TWI457148B - 止血複合纖維及其製造方法 - Google Patents

Description

止血複合纖維及其製造方法

本發明是有關於一種止血複合纖維及其製造方法。

人體受傷或進行手術時，人體會失血。當人體失去超過15%的血液量時就會有休克的現象，超過30%即會有生命危險。所以開發快速止血的醫療材料，對於醫護人員搶救患者有很大幫助，同時也可有效降低失血過多致死的機會。因此，止血材料的開發相當重要。止血材料除了考慮止血效果之外，還必須考慮在利用止血材料為患者進行止血之後，止血材料必須能夠由患者傷口移除。若止血材料與血液或體液接觸後溶解或形成凝膠，將導致止血材料無法被移除，恐亦對人體造成其他風險。因此，目前亟需一種兼顧高止血效果以及高移除率的止血材料。

本發明之一態樣係揭露一種止血複合纖維之製造方法，所製成的止血複合纖維具有極佳的止血效果以及高移除率。此止血複合纖維之製造方法包含下述步驟。將幾丁聚醣進行陰離子化反應，使一陰離子基團鍵結於幾丁聚醣之氮原子上，而得到化學式(I)表示之一陰離子化幾丁聚醣，

其中，X^- 為上述之陰離子基團，M⁺ 為一可解離之陽離子。隨後，混合陰離子化幾丁聚醣、海藻酸鹽以及一溶劑，以形成一紡絲液。再以紡絲液進行濕式紡絲，而得到含有陰離子化幾丁聚醣及海藻酸鹽之複合纖維。完成上述步驟後，以一鹼處理複合纖維，而將複合纖維中的陰離子化幾丁聚醣還原為幾丁聚醣，而得到一還原纖維。然後，對還原纖維進行酸化處理，而得到止血複合纖維。

在一實施方式中，進行陰離子化反應之步驟包含使幾丁聚醣與一磺酸鹽進行反應，且磺酸鹽係選自由羥甲基磺酸鈉、磺酸鈉、磺酸鉀以及磺酸氫鈉所組成群組。

在一實施方式中，進行陰離子化反應之步驟包含混合幾丁聚醣、羥甲基磺酸鈉以及水，以得到一混合液；以及於混合液中加入一反溶劑，以析出陰離子化幾丁聚醣，其可以化學式(II)表示：

在一實施方式中，上述混合液中之幾丁聚醣以及羥甲基磺酸鈉的重量百分濃度分別為約1-10%以及約0.75-7.5%，且上述反溶劑為丙酮。

在一實施方式中，陰離子化幾丁聚醣與海藻酸鹽之混合重量比為約7：1至約1：7。

在一實施方式中，陰離子化幾丁聚醣以及海藻酸鹽在紡絲液中之總重量百分比為約1-10%。

在一實施方式中，濕式紡絲之步驟包含將紡絲液擠入一成型液(coagulating solution)中，且成型液包含氯化鈣、醇類及水。

在一實施方式中，鹼係選自由氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋰以及胺水所組成之群組。

在一實施方式中，以鹼處理複合纖維之步驟包含將複合纖維與一氫氧化鈉甲醇水溶液接觸。

在一實施方式中，酸化處理之步驟包含將還原纖維與一弱酸溶液接觸，其中弱酸係選自醋酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸以及上述之組合所組成之群組。

在一實施方式中，進行離子化反應之幾丁聚醣的去乙醯度為約60-100%。

本發明之另一態樣係揭露一種止血複合纖維材料，係由上述任一實施方式之方法所製成。

為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。以下所揭露的各實施例，在有益的情形下可相互組合或取代，也可在一實施例中附加其他的實施例，而無須進一步的記載或說明。

在以下描述中，將詳細敘述許多特定細節以使讀者能夠充分理解以下的實施例。然而，可在無此等特定細節之情況下實踐本發明之實施例。在其他情況下，為簡化圖式，熟知的結構與裝置僅示意性地繪示於圖中。

第1圖係繪示根據本發明一實施方式之止血複合纖維之製造方法100的流程圖。

在步驟110中，將幾丁聚醣(chitosan)進行一陰離子化反應，使一陰離子基團鍵結於幾丁聚醣的氮原子上，而得到一陰離子化幾丁聚醣。陰離子化幾丁聚醣可以下述之化學式(I)表示：

在化學式(I)中，X^- 為陰離子基團，M⁺ 為一可解離之陽離子。上述的陰離子化反應可以下述反應式表示：

在陰離子化反應後，陰離子基團X^- 取代氮原子上的氫原子，並鍵結於幾丁聚醣的氮原子上，但是幾丁聚醣分子的CH₂ OH基團並未改變，若CH₂ OH基團上的氫原子也被陰離子基團X^- 取代，將不利於後續步驟，下文將詳細敘述。

在一實施方式中，幾丁聚醣的去乙醯度為約60-100%。若幾丁聚醣的去乙醯度低於60%，則幾丁聚醣分子中的氨基(NH₂ )的比例過低，而使幾丁聚醣陰離子化的程度降低。因此，幾丁聚醣的去乙醯度較佳為大於約80%或90%。

在一實施方式中，進行上述陰離子化反應包含將幾丁聚醣與磺酸鹽(sulfonate)進行化學反應，而得到陰離子化的幾丁聚醣。上述磺酸鹽可例如為羥甲基磺酸鈉、磺酸鈉或磺酸鉀。

在另一實施方式中，進行上述陰離子化反應包含以下步驟：(a)混合幾丁聚醣、羥甲基磺酸鈉以及水，而得到一混合液；以及(b)於混合液中加入一反溶劑，而析出陰離子化幾丁聚醣。在此實施方式中所得到的陰離子化幾丁聚醣可以化學式(II)表示：

上述混合液中的幾丁聚醣的重量百分濃度可例如為約1-10%，羥甲基磺酸鈉的重量百分濃度可例如為約0.75-7.5%。在一實施例中，幾丁聚醣對羥甲基磺酸鈉的莫耳數比為約1:1。亦即，幾丁聚醣對羥甲基磺酸鈉的重量比為約4:3。在另一實施例中，上述混合液中的羥甲基磺酸鈉的莫耳數略大於幾丁聚醣的莫耳數，亦即羥甲基磺酸鈉的莫耳數(N₁ )對幾丁聚醣莫耳數(N₂ )的比值(N₁ /N₂ )大於1。在此情況下，有助於陰離子化反應趨於完全，並縮短陰離子化反應所須的時間。

上述用以析出陰離子化幾丁聚醣的反溶劑可例如為丙酮或其他與水具有高度互溶性的溶劑，例如為甲醇、乙醇或異丙醇。

在完成陰離子化反應後，可非必要性地以水或其他溶劑清洗殘留於陰離子化幾丁聚醣的磺酸鹽或諸如丙酮等之反溶劑。

在步驟120中，混合陰離子化幾丁聚醣、海藻酸鹽以及溶劑，而形成紡絲液。紡絲液為一均相液體，其中的陰離子化幾丁聚醣及海藻酸鹽溶解在溶劑中。步驟110的陰離子化反應對於步驟120具有重要的技術意義。若不將幾丁聚醣進行陰離子化反應，而直接將未經陰離子化反應的幾丁聚醣與海藻酸鹽混合，將會產生凝膠，而很難進行後續的濕式紡絲步驟。

上述陰離子化幾丁聚醣與海藻酸鹽的比例並無特殊限制，可依實際需求調整。在一實施方式中，於考慮後續製程方便性以及最終所製造之止血複合纖維的止血性能、不溶解性以及可移除率等性質下，陰離子化幾丁聚醣與海藻酸鹽之混合重量比為約7：1至約1：7。

在另一實施方式中，陰離子化幾丁聚醣以及海藻酸鹽在紡絲液中之總重量百分比為約1-10%。在某些實施例中，當陰離子化幾丁聚醣以及海藻酸鹽在紡絲液中之總重量百分比大於10%時，所製備的紡絲液的黏度太高，不利於後續濕式紡絲步驟。反之，若陰離子化幾丁聚醣以及海藻酸鹽在紡絲液中之總重量百分比低於1%，則因固含量太低，也不利於後續濕式紡絲步驟。在一具體實例中，陰離子化幾丁聚醣以及海藻酸鹽在紡絲液中之總重量百分比為約3-7%，所使用的溶劑為水。

在步驟130中，以步驟120所製備的紡絲液進行濕式紡絲，而得到含有陰離子化幾丁聚醣及海藻酸鹽的複合纖維。根據本發明之實施方式，複合纖維中的陰離子化幾丁聚醣及海藻酸鹽已預先溶解在紡絲液中，因此所形成的複合纖維中的陰離子化幾丁聚醣及海藻酸鹽是大致均勻分佈在複合纖維中。

在一實施方式中，濕式紡絲的步驟包含將紡絲液擠入一成型液(coagulating solution)中。例如，將紡絲液擠壓通過一個多孔噴嘴，而將紡絲液擠入成型液中，並在成型液中形成多數條的複合纖維。成形液中包含氯化鈣、乙醇以及水。例如，成型液的組成為5 wt%的氯化鈣(基於全部的成型液重量)溶解在乙醇及水(重量比為1：1)所組成的溶劑。

在步驟140中，以一鹼處理複合纖維，而將複合纖維中的陰離子化幾丁聚醣還原為幾丁聚醣，而得到一還原纖維。將陰離子化幾丁聚醣還原為幾丁聚醣可以下述反應式表示：

換言之，步驟140是將步驟110中鍵結於幾丁聚醣的氮原子上的陰離子基團X^- 還原為氫。亦即，將陰離子化幾丁聚醣的-NHX^- M⁺ 基團還原成氨基(NH₂ )。若不將陰離子化幾丁聚醣還原為幾丁聚醣，或者陰離子基團X^- 無法被取代或移除，則最後所的得到的複合纖維的止血效果不佳。更明確地說，在步驟110的陰離子化反應中，如果幾丁聚醣分子的CH₂ OH基團中的氫原子也被陰離子基團X^- 取代，則很難在步驟140將陰離子化幾丁聚醣再還原為幾丁聚醣。

上述鹼處理所使用的鹼可例如為氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋰或胺水。在一具體實例中，鹼處理的步驟包含將複合纖維浸泡在氫氧化鈉甲醇水溶液中，使複合纖維中的陰離子化幾丁聚醣與鹼接觸。氫氧化鈉甲醇水溶液的組成為重量百分濃度5%的氫氧化鈉(基於全部的成形液重量)溶解在甲醇及水(重量比為1：1)所組成的溶劑。上述浸泡時間可例如為約2-10分鐘。

在步驟150中，對還原纖維進行酸化處理，而得到止血複合纖維。酸化處理之作用在於使還原纖維中的幾丁聚醣的氨基(NH₂ )形成NH₃ ⁺ ，而提升幾丁聚醣的止血功能。在一實施方式中，酸化處理之步驟包含將還原纖維浸泡在一弱酸溶液中，使還原纖維中的幾丁聚醣與酸接觸。上述弱酸可例如為醋酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸或上述之組合。

本發明之另一態樣係提供一種止血複合纖維材料，此止血複合纖維材料是由上述任一實施方式或實施例所述的方法所製成。

實施例

以下的實施例係用以詳述本發明之特定態樣，並使本發明所屬技術領域中具有通常知識者得以實施本發明。以下的實施例不應被解釋為本發明之限制。

實施例1　製備止血複合纖維

將乙醯度為81%的幾丁聚醣磨碎成小顆粒，然後與羥甲基磺酸鈉以及水混合而形成混合物，並於室溫下進行陰離子化反應。混合物中幾丁聚醣的重量百分濃度為5%，羥甲基磺酸鈉的重量百分濃度為4.5%。反應時間為約5小時，反應完成後得到黏稠狀液體。

在黏稠狀液體中加入丙酮而析出陰離子化幾丁聚醣，所加入丙酮的重量為黏稠狀液體重量的約3倍。第2圖繪示以霍氏轉換紅外線光譜儀量測析出之陰離子化幾丁聚醣的紅外光(IR)吸收光譜圖。在第2圖中，波數1034 cm^-1 以及波數1178 cm^-1 兩處呈現明顯的吸收峰，由此可證實羥甲基磺酸鈉的磺酸根離子鍵結於幾丁聚醣分子上。

然後，混合陰離子化幾丁聚醣、海藻酸鹽及水而形成紡絲液，紡絲液中陰離子化幾丁聚醣的重量百分濃度為1%，海藻酸鹽的重量百分濃度5%。

接著，將所製備的紡絲液進行濕式紡絲，而得到複合纖維。在濕式紡織的過程中，濕式紡織機之泵流量設定為20 ml/min，將紡絲液經由一紡絲噴嘴(具有500個孔，每一孔的直徑為10 μm)擠入成形液中。成型液的組成為5 wt%的氯化鈣(基於全部的成型液重量)溶解在乙醇及水(重量比為1：1)所組成的溶劑。

將複合纖維乾燥後，浸泡在重量百分濃度5%的氫氧化鈉甲醇水溶液中(甲醇/水(w/w)=1:1)約5分鐘(亦即，鹼處理)，而將複合纖維中的陰離子化幾丁聚醣還原為幾丁聚醣。第3圖繪示以霍氏轉換紅外線光譜儀量測鹼處理後的複合纖維之紅外光吸收光譜圖。在第3圖中，原本出現在波數1034 cm^-1 和波數1178 cm^-1 兩處的吸收峰消失，由此可證實原本鍵結在幾丁聚醣分子上的磺酸根離子已經被移除。

再將鹼處理後的複合纖維，浸泡在重量百分濃度4%的醋酸溶液中約30分鐘後乾燥，而得到止血複合纖維。

實施例2止血複合纖維性質測試 2.1血液凝固時間測試

本實施例以Lee-White’s方法測試實施例1之止血複合纖維以及習知技術中的止血材料的凝血效果。簡言之，取0.2克的止血材料測試樣品置於試管中，加入1.4 ml或2.8 ml含有抗凝血劑(Heparin)的血液。然後，將試管密封後置於反覆傾斜震盪的裝置上，觀察量測試管內血液凝固的時間。下表1彙整實施例1之止血複合纖維以及習知的止血材料的測試結果(比較例1-5)。

在血液量為1.4 ml時，實施例1之止血複合纖維僅須約10秒即可將血液凝固。在血液量為2.8 ml時，實施例1之複合止血纖維所須的血液凝固時間為約52秒。相較於比較例1-5，實施例1的止血複合纖維所須的凝血時間明顯縮短。亦即，實施例1的複合止血纖維的止血效果優於比較例1-5。

2.2止血材料移除率測試

將0.5克的止血材料樣品以及20 ml的生理食鹽水置入一容器內，將容器密封後置於搖盪機上分別搖晃1、3、6、12及24小時。然後，將未溶解的止血材料樣品過濾、乾燥後秤重。不溶解於生理食鹽水的止血材料之重量比例，表示以止血材料處理患者傷口後，止血材料可由患者傷口被移除的比例。

下表2彙整實施例1之止血複合纖維以及習知的止血材料不溶解於生理食鹽水的重量比例(比較例1-5)。

實施例1之止血複合纖維浸泡在生理食鹽水1、3、6、12及24小時後的不溶解重量比例分別為93.6%、88.4%、90.8%、86.6%及82.6%。實施例1之止血複合纖維之止血複合纖維的不溶解比例略低於比較例1，但是實施例1之止血複合纖維的不溶解比例仍明顯高於比較例2-5。

雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

100．．．方法

110、120、130、140、150．．．步驟

第1圖係繪示本發明一實施方式之止血複合纖維之製造方法的製造流程圖。

第2圖繪示陰離子化幾丁聚醣的紅外光吸收光譜圖。

第3圖繪示鹼處理後的複合纖維之紅外光吸收光譜圖。

100．．．方法

110、120、130、140、150．．．步驟

Claims (11)

1. 一種製造止血複合纖維之方法，包含：將幾丁聚醣進行一陰離子化反應，使一陰離子基團鍵結於該幾丁聚醣之氮原子上，而得到化學式(I)表示之一陰離子化幾丁聚醣， 其中，X^- 為該陰離子基團，且該陰離子基團包含磺酸基團，M⁺ 為鈉或鉀；混合該陰離子化幾丁聚醣、海藻酸鹽以及一溶劑，以形成一紡絲液；以該紡絲液進行濕式紡絲，而得到含有該陰離子化幾丁聚醣及該海藻酸鹽之一複合纖維；以一鹼處理該複合纖維，而將該複合纖維中的該陰離子化幾丁聚醣還原為幾丁聚醣，而得到一還原纖維；以及對該還原纖維進行酸化處理，而得到該止血複合纖維，其中該酸化處理步驟包含將該還原纖維與一弱酸溶液接觸，該弱酸係選自醋酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸以及上述之組合所組成之群組。
2. 如請求項1所述之方法，其中進行該陰離子化反應之步驟包含：使該幾丁聚醣與一磺酸鹽進行反應，該磺酸鹽係選自由羥甲基磺酸鈉、磺酸鈉、磺酸鉀以及磺酸氫鈉所組成之群組。
3. 如請求項1所述之方法，其中進行該陰離子化反應之步驟包含：混合該幾丁聚醣、羥甲基磺酸鈉以及水，以得到一混合液；以及於該混合液中加入一反溶劑，以析出該陰離子化幾丁聚醣，其可以化學式(II)表示：
4. 如請求項3所述之方法，其中該混合液中之該幾丁聚醣以及該羥甲基磺酸鈉的重量百分濃度分別為約1-10%以及約0.75-7.5%，且該反溶劑為丙酮。
5. 如請求項1所述之方法，其中該陰離子化幾丁聚醣與該海藻酸鹽之一混合重量比為約7：1至約1：7。
6. 如請求項1所述之方法，其中該陰離子化幾丁聚醣以及該海藻酸鹽在該紡絲液中之總重量百分比為約1-10%。
7. 如請求項1所述之方法，其中該濕式紡絲之步驟包含將該紡絲液擠入一成型液(coagulating solution)中，且該成型液包含氯化鈣、醇類及水。
8. 如請求項1所述之方法，其中該鹼係選自由氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋰以及胺水所組成之群組。
9. 如請求項1所述之方法，其中以該鹼處理該複合纖維之步驟包含將該複合纖維與一氫氧化鈉甲醇水溶液接觸。
10. 如請求項1所述之方法，其中進行該陰離子化反應之該幾丁聚醣的去乙醯度為約60-100%。
11. 一種止血複合纖維材料，係由請求項1至請求項10之任一項所述之方法所製成。