TWI463972B - 調節眼內壓力之支架結構 - Google Patents

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TWI463972B
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Description

調節眼內壓力之支架結構
本發明部分實施例係關於一種三度空間多孔狀膠原蛋白與葡萄胺聚醣共同形成之不含藥物、生物可分解支架，其可供做植入裝置，特別係一防止疤痕組織形成同時可於結膜空間內形成一房水緩衝生理結構以調節青光眼眼內壓力之裝置。
青光眼發病時會有一系列的症狀，例如眼球內壓力增加、視神經受損以及進展性視野喪失之症狀。多數患者初期對於藥物治療會有明顯療效，但許多案例在隨著時間進行下開始出現抗藥性。對於對藥物治療無效之患者則需要進行外科手術以維持其眼壓。
事實上，對於一些藥物治療無效之青光眼病患，或為預防藥物治療所帶來的副作用及減少藥物的使用，臨床上也逐漸能夠接受將手術視為第一線治療方式。青光眼的治療手術中，最具代表性者為濾過(filtering)顯微手術。其手術程序乃於眼球表面鞏膜邊緣(limbal sclera)上，製造出一個替代性低阻力的通道(channel)，使眼球內過量的前房液得以經此一通道排出，釋放至結膜下(subconjunctival)空間，以降低過高的眼球內壓力。然而手術後，往往由於結膜下的組織再生而形成疤痕組織，導致此一通道阻塞或結膜下液體緩衝空間消失，前房液因此無法排出，此時眼球內壓力再度上升。這種現象在一些組織再生效率較高的病患(例如，年輕人、化學性灼傷、新血管性的青光 眼患者)身上更為顯著。
臨床運用絲裂霉素C(Mitomycin-C)、氟嘧啶二酮(5-fluorouracil)及博萊黴素(bleomycin)、β-胺丙腈(beta-aminopropionitrile)、D-青黴胺(D-penicillamine)、組織血纖維蛋白溶原活化劑(tissue plasminogen activator)、皮質醇(corticosteroid)抑制纖維母細胞增生而避免疤痕於青光眼術之後形成。然而，已知之副作用包括結膜變薄以及眼內發炎，此將導致眼睛失明的發生。
美國專利5,713,844及5,743,868揭露有以人工材料製成之幫浦式或管狀裝置，用於植入在結膜下空間(subconjunctival space)或前房周邊以作為降低眼壓之濾泡或導流管。此等作為濾泡或導流管而無法受生物分解之裝置可以發揮短期之效益，惟該一手術程序最後會因疤痕之形成而失敗。再者，因該等裝置無法受生物分解，因此會有不適感與二次感染之風險。此外，臨床上亦於植入後未觀察到疤痕明顯減少的狀況。事實上，再生之組織往往會侵入或拑壓到裝置，而導致向流出管道發生阻塞。最重要者，其亦非屬納入一般考量下之醫療方法。
組織再生工程方面之研究在疤痕的抑制上已有多年且大有進展(Yannas等人，1989；Yannas，1998)。例如在傷口癒合上十分有用的人工皮膚(Orgil等人，1996；Yannas等人，1982)。美國專利4,060,081及5,489,304亦揭露了用於傷口癒合且可抑制疤痕形成的人工皮膚。兩種人工皮膚皆包含有可 分解層與不可分解層。由合成纖維構成之不可分解層具有控制溼氣通透的功能；而由膠原蛋白-黏多醣類或膠原蛋白-葡萄胺聚醣共聚物組成之立體可分解層則引導纖維母細胞及所分泌之細胞間基質以隨意之方式組織而降低了疤痕的生成。
為模擬細胞之生理功能，先前技術中有些方法與裝置其係以於組成物間運用高密度之化學鏈結以及以功能性控制溼氣之通透為設計。此外，此等產品一般為外用而非供做植入物裝置。此等人工皮膚無法直接運用為青光眼治療用途之植入物裝置。因此另一種避免疤痕形成與調節眼內壓力之解決途徑係有高度之需求性。
美國專利5,713,844及5,743,868揭露了一種攜帶有可抑制細胞增生、修改組織再生與避免疤痕形成之生物活性分子植入物裝置。然而其構成成分無法完全被生物分解。直接運用在眼科組織之美國專利6,013,628及6,218,360則結合細胞增生抑制物至不同之生物可分解媒介。儘管該等專利處理了不可分解之藥物媒介物之問題，惟其仍有藥物自注入處滲漏的風險。而受影響的區域亦無法控制。再者，該等生物可分解基質並無法作為透過物理方式調節眼壓的壓力調節功能，亦即，無法透過建立一生理性房水儲存器來調解眼內液體之壓力。
本發明部分實施例係關於一種三度空間多孔狀膠原蛋白與葡萄胺聚醣共同形成之支架，其於植入下結膜空間後可完全被生物所分解。本三度空間多孔狀結構可以減低眼內壓力，引 導增生之細胞與基質的再排列、預防疤痕形成以及於分解後提供一持久之房水液體生理緩衝系統。
本發明之目的係在部份實施例中提供一新穎青光眼植入物。在較佳實施例中亦揭露了純化第一型膠原蛋白之方法以及製備用為植入物之生物可分解多孔膠原蛋白/葡萄胺聚醣支架之方法。本裝置於細胞再生階段引導細胞之再分佈並且建立一可以於青光眼手術後調節眼內壓力之房水液體生理儲納槽。另一方面，毋需再於製程中使用醛連結(aldehyde linkage)而可以降低其硬度與減少化學殘留之風險。
本發明之另一目的係在部份實施例中提供一裝置植入動物結膜下空間之特殊程序，且無須於植入後施用藥物。本發明可防止疤痕之形成以及能僅以三度空間結構以及生物分解後殘存之空間調節眼內壓力。本發明並不使用為藥物媒介或載體。
在一實施例中，眼壓於植入後進行測量。在另一實施例中，不同細胞評估分別於植入後之第3、7、14、21及28天執行，以觀測支架之分解與組織再生。
前述及其他本發明之目的、特徵、面向與優點將可透過此處後列之發明詳細說明其仔細之閱讀與所附圖示之適當參照，而得以有較佳之理解。
本發明於部分實施例中提供一可受生物完全分解之三度空間多孔狀支架，其係包含膠原蛋白與葡萄糖胺多醣之共聚物。“支架”與“膠原蛋白基質”皆指一含有膠原蛋白與葡萄糖胺 多醣共聚物或與下述聚合物其功能方式近似之聚合物的基質。儘管許多研究及專利說明了膠原蛋白自身或者與其他成分組合之生物材料的應用，本發明以高溫及UV光作為聚合之主要能量，且具有進步性地於製成中不使用醛鏈結(aldehyde linkage)反應，故不會有醛的殘留。因此，最終之產物不止維持了可以引導組織進行再分佈的三度空間多孔狀結構外，也較其他先前技藝所揭露者為柔軟(美國專利5,629,191，美國專利6,063,396，及Hsu等人，2000)。再者，本發明於部分實施例中還揭露了具有飽和靜水壓與強硬度特徵之支架，且其飽和靜水壓與強硬度係在能使支架扮演調整眼壓之立體房水生理儲存槽功能以及降低鞏膜通道於傷口成熟前發生沾黏的所預定範圍內。
另一方面，許多其他方法或裝置可以作為提供藥物媒介或者載體之植入裝置，其中藥物由媒介物或載體中釋出而能局部抑制細胞之增生與防止疤痕生成。然而，藥物的填入十分複雜且部分藥物之副作用亦未予以研究，本發明因此提供了一種解決此等問題而用於調節青光眼眼壓的結構。本支架以引導細胞於其立體多孔結構中散亂增生以及所分泌之基質散亂排列之方式而防止疤痕組織的形成。因此，在支架分解後之殘留空間會充滿疏鬆之結締組織，並且可以作為緩衝眼內液體之永久性液體儲存槽。本支架不止解決不正常眼壓之復發，同時亦消除藥物填充與其副作用之風險。
支架的飽和靜水壓能依支架所用之共聚合物其比例而增 加，因此，在部分實施例中之支架具有約0.5毫米汞柱至約5.5毫米汞柱之靜水壓。在其他實施例中之支架具有約0.5毫米汞柱至約5毫米汞柱之靜水壓、約0.75毫米汞柱至約4.75毫米汞柱之靜水壓、約1毫米汞柱至約4.5毫米汞柱之靜水壓、約1.25毫米汞柱至約4.25毫米汞柱之靜水壓、約1.5毫米汞柱至約4毫米汞柱之靜水壓、約1.75毫米汞柱至約3.75毫米汞柱之靜水壓、約2毫米汞柱至約3.5毫米汞柱之靜水壓、約2.25毫米汞柱至約3.25毫米汞柱之靜水壓、約2.5毫米汞柱至約3毫米汞柱之靜水壓、或者2.75之靜水壓。熟悉該項技藝者能理解還有其他例如變更支架中膠原蛋白其比例之方法以改變該靜水壓。
支架之強硬度係指支架在未發生壓力出現突然下降又再急速上升之模式前所能承受之最大壓力(第11圖)。在某些實施例中，強硬度係界於約0.1仟帕(KPa)至約1.5KPa：
然因支架應有其最低之物理強度以使支架於植入後仍得維持其形狀而不發生塌陷。支架較佳之強硬度最少應有0.5KPa。在更佳之實施例中，強硬度最少應有1KPa，在最佳之實施例中，強硬度最少應有1.4KPa。
以上所有之實施例中皆係由膠原蛋白-葡萄糖胺多醣所構成，而以類似於膠原蛋白之明膠或其他聚合物或共聚物所製成 之支架，其如應用於青光眼之治療或者眼睛傷口之覆蓋料則應具有該等靜水壓與強硬度之特性。
於實施例中製備用於青光眼植入物支架之膠原蛋白與葡萄糖胺多醣共聚物其比例為0.125~8%於醋酸水溶液或水中。膠原蛋白於部份實施例中則為第一型膠原蛋白。
葡萄糖胺多醣可以為，但不限於，包含下列成分其一種或多種：軟骨素-6-硫酸鹽(chondroitin-6-sulfate)、軟骨素-4硫酸鹽(chondroitin-4-sulfate)、肝素(heparin)、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、硫酸角質素(keratan sulfate)、皮膚素硫酸鹽(dermatan sulfate)、幾丁質(chitin)及幾丁胺醣(chitosan)及其組合。膠原蛋白可以為，但不限於，與膠原蛋白近似之明膠(gelatin)。
部份實施例中，第一型膠原蛋白與葡萄糖胺多醣可以以6：1、10：1、12：1、24：1、48：1或者96：1之重量比例經高溫以及充分之混合予以鏈結，且於生理磷酸鹽緩衝液飽和後較利用醛鏈結所製成者為柔軟，而無須於製成中實施第二次之醛鏈結。本支架於使用前宜以乾燥狀態保存之。
部份實施例中，支架之孔洞尺寸係於約10μm至約300μm之間，其孔洞尺寸可以於約20μm至約200μm之間。在部份實施例中，孔洞尺寸係對生理液飽合後或者乾燥之支架為量測。
本發明之部份實施例揭露一作為青光眼手術其一部份程序之支架使用方法。如實施例所示膠原蛋白/葡萄糖胺多醣共聚物經切割後於生理液中飽合。手術者可以小心分離穹窿部 (fornix)至輪部(limbus)區域之結膜以使鞏膜(sclera)露出。於小樑(trabeculum)處建立一連結前房與鞏膜下方空間的通道，手術者可植入PBS飽和後之支架於結膜下方及鞏膜皮瓣上方之空間。
PBS飽和之支架提供一對抗眼壓之靜水壓以避免過多之房水自前房滲出，因而可避免青光眼術後之低眼壓。此外，由於此一物理性質與植入之部位，鞏膜皮瓣與鞏膜床接觸之機會與時間因眼壓與靜水壓間之壓力差波動而減少。因此，鞏膜通道之沾黏將可有效避免。本三度空間多孔狀結構之植入支架提供了一種不含藥物以及化學品之環境，引導增生細胞與基質之重新排列而避免疤痕之生成。其於分解後形成一鬆散之組織結構而可作為調節眼壓之持久生理房水儲存槽。
本發明之部份實施例亦包含一具有支架於其中之套件組，該套件組係用於眼科雷射手術而包含有例如(但不限於)美國專利6,607,527或5,533,997之定位標記，
下列實施例係用於說明而非限制。
實施例1 第一型膠原蛋白的製備
下列步驟可用於第一型膠原蛋白的製備。將300公克牛筋切成大小約0.5公分立方之正立方體。置入10公升95%酒精中，於4℃下攪拌24小時。將牛筋自95%酒精中取出，置入10公升的0.5M醋酸溶液中，於4℃下攪拌72小時後加入胃蛋白酶(pepsin,SIGMA P7000,4000unit/ml)，繼續於4℃下攪拌24 小時。過濾去除未分解殘渣後加入氯化鈉至最終氯化鈉濃度為1.0M。於4℃下攪拌30分鐘後以10,000g(Bekman Avanti J-20)轉速離心30分鐘後去除上清液。加入10公升50mM的Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)並於4℃下攪拌30分鐘以再混勻沉澱物。加入氯化鈉至氯化鈉濃度達4.0M。置於4℃下攪拌30分鐘後以10,000g轉速離心30分鐘後去除上清液。加入10公升50mM的Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)並於4℃下攪拌30分鐘以混勻沉澱物。加入氯化鈉至氯化鈉濃度達2.5M。置於4℃下攪拌30分鐘後以10,000g轉速離心30分鐘後去除上清液。加入5公升異丙醇及純水混合液(Isopropanol：H2O=1：4)，於4℃下攪拌30分鐘後以10,000g轉速離心30分鐘。去除上清液後，加入5公升0.05M醋酸溶液。重複此離心/再混勻步驟兩次。於-90℃下凍結再以冷凍乾燥機乾燥，所得之產物即為第一型膠原蛋白(Type I Collagen)。
不含藥物、生物可分解之三度空間多孔狀膠原蛋白/葡萄胺聚醣支架其製備
4.8公克由第一實施例所得之第一型膠原蛋白加入400毫升0.05M醋酸溶液中，在10℃水浴保溫環境下，先以3,500rpm攪拌60分鐘，再以7,000rpm攪拌30分鐘，最後提高至11,500rpm高速攪拌60分鐘。取0.48公克軟骨素-6-硫酸鹽(Chondroitin-6-Sulfate,C-6-S)，先以80毫升0.05M醋酸溶液溶解。將此溶液與第一型膠原蛋白溶液混合。以3,500rpm攪拌60分鐘，再以7,000rpm攪拌30分鐘，最後提高至11,500 rpm高速攪拌60分鐘。將攪拌均勻之膠原蛋白與C-6-S混合液倒入4公升三角錐瓶中，以真空幫浦於低於30mtorr下抽真空後置於4℃保存。將160毫升低溫之膠原蛋白與C-6-S混合液置入14公分×22公分不鏽鋼盤中，於-90℃下冷凍乾燥至呈現片狀。將片狀之乾燥膠原蛋白與C-6-S混合物裝入鋁箔袋中再置入烘箱，在真空狀態下以105℃加熱24小時。自鋁箔袋中取出片狀之乾燥膠原蛋白/C-6-S共聚物後，以254nm波長紫外光每面照射2小時。將此膠原蛋白/軟骨素-6-硫酸鹽構成之三度空間多孔片狀物置入乾燥鋁箔袋中，於4℃保存。
本支架其膠原蛋白/葡萄胺聚醣比例為10：1。實施例其不同於習知技藝者之處，在於本發明人工結膜於製備時，並無使用醛類鏈結；故無化學藥劑殘留之疑慮。再者，製成之支架較為柔軟亦無需於製程中運用第二次之化學鏈結。
實施例2 生理液中飽和靜水壓之計算
將含0.25%、0.5%及1%膠原蛋白/C-6-S共聚物之青光眼用調節眼內壓力結構剪裁成直徑分別為7、7.5、8、8.5及9毫米、厚度約為2~3毫米圓盤狀薄片後，分別以天平測量其重量並記錄之。將其浸泡於0.1M磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline)中至吸水飽和並重量之。重複上述步驟10次，所得數值依下列公式計算單位面積支架其吸水飽和後的靜水壓：支架之飽和靜水壓(mmHg)=[飽和支架之重量(mg)-乾燥支架之重量(mg)]x 0.0736/支架之面積(mm2)。其變異以t-test計 算之。
支架飽和吸水後產生之靜水壓代表其在植入眼球後所能緩衝眼壓之最大值，上述測試結果顯示，隨著支架所含膠原蛋白/C-6-S共聚物濃度增高，單位面積吸水飽和後之靜水壓亦增加(第1圖)，此乃因為支架之主要成分膠原蛋白/C-6-S共聚物中膠原蛋白的含量越高，其吸附之水分子也越多。另外，測試數據也顯示，不同面積但具相同膠原蛋白/C-6-S共聚物濃度之支架，其飽和吸水靜水壓亦與面積成正比例增加，此顯示本發明之膠原蛋白/C-6-S共聚物性質均一且穩定。因此在調控眼壓的應用上，可預先製備不同膠原蛋白/C-6-S共聚物濃度的支架，同時配合剪裁不同的尺寸與形狀，因應各種狀況所需。
實施例3 動物模型於植入調節眼內壓力之結構後其青光眼眼球內壓力的調節
將含0.5%膠原蛋白/C-6-S共聚物之調節青光眼眼內壓力之結構剪裁成直徑為8毫米，厚度約為2~3毫米之圓盤後，浸泡於磷酸鹽緩衝溶液(phosphate-buffered saline，PBS)中約4~6小時，使其達到飽和吸收狀態。十七隻雌性紐西蘭白兔，體重為2.5至3.5公斤，以肌肉注射方式注射愷他命(ketamine，35mg/k，BW)及xylazine(5mg/kg，BW)進行麻醉。所有支架皆植入雌性紐西蘭白兔右眼，未植入之左眼則為對照組。以開瞼器(speculum)撐開眼瞼。在結膜上外上側，約10到12點鐘方向，距角膜邊緣(corneal-scleral limbus)2毫 米處，以眼科剪剪開一長約8-10毫米的傷口，分開結膜下組織，露出下方的鞏膜。於小樑(trabeculum)處建立一連結前房與鞏膜下方空間的通道，並於其中植入支架。縫合傷口。左眼則實施相同之程序但不植入支架。
實施例4 植入調節眼內壓力之結構後眼球之組織學變化
將17隻植入支架之紐西蘭雌性白兔於植入後第3、7、14、21及28天分別以注射過量麻醉劑(愷他命，2x35mg/kg BW及Xylazine 2x5mg/kg BW)方式犧牲，取出包括眼瞼部分之完整眼球，將其浸泡於4%甲醛過夜進行組織固定(fixation)。固定完成後將植入區及其鄰近組織塊切下，脫水(dehydration)並分別以石蠟包埋後，以切片機(microtome)切出7μ m厚度之組織薄片。經蘇木素及伊紅(hematoxylin and eosin,H&E)染色後進行細胞組織學觀察，曼森氏三色染色標示膠原蛋白的分布情形。另以α -SMA(α -smooth muscle actin)抗體確認出肌纖維母細胞中之肌動蛋白(actin)。各項組織染色詳細實施步驟如下：以蘇木素及伊紅染色法就調節青光眼眼壓結構植入後之一般性組織學分析：將組織切片於56℃加熱10分鐘以去除石蠟，將切片浸泡於100%二甲苯中3分鐘(重複此步驟三次)。移入100%酒精中2分鐘(重複此步驟三次)，之後再接續浸泡於90%、80%、70%與50%之酒精中各3分鐘。切片浸泡於蘇木素(Hematoxylin)溶液 中染色10分鐘，再以蒸餾水中沖洗5分鐘以洗去多餘染劑(重複此步驟二次)。將切片浸泡於伊紅(Eosin)溶液中20秒。之後以蒸餾水中沖洗5分鐘以除去多餘染劑(重複此步驟二次)。之後分別浸泡於70%、80%、90%及100%之酒精中各10秒，並於第二次浸泡100%之酒精10秒後，置入100%二甲苯10秒(重複此步驟三次)，再以封片膠封片並置於光學顯微鏡下觀察之。
植入組及對照組中之植入傷口附近區域於植入後3及7天，皆呈現典型細胞急性發炎反應特徵：包括偶而可見之狹長型的纖維母細胞以及巨細胞與各種淋巴球等大量發炎相關之細胞出現聚集。纖維母細胞分泌之膠原蛋白沉積於傷口附近。植入組之植入物內部靠近鞏膜附近之1/3至1/2區域為發炎相關細胞及纖維母細胞所浸潤(第2圖a,b)。儘管支架於其植入後之第7天已逐漸被分解，但殘餘部分依然可見。殘餘之三度空間多孔狀構造中可見再生組織細胞沿不規則孔壁分佈。纖維母細胞佔大多數且延伸至孔壁之外而連接到鞏膜之上皮層。免疫反應至植入後第14天即逐漸消退，至植入後第21天，完全消退。植入組與對照組中之免疫反應與消退時間並無顯著差異，此顯示支架並不引發額外之免疫反應。再者，支架於分解之後，殘存有一結構鬆散但內部伴隨有零散分布之再生細胞與所分泌之膠原蛋白的網狀結構。相反地，對照組之手術區內則受緻密排列之膠原蛋白所佔據，結膜其厚度也較未植入之左眼為厚。
曼森氏三色染色法標示膠原蛋白
將組織薄片浸泡於100%二甲苯(xylene)中5分鐘以去除石 蠟(重複二次)，再將玻片浸泡於100%、95%、80%及70%之酒精中重複浸泡與取出，連續各動作10-20次，以使其再含水份。將玻片浸泡於含媒染劑(Sigma M1782)之Bouin氏溶液(Sigma HT10-1-32)中，先升溫至56℃浸泡1小時而後於室溫下浸泡過夜，以流動水充份洗至無黃色殘留再以蒸餾水略為沖洗。之後浸泡於Weiger氏含鐵蘇木素溶液(Sigma HT10-79)中10分鐘以進行組織染色，之後以流動水充份清洗至無黃色殘留，再以蒸餾水略為沖洗之。將組織切片浸泡於新配製之磷鉬酸-磷鎢酸溶液中10-15分鐘。該新配製之磷鉬酸-磷鎢酸溶液可由1：1體積比例之方式混合磷鉬酸(phosphomolybdic acid Sigma HT15-3)與10%(w/v)磷鎢酸溶液(phosphorungstic acid 10% w/v,Sigma HT15-2)予以配製。將切片轉浸泡於苯胺藍(aniline blue,Sigma HT15)溶液中5分鐘，再以蒸餾水略為沖洗之。將組織片浸泡於1%冰醋酸溶液中3-5分鐘，之後分別浸泡於70%、80%、90%及100%之酒精中各10秒。於第二次浸泡於100%之酒精中10秒後，浸泡於100%二甲苯中10秒(重複此步驟三次)。以封片膠封片並置於光學顯微鏡下觀察之。
於植入後第3天即可見到被染色之膠原蛋白纖維分布於傷口區域。植入後14天所取下之切片，對照組傷口逐漸形成膠原蛋白纖維排列緊密之疤痕組織(第2圖c,d)。疤痕組織於植入後28天仍持續發展(第2圖g,h)。對照於經以α -SMA免疫染色之植入後14天後之組織，有更多排列緊密之肌纖維母細胞出現於傷口區域(第2圖e,f)。此觀察證實支架可以防止疤痕之 發生。
以α-SMA免疫化學法確認活化之肌纖維母細胞之分布
將組織切片於56℃加熱10分鐘以去除石蠟，將切片浸泡於100%二甲苯中3分鐘(重複此步驟三次)。移入100%酒精中3分鐘(重複此步驟二次)，之後再接續浸泡於90%、80%、70%與50%之酒精中各3分鐘。重複兩次將切片浸於0.1M磷酸鹽緩衝液中3分鐘，之後浸泡於3%之過氧化氫(H2O2)，並於室溫下作用應15分鐘。其後以含0.2% Triton-X 100之0.1M磷酸鹽緩衝液清洗(PBST)2-3分鐘(重複三次)，再將切片浸泡於含10%胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)之PBST中，於室溫下作用25分鐘以阻斷非專一性結合。將組織切片於α -SMA單株抗體(mouse monoclonal antibody,1：500,Neomarkers)內在4℃下反應過夜。之後以0.2% Triton-X 100之0.1M磷酸鹽緩衝液(PBST)重複三次清洗2-3分鐘，再在接有Biotin之抗小鼠或兔之G型免疫球蛋白(DAKO LSAB2R System；biotinylated anti mouse/rabbit IgG)於室溫下反應15分鐘。重複三次以0.2% Triton-X 100之0.1M磷酸鹽緩衝液(PBST)清洗2-3分鐘，之後在Streptavidin-HRP(DAKO LSAB2R System)內於室溫下反應15分鐘。重複三次以0.2% Triton-X 100之0.1M磷酸鹽緩衝液(PBST)清洗2-3分鐘，之後再以DAKO LSAB2R System之呈色劑反應10分鐘。重複三次以0.2% Triton-X 100之0.1M磷酸鹽緩衝液(PBST)清洗2-3分鐘，將切片浸泡於Hematoxylin溶液中30秒，並以PBS沖洗5分鐘(重複此步驟三次)及浸泡於 蒸餾水中5分鐘(重複此步驟二次)。以56℃甘油膠(DAKO glycerol gel)封片，之後以光學顯微鏡觀察之。上述DAKO LSAB2R系統包含有生物素接合(biotinylated link)與鏈黴親和素化山葵過氧化物酶(streptavidin-HRP)。生物素接合包括於磷酸鹽緩衝液中含有安定作用蛋白質與0.015mol/L疊氮化鈉之生物素標示之羊抗兔或兔抗鼠免疫球蛋白。鏈黴親和素化山葵過氧化物酶則包括於磷酸鹽緩衝液中含有安定作用蛋白質與抗微生物劑之鏈黴親和素接合之山葵過氧酶。
在未植入支架之眼睛中，由α -SMA(α -smooth muscle actin)免疫染色之結果顯示，遲至植入後14天，大量肌纖維母細胞才不平行排列於鞏膜表面，其所分泌之膠原蛋白纖維集結而形成傷口緊縮。相反的，植入組中僅有零星少數之肌纖維母細胞散佈於植入物植入區之附近，而附著於殘餘支架與傷口附近(第2圖e,f)。是故，植入組極少發生傷口緊縮之現象，而未植入之對照組於植入手術後21天因膠原蛋白堆疊於皮膜下區域以及因傷口附近之肌纖維母細胞收縮，而發生明顯之傷口收縮。皮膜下空間因而縮小或者塌陷。與受植入之眼睛對比，植入組因膠原蛋白纖維與肌纖維母細胞散亂分佈，再加上人工結膜的分解，其皮膜下空間較大。至植入後28天，纖維母細胞與肌原母細胞分佈減少，此時植入傷口其基質逐漸受纖維母細胞所分泌之膠原蛋白所取代。膠原蛋白之分布仍維持隨機分散之分佈，而相反地，未植入之對照責有明顯之之疤痕產生(第2圖g,h)。
實施例5 眼球內壓力之變化
實施例4中之雌性紐西蘭白兔以眼壓筆(tonopen)測量其眼球內壓力。量測前，於第3、7、14、21及28天時以愷他命(35mg/kg，BW)及Xylazine(5mg/kg，BW)麻醉。同樣之量測於犧牲前進行。相較於支架植入前，眼壓下降比例計算方式如下列公式所示：眼壓下降比率(%)=(植入前眼壓-植入後眼壓)/植入前眼壓×100%。
在未植入之對照組其眼球內壓力於前房通道建立後立即下降約16%，並維持此眼壓至前房通道建立後14天，之後逐漸上升至手術前之數值。而在植入組內，其眼球內壓力於前房通道建立與人工結膜植入後亦立即下降約14%，之後於植入後七天進一步降低至植入前之33%。在組織再生的過程中，眼球內壓力降低比率仍然持續在55%(第3圖)。此項結果與形態變化相符。
實施例6 膠原蛋白基質
經掃描式電子顯微鏡顯示，膠原蛋白基質係由多孔之物質所構成。孔洞尺寸界於20μm至200μm間(膠原蛋白/葡萄胺聚醣其百分比為1%)(第4圖)，因孔洞尺寸與共聚物之比例相關，孔洞尺寸在較低共聚物百分比之支架中會大於200μm。
基於先前之發現，膠原蛋白基質提供一組織(皮膜、基底層(stroma)與血管)再生之生理結構，引發結膜之傷口以較為生 理而非病理之方式癒合。在兔子之模型中，對比於對照組下，一個月之分解時間下可充分構成明顯之濾泡。結膜之基底層於支架植入後亦與濾泡成為系統之一部分，而其中散佈之膠原蛋白亦與周邊之膠原蛋白無所分別而無疤痕之生成。
膠原蛋白基質提供了一種可能替代抗纖維化成分之途徑，產生一結構較為鬆散之濾泡組織而非一在未使用抗纖維化成分下所形成之濾泡。本發明提供一由物理與生理觀點皆具好處之術後傷口癒合用膠原蛋白基質。
隨著在PBS飽和之支架上的重量增加時，壓力會隨著支架高度之減少而升高。然而，該一支架內之壓力在形變(strain)達到約3.2時會小量的下降。此時，PBS會自支架中顯著釋出(膠原蛋白/葡萄胺聚醣為百分比為1%，膠原蛋白與葡萄胺聚醣之比例為24：1)(第11圖)。形變係以改變之高度/原高度計算之。當基質受外力壓縮時，會變成較為堅硬以及較難發生變形，然而，一旦外力超過其強硬度時(約1.12至1.19Kpa)，該PBS飽和之支架會發生極度之結構塌陷而引起支架內所含之PBS流出，進而使得變形之支架無法維持其三度空間結構與靜水壓。
本支架可解決為維持濾泡在完全癒合前之功能而需於鞏膜皮瓣上加壓之問題。
蘇木素-伊紅染色
植入組及對照組中之植入傷口附近區域於植入後第3、第7天，皆呈現典型細胞急性發炎反應特徵。增長之纖維母細胞以及巨細胞與各種淋巴球聚集於植入物表面。植入之基質於術 後七天開始分解。
再生之細胞分佈於植入物之孔洞，但較表面為稀疏。對照組中免疫反應在植入後14天即逐漸消退，至植入後21天完全消退，在28天時，植入物完全分解。
在對照組中，經α-SMA免疫染色後顯示大量肌纖維母細胞平行排列於鞏膜表面直至植入後14天而所分泌之膠原蛋白纖維造則緻密地集結。相對在植入組中，肌纖維母細胞較少且其散亂附著於賸餘之基質與傷口周邊(第5圖)。在植入物分解之期間中，濾泡之空間仍然明顯(第6圖)。
在術後21天，對照組可明確辨認出濾泡尺寸變小，且伴隨膠原蛋白纖維沉積於結膜下方空間(第7圖)，術後28天，濾泡空間變小且伴隨緻密線型之膠原蛋白纖維填充於結膜下方空間。而植入組中，濾泡於術後21天仍然具有明顯之空間，且僅有部份散亂之膠原蛋白散佈於結膜下方空間，而植入物之型狀則不再可見(第8圖)。比較濾泡之深度後，植入組織濾泡深度較對照組深5至6倍(10-0尼龍之直徑於此作為單位)。
現今之三度空間膠原蛋白基質係以達成提供一生理環境以供細胞生長以及提供一物理性之重量於鞏膜皮瓣以避免前房過窄此兩種目標。濃度與溫度此二參數與基質之內部結構相關。在此一例示中，膠原蛋白/葡萄胺聚醣共聚物之百分比為1%並進行冷凍乾燥之步驟。
基於先前之發現，膠原蛋白基質提供一組織(皮膜、基底層(stroma)與血管)再生之生理結構，引發結膜之傷口以較為生 理而非病理之方式癒合。在兔子之模型中對比於對照組下，一個月之分解時間可充分構成明顯之濾泡。結膜之基底層於支架植入後亦與濾泡成為系統之一部分，而其中散佈之膠原蛋白亦與周邊之膠原蛋白無所分別而無疤痕之生成。
膠原蛋白基質提供了一種可能替代抗纖維化成分之途徑，產生一結構較為鬆散之濾泡組織而非一在未使用抗纖維化成分下所形成之濾泡。本發明提供一由物理與生理觀點皆具好處之術後傷口癒合用膠原蛋白基質。
實施例7
造成濾泡失效之原因在結膜下纖維化與鞏膜皮瓣纖維化的層面上已有充分探討。多數研究著重於膠原纖維母細胞之增生與其抑制。然而組織工程係提供另一避免纖維化之途徑，其係不去抑制膠原纖維母細胞之增生而係引導其遷移之模式與其膠原蛋白之沉積。然而，傷口其自然減少傷口癒合面積之能力係另一影響濾過手術(filtering surgery)成功率的關鍵。本實施例中，我們可以以基質受壓後回彈之效果計算膠原蛋白支架其強硬度並且量測濾泡於植入手術後之尺寸大小。
在傷口癒合過程之中，肌纖維母細胞扮演收縮之重要角色。收縮之生理意義在於減少覆蓋於傷口缺損上之新生組織其面積。然而，在過濾手術之中，此一現象增加了濾泡因深度與大小發生收縮而失敗的機率(第6圖)。另一方面來看，傷口癒合之步驟不會一直持讀。傷口在發炎之階段中會發展到收口而至成熟，亦即較少之細胞量而較多之細胞間基質。換言之，持 續存續之異物並不為成熟傷口中濾泡其能夠維持之所需者。依上述概念，一具有足以對抗肌纖維母細胞其縮攏效應之強硬度特性且可於發炎過程終了前的時段內存在之生物可分解之材料，可以增加濾過手術之成功率。
本實施例之結果顯示多數細胞位於支架之表面而不涉入其內部結構(孔洞之大小)，事實上，濾泡之大小可以透過支架本身來維持而在傷口癒合之期間內不會發生塌陷(第7圖)。在組織圖中可以發現一水層覆蓋於支架之上使得厚實之細胞量維持於支架之外，此對濾泡大小的維持有所貢獻。
在實施濾過手術中對於結膜所造成之傷口實際係為一種以剪刀與縫合結膜傷口而延生濾泡之程序，此一程序會引發結膜下方基底層發炎以及纖維母細胞轉變為肌肉纖維母細胞。受到肌肉纖維母細胞之收縮效應，濾泡之尺寸會逐漸減少甚至最後可能完全消失。此在發炎時間較長之病人身上會較明顯。臨床上在未於發炎早期即與控制或抑制纖維母細胞其增生之病人可觀察到較高之失敗率。即使抗代謝藥物可以得到較好之早期術後結果，長期之併發症則仍然為外科醫生所憂心。
一成功之濾過手術應有下列之特徵：首先結膜應該結構正常且功能正常；其次，濾泡得以維持在穩定之生理狀況下；第三則為鞏膜通道能夠在傷口成熟後仍然存在。因此一具有能夠抵銷縮攏效應之強硬度之生物可分解支架可以使得濾過手術成功。
對於一些非生物可分解之植入物而言，其可提供大小持久 之植入物以及堅固之濾泡，而事實上其儲存槽之功能係由其植入物本身提供而非濾泡。濾泡之功能係一鞏膜層外緣之動態房水排出的效果。然而持續之異物會使傷口發炎，甚至會持續至傷口癒合後之一段時間，因此濾泡發生減縮實際係慢性發炎反應中的結果之一。一種具有長期效果的較安全方法，係於傳統濾過手術中在前房與結膜排水系統間以不用任何異物之方式去製造出一新的排水環境系統。如何增進傳統濾過手術在高風險案例中之結果係為本發明之目標，具有功能之結膜可以透過在結膜傷口中植入膠原蛋白基質來產生(2000 IOVS Hsu)，而一種可以對抗傷口癒合時所發生之收縮以及可以維持濾泡大小之支架提供了能良好控制眼壓以及具有長期效過之較好方式。組織工程亦可以成為增進濾過手術其結果的下一種可能方法。
本發明儘管係以實施例之參考來予以說明，惟本發明並不因此而局限於其所細述者。不同之替換與修改皆於前述說明之中所提示，而其他則係於該技藝之一般技術水平人士所知悉者。因此，所有該等替換或者變更皆受如所附之權利主張範圍所定義之本發明所涵蓋，所有此處所援引之文件皆整體納於參考資料中。
第1圖為含不同膠原蛋白與葡萄胺聚醣濃度之支架其靜水壓變化；第2圖為雌性紐西蘭白兔眼睛植入支架後之型態分析。其中(a)(c)(e)(g)為植入組，(b)(d)(f)(h)為對照組；其中
(a)為大量發炎反應相關之細胞聚集於植入區附近(＊)，支架已部分分解，再生組織滲入該空間(向上粗箭號)。(H&E染色，40X，第3天)；(b)大量發炎反應相關細胞聚集在植入對照區附近(＊)(H&E染色，40X，第3天)；(c)膠原母細胞(▲)與膠原纖維(↑)散亂排列於支架植入區。(曼森氏三色染色法，400X，第14天)；(d)膠原母細胞(▲)與膠原纖維(↑)緻密排列於植入對照組之切面區域。(曼森氏三色染色法，400X，第14天)；(e)極少數α-SMA免疫染色細胞(↑)分布於受分解支架之殘餘區。(α-SMA免疫染色，400X，植入後第14天)；(f)大量棕色α-SMA免疫染色細胞(↑)緊密排列於對照組之切面區域。(α-SMA免疫染色、400X、植入後第14天)；(g)極少數膠原蛋白散佈在支架完全分解後之殘餘空間(↑)。(第28天，2X，森氏三色染色法)；及(h)典型的疤痕組織(↑)以緻密排列之膠原蛋白方式分佈於對照組之切面區域。(第28天，2X，森氏三色染色法)；第3圖為支架植入後，眼球內壓力之變化；第4圖為膠原蛋白基質之電子顯微影像；第5圖為一位於結膜下空間之完整植入物，其內有細胞(白色箭頭)移入。細胞核細染為棕色(曼森氏三色染色法，20x，第7日)；第6圖為一位於明顯濾泡中之部份分解植入物(白色箭 頭)，相對於只有膠原蛋白殘留(黑色箭號)之植入物分解區域，其內存有細胞(曼森氏三色染色法，20x，第14日)；第7圖為對照組中綫形膠原蛋白(白色箭號)沉積於塌陷之濾泡中。鞏膜可於此面中觀測到。10-0尼龍(直徑20-30um，黑色短箭號)位於右上角(曼森氏三色染色法，第21日)第8圖為植入組中隨意分布之膠原蛋白(白色箭號)沉積於明顯濾泡(黑色長箭號)中(深度以黑色長箭號示之，其係十六倍於黑色短箭號所示之10-0尼龍)。鞏膜未於此面中觀測到。
10-0尼龍(直徑20-30um，黑色箭號)位於右上角(曼森氏三色染色法，第21日)第9圖為支架植入前之組織型態分析；第10圖為支架植入前之組織型態分析；及第11圖為PBS飽和後膠原蛋白支架其抗擠壓壓力與形變之關係。其壓力於0.32KPa時直接升高並伴隨形變之發生。

Claims (11)

  1. 一種支架(scaffold)，含有一膠原蛋白及一葡萄糖胺多醣之至少二個基質之共聚物(copolymer)，該支架在生理液飽合(saturated in saline)後具有：一飽和靜水壓(saturated static pressure)介於0.5毫米汞柱(mmHg)至5.5毫米汞柱之間；及一強硬度(Stiffness)介於0.51仟帕(KPa)與1.43KPa之間；其中，該膠原蛋白與該葡萄糖胺多醣之重量比例介於12：1以及24：1之間。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之支架，其中該飽和靜水壓介於1.75毫米汞柱至3.5毫米汞柱之間。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之支架，其中該強硬度介於1KPa與1.43KPa之間。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之支架，其中該強硬度介於1KPa與1.43KPa之間。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之支架，其中該共聚物更包含一一明膠(gelatin)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之支架，其中該共聚物之該葡萄糖胺多醣係選自於由軟骨素-6-硫酸鹽(chondroitin-6-sulfate)、軟骨素-4硫酸鹽(chondroitin-4-sulfate)、肝素(heparin)、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、硫酸角質素(keratan sulfate)、皮膚素硫酸鹽(dermatan sulfate)、幾丁質(chitin)及幾丁胺醣(chitosan)所組成 群組其中至少一個。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之支架，其中該共聚物為一第一型膠原蛋白(type I collagen)。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之支架，其中該支架具有介於1mmHg至4mmHg之飽合靜水壓。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之支架，其中該支架之孔洞尺寸介於10um與300um之間。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之支架，其中該孔洞尺寸介於20um與200um之間。
  11. 一種具有申請專利範圍第1項至申請專利範圍第10項中任一項所述之支架的套件組。
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