予以復原，那麼所形成的溶液是大約8 mM(8 mOsm/L)組胺酸、208 mM(208 mOsm/L)甘胺酸、0.8%(24 mOsm/L)蔗糖、0.004%(可忽略的體積莫耳滲透濃度)聚山梨醇酯以及40 mM(80 mOsm/L)NaCl，這大約是320 mOsm/L。因此，藉由以一體積大於填充體積的氯化鈉溶液來復原一大約等滲壓的冷凍乾燥前配方，本發明可以提供一所形成的溶液仍然是大約等滲壓的。換言之，以一體積少於或大約相等於填充體積的氯化鈉溶液來復原一大約等滲壓的冷凍乾燥前配方可以形成一稍微高滲壓的溶液。為避免這個，本發明提供一種用以維持等滲壓性的方法，它是藉由以一呈一體積是大於冷凍乾燥前的配方之體積的氯化鈉溶液來復原一經冷凍乾燥的配方。
在一個方面，本發明提供一種用以維持一經冷凍乾燥的配方在復原後之等滲壓性的方法，該方法包括將一經冷凍乾燥的配方復原於一比冷凍乾燥前配方之體積要大至少20%的體積內，其中該冷凍乾燥前的配方是大約等滲壓的，而使得被復原的配方是大約等滲壓的並且具有一足夠的離子強度以防止紅血球凝集。藉由將一經冷凍乾燥的配方復原於一大於它的冷凍乾燥前體積(pre－lyophilization volume)的體積內，相較於冷凍乾燥前，經冷凍乾燥的餅塊對於體積莫耳滲透濃度的貢獻(contribution)相對於因復原而所致的體積之增加係呈正比例地被降低。例如，一於一體積X內具有一為300 mOsm/L的滲壓性之冷凍乾燥前配方，若被復原於一具有體積Y(比體積X要大20%)的溶液中，該300 mOsm/L在體積Y中因而成為240 mOsm/L(由於體積上之一20%增加而在體積莫耳滲透濃度上有一20%減少)。若具有體積Y的溶液是一氯化鈉溶液，那麼該氯化鈉溶液對於滲壓性的貢獻是位於溶液中的氯化鈉的濃度之兩倍。例如，若具有體積Y的溶液是40 mM，那麼被復原的溶液具有一滲壓性是240 mOsm/L加上80 mOsm/L，它大約是等滲壓的，而且它具有一足夠的離子強度以防止紅血球聚集。
在一個方面，本發明提供一種用於配製一經冷凍乾燥的第九因子配方以供靜脈內注射的方法，該方法包括將一大約25 mM至大約150 mM的氯化鈉溶液加入至該經冷凍乾燥的第九因子配方，藉此而形成一被配製以供靜脈內注射的配方，其中該被配製的配方對於血漿而言是大約等滲壓的，或者對於血漿而言是稍微低滲壓的或稍微高滲壓的，並且其中該被配製的配方具有一足夠的離子強度以防止紅血球凝集。在一個方面，該經冷凍乾燥的第九因子配方，當就於水中被復原來作測量時，包含有：(a)從大約5 mM至大約30 mM的組胺酸；(b)從大約0.1 M至大約0.3 M的甘胺酸；(c)從大約0.5至大約2百分比的蔗糖；(d)從大約0.001至大約0.05百分比的聚山梨醇酯；以及(e)從大約0.4 mg/mL至大約20 mg/mL的第九因子，或從大約0.1 mg/mL至大約100 mg/mL或某種其他可溶數量的第九因子，或從大約10 IU/mL至大約500 IU/mL的第九因子，或從大約10 IU/mL至大約5000 IU/mL的第九因子。在一個方面，一大約40 mM的氯化鈉溶液被加入至該經冷凍乾燥的第九因子配方。在一個方面，大約5 mL的該大約40 mM氯化鈉溶液被加入至該經冷凍乾燥的第九因子配方。在一個方面，該經冷凍乾燥的第九因子配方當就它是於水中被復原來作測量時包含有大約10 mM的組胺酸、大約0.26M的甘胺酸、大約1%的蔗糖以及大約0.005%的聚山梨醇酯。
在一個方面，本發明提供一種藥學套組，它包含有：(a)一含有一經冷凍乾燥的餅塊之小瓶，其中若該經冷凍乾燥的餅塊於5 mL的水中被復原，溶液會包含有：(i)從大約5 mM至大約30 mM的組胺酸；(ii)從大約0.1 M至大約0.3 M的甘胺酸；(iii)從大約0.5至大約2百分比的蔗糖；(iv)從大約0.001至大約0.05百分比的聚山梨醇酯；以及(v)從大約0.4 mg/mL至大約20 mg/mL的第九因子，或從大約0.1 mg/mL至大約100 mg/mL或某種其他可溶數量的第九因子，或從大約50 IU/mL至大約500 IU/mL的第九因子，或從大約10 IU/mL至大約5000 IU/mL的第九因子；(b)一25 mM至大約150 mM的氯化鈉溶液；以及(c)關於使用該氯化鈉溶液來復原該經冷凍乾燥的餅塊的指引(instruction)，而使得在復原之後所形成的溶液是大約等滲壓的，並且具有一足夠的離子強度以防止在靜脈內注射之時的紅血球聚集。
在一個方面，本發明提供一種藥學套組，它包含有：(a)一含有一經冷凍乾燥的餅塊之小瓶，其中若該經冷凍乾燥的餅塊於4 mL的水中被復原，溶液會包含有：(i)大約10 mM的組胺酸；(ii)大約0.26M的甘胺酸；(iii)大約1百分比的蔗糖；(iv)大約0.005百分比的聚山梨醇酯80；以及(v)從大約50 IU/mL至大約5000 IU/mL的第九因子；(b)一大約40 mM的氯化鈉溶液；以及(c)關於使用大約5 mL之一大約40 mM氯化鈉溶液來復原該小瓶中之該經冷凍乾燥的餅塊的指引，而使得在復原之後所形成的溶液包含有：(i)從大約7或8至大約10 mM的組胺酸；(ii)從大約200至大約210 mM的甘胺酸；(iii)從大約0.7%至大約0.9%的蔗糖；(iv)大約0.004%的聚山梨醇酯80；(v)從大約50 IU/mL至大約5000 IU/mL的第九因子；以及(vi)大約40 mM的NaCl。
圖式簡單說明
第1圖顯示來自被描述於實施例3中的實驗之紅血球沉降結果(erythrocyte sedimentation results)。紅血球沉降是使用修改的韋斯特格倫氏法(modified Westergren method)之一改編(adaptation)而在60分鐘之時予以測量(參見實施例2)，其中被收集於EDTA中的人類血液被1：4被混合以測試溶液。在60分鐘之後，以mm計之介於零標記(zero mark)以及紅血球：血漿介面之間的距離被測量出。橫向長條(horizontal bars)表示來自一總數為12個捐贈者之平均值(mean)，而直向括組(vertical brackets)代表標準偏差(standard deviation)。結果是合併自4個獨立的實驗，每個實驗評估來自於3個捐贈者的血液。
第2圖顯示一針對使用NaCl溶液予以復原的BeneFIX配方之紅血球沉降評估。當被用來復原現今市售的BeneFIX產物或BeneFIX之一新穎配方(BeneFIX－R，其中在冷凍乾燥之前，填充溶液(fill solution)是由4 mL所構成並且具有10 mM組胺酸、260 mM甘胺酸、1%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80的濃度；而在冷凍乾燥之後，它於5 mL的40 mM氯化鈉中被復原，而使得在復原後BeneFIX－R包含有40 mM NaCl、8 mM組胺酸、208 mM甘胺酸、0.8%蔗糖，以及0.004%聚山梨醇酯)之時，一個40 mM NaCl溶液是足以防止紅血球凝集的。
 較佳實施例之詳細說明
本發明提供用於配製供注射用之藥學配方(特別地，能立即供靜脈內注射用之製品)的方法，該藥學配方不會造成紅血球凝集、溶血和/或細胞萎縮。為防止凝集，一能立即供注射用的藥學配方需要具有一足夠的離子強度。為防止溶血或細胞萎縮，一能立即供注射用的藥學配方對於血漿而言需要是大約等滲壓的。本發明提供配製供用於注射之藥學配方的方法，該供用於注射之藥學配方具有足夠的離子強度以防止凝集以及必要的滲壓性(requisite tonicity)以防止明顯的溶血或細胞脫水或萎縮。本案方法涉及使用大約是25 mM至大約150 mM的氯化鈉溶液來供復原經冷凍乾燥的餅塊(或其他非液體藥學配方)成為溶液或稀釋藥學配方溶液。無論該氯化鈉溶液是被用於復原或用於稀釋，特定的氯化鈉溶液的加入形成一供用於注射的藥學配方，它對於血漿或血液而言是大約等滲壓的，並且具有足夠的離子強度以防止注射時(特別是靜脈內注射時)的紅血球聚集。
術語
如此處所用的，一溶液的“重量莫耳濃度(molality)”是每千克的溶劑中之一溶質的莫耳數(the number of moles of a solute per kilogram of solvent)。
如此處所用的，一溶液的“體積莫耳濃度(molarity)”是每公升的溶液中之溶質的莫耳數(the number of moles of solute per liter of solution)。
如此處所用的，一“滲透莫耳(osmole)”是一物質(在理想溶液中)產生會使溶劑的凝固點(freezing point)降低1.86K的那個粒子數目(that number of particles)[亞佛加厥數(Avogadro’s number)]之數量。
如此處所用的，一溶液的“重量莫耳滲透濃度(osmolality)”是每千克的溶劑中之溶質的滲透莫耳之數目(the number of osmole)。重量莫耳滲透濃度是存在於溶液中的粒子的數目之一測量(measure)，而與該等粒子的尺寸或重量無關。它可以僅藉由該溶液之一只依賴於粒子濃度的性質而被測量出。這些性質是蒸氣壓降低(vapour pressure depression)、凝固點降低(freezing point depression)、沸點升高(boiling point elevation)以及滲透壓(osmotic pressure)，並且集體地被稱為依數性質(colligative properties)。
如此處所用的，一溶液的“體積莫耳滲透濃度(osmolarity)”是每公升的溶液中之溶質的滲透莫耳之數目。
如此處所用的，一被預備(readied)或被配製以供注射之“藥學配方”可以是任一種意欲被投藥給一個體的藥物。例如，一藥學配方可以是一經冷凍乾燥的餅塊、一溶液、一粉末或一固體。該配方，若非呈液體形式，是使用本發明之一NaCl溶液而被復原成溶液。若該配方是呈液體形式，該配方是使用本發明之一NaCl溶液予以稀釋或混合。
離子強度(ionic strength)
離子強度是一電解質溶液(electrolyte solution)(一具有正與負荷電離子被溶解於內的液體)的一種特性。它典型地被表示為一電解質的離子之間的平均靜電交互作用(average electrostatic interactions)。一電解質的離子強度是藉由將各個離子的重量莫耳濃度(每單位質量的溶劑中之物質的數量)乘以它被平方化之價數所得到的總數之一半。
離子強度與電解質的濃度是密切相關的，並且指出位在一特定的離子上的電荷是如何有效地被一電解質中的其他離子[所謂的離子氛圍(ionic atmosphere)]所遮蔽或安定化。離子強度與電解質濃度之間的主要差異是：若某些離子是更高電荷的，前者是較高的。例如，一含有被完全地解離(被分解)的硫酸鎂(Mg2＋ SO4 2－ )之溶液比一具相同濃度之含有氯化鈉(Na＋ Cl－ )的溶液具有4倍以上的離子強度。在該二者之間的另一個差異是：離子強度反映出自由離子(free ions)的濃度，而非只是有多少鹽類被加入一溶液。有時一鹽類可能被溶解但是個別的離子仍然成對地被結合在一起，類似於溶液中之無電荷的分子。在這個情況下，離子強度要比鹽類濃度更低。
就本發明而言，藥學製品被配製以供注射，而使得它們不但是等滲壓的，而且具有一足夠的離子強度以防止RBC凝集。一能立即供注射用的製品(亦即，一使用本發明的NaCl溶液予以復原之經冷凍乾燥的餅塊或一使用本發明的NaCl溶液予以稀釋的藥物溶液)之一足夠的離子強度可具有，例如，每公升至少大約25毫當量(mEq/L)的Na＋ 與Cl－ 離子。在一個具體例中，一足夠的離子強度是至少大約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或至少大約40 mEq/L的Na＋ 與Cl－ 離子。
離子強度亦可依據一溶液的導電度(conductivity)而被描述。導電度是一物質或溶液要傳導電流的能力。儀器藉以來測量導電度的原理是簡單的－兩個板片(plates)被置放於樣品中，一電位被施加跨過該等板片[通常是一正弦波電壓(sine wave voltage)]，而電流被測量。導電度(G)，電阻率(resistivity,R)的倒數，是依據歐姆定律(Ohm’s law)G＝I/R＝I(安培)/E(伏特)]而從電壓與電流數值被決定出。
因為溶液中的離子上的電荷會促進電流的電導(conductance)，一溶液的導電度是正比於它的離子濃度。然而，在某些情況中，導電度可能與濃度不直接有相關。然而，對於氯化鈉溶液而言，導電度是直接地正比於離子濃度。導電度的基本單位是西門子(siemens,S)，先前被稱為姆歐(mho)。因為一測試樣品的幾何學(geometry)會影響導電度值(conductivity values)，標準化的量測(standardized measurements)被表示為比導電度單位(specific conductivity units)(S/cm)以補償電極容積(electrode dimensions)上的差異(variations)。比導電度(Specific conductivity)(C)僅是被測量到的導電度(G)與電極電池常數(electrode cell constant)(L/A)的乘積，其中L是介於電極之間的液體柱(the column of liquid)的長度，而A是電極的面積。C＝G×(L/A)。若該電池係數是1 cm－1 ，比導電度是相同於該溶液被測量出的導電度。雖然電極的形狀會變化，一電極可永遠以一相等的理論電池(equivalent theoretical cell)來代表。
因此，在一個具體例中，一可立即供注射用的製品之一足夠的離子強度可具有，例如，至少大約一為大約4 mS/cm或更高的導電度。在另一個具體例中，一能立即供注射用的溶液之足夠的離子強度是至少大約2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8或至少大約3.9 mS/cm。
一關於一溶液是否具有一足夠的離子強度以防止紅血球凝集的操作定義(operational definition)亦可被用來解釋術語“足夠的離子強度”。例如，這可以根據一關於將一測試溶液加入至全血並且觀察紅血球沉降的距離之實驗。(參見實施例2；經改編之修改的韋斯特格倫氏法)。在一個具體例中，若一測試溶液當呈一為4：1的比例被混合以全血時，在60分鐘之下會提供一小於大約10 mm的紅血球沉降(例如，參見實施例2，第1圖與第2圖)，那麼該測試溶液具有一足夠的離子強度以防止紅血球凝集。在另一個具體例中，若一測試溶液當呈一為4：1的比例被混合以全血時，在60分鐘之下會提供一小於大約5 mm的紅血球沉降，那麼該測試溶液具有一足夠的離子強度以防止紅血球凝集。
溶液體積莫耳滲透濃度(Solution osmolaritv)
本發明的方法提供供用於注射的藥學製品，它對於血液而言是大約等滲壓的。為了決定一藥學製品對於血液而言是否是大約等滲壓的，吾人要計算有關於一溶液的全部化學組份(包含稀釋劑)的體積莫耳滲透濃度。供注射用的藥學製品[非經腸道的溶液(parenteral solutions)]的滲透莫耳濃度(osmolar concentration)可以對人體的血液細胞與血管產生不利的效用(adverse effects)。對於液體以及經溶解的或經稀釋的藥品之滲壓性(tonicity)可以被計算出，它被表示為每公升液體的毫滲透莫耳(milliosmoles per liter of fluid)(mOsm/L)之一數值(numerical value)。此一數值亦被知之為體積莫耳滲透濃度。血液的體積莫耳滲透濃度範圍落在285以及310 mOsm/L之間。當低滲壓的或高滲壓的溶液被注射至血液中時，液體移進或移出細胞，這可造成各種不同的負面效應。
液體體積莫耳滲透濃度部分地是根據滲透作用(osmosis)與滲透壓(osmotic pressure)的觀念。滲透作用是溶質(被溶解的粒子)的擴散或液體通過諸如血管或細胞膜的半透膜(semipermeable membranes)的轉移。滲透壓(它會促進分子跨越薄膜的輸送)被表示成滲透莫耳濃度(osmolar concentration)，並且當與諸如血液或血漿之生物流體(biological fluids)相比較時，被稱為低滲透的(hypo－osmotic)[低滲壓的(hypotonic)]、等滲透的(iso－osmotic)[等滲壓的(isotonic)]或高滲透的(hyper－osmotic)[高滲壓的(hypertonic)]。術語“滲壓性(tonicity)”以及“滲透壓(osmotic pressure)”通常被視為是同義的。
滲透壓是要對抗水因應“滲透梯度(osmotic gradient)”(亦即位在薄膜的兩側之有差異的粒子濃度)而通過一半透膜的移動所需要之靜水壓(hydrostatic pressure)[或液壓(hydraulic pressure)]。血清體積莫耳滲透濃度(serum osmolality)可以藉由使用一滲透壓計(osmometer)而被測量或者它可以被計算成存在於溶液中的溶質的濃度之總和。在實驗室被測量到的數值通常被稱為重量莫耳滲透濃度。從溶質濃度被計算出的數值被實驗室報導為體積莫耳滲透濃度。滲透莫耳間隙(osmolar gap)是介於這兩個數值之間的差異。
在此處，滲壓性以及滲透壓是被同義地看待的，並且是被廣義地瞭解的。滲壓性可以意指有效的重量莫耳滲透濃度，並且相等於一溶液中的溶質之濃度的總和，該等溶質具有施展一跨越一薄膜(包含一細胞膜)的滲透力之能力。嚴格來說，重量莫耳滲透濃度是一特定溶液的性質而與任何薄膜無關。滲壓性是一溶液相對於一特定薄膜的性質。然而，本發明應意指對於生物溶液(諸如血液或血漿)而言是等滲壓的溶液，而這個論及應包含下列意義：對於一位於血液或血漿或其他生物溶液中的細胞之細胞膜而言，該特定溶液與血液或血漿是等滲壓的。
“滲壓性”之一操作定義可被用來解釋該術語。這可以根據一個將一測試溶液加入至全血並且觀察結果的實驗。若全血中的RBCs膨脹並破裂(rupture)，該測試溶液被稱為相較於正常血漿(normal plasma)是低滲壓的。若RBCs萎縮並變成圓鋸齒狀的(crenated)，該測試溶液被稱為相較於正常血漿是高滲壓的。若RBC維持相同，該測試溶液被稱為與血漿是等滲壓的。RBC細胞膜是參考薄膜(reference membrane)。例如，被置放於生理鹽水(normal saline)(亦即0.9%氯化鈉)中的全血不會膨脹，而因此生理鹽水被稱為是等滲壓的。
等滲壓性溶液的特性
本發明提供用於配製或預備藥學配方以供注射至一個體中之方法，其中該等配方被配製成溶液，該等溶液是：(1)對於血液(或血漿或其他生物流體)而言是大約等滲壓的或者不是如此高滲壓的或低滲壓的而不致於造成明顯的溶血、血栓(thrombosis)或血管刺激(vessel irritation)；以及(2)具有足夠的離子強度以防止紅血球聚集。
在一個具體例中，能立即供注射用之等滲壓的(對於血液而言)藥學配方具有一大於大約270 mOsm/L並且低於大約330 mOsm/L的滲壓性或體積莫耳滲透濃度。在一個具體例中，能立即供注射用之等滲壓的藥學配方具有一大於大約270 mOsm/L並且低於大約328 mOsm/L的滲壓性或體積莫耳滲透濃度。
雖然諸如0.9%氯化鈉以及5%右旋糖的溶液是等滲壓的，當它們被用來復原或稀釋許多藥學配方時，所形成的溶液可能不具有足夠的離子強度以防止紅血球凝集(就5%右旋糖而言)或可能具有太高的離子強度而使得所形成的溶液是高滲壓的。因此，本發明的方法使用供用於稀釋或復原的溶液，它含有一最小濃度的氯化鈉，俾以提供：(a)一足夠的離子強度以緩和(mitigate)紅血球聚集，以及(b)一足夠的滲壓性以防止溶血，以及一最大濃度的氯化鈉，俾以提供(c)一形成的滲壓性是不會大到以致於是高滲壓的溶液。再者，本發明的方法使用供用於稀釋或復原的溶液，它可以提供一足夠的離子強度以及對於血液的等滲壓性，而同時對於藥學製品亦維持一實用的注射體積(practical injection volume)。
低滲壓性溶液的特性
本發明提供用於配製藥學配方以供注射至一個體中的方法，其中該等配方被配製成溶液，該等溶液對於血液而言不是低滲壓的或者不是如此低滲壓的(亦即對於血液而言是稍微低滲壓的)而不致於造成明顯的溶血。在一個具體例中，被認為對於血液而言是稍微低滲壓之能立即供注射用的藥學配方可能具有一低於大約270 mOsm/L並且大於大約240 mOsm/L之滲壓性或體積莫耳滲透濃度。在一個具體例中，被認為對於血液而言是稍微低滲壓之能立即供注射用的藥學配方可能具有少於大約270 mOsm/L並且大於大約220 mOsm/L之滲壓性或體積莫耳滲透濃度。
低滲壓性溶液的實例包含許多使用無菌水而被預備以供注射的藥學製品。當低滲壓性溶液被注射時，一流體移動(fluid shift)發生，而水被移動至靜脈的內皮細胞以及血液細胞中。吸收太多水的細胞會爆裂(burst)，而因此低滲壓性溶液的注射可造成血管刺激、靜脈炎(phlebitis)以及溶血。
高滲壓性溶液的特性
本發明提供用於配製藥學配方以供注射至一個體中的方法，其中該等製品被配製成的溶液，該等溶液對於血液而言不是高滲壓的或者不是如此高滲壓的(亦即稍微高滲壓的)而不致於造成明顯的血栓和/或血管刺激。在一個具體例中，被認為是稍微高滲壓之能立即供注射用的藥學配方可能具有一大於大約340 mOsm/L並且低於大約600 mOsm/L的滲壓性或體積莫耳滲透濃度。在一個具體例中，被認為是稍微高滲壓之能立即供注射用的藥學配方可能具有一大於大約340並且少於大約375、400、425、450、475、500或大約575 mOsm/L的滲壓性或體積莫耳滲透濃度。一般而言，高滲壓性溶液展現一大於大約340 mOsm/L的滲壓性。具有一為大於大約600 mOsm/L的體積莫耳滲透濃度之溶液在注射之時應小心地被使用。
非所欲的高滲壓性溶液之實例包含許多使用10%右旋糖而被預備以供注射用的藥學製品，或具有多種會影響體積莫耳滲透濃度之添加劑的藥學製品。當高滲壓性溶液被注射時，一流體移動發生，而水從靜脈的內皮細胞以及血液細胞中被吸出。損失太多水的細胞會萎縮，而因此高滲壓性溶液的注射可造成血管刺激、靜脈炎以及血栓。
pH值
血液的pH值範圍落在大約7.35至大約7.45，這被視為是中性的。具有一pH值低於7的藥學製品被視為是酸性藥物(acidic frugs)，而那些具有一pH值低於4.1者被視為是非常酸性的。具有一pH值高於7.5的藥物被視為鹼性(basic)或鹼性(alkaline)藥物，而那些具有pH值高於9.0者被視為是非常鹼性的(basic or alkaline)。非常酸性或非常鹼性的藥物溶液可造成靜脈炎以及血栓。因此，在一個具體例中，本發明提供用於復原經冷凍乾燥的藥物配方或用於稀釋液體藥物配方以預備這些供靜脈內注射用的配方之氯化鈉溶液，其中該被預備以供注射用的製品：(1)不具有一小於4.1或大於9.0的pH值，(2)具有一足夠的離子強度以防止紅血球聚集，以及(3)對於血液而言是大約等滲壓的(或稍微高滲壓的或低滲壓的)，而使得溶血或皺縮(crenation)不會發生在RBC上。然而，對於溶液是否具有一足夠的離子強度以防止紅血球聚集而言，一溶液的pH值不是一個考量。換言之，若一經冷凍乾燥的配方當以水予以復原時會具有一小於4.1或大於9.0的pH值，這不會妨礙使用一用於復原的氯化鈉溶液俾以防止紅血球凝集。
計算體積莫耳滲透濃度
任何藥學製品的體積莫耳滲透濃度可以藉由使用下列公式被計算出：體積莫耳滲透濃度＝(物質的重量(g)除以物質的分子量(g/L))乘以物種的數目乘以1000作為毫體積莫耳滲透濃度。術語“物種”是指當溶解發生時所形成的離子或化學物種的數目。
立即可用的或被配製以供注射的藥學配方本發明提供用於將經冷凍乾燥的藥物產物復原成溶液的方法，俾以配製供注射至一個體中的藥物產物。因為具有一足夠的離子強度以及一對於血液而言是大約等滲壓的滲壓性，該被復原的藥物產物是能立即供注射用的。
本發明的方法亦有關於稀釋藥物溶液，俾以配製供注射至一個體中的藥物溶液。因為具有一足夠的離子強度以及因為對於血液而言是大約等滲壓的，經稀釋的藥物溶液是能立即供注射用的。
在一個具體例中，經冷凍乾燥的或乾燥的藥物產物/配方，若於水中被復原，會具有一為大約100 mOsm/L至大約360 mOsm/L的體積莫耳滲透濃度。因為本發明使用大約25 mM至大約150 mM的氯化鈉溶液而提供用於復原的方法，從業者(practitioner)應根據被復原成氯化鈉溶液之經冷凍乾燥的藥物產物之被預期的合併體積莫耳滲透濃度(expected combined osmolarity)來使用一特定的氯化鈉溶液。因此，例如，若一經冷凍乾燥的藥物產物如於水中被復原時會具有一為大約300 mOsm/L的體積莫耳滲透濃度，那麼用於復原之NaCl溶液應該是大約25 mM至大約30 mM。在另一個實例中，若一經冷凍乾燥的藥物產物如於水中被復原時會具有一為大約100 mOsm/L的體積莫耳滲透濃度，那麼用於復原的NaCl溶液應該是大約25 mM至大約130 mM。
在一個具體例中，一要藉由本案方法而被配製以供注射的藥物產物(不論是經冷凍乾燥的或呈溶液)不含有HES[羥基乙基澱粉(hydroxyethyl starch)]。含有HES的配方，儘管為了離子強度而使用NaCl溶液來復原或稀釋，在活體外的實驗中可造成紅血球沉降和凝集。在另一個具體例中，因為經改編之修改的韋斯特格倫氏法(參見實施例2)顯示NaCl的加入不會抵銷聚葡萄糖(dextrans)可能造成之增強的沉降之效應，一藉由本案方法而被配製以供注射的藥物產物不含有聚葡萄糖。
在一個具體例中，本發明提供用於配製一藥學製品以供靜脈內注射的方法，其中該藥學製品是一包含有一主要的增積劑(primary bulking agent)之經冷凍乾燥的餅塊。該主要的膨脹劑可以，例如，大部分地是非離子化的。非離子化的膨脹劑包含但不限於甘露糖醇(mannitol)、甘胺酸、蔗糖、乳糖、其他的雙醣(disaccharides)、治療性蛋白質或一配方本身的活性成分，或熟習此藝者所知的其他增積劑。非離子化的增積劑的濃度不會顯著地影響一溶液是否具有一足夠的離子強度以防止凝集。然而，它們的濃度對於體積莫耳滲透濃度有影響，而因此它們的濃度在滲壓性上可能具有一效用。例如，甘胺酸的濃度是相等於它對體積莫耳滲透濃度的貢獻，因此10 mM甘胺酸是等於10 mOsm/L。
一藥物配方中的蛋白質成分，包含活性成分，不會明顯地影響一溶液的離子強度或一溶液的體積莫耳滲透濃度。例如，假設一蛋白質分子量為50,000，並且假設配於1－2 mL溶液中的2.5 mg的該蛋白質要被注射。這是相等於0.05 mM，因此，該蛋白質不會可感知地有助於體積莫耳滲透濃度。
藥學製品亦通常含有界面活性劑(surfactants)，諸如聚山梨醇酯－80(polysorbate－80)。聚山梨醇酯－80以及其他的介面活性劑是大分子量分子，而因此通常存在於製品中的數量(諸如0.001%到0.01%)是太少而不致於可感知地有助於體積莫耳滲透濃度或離子強度。其他的介面活性劑包含Brij35、Brij30、Lubrol－pxTM 、Triton X－10、PluronicF127以及十二基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate,SDS)。
其他可能呈小數量存在於藥學配方中而不會可感知地有助於體積莫耳滲透濃度或離子強度之大分子量分子是聚合物，條件是它們不是類似硫酸聚葡萄糖(dextran sulfate)的鹽類。例示性聚合物包含聚葡萄糖、聚乙烯醇[poly(vinyl alcohol),PVA)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、明膠(gelatin)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)以及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)。
藥學配方通常亦含有蔗糖或其他的糖類或多元醇(polyols)，通常呈一為0－2、0－5或0－10%或更高的數量。例如，當配方不包含有一增積劑時，5－10%蔗糖可以被使用。一般而言，當一配方是經冷凍乾燥的，以及當該配方的數量在此被確認是百分比或體積莫耳濃度數量，這是意指一溶液在冷凍乾燥之前的百分比以及體積莫耳濃度(亦即填充數量)。因此，當一溶液具有1%蔗糖，這是相等於29.2 mM。因為蔗糖不會可感知地離子化或解離於溶液中，29 mM的蔗糖是相等於29 mOsm/L。其他不會可感知地離子化或解離於溶液中的糖類或多元醇包含甘油(glycerol)、木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)、甘露糖醇(亦可被使用作為一增積劑)、葡萄糖、肌醇(inositol)、棉子糖(raffinose)、麥芽三糖(maltotriose)、乳糖以及海藻糖(trehalose)。
藥學配方亦可含有緩衝劑。緩衝劑包含，例如，醋酸鹽(acetate)、檸檬酸鹽(citrate)、甘胺酸、組胺酸、磷酸鹽(鈉或鉀)、二乙醇胺(diethanolamine)以及Tris。緩衝劑包含那些維持一溶液pH值在一可接受的範圍內的試劑。諸如甘胺酸、組胺酸以及二乙醇胺的緩衝劑大部分是非離子化的，而因此它們的濃度是相等於體積莫耳滲透濃度，而在考量一預能立即供注射用的配方是否是大約等滲壓之時應予以謹記在心。諸如醋酸鹽與檸檬酸鹽的緩衝劑通常是鹽類而因此是離子化的，而它們的濃度對於計算它們對於一溶液的體積莫耳滲透濃度之貢獻而言要被乘算。
藥學配方可以基本上包含任何的活性成分，包含蛋白質、核酸、病毒以及化學化合物。這些分子大部分不會可感知地影響一要被注射的溶液之離子強度或體積莫耳滲透濃度。若這些分子是鹽類，就如小分子化合物是藥學鹽類，那麼它們可感知地影響離子強度和/或體積莫耳滲透濃度。
特定的胺基酸亦被發現於某些藥學配方中，並且被用作為抗凍劑(cryoprotectants)、冷凍保護劑(lyoprotectants)和/或增積劑。某些胺基酸(諸如組胺酸)是大部分非離子化的，而因此當計算一溶液的體積莫耳滲透濃度時，一配方內的胺基酸之濃度應予以謹記在心，而使得一能立即供注射用的配方對於血液而言是大約等滲壓的。
BeneFIX
BeneFIX是藉由一經遺傳工程化的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株而被製造出，該細胞株被廣泛地特性描述且被顯示是不含有傳染媒介物(infectious agent)的。被保存的細胞庫(the stored cell banks)是不含血液或血漿產物的。該CHO細胞株分泌重組型第九因子(rFIX)至一不含有任何衍生自動物或人類來源的蛋白質之限定細胞培養基(defined cell culture medium)中，以及該重組型第九因子是藉由一種不需要一單株抗體步驟的層析分析純化方法而被純化並生成一高純度的活性產物。為了額外的病毒安全性(viral safety)，一具有能留置具有表觀分子量(apparent molecular weights)>70,000的分子(諸如大型蛋白質以及病毒粒子)之能力的薄膜過濾步驟(membrane filtration step)被納入。藉由SDS－聚丙烯醯胺凝膠電泳評估(SDS－polyacrylamide gel electrophoresis evaluation)，BeneFIX主要地是一單一組份。效力(potency)[以國際單位I.U.(IU)]計]是使用一針對有關於第九因子濃縮物之世界衛生組織(WHO)國際標準的活體外一期血凝分析法(one－stage clotting assay)而被測定出。一個國際單位是存在於1 mL之被匯集的正常人類血漿中的第九因子活性之數量。BeneFIX的比活性(specific activity)是大於或相等於每毫克的蛋白質是180 IU。BeneFIX不是衍生自人類血液並且不含有防腐劑或被添加的動物或人類組份。
BeneFIX被配方成一無菌的非發熱性(nonpyrogenic)經冷凍乾燥的粉末製品。BeneFIX被意欲供靜脈內(IV)注射之用。它是呈單次使用的小瓶(single use vials)而可得到的，該等小瓶含有第九因子活性之被標示的數量[以國際單位(IU)被表示]。各個小瓶含有，例如，名義上是250、500，或1000 IU(或更多的，包含2000 IU)的第九凝固因子(coagulation Factor IX)(重組型)。在使用無菌水來復原經冷凍乾燥的藥物產物之後，500以及1000 IU劑量強度(dosage strengths)中的賦形劑(excipients)之濃度是10 mM L－組胺酸、1%蔗糖、260 mM甘胺酸、0.005%聚山梨醇酯80。在復原之後250 IU劑量強度中的濃度是那些為其他兩種劑型強度所具者的一半。500以及1000 IU劑型強度在復原之後是等滲壓的，而250 IU劑型強度在復原之後具有其他兩種劑型強度之一半的滲壓性。當復原之時，全部劑型強度生成一透明的無色溶液。
在一個具體例中，本發明提供用於配製要被注射至一個體中的BeneFIX的方法，其中BeneFIX被復原成一氯化鈉溶液，其中該氯化鈉溶液是大於大約25 mM並且少於大約150 mM。在一個具體例中，被用來復原BeneFIX的氯化鈉溶液是大約40 mM。在一個具體例中，一含有經冷凍乾燥的BeneFIX之小瓶被復原成大約4－5 mL之一25 mM－150 mM氯化鈉溶液。
再配方的BeneFIX (BeneFIX －R)
因為被復原於水中的BeneFIX的低離子強度，各種不同的再配方(reformulations)被做出[經再配方的BeneFIX(BeneFIX－R)]。目標是將足夠的離子強度加入BeneFIX配方，俾以緩和有關於RBC凝集的可能性。為了增高BeneFIX的離子強度，藉由將sWFI置換成復原溶液，氯化鈉可被併入經復原的產物中。另擇地，BeneFIX可藉由將NaCl加入至冷凍乾燥前的配方而被再配方，而使得復原可以仍藉由水來達成，但要冷凍乾燥鹽類溶液是更為困難的，而僅使用NaCl溶液來復原經冷凍乾燥的餅塊是更為可行的。對於其他的當使用sWFI來復原以防止凝集時不具有一足夠的離子強度之經冷凍乾燥的藥學製品而言，這亦是真實的。
在一個具體例中，BeneFIX－R可呈相同於BeneFIX之配方(10 mML－組胺酸、260 mM甘胺酸、1%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80)而被冷凍乾燥，而只有rFIX濃度會不同。BeneFIX－R原料藥物產物(bulk drug product)可能接而，例如，在每小瓶4 mL之下被充填以10 mM L－組胺酸、260 mM甘胺酸、1%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80，並被冷凍乾燥。當與現今的冷凍乾燥前的BeneFIX配方相比較時，當BeneFIX－R以一25－150 mM NaCl溶液(諸如使用40 mMNaCl)予以復原成每小瓶5 mL之時，賦形劑的濃度被降低達20%。這個策略造成一配方是：(1)等滲壓的，(2)具有足夠的離子強度以降低有關於RBC凝集的可能性，以及(3)降低有關於較高劑量的rFIX之注射體積。BeneFIX－R可以被提供以，例如，每小瓶250、500、1000以及2000 IU的rFIX之劑量強度。因此，在使用5 mL之一25－150 mM NaCl溶液來復原之後，所形成的BeneFIX－R配方溶液可以是：從大約7至大約9 mM組胺酸；從大約188至大約220 mM甘胺酸；從大約0.7%至大約0.9%蔗糖；以及大約0.004%聚山梨醇酯80。視一小瓶中的rFIX的數量而定，例如，250、500、1000或2000 IU，於5 mL之一NaCl溶液中的復原會分別地造成一為大約50、100、200或400 IU/mL的rFIX濃度。一被復原於5 mL之一40 mM NaCl溶液中的BeneFIX－R配方的體積莫耳滲透濃度是大約320 mOsm/L。
要被配製以供注射之例示性配方
重組型第九因子亦可被冷凍乾燥於被描述於美國專利案號6,372,716的配方中，該專利案在此被併入以作為參考資料以供所有的目的，包含被描述於該專利案中的配方。被描述於該專利案中的配方可與本發明被使用，其中該等配方不限於具有rFIX作為活性成分。因此，例如，可以使用25 mM－150 mM氯化鈉溶液予以復原以配製它們來供注射用之經冷凍乾燥的配方包括包含有下列的配方：甘胺酸、聚山梨醇酯、蔗糖、組胺酸以及一活性成分。例如，活性成分基本上可以是任何蛋白質、病毒、核酸或化學化合物。甘胺酸可以具有，例如，一大約0.1M到0.3M的濃度。聚山梨醇酯可以具有，例如，一大約0.001至大約0.05%的濃度。蔗糖可以具有，例如，一大約0.5%至大約2%的濃度。組胺酸可以具有，例如，一大約5 mM至大約30 mM的濃度。
在一個具體例中，一要使用25－150 mM氯化鈉溶液予以復原之經冷凍乾燥的配方包含有大約0.1到0.3M的甘胺酸、大約0.5到2%的蔗糖、0.001至大約0.05%的聚山梨醇酯、大約5至大約30 mM的組胺酸以及大約0.1至大約20 mg/mL的活性成分。活性成分可以是，例如，rFIX。在另一個具體例中，一要使用25－150 mM氯化鈉溶液予以復原之rFIX經冷凍乾燥的配方包含有大約0.13至大約3 mg/ml的rFIX或大約50至大約600 IU/mL的rFIX、大約0.26M的甘胺酸、大約10 mM的組胺酸、大約1%的蔗糖以及大約0.005%聚山梨醇酯。
實施例
被描述於下面的實施例被提供俾以例示說明本發明的方面，而不是為了限制本發明之目的而被納入。
實施例1：抗凝血劑以及配方組份在BeneFIX －相關的RBC凝集上的影響
存在有位於蝶型導管管路(butterfly catheter lines)以及注射器(syringes)內的BeneFIX－相關的RBC凝集之零星報導。對於來自於血友病(hemophilia)犬之血液的最近研究證實：在配方緩衝液中缺乏重組型人類FIX時，凝集會發生。因此本研究調查標準的抗凝血劑、不同的BeneFIX組份以及離子強度是否會影響BeneFIX－相關的凝集現象。
血液是得自於一群匿名的人類自願者，並且被收集於含有一標準的抗凝血劑[諸如乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸鈉或肝素(heparin)]的真空採血試管(Vacutainer tubes)(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)內。
為了測試凝集，位於真空採血試管中的血液樣品首先於一章動器(nutator)上被持續地混合。在一個48－井細胞培養盤中，血液(12.5 μL)被稀釋於87.5 μL之一測試溶液中，並且在一倒立式位相差顯微鏡(inverted－phase contrast microscope)下以400X放大倍率觀察之前，被容許培育於室溫下歷時2分鐘。各個井被錄影(videotaped)以捕捉靜止影像(still images)，俾以依據下面的被列示於下面表1中的條件來計分RBC凝集。
標準抗凝血劑在RBC凝集上的影響： 第一個研究包括來自於3個捐贈者的血液樣品之分析。對於各個捐贈者，血液被收集至EDTA、肝素以及檸檬酸鈉真空採血試管內。測試主題(test articles)包含BeneFIX(100 IU/mL)，被復原於各個下列NaCl濃度中：0 mM(sWFI)、20 mM、40 mM、60 mM以及77 mM NaCl。此外，5%配於水中的右旋糖(D5W)被納入以作為一正對照組(positive control)。樣品在一血液對BeneFIX或血液對D5W為1：8的比例下被稀釋。影像是就凝集而被捕捉、被數位地儲存、被遮蔽(masked)以及被計分。在將血液加入至使用sWFI來復原的BeneFIX歷時2分鐘之後，不論被使用的抗凝血劑的類型為何，在來自於3個捐贈者的樣品中觀察到凝集。當增高濃度的NaCl被使用時，凝集反應被減輕。當血液被加入D5W中時，顯著的凝集被觀察到。
NaCl在預篩選的捐贈者(pre－screened donor)的RBC凝集上的影響： 捐贈者樣品被收集於肝素化真空採血試管內。因為自發性的凝集已於某些先前的樣品中被觀察到，所有的捐贈者起初使用154 mM NaCl予以篩選。若凝集被觀察到，樣品就從進一步的分析被取消資格。剩餘的來自各個捐贈者的樣品被1：8稀釋成下列兩者配方當中之一者：(1)使用sWFI予以復原的100 IU/mL BeneFIX，以及(2)使用154 mM NaCl予以復原的100 IU/mL BeneFIX。影像就凝集而被捕捉、被數位化地儲存、被遮蔽以及被計分。使用以sWFI被復原的BeneFIX，凝集被觀察到，而使用154 mM NaCl之復原會減少或消除凝集作用(參見有關於計分的表2)。
配方組份以名BeneFIX 濃度的影響： BeneFIX的數個配方被評估俾以稽查不同的組份在RBC凝集上的衝擊。就一總數為16的混合物，8種不同的混合物(具有以及不具有154 mM NaCl)被配製出(表3)。針對自發性凝集12個捐贈者被篩選出，而2個從進一步的研究被取消資格。剩餘的來自10個捐贈者的5個血液樣品被使用於第一組的8個配方(樣品1－A至1－H)，而其他5個捐贈者樣品被使用於第二組的8個配方(樣品2－I至2－P)。樣品如前被1：8稀釋，而影像被捕捉並如先前所描述的被計分。
關於被陳述於表3中的實驗之凝集分數被顯示於下列表4A以及4B中。不論是活性成分或一賦形劑，BeneFIX製品無一特定的組份是與凝集有關聯的。如所預期的，由於溶液的低滲壓性之故，甘胺酸的移除會造成RBC溶解。然而，使用154 mM NaCl之復原會降低或消除活體外的凝集以及溶解。
較低濃度的NaCl在預篩選的捐贈者中的RBC凝集上的影響： 捐贈者樣品被收集至肝素化真空採血試管中。因為凝集已在某些先前的樣品中被觀察到，所有的捐贈者起初以154 mM NaCl來篩選。若凝集被觀察到，樣品從進一步分析被取消資格。剩餘的來自各個捐贈者的樣品如前被1：8稀釋成下列3種配方當中之一者：(1)100 IU/mL BeneFIX(使用sWFI)：(2)100 IU/mL BeneFIX(使用40 mM NaCl)；或(3)100 IU/mL BeneFIX(使用77 mM NaCl)。影像如前被捕捉、被收集並被計分。結果被提供於下列的表5中。凝集在所有5個具有以水被復原的BeneFIX之樣品中被觀察到，而BeneFIX使用40 Mm或77 mMNaCl之復原會降低或消除凝集作用。
分析： 當被混合以處在一血液對被復原的BeneFIX體積比是1：8之下的BeneFIX時，RBC凝集會發生於以肝素、EDTA或檸檬酸鈉來抗凝血的血液中。在凝集上，沒有抗凝血劑類型之影響被觀察到，因此肝素被使用作為隨後的評估中之抗凝血劑。在某些樣品中，凝集發生於0.9%NaCl本身(有關於凝集的負對照組)的存在下。因此，隨後的評估只以那些使用0.9% NaCl對照組而無展現凝集的樣品來進行。
被復原於sWFI或NaCl溶液的3個濃度(100、300或600 IU/mL)的BeneFIX以及BeneFIX的各個個別的組份之影響接而就當被混合以處在一血液對BeneFIX體積比率是1：8之下的經肝素抗凝血的血液時的RBC凝集來作評估。任何特定的組份(包含重組型人類FIX蛋白質)之刪除並不具有在凝集反應上的影響。這意指一廣泛的範圍的不同的藥學配方可以使用NaCl溶液而被預備出(被復原或被稀釋)以供靜脈內注射。甘胺酸的移除會造成RBC溶解。然而，使用40 mM(0.234% NaCl，可注射的)、77 mM(0.45% NaCl，可注射的)或154 mM NaCl(0.9% NaCl，可注射的)以供復原會降低或消除該凝集反應以及溶解。
因此，這些結果顯示：BeneFIX配方無特定的組份是與被觀察到的凝集有相關的。雖然甘胺酸自BeneFIX配方的移除以及使用水來復原形成一會造成溶解(lysis)之低滲壓的溶液，體積莫耳滲透濃度以及滲壓性是一不同於離子強度與凝集的考量。結果顯示：凝集是與被復原於sWFI中的重組型第九因子之低離子強度有關聯，而使用NaCl之復原會減弱或消除凝集。因此，使用NaCl溶液(甚至具有一濃度低於154 mM的NaCl溶液)來復原其他藥學配方可以防止在靜脈內注射時的凝集與溶解。
實施例2：用以評估由藥學試劑或配方所誘發的紅血球聚集之紅血球沉降速率量測之修改的韋斯特格倫氏法的改編
現今市售的BeneFIX配方是一非離子性配方。在投藥被復原於sWFI中的BeneFIX配方的期間，當一病人的血液被混合以被復原的BeneFIX時，存在有紅血球聚集(亦即凝集)(諸如在靜脈內管路中)之不常見的觀察。本發明提供下列發現：紅血球聚集是與配方而非rFIX有關聯的並且藉由含有至少40 mM NaCl的稀釋劑而被防止。為了幫助含有至少大約40mM NaCl的特製的稀釋劑的設計，一可定量的分析被設計為可以被使用來測量紅血球沉降，這是一用來評估活體外紅血球聚集之已建立的方法。修改的韋斯特格倫氏法(其中血液被4：5稀釋於生理鹽水溶中)被改編，俾以評估已用鹽水或測試溶液[亦即定製的稀釋劑(custom diluents)]予以1：4或1：8稀釋的血液中的聚集。
人類血液是取自於健康成人自願者並且被收集至含有EDTA的試管中。為了展現血液樣品對於沉降實驗的合適性，臨床上定義的紅血球沉降速率(erythrocyte sedimentation rate，ESR60 )藉由修改的韋斯特格倫氏法來作測量。簡言之，經充分混合的血液使用154 mM NaCl而被4：5稀釋，被緩和地混合充分，並且接而隨即地被裝載至一已被置放於一特製的10－試管架(10－tube rack)上之自我－歸零的韋斯特格倫氏管。從位於試管頂部的零標記起至血漿：紅血球介面(plasma：erythrocyte interface)之以mm計的距離在60分鐘之後被測量並且被紀錄。ESR60 結果被與公開的標準參數值(normal reference value)相比較(Morris,M.W.et al. ,Basic Examination of Blood,in Henry,J.B.,ed.,Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods ,Philadelphia,PA,WB Saunders,2001：479－519)。
二個實驗被進行用以顯示經改編之修改的韋斯特格倫氏法用以評估與藥學配方有關的紅血球聚集的合適性。人類血液樣品是合適於供用於這些分析中，因為全部具有在標準限制內的ESR60 數值。這些樣品被1：4稀釋於第一組實驗中，並且被1：8稀釋於第二組中。
在第一組實驗中，紅血球沉降被由5%聚葡萄糖70或者以sWFI或10mM NaCl予以復原的BeneFIX所增強。在5分鐘之內，凝聚物在已被裝填以使用3%聚葡萄糖70或被復原於sWFI中的BeneFIX予以稀釋的血液之試管中可觀察到。直到60分鐘，當與鹽水對照組相比較時，這些試管中的紅血球沉降明顯地被增強(表6)。直到90分鐘，來自於一被稀釋於被復原於10 mM NaCl中的BeneFIX之捐贈者的血液具有一個二相沉降態樣(two－phase sedimentation pattern)，帶有一澄清的紅血球：血漿介面坐落在離該零標記8 mm之處以及另一個坐落在離該零標記149 mm處之介於被密集地堆疊的與較不密集地堆疊的紅血球之間的介面。
在第二組實驗中，紅血球沉降被由5%右旋糖、“MFR－927”(用於缺乏rFIX之BeneFIX的配方緩衝液)以及使用10 mM NaCl予以復原的BeneFIX(表7)所增強。不同於第一組實驗，這些試管中的沉降是快速的，因為在15至30分鐘的時候達至最大的或接近最大的沉降。
這些實驗的結果證實：被用來測量紅血球沉降之修改的韋斯特格倫氏法可被改編以評估由藥學製品或配方所誘發的紅血球聚集。例如，在裝載使用測試溶液而被1：4稀釋的血液60分鐘之後，量測韋斯特格倫氏管內的紅血球沉降是足以區別會增強聚集的試劑(亦即，5%右旋糖、3%聚葡萄糖70、MFR－927以及被復原於sWFI中的BeneFIX)以及那些不會增強者(亦即，鹽水以及被復原於含有大約25 mM或更多的NaCl中的BeneFIX)。
實施例3：有關於再配方的BeneFIX 之稀釋劑中的40 mM NaCl對於緩和與配方有關聯的紅血球聚集之適當性
現今市售的BeneFIX之非離子性配方已與活體外紅血球聚集有所關聯，當病人血液在靜脈內管路內被混合以BeneFIX時，紅血球聚集可能發生於投藥期間。本發明提供下列發現：紅血球聚集是與配方而非重組型第九因子有關聯的，並且聚集可以藉由使用含有至少40 mM NaCl來復原BeneFIX而被防止。
這個實施例之一目標是測試用於復原再配方的BeneFIX(BeneFIX－R)製品之40 mM稀釋劑的強健度(robustness)。特別地，實驗被設計以決定：對於防止與配方有關的紅血球聚集而言，偏離40 mM達到10%之多的NaCl濃度是否是足夠的，這是藉由用以測量紅血球沉降速率(ESR)之經改編之修改的韋斯特格倫氏法來作評估。此外，NaCl濃度在紅血球沉降上的強健度是於BeneFIX－R之高的(亦即2000 IU)以及低的(亦即250 IU)劑量小瓶(dose vial)中被評估。
BeneFIX－R配方、MFR－927以及3%聚葡萄糖70在紅血球沉降上的影響是在室溫下利用一如同被描述於實施例2之修改的韋斯特格倫氏法之改編來作測量。本研究設計被概述於表8中。
在實驗的當天，高的(包含~2000 IU rFIX之經冷凍乾燥的BeneFIX－R的小瓶)以及低的(包含經冷凍乾燥的含有~250 IU rFIX之BeneFIX－R的小瓶)劑量小瓶的BeneFIX－R在使用之前以5 mL的36 mM、40 mM或44 mM NaCl予以立即地復原。正對照組溶液3%(w/v)聚葡萄糖70被配製於無菌的杜貝可氏改良的不含鈣與鎂之磷酸緩衝的鹽水溶液[Dulbecco’s modified,calcium－and magnesium－free phosphate－buffered saline(PBS－CMF)，pH 7.4)]中。人類血液是取自於捐贈者並且被收集至含有EDTA之真空採血試管中。血液樣品在收集的3小時之內被使用於紅血球沉降實驗。
全血被1：4稀釋於測試溶液中(亦即，400 μL的全血被加入至1.2 mL的測試溶液中)、被充分地混合並且接而被裝載於被絕對地水平放置於專用的定製的架子中的自我－歸零可拋棄式玻璃韋斯特格倫氏管(self－zeroing disposable glass Westergren tube)中。在紅血球沉降60分鐘後，從位於試管之頂部的零標記到血漿－紅血球介面之以mm計的距離被測量並且被記錄。
來自於全部12個捐贈者的結果是類似的。現今市售的缺乏rFIX之BeneFIX配方緩衝液(MFR－927)以及3%聚葡萄糖70(一標準正對照組溶液)與已經被混合於NaCl測試溶液中的血液相比較時，展現出增強的紅血球沉降(參見 第1圖)。無論緩衝液內的NaCl濃度(36 mM、40 mM，或44 mM)或產物內的rFIX濃度為何，BeneFIX－R不會增強紅血球沉降，只要它是以一NaCl稀釋劑予以復原。
來自於本研究的結果證實：在BeneFIX－R稀釋劑內之比40 mM更高或更低10%的NaCl濃度對於防止增強的紅血球沉降或聚集(凝集)是足夠的。結果亦顯示：NaCl在與配方有關的紅血球聚集上的緩和效用(ameliorating effect)並不受活性成分(亦即，rFIX)之濃度所影響。
實施例4：用於復原BeneFIX 之緩衝液的離子強度在造成RBC凝集中的角色
人類血液藉由靜脈穿刺而從4位不同的捐贈者被收集至標準的肝素化收集試管中(standard heparinized collecting tube)。RBC凝集物的形成是藉由吸出2.6 mL的緩衝液或被復原的BeneFIX蛋白質到注射器內，繼而為0.6 mL之經肝素化的血液來作測試。凝集物的混合/沉降特性在這些注射器中隨著時間被觀察，並且利用一數位相機被照像記錄。
本BeneFIX配方冷凍乾燥前的組成是：rFIX、大約10 mM組胺酸、大約260 mM的甘胺酸、大約1%的蔗糖以及大約0.005%的聚山梨醇酯－80(pH 6.8)。BeneFIX配方是經冷凍乾燥的，並且在注射之前被復原於sWFI中。原先，蔗糖被懷疑是凝集的肇因。因此，測試緩衝液是以1%、0.5%或0%蔗糖來作配方。各個蔗糖測試緩衝液被吸出到注射器中，繼而為一小的數量之經肝素化的血液。RBC的凝集以及接續快速的沉降被發現是與該三種緩衝液一致的，這暗示BeneFIX配方的蔗糖含量(content)並不是所觀察到的凝集的原因。被復原於生理鹽水溶液，而非於無菌水的BeneFIX不會造成凝集。這些資料指出BeneFIX配方的離子強度對於防止當BeneFIX被復原於水中時的凝集是不足夠的。
為了測定用以消除凝集所需要的最小的離子強度，BeneFIX是使用具有不同濃度的NaCl之溶液(0、10、15、20、25、30、35、40、50、75、100，以及137 mM)被復原(或者BeneFIX之冷凍乾燥前的配方可以是被改變成包括氯化鈉，雖然與冷凍乾燥不具有氯化鈉配方相比較用於冷凍乾燥氯化鈉配方的方法是較困難的)。BeneFIX亦被復原於含有154 mM NaCl之生理鹽水溶液。RBC凝集以及沉降特性被檢測於全部的這些溶液中。表9顯示部分的這些溶液的與其他常見的靜脈內用溶液(intravenous solutions)的重量莫耳滲透濃度以及離子強度(以導電度來表示)。當氯化鈉加入至BeneFIX配方內時，無論藉由在冷凍乾燥之前直接地加入或藉由使用一氯化鈉的溶液復原一冷凍乾燥物(lyophilisate)，NaCl被預期完全地解離成一相等濃度的Na＋ 以及Cl－ 離子。因此，倘若配方緩衝液並不含有其他離子，配方緩衝液加上NaCl的離子強度[被表示呈mEq/L(毫當量/L)的Na＋ 以及Cl－ ]被預測是相等於NaCl濃度。
在血液與表9內的溶液接觸於注射器內時，RBC凝集個別地被觀察，並且接而該等注射器被緩和地混合以及被倒置俾以觀察血液沉降。凝集形成在全部的使用至少大約40 mM NaCl予以復原的BeneFIX配方並未被觀察到(注意在上述實施例中，大約36 mM NaCl是足以防止凝集)。血液細胞在這些含有至少40 mM NaCl之溶液中的特性與在生理鹽水溶液中者是無法區別的。
血液沉降被測試於一系列的含有被稀釋的(如冷凍乾燥前)/被復原的(如經冷凍乾燥)於增加濃度的NaCl(起始於40 mM)之BeneFIX配方於倒置15分鐘之後。以凝集形成以及接續的沉降的速率的角度而言，存在有一恆定的濃度－依賴反應：隨著增加緩衝液中的NaCl之濃度，凝集增加而且沉降更快。明顯的凝集對於一在含有25 mM NaCl的緩衝液內的血液樣品以及對於另一在含有30 mM NaCl的緩衝液中的血液樣品可觀察到。在全部具有40 mM NaCl之緩衝液製品中，血液細胞的特性與那些在生理鹽水溶液或被復原於生理鹽水溶液的BeneFIX中是無法區別的。使用40 mM NaCl予以復原的BeneFIX相對應於一為4 mS/cm之計算導電度(calculated conductivity)。
5%右旋糖注射溶液(每mL的該溶液含有配於水中之50 mg的無水右旋糖USP以供注射)具有一250 mOsm/L之計算重量莫耳滲透濃度(calculated osmolality)以及一0 mS/cm之計算離子強度(calculated ion strength)。此溶液(它常見地被靜脈內地投藥)亦會造成類似於那些對於被復原於水中的BeneFIX配方所觀察到的RBC凝集以及非常快速的血液沉降。
因此，這些結果指出由被復原於水中之BeneFIX所造成的RBC凝集是因為BeneFIX配方的低的離子強度[0 mEq/L計算離子強度，<0.2 mS/cm測量導電度(measured conductivity)]之故。此問題可以藉由復原於具有40 mM NaCl之NaCl溶液中而被矯正，以使得供用於注射之被復原的溶液具有一為大約40 mEq/L之計算離子強度(對於防止凝集足夠的離子強度亦可以被計作大約4 mS/cm或更高的導電度)。
第1圖顯示來自被描述於實施例3中的實驗之紅血球沉降結果(erythrocyte sedimentation results)。紅血球沉降是使用修改的韋斯特格倫氏法(modified Westergren method)之一改編(adaptation)而在60分鐘之時予以測量(參見 實施例2)，其中被收集於EDTA中的人類血液被1：4被混合以測試溶液。在60分鐘之後，以mm計之介於零標記(zero mark)以及紅血球：血漿介面之間的距離被測量出。橫向長條(horizontal bars)表示來自一總數為12個捐贈者之平均值(mean)，而直向括組(vertical brackets)代表標準偏差(standard deviation)。結果是合併自4個獨立的實驗，每個實驗評估來自於3個捐贈者的血液。
第2圖顯示一針對使用NaCl溶液予以復原的BeneFIX配方之紅血球沉降評估。當被用來復原現今市售的BeneFIX產物或BeneFIX之一新穎配方(BeneFIX－R，其中在冷凍乾燥之前，填充溶液(fill solution)是由4 mL所構成並且具有10 mM組胺酸、260 mM甘胺酸、1%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80的濃度；而在冷凍乾燥之後，它於5 mL的40 mM氯化鈉中被復原，而使得在復原後BeneFIX－R包含有40 mM NaCl、8 mM組胺酸、208 mM甘胺酸、0.8%蔗糖，以及0.004%聚山梨醇酯)之時，一個40 mM NaCl溶液是足以防止紅血球凝集的。

Claims (25)

  1. 一種用於製備一供靜脈內注射的經冷凍乾燥的第九因子配方之方法，該方法包括將一大約25mM至大約150mM的氯化鈉溶液加入至該該經冷凍乾燥的第九因子配方，藉此而形成一被製備以供靜脈內注射的配方，其中該被製備的配方對於血漿而言是大約等滲壓的且具有一從大約270mOsm/L至大約330mOsm/L的體積莫耳滲透濃度，或者對於血漿而言是稍微低滲壓的且具有一從大約220mOsm/L至大約270mOsm/L的體積莫耳滲透濃度，或者對於血漿而言是稍微高滲壓的且具有一從大約330mOsm/L至大約600mOsm/L的體積莫耳滲透濃度，以及其中該被製備的配方具有一為至少大約25mEq/L的Na+ 與Cl- 離子的離子強度。
  2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該被製備的配方具有一為至少大約30mEq/L的Na+ 與Cl- 離子的離子強度。
  3. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該被製備的配方具有一為至少大約36mEq/L的Na+ 與Cl- 離子的離子強度。
  4. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該被製備的配方具有一為至少大約40mEq/L的Na+ 與Cl- 離子的離子強度。
  5. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該被製備的配方具有一為至少大約40mEq/L的Na+ 與Cl- 離子並且低於大約150mEq/L的Na+ 與Cl- 離子的離子強度。
  6. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該被製備的配方具有一離子強度當就導電度予以測量時是至少2.5 mS/cm。
  7. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該被製備的配方具有一離子強度當就導電度予以測量時是至少4.0mS/cm。
  8. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該氯化鈉溶液是大約40mM至大約150mM。
  9. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該氯化鈉溶液是大約36mM至大約44mM。
  10. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該氯化鈉溶液是大約40mM。
  11. 如申請專利範圍第1項的方法，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方不含有一可估計數量之一離子化鹽類。
  12. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該經冷凍乾燥的配方，若於水中被復原，不含有高於5mM的離子化鹽類。
  13. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該經冷凍乾燥的配方，若於水中被復原，不含有高於25mM的離子化鹽類。
  14. 如申請專利範圍第1項的方法，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方包含有組胺酸、甘胺酸、蔗糖以及聚山梨醇酯。
  15. 如申請專利範圍第1項的方法，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方包含有組胺酸、甘胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯以及一治療性蛋白質。
  16. 如申請專利範圍第1項的方法，其中在該氯化鈉溶液的 加入之前，該藥學配方包含有組胺酸、甘胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯以及第九因子。
  17. 如申請專利範圍第1項的方法，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方若於水中被復原包含有：(a)從大約5mM至大約30mM的組胺酸；(b)從大約0.1M至大約0.3M的甘胺酸；(c)從大約0.5至大約2百分比的蔗糖；以及(d)從大約0.001至大約0.05百分比的聚山梨醇酯。
  18. 如申請專利範圍第17項的方法，其中在該氯化鈉溶液的加入之前，該藥學配方若於水中被復原進一步包含有：(e)從大約50IU/mL至大約2000IU/mL的第九因子。
  19. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該經冷凍乾燥的第九因子配方若於水中被復原包含有：(a)從大約5mM至大約30mM的組胺酸；(b)從大約0.1M至大約0.3M的甘胺酸；(c)從大約0.5至大約2百分比的蔗糖；以及(d)從大約0.001至大約0.05百分比的聚山梨醇酯。
  20. 如申請專利範圍第18項的方法，其中一大約40mM的氯化鈉溶液被加入至該經冷凍乾燥的第九因子配方。
  21. 如申請專利範圍第20項的方法，其中大約5mL的該大約40mM的氯化鈉溶液被加入至該經冷凍乾燥的第九因子配方。
  22. 如申請專利範圍第21項的方法，其中該第九因子配方具有一為大約4mL的冷凍乾燥前體積。
  23. 如申請專利範圍第19項的方法，其中該經冷凍乾燥的第九因子配方若於水中被復原包含有：大約10mM組胺酸、0.26M甘胺酸、1%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯，以及第九因子。
  24. 一種藥學套組，其包含有：(a)一含有一經冷凍乾燥的餅塊之小瓶，其中若該經冷凍乾燥的餅塊於5mL的水中被復原，溶液會包含有：(i)從大約5mM至大約30mM的組胺酸；(ii)從大約0.1M至大約0.3M的甘胺酸；(iii)從大約0.5至大約2百分比的蔗糖；(iv)從大約0.001至大約0.05百分比的聚山梨醇酯；以及(v)從大約50IU/mL至大約2000IU/mL的第九因子；(b)一25mM至大約150mM的氯化鈉溶液；以及(c)關於使用該氯化鈉溶液來復原該經冷凍乾燥的餅塊的指引，而使得在復原之後所形成的溶液是大約等滲壓的且具有一從大約270mOsm/L至大約330mOsm/L的體積莫耳滲透濃度，並且具有一為至少大約25mEq/L的Na+ 與Cl- 離子的離子強度。
  25. 一種藥學套組，其包含有：(a)一含有一經冷凍乾燥的餅塊之小瓶，其中若該經冷凍乾燥的餅塊於4mL的水中被復原，溶液會包含 有：(i)大約10mM的組胺酸；(ii)大約0.26M的甘胺酸；(iii)大約1百分比的蔗糖；(iv)大約0.005百分比的聚山梨醇酯80；以及(v)從大約50IU/mL至大約2000IU/mL的第九因子；(b)一大約40mM的氯化鈉溶液；以及(c)關於使用大約5mL的該氯化鈉溶液來復原該小瓶中之該經冷凍乾燥的餅塊的指引，而使得在復原之後所形成的溶液包含有：(i)從大約7至大約9mM的組胺酸；(ii)從大約200至大約210mM的甘胺酸；(iii)從大約0.7%至大約0.9%的蔗糖；(iv)從大約0.004%的聚山梨醇酯80；(v)從大約50IU/mL至大約2000IU/mL的第九因子；以及(vi)大約40mM的NaCl。
TW095139724A 2005-11-01 2006-10-27 用於藥物復原或稀釋的氯化鈉溶液 TWI480063B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73222105P 2005-11-01 2005-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200803915A TW200803915A (en) 2008-01-16
TWI480063B true TWI480063B (zh) 2015-04-11

Family

ID=37801586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095139724A TWI480063B (zh) 2005-11-01 2006-10-27 用於藥物復原或稀釋的氯化鈉溶液

Country Status (31)

Country Link
US (4) US20070135343A1 (zh)
EP (3) EP3593790A1 (zh)
JP (1) JP5555425B2 (zh)
KR (2) KR20110128957A (zh)
CN (1) CN101351190B (zh)
AR (2) AR056748A1 (zh)
AU (1) AU2006308921C1 (zh)
BR (1) BRPI0618133A2 (zh)
CA (1) CA2626531C (zh)
CR (1) CR9958A (zh)
DK (2) DK3225233T3 (zh)
EC (1) ECSP088485A (zh)
ES (2) ES2627684T5 (zh)
FI (1) FI1942868T4 (zh)
FR (1) FR20C1005I1 (zh)
GT (1) GT200800037A (zh)
HK (1) HK1245090B (zh)
HU (4) HUE033949T2 (zh)
IL (1) IL190843A (zh)
LU (1) LUC00035I2 (zh)
MY (1) MY184364A (zh)
NO (1) NO347263B1 (zh)
NZ (1) NZ567685A (zh)
PE (3) PE20110803A1 (zh)
PL (2) PL3225233T3 (zh)
PT (2) PT1942868T (zh)
RU (1) RU2432157C2 (zh)
SI (2) SI1942868T2 (zh)
TW (1) TWI480063B (zh)
UA (1) UA97234C2 (zh)
WO (1) WO2007053533A2 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110128957A (ko) 2005-11-01 2011-11-30 와이어쓰 엘엘씨 약물 재구성 또는 희석을 위한 염화나트륨 용액
US7767206B2 (en) 2006-10-02 2010-08-03 Amgen Inc. Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto
US8431011B2 (en) * 2008-01-31 2013-04-30 Abbott Diabetes Care Inc. Method for automatically and rapidly distinguishing between control and sample solutions in a biosensor strip
CA2780554C (en) * 2009-11-17 2017-08-15 Ipsen Pharma S.A.S. Formulation for hgh and rhigf-1 combination
US9427186B2 (en) 2009-12-04 2016-08-30 Endomagnetics Ltd. Magnetic probe apparatus
US10634741B2 (en) 2009-12-04 2020-04-28 Endomagnetics Ltd. Magnetic probe apparatus
SG182468A1 (en) 2010-01-15 2012-08-30 Kirin Amgen Inc Antibody formulation and therapeutic regimens
JP5937523B2 (ja) 2010-03-01 2016-06-22 サイトダイン インコーポレイテッドＣｙｔｏＤｙｎ， Ｉｎｃ． 濃縮されたタンパク質製剤およびその使用
KR20230156435A (ko) 2010-07-09 2023-11-14 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 인자 iｘ 폴리펩티드 및 이들의 사용 방법
WO2014052490A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Biogen Idec Ma Inc. Methods of using fix polypeptides
CN105283202B (zh) 2013-03-11 2019-04-23 安都磁学有限公司 用于淋巴结检测的低渗溶液
US9239314B2 (en) 2013-03-13 2016-01-19 Endomagnetics Ltd. Magnetic detector
US9234877B2 (en) 2013-03-13 2016-01-12 Endomagnetics Ltd. Magnetic detector
EP2968498A4 (en) * 2013-03-15 2016-09-07 Biogen Ma Inc PREPARATIONS CONTAINING FACTOR IX POLYPEPTIDE
FR3005420B1 (fr) 2013-05-07 2015-09-18 Erytech Pharma Procede de stabilisation de suspensions d'erythrocytes encapsulant un principe actif, suspensions obtenues.
KR102385372B1 (ko) * 2014-03-24 2022-04-11 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 동결건조된 ix 인자 제형
US9351945B1 (en) * 2015-02-27 2016-05-31 John Daniel Dobak, III Reduction of adipose tissue
GB2536703B (en) * 2015-03-27 2020-12-02 Ge Healthcare Bio Sciences Ab Method for baseline correction in a chromatogram
EP3081942A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-19 Roche Diagniostics GmbH Pressure transmission liquid for cellular analyzer, cellular analyzer and method for analyzing a liquid cellular sample
EP4085866A3 (en) 2015-06-04 2023-01-18 Endomagnetics Ltd. Marker materials and forms for magnetic marker localization
US10124021B2 (en) * 2016-12-23 2018-11-13 Andrew L. Gostine Intravenous fluid
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
CA3130700A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container fill fixture, system and method of use
US20200345658A1 (en) * 2019-05-01 2020-11-05 Southwest Research Institute Compositions Of Dimethyl Trisulfide (DMTS) As A Cyanide Antidote
IL272145A (en) * 2020-01-20 2021-07-29 Stem Cell Medicine Ltd Cosmetic preparations with protein concentrate from a conditioned growth medium of stem cells from adipose tissue

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089712A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-29 Wyeth Lyophilization method to improve excipient crystallization

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3717708A (en) * 1968-10-24 1973-02-20 Cutter Lab Blood coagulation complex
US4364861A (en) 1980-05-27 1982-12-21 Cutter Laboratories, Inc. Blood-coagulation-promoting products and methods of preparing them
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
JP5149470B2 (ja) 1999-02-22 2013-02-20 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 新規のアルブミンを含有していない第ｖｉｉｉ因子処方物
US20010031721A1 (en) * 1999-05-05 2001-10-18 Chandra Webb Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations
ES2332402T5 (es) * 2000-10-12 2018-05-14 Genentech, Inc. Formulaciones de proteína concentradas de viscosidad reducida
EP2311437A1 (en) 2003-12-19 2011-04-20 Novo Nordisk Health Care AG Stabilised compositions of factor VII polypeptides
KR20110128957A (ko) 2005-11-01 2011-11-30 와이어쓰 엘엘씨 약물 재구성 또는 희석을 위한 염화나트륨 용액

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089712A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-29 Wyeth Lyophilization method to improve excipient crystallization

Also Published As

Publication number Publication date
UA97234C2 (ru) 2012-01-25
PE20151284A1 (es) 2015-10-05
ES2627684T3 (es) 2017-07-31
LUC00035I2 (zh) 2017-12-01
AU2006308921B2 (en) 2012-07-19
DK1942868T3 (en) 2017-06-26
EP3225233A1 (en) 2017-10-04
NZ567685A (en) 2011-07-29
US20200138952A1 (en) 2020-05-07
RU2432157C2 (ru) 2011-10-27
NO20082180A (no) 2008-07-04
CN101351190A (zh) 2009-01-21
US20070135343A1 (en) 2007-06-14
FR20C1005I1 (fr) 2020-03-20
CR9958A (es) 2008-07-29
IL190843A0 (en) 2008-11-03
HK1245090B (zh) 2020-04-09
LUC00035I1 (zh) 2017-09-28
MY184364A (en) 2021-04-01
DK1942868T5 (da) 2024-01-08
DK1942868T4 (da) 2023-11-06
CA2626531A1 (en) 2007-05-10
GT200800037A (es) 2008-10-01
KR101126670B1 (ko) 2012-04-23
PL1942868T3 (pl) 2017-09-29
FI1942868T4 (fi) 2023-10-12
EP1942868B2 (en) 2023-10-04
PT3225233T (pt) 2019-10-24
IL190843A (en) 2013-08-29
WO2007053533A3 (en) 2007-12-06
EP3593790A1 (en) 2020-01-15
SI3225233T1 (sl) 2019-10-30
HUE033949T2 (hu) 2018-01-29
EP1942868A2 (en) 2008-07-16
WO2007053533A8 (en) 2008-07-24
AR056748A1 (es) 2007-10-24
CA2626531C (en) 2011-11-29
WO2007053533A2 (en) 2007-05-10
PE20070714A1 (es) 2007-07-20
NO347263B1 (no) 2023-08-14
HUS2000003I1 (hu) 2020-02-28
JP5555425B2 (ja) 2014-07-23
SI1942868T2 (sl) 2023-12-29
PE20110803A1 (es) 2011-11-07
AR112443A2 (es) 2019-10-30
PL1942868T5 (pl) 2023-12-27
EP1942868B1 (en) 2017-04-19
PL3225233T3 (pl) 2019-12-31
ES2627684T5 (es) 2024-04-29
PT1942868T (pt) 2017-06-16
DK3225233T3 (da) 2019-10-14
HUS1700035I1 (hu) 2017-11-28
EP3225233B1 (en) 2019-08-14
BRPI0618133A2 (pt) 2011-08-16
ECSP088485A (es) 2008-06-30
CN101351190B (zh) 2013-01-02
JP2009513705A (ja) 2009-04-02
SI1942868T1 (sl) 2017-07-31
TW200803915A (en) 2008-01-16
US20200338199A1 (en) 2020-10-29
RU2008119514A (ru) 2009-12-10
ES2749574T3 (es) 2020-03-23
HUE045421T2 (hu) 2019-12-30
AU2006308921A1 (en) 2007-05-10
NO20082180L (no) 2008-07-04
KR20110128957A (ko) 2011-11-30
AU2006308921C1 (en) 2013-01-24
KR20080065689A (ko) 2008-07-14
US20170021022A1 (en) 2017-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI480063B (zh) 用於藥物復原或稀釋的氯化鈉溶液
JP2002544174A5 (zh)
Nakao et al. The fate of intravenously injected endotoxin in normal rats and in rats with liver failure
US20230080571A1 (en) Pharmaceutical formulations and methods of making the same
CN104707146A (zh) 一种含有阿达木单抗的药物组合物
JP6897570B2 (ja) 抗ヒトｔｓｌｐ受容体抗体含有医薬組成物
JPS5822085B2 (ja) 静注用ガンマ・グロブリン製剤
JP2023123742A (ja) 保存製剤
JPH03106898A (ja) 蛋白質水溶液、蛋白質水溶液の濃度増大方法および蛋白質製剤
Ito et al. Transepithelial transport of levofloxacin in the isolated perfused rat kidney
AU2022386352A1 (en) Preserved formulations
WO1991004044A1 (en) Method of administering soluble t4 for treatment of human immunodeficiency virus infection