TWI458477B - 用以抑制乳癌細胞生長之雙苯基醚化合物及其製造方法 - Google Patents

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TWI458477B
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Kuanhan Lee
Wenyueh Ho
Juihsiang Hung
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Univ Chia Nan Pharm & Sciency
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用以抑制乳癌細胞生長之雙苯基醚化合物及其製造方法
本發明是有關於一種雙苯基醚化合物及其製造方法，特別是有關於一種用以抑制乳癌細胞生長之雙苯基醚化合物及其製造方法。
乳癌的發生率與死亡率已有逐年增加的趨勢。針對乳癌的進程、腫瘤大小以及轉移的程度等，施以不同的外科手術治療。經過外科手術切除後，並不代表乳癌已完全根治痊癒。即使開刀中沒有發現腋下淋巴結轉移的病人，仍可能有肉眼看不見的顯微轉移，經過一段時間後導致復發轉移。因此，在外科手術後，通常會輔以化學治療、荷爾蒙拮抗劑治療、放射線治療，以預防上述可能存在的顯微轉移。
過去各國對乳癌長時間的研究發現，化學治療對降低乳癌復發、增加存活期與比較群的病人相比，有其顯著功效。藉由評估病患腋下淋巴結有癌細胞轉移的數目、癌細胞荷爾蒙接受體的有無HER2/neu過度表現、腫瘤的大小、癌細胞分化程度、病人的年齡及停經的狀況等，以給予病患最恰當的化學治療。
不過，不論化學治療、荷爾蒙拮抗劑治療、放射線治療仍有其缺點。首先，化學藥物可能產生嚴重的副作用，使得許多患者視治療為畏途。其次，近來研究指出，荷爾蒙替代療法所使用的合成藥，會增加婦女罹患乳癌的風險。再者，放射線治療數週後，會開始引起皮膚急性期反應，例如潮紅、癢及灼熱感、甚至出現局部破皮現象。
目前已開發出許多藥物，針對抑制週期素依賴性激酶，來治療乳癌。週期素倚賴性激酶(cyclin-dependent kinase；CDK)為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，可驅動細胞週期及細胞增殖的進行。許多研究發現，在乳癌等及其他癌症中，週期素倚賴性激酶2(CDK2)之輔活化劑(週期素E)及抑制劑(p27)會有過度表現或表現不足的情形，並發現CDK2活性量增加以及總存活率不良，與上述二者表現量之改變息息相關。因而認為吡唑并嘧啶類的化合物可望作為週期素依賴性激酶抑制劑，以治療乳癌。至於其他結構藥物對於乳癌的治療效果，仍屬未知。
有鑑於此，亟需提供一種新穎的化合物與含彼之醫藥組合物，以製備治療乳癌藥劑。
因此，本發明之一態樣是在提供一種雙苯基醚化合物與含彼之醫藥組合物，以用於製備治療乳癌藥劑。
本發明之另一態樣則是在提供一種上述化合物的製造方法。
本發明之又一態樣則是在提供一種上述化合物、醫藥組成物以及上述方法製造之化合物用於製備治療乳癌藥劑的用途。
根據本發明之上述態樣，提出一種結構式如下之化合物：
在一實施例中，R1 為氫原子或甲基，R2 為氫原子或碳數1至6之烷基或烯基，且R1 與R2 為相同或不同。
根據本發明之另一態樣，提出一種用以抑制乳癌細胞生長的醫藥組成物，其包括治療有效量之雙苯基醚化合物或其在醫藥上可接受之鹽，且此雙苯基醚化合物包括上述任一種式I化合物。
依據本發明一實施例，上述之雙苯基醚化合物為純化態。
依據本發明一實施例，上述之醫藥組成物更包含至少一種醫藥可接受的載劑。
根據本發明之又一態樣，提出一種如式I所式之雙苯基醚化合物的製造方法：
其中R1 為氫原子或甲基，R2 為氫原子或碳數1至6之烷基或烯基，R1 與R2 為相同或不同，且此製造方法包含：將式II化合物與式III化合物反應，以形成式IV化合物；以及
將式IV化合物與式V化合物反應，以形成雙苯基醚化合物。
根據本發明之其他態樣，提出一種上述化合物、上述醫藥組成物以及上述方法製造之式I化合物用於製備治療乳癌藥劑的用途。
應用本發明之雙苯基醚化合物及其製造方法，其所製得之雙苯基醚化合物可有效抑制乳癌細胞生長。因此，本發明之雙苯基醚化合物可用於製備治療乳癌藥劑或其他應用。
承前所述，本發明提供一種雙苯基醚化合物及其製造方法，以下分述之。
雙苯基醚化合物
在一實施例中，本發明所稱之雙苯基醚化合物，係指具有如下結構式之化合物：
其中R1 為氫原子或甲基，R2 為氫原子或碳數1至6之烷基或烯基，且R1 與R2 為相同或不同。在一例示中，此處所述之碳數1至6的「烷基」或「烯基」，係指直鏈或支鏈之飽和或不飽和烴基，其具體例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1-,2-或3-甲基丁基、1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-,2-,3-或4-甲基戊基、1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基及其類似物等烷基；乙烯基、丙烯基、1,2-丙二烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、1,2-,1,4-或1,3-戊二烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、己烯基、1,5-己二烯基、2-甲基-1,3-丁二烯基、2,3-二甲基-1,3-丁二烯基或異戊烯基及其類似物等烯基。
在一實施例中，上述式I化合物以R1 為甲基、且R2 為氫原子或甲基之化合物為較佳。在此例子中，式I化合物之具體例如式I-1化合物與式I-2化合物：
雙苯基醚化合物之製造方法
在又一實施例中，本發明上述任一種式I化合物可利用下述方式製備。首先，式II化合物可於酸性環境(例如含有硫酸)下，與式III化合物進行反應，以形成式IV化合物：
其中上述之式II化合物與式III化合物之R1 與R2 的定義，與式I化合物相同，故不另贅述。
接著，將上述所得之式IV化合物，在有機金屬觸媒、膦配位化合物、鹼劑以及有機溶劑之存在下，與式V化合物反應，以形成如上式I所示之雙苯基醚化合物。
在上述反應中，適用的有機金屬觸媒可包括醋酸鈀、氯化鈀(palladium chloride；PdCl2 )或四(三苯基膦)鈀[tetrakis(triphenylphosphine) palladium；Pd(PPh3 )4 ]等，膦配位化合物可包括2-(二-第三丁膦基)聯苯(2-(di-tert -butylphosphino)biphenyl)、三苯基膦(Ph3 P)、三-第三丁膦基(tri-tert -butylphosphine；t -Bu3 P)等，鹼劑可包括磷酸鉀(K3 PO4 )、碳酸銫(cesium carbonate；Cs2 CO3 )、碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )等，有機溶劑可包括甲苯、1,4-二氧環己烷(1,4-dioxane)等。
另外，上述所得之式I化合物的R2 不為氫原子之例子中，可進一步經過鹼性醇類溶液以及酸化處理，使其R2 置換為氫原子，以形成如上式I所示之雙苯基醚化合物。
雙苯基醚化合物之醫藥組成物
在一實施例中，上述所得之雙苯基醚化合物可用於提供一種醫藥組合物，其包括治療有效量之雙苯基醚化合物或其在醫藥上可接受之鹽，且此雙苯基醚化合物可包括上述任一種式I化合物。
在一例示中，上述之雙苯基醚化合物為純化態或者在醫藥上可接受之鹽。此處所稱之「醫藥上可接受之鹽」係指習知技術使用酸將式I化合物加成鹽類、或使用鹼將式I化合物加成鹽類，其保留式I化合物的生物有效性和特性，並由適合的無毒性有機或無機酸或有機或無機鹼所形成。上述利用鹼加成鹽類的具體例如：由銨、鉀、鈉及四級氫氧化銨衍生之鹽類。
在另一例示中，上述之醫藥組成物更包含至少一種醫藥可接受的載劑。此處所稱之「醫藥上可接受之載體」係指在藥理學上可為被投予特殊化合物之病患所接受且實質上無毒性的成分，例如賦形劑或其他習知技術使用的成分。
此外，上述所稱之「治療有效量」係指至少一種式I化合物，或其在醫藥上可接受之鹽、酯或代謝物之量，可專一性抑制乳癌細胞生長(包括人類乳癌細胞株)。
在一實施例中，上述所得之雙苯基醚化合物可利用半數抑制劑量(IC50 )，評估其抑制乳癌細胞生長的效果。此處所稱之半數抑制劑量(IC50 )係指專一性抑制50%乳癌細胞生長所需要之雙苯基醚化合物濃度。在一例示中，式I化合物對於乳癌細胞生長的半數抑制劑量(IC50 )可達0.5 mg/mL至10.0 mg/mL，然以1.0 mg/mL至8.0 mg/mL為較佳。
以下利用實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。
實施例一：製備雙苯基醚化合物
此實施例係製備合成例1至7之雙苯基醚化合物。
合成例1
將4-溴化苯甲酸甲酯(0.86g，4.0mmole；式IV化合物)、3,4,5-三甲氧基酚(0.88g，4.8mmole；式V化合物)、磷酸鉀(1.70g，8.0mmole)、2-(二-第三丁膦基)聯苯(60mg，0.2mmole)以及醋酸鈀(II)(45mg，0.2mmole)加入16mL之甲苯中，攪拌均勻並於95℃、氮氣存在下加熱24小時。冷卻後，上述混合溶液利用100mL之乙酸乙酯稀釋。所得之產物經過濾、濃縮及矽膠管柱層析(沖提液為體積比5：1之己烷：乙酸乙酯)後，得到白色結晶之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.08g，產率為85%)(式I-2)。
上述所得之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯的熔點為90.5℃至91.1℃。1 H-NMR圖譜(CDCl3 ，200MHz)之化學位移δ的訊號值如下：7.97(d,2H,J =8.90Hz),6.95(d,2H,J =8.90Hz),6.28(s,2H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.77(s,6H)。13 C-NMR圖譜(CDCl3 ,50MHz)之化學位移δ的訊號值如下：166.8,162.2,154.2,151.7,135.1,131.8,124.5,117.0,98.0,61.2,56.3,52.2。上述訊號之積分值與分裂特徵均符合式I-2化合物之結構的比例。
合成例2
同合成例1之雙苯基醚化合物的合成方法，不同處在於合成例2係將式IV化合物之R2 取代為乙基。所得之產物經過濾、濃縮及矽膠管柱層析(沖提液為體積比5：1之己烷：乙酸乙酯)後，得到白色結晶之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯(產率為89%)(式I-3)。
上述所得之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯的熔點為61.7℃至62.3℃。1 H-NMR圖譜(CDCl3 ，200 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：8.00(d,2H,J =8.70 Hz),6.97(d,2H,J =8.70 Hz),6.30(s,2H),4.35(q,2H,J =7.30 Hz),3.83(s,3H),3.79(s,6H),1.37(t,3H,J =7.30 Hz)。13 C-NMR圖譜(CDCl3 ,50 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：166.3,162.0,154.3,151.8,135.2,131.8,125.0,117.1,98.0,61.2,61.0,56.4,14.5。上述訊號之積分值與分裂特徵均符合式I-3化合物之結構的比例。另外，根據電灑式高解析度質譜儀(high resolution mass spectrometry-electro spray ionization；HRMS-ESI)之分析結果如下：質荷比m/z[M+H]+ 的測量值為333.1339(根據C18 H21 O6 的估算值為333.1338)。
合成例3
同合成例1之雙苯基醚化合物的合成方法，不同處在於合成例3係將式IV化合物之R2 取代為丙基。所得之產物經過濾、濃縮及矽膠管柱層析(沖提液為體積比5：1之己烷：乙酸乙酯)後，得到白色結晶之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸丙酯(產率為82%)(式I-4)。
上述所得之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸丙酯的熔點為83.8℃至84.5℃。1 H-NMR圖譜(CDCl3 ，200 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：7.99(d,2H,J =8.78Hz),6.95(d,2H,J =8.78 Hz),6.28(s,2H),4.22(t,2H,J =6.60 Hz),3.81(s,3H),3.76(s,6H),1.82-1.69(m,2H),0.98(t,3H,J =7.38 Hz)。13 C-NMR圖譜(CDCl3 ,50 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：166.3,162.0,154.2,151.8,135.1,131.8,124.9,117.0,97.9,66.6,61.1,56.3,22.3,10.6。上述訊號之積分值與分裂特徵均符合式I-4化合物之結構的比例。
合成例4
同合成例1之雙苯基醚化合物的合成方法，不同處在於合成例4係將式IV化合物之R2 取代為丁基。所得之產物經過濾、濃縮及矽膠管柱層析(沖提液為體積比5：1之己烷：乙酸乙酯)後，得到米白色(off-white)結晶之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸丁酯(產率為80%)(式I-5)。
上述所得之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸丁酯的熔點為66.8℃至67.8℃。1 H-NMR圖譜(CDCl3 ，200 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：8.00(d,2H,J =8.88 Hz),6.97(d,2H,J =8.88 Hz),6.29(s,2H),4.29(t,2H,J =6.58 Hz),3.83(s,3H),3.78(s,6H),1.79-1.66(m,2H),1.57-1.47(m,2H),0.96(t,3H,J =7.28 Hz)。13 C-NMR圖譜(CDCl3 ,50 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：166.4,162.1,154.3,151.8,135.2,131.8,125.0,117.1,98.0,64.9,61.2,56.4,31.0,19.5,14.0。上述訊號之積分值與分裂特徵均符合式I-5化合物之結構的比例。
合成例5
同合成例1之雙苯基醚化合物的合成方法，不同處在於合成例5係將式IV化合物之R2 取代為戊基。所得之產物經過濾、濃縮及矽膠管柱層析(沖提液為體積比5：1之己烷：乙酸乙酯)後，得到淡黃色液體之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸戊酯(產率為78%)(式I-6)。
上述所得之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸戊酯的1 H-NMR圖譜(CDCl3 ，200 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：7.98(d,2H,J =8.73 Hz),6.96(d,2H,J =8.73 Hz),6.29(s,2H),4.27(t,2H,J =6.69 Hz),3.82(s,3H),3.78(s,6H),1.79-1.66(m,2H),1.46-1.33(m,4H),0.90(t,3H,J =7.23 Hz)。13 C-NMR圖譜(CDCl3 ,50 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：166.3,162.0,154.2,151.8,135.2,131.8,125.0,117.0,98.0,65.2,61.0,56.3,28.6,28.4,22.5,14.1。上述訊號之積分值與分裂特徵均符合式I-6化合物之結構的比例。
合成例6
同合成例1之雙苯基醚化合物的合成方法，不同處在於合成例6係將式IV化合物之R2 取代為己基。所得之產物經過濾、濃縮及矽膠管柱層析(沖提液為體積比5：1之己烷：乙酸乙酯)後，得到淡黃色液體之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸己酯(產率為78%)(式I-7)。
上述所得之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸己酯的1 H-NMR圖譜(CDCl3 ，200 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：7.99(d,2H,J =8.77 Hz),6.97(d,2H,J =8.77 Hz),6.29(s,2H),4.27(t,2H,J =6.60 Hz),3.83(s,3H),3.78(s,6H),1.78-1.65(m,2H),1.45-1.22(m,6H),0.88(t,3H,J =6.82 Hz)。13 C-NMR圖譜(CDCl3 ,50 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：166.3,162.0,154.2,151.8,135.2,131.8,125.0,117.1,98.0,65.2,61.1,56.3,31.6,28.9,25.9,22.7,14.1。上述訊號之積分值與分裂特徵均符合式I-7化合物之結構的比例。
合成例7
將合成例1至6之任一例產物，例如式I-3化合物(0.13 g，0.39 mmole)，溶於1 mL之乙醇中，然後緩慢加入0.2 M之氫氧化鉀乙醇(ethanolic potassium hydroxide)溶液，在室溫下劇烈攪拌8小時。之後，將反應混合物利用1M HCl經過酸化處理，使其酸鹼值達pH 3後，利用醋酸乙酯萃取(10 mL三次)。所得之產物利用硫酸鎂乾燥，經過濾、真空濃縮及矽膠管柱層析(沖提液為體積比1：1至1：5之己烷：醋酸乙酯)後，得到白色結晶之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸(產率為85%)(式I-1)。
上述所得之4-(3,4,5-三甲氧基苯氧基)苯甲酸的熔點為168℃至169℃。1 H-NMR圖譜(CDCl3 ，200 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：8.05(d,2H,J =8.74 Hz),6.99(d,2H,J =8.74 Hz),6.31(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,6H)。13 C-NMR圖譜(CDCl3 ,50 MHz)之化學位移δ 的訊號值如下：171.4,163.0,154.3,151.5,135.4,132.6,123.6,117.1,98.2,61.2,56.4。上述訊號之積分值與分裂特徵均符合式I-1化合物之結構的比例。另外，根據HRMS-ESI之分析結果如下：質荷比m/z[M+H]+ 的測量值為305.1023(根據C16 H17 O6 的估算值為305.1025)。
實 施例二：評估雙苯基醚化合物抑制乳癌細胞生長的效果
此實施例係以利用實施例一所得之雙苯基醚化合物，以評估抑制乳癌細胞生長的效果。
1.細胞培養
將人類乳癌細胞株MCF-7(例如購自於臺灣新竹食品工業研究與發展研究所生物資源及保存中心(BCRC)之人類乳癌細胞株MCF-7，寄存編號BCRC 60436；ATCC No.HTB-22)或MDA-468(或稱MDA-MB-468；ATCC No.HTB-132)、人類肝癌細胞株HepG2(寄存編號BCRC 60025；ATCC No.HB-8065)或Huh-7(JCRB No.0403)、以及人類子宮頸癌細胞株Hela(寄存編號BCRC 60005；ATCC No.CCL-2)，培養於含有10%之熱去活化的胎牛血清(heat-inactivated fetal bovine serum；FBS；SAFC Biosciences，美國)、2mM之L-麩醯胺(L-glutamine；invitrogen，美國)、100units/mL之盤尼西林(penicillin；invitrogen，美國)及100mg/mL之鏈黴素(streptomycin；invitrogen，美國)的杜爾貝可改良伊格爾培養液(Dulbecco's modified Eagle's medium；DMEM；invitrogen，美國)培養液中，置於5% CO2 、37℃的恆溫培養箱(Thermo，美國)培養，每2至3天更換新鮮的培養液。待細胞生長至約九成滿時，以磷酸鹽緩衝液(phosphate buffer saline，PBS)輕輕清洗細胞後，加入0.25%之胰蛋白酶(trypsin)-EDTA(invitrogen，美國)將細胞洗下，依實驗目的不同進行分盤或繼代培養。
2.評估細胞存活率
此實施例係利用MTT試驗檢測實施例二之細胞存活率。首先，MCF-7、MDA-468、HepG2、Huh-7或Hela細胞培養於96孔平底盤中，每孔(well)種植的細胞密度為5×103 cells/well，置於5% CO2 、37℃的恆溫培養箱培養24小時。接著，實驗組的細胞加入含有不同濃度之實施例一的雙苯基醚化合物，培養72小時。對照組的細胞則加入與實驗組相同濃度之二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide；DMSO；J.T Baker，美國)，培養72小時。
然後，於96孔盤之每孔細胞中加入20 μL含有0.5 mg/mL之甲基噻唑四氮唑鹽類(methylthiazoletetrazolium；MTT；Sigma，美國)之DMEM(含10%之FBS之DMEM(含10%之FBS)，置於5% CO2 的37℃恆溫培養箱避光培養4小時後，去除培養液。之後，每孔細胞加入100 μL之DMSO，輕微震盪10分鐘後，以ELISA判讀儀(PowerWave 340，Biotek，美國)檢測於波長570nm的吸光值(OD570nm )，藉此評估細胞存活率，其結果如第1表所示。
由第1表之結果顯示，與HepG2及Hela細胞相比，式I-1化合物與式I-2化合物可明顯降低人類乳癌細胞MCF-7與MDA-468以及人類肝癌細胞Huh-7之細胞存活率。尤其，式I-1化合物與式I-2化合物可專一性抑制人類乳癌細胞MCF-7與MDA-468之生長。
上述實驗例所得之數據均以市售統計軟體進行統計分析。每個組別之細胞存活率係由至少三個樣本得出。所有結果均以p <0.05表示具有統計意義。
綜言之，本發明提供雙苯基醚化合物及其製造方法，可專一性抑制乳癌細胞生長，以利於後續製備治療乳癌藥劑或其他應用。惟在此需補充的是，本發明雖以特定組成物、特定分析方式、特定試驗、特定反應條件、特定細胞株、或特定設備等作為例示，說明本發明之雙苯基醚化合物及其製造方法，惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知，本發明並不限於此，在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明之雙苯基醚化合物及其製造方法亦可使用其他組成物、其他分析方式、其他試驗、其他反應條件、其他細胞株、其他等級相當的材料或其他設備等進行。
由本發明上述實施例可知，本發明之雙苯基醚化合物及其製造方法，其優點在於利用所製得之雙苯基醚化合物可專一性抑制乳癌細胞生長。因此，本發明之雙苯基醚化合物可用於製備治療乳癌藥劑或其他應用。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (8)

  1. 一種用以抑制乳癌細胞生長的醫藥組成物，包括治療有效量之雙苯基醚化合物或該雙苯基醚化合物在醫藥上可接受之鹽，且該雙苯基醚化合物包括結構式如下之化合物： 其中該R1 為甲基，且該R2 為氫原子。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之用以抑制乳癌細胞生長的醫藥組成物，其中該醫藥組成物更包含至少一種醫藥可接受的載劑。
  3. 一種如式I所示之雙苯基醚化合物的製造方法： 其中R1 為甲基，R2 為氫原子，且該雙苯基醚化合物的製造方法包含：將式II化合物與式III化合物反應，以形成式IV化合物； 將該式IV化合物與式V化合物反應，以形成式I-3化合物，其中該式V化合物之該R1 為甲基；以及 將該式I-3化合物依序經過一鹼性醇類溶液以及一酸化處理後，形成該雙苯基醚化合物，其中該酸化處理係於pH 3下進行。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述之製造方法，其中該式II化合物與該式III化合物係於一酸性環境下反應。
  5. 根據申請專利範圍第3項所述之製造方法，其中該式IV化合物與該式V化合物係於一有機金屬觸媒下反應。
  6. 根據申請專利範圍第5項所述之製造方法，其中該有機金屬觸媒包括醋酸鈀、氯化鈀(palladium chloride；PdCl2 )或四(三苯基膦)鈀[tetrakis(triphenylphosphine) palladium；Pd(PPh3 )4 ]。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中該鹼性醇類溶液為氫氧化鉀乙醇溶液。
  8. 一種如申請專利範圍第3項至第7項中任一項所述之方法製造如式I所示之雙苯基醚化合物用於製備治療乳癌藥劑的用途。
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