TWI449541B - 醫藥組合物 - Google Patents

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TWI449541B
TWI449541B TW097149851A TW97149851A TWI449541B TW I449541 B TWI449541 B TW I449541B TW 097149851 A TW097149851 A TW 097149851A TW 97149851 A TW97149851 A TW 97149851A TW I449541 B TWI449541 B TW I449541B
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Description

醫藥組合物
本發明係關於一種包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮或其醫藥上可接受之鹽之新穎醫藥組合物、其等之製造方法及該醫藥組合物之用途。
3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮係顯示具有免疫抑制活性之吲哚基馬來醯亞胺衍生物。
3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮對水敏感且不易溶於水。對水敏感之藥物意指該活性成份可在水及乙醇中高度溶解且具有高度之粉末-液體比(例如，10mg/ml之比例)且在乙醇及/或水之存在下亦可轉化成游離鹼水合物、溶合物或非晶形式。
WO2006/092255中述及包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之醫藥組合物，其揭示內容已以引用方式併入本文中。特定而言，WO2006/092255述及一種包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之乙酸鹽之藥錠。
然而，仍需要製備一種包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮或其醫藥上可接受之鹽之改良藥錠。
特定而言，需要製備一種包衣藥錠。例如，必須包覆包衣來改良藥錠之美觀或區分所利用之劑量濃度。包衣亦可改進病患方便性及可接受性。包衣藥錠必具有某些物理性質，諸如硬度及低易碎性。
根據本發明，已驚奇發現當藥錠包含占藥錠核心總量之至少2重量%之潤滑劑時，可獲得尤其穩定、堅硬且便於給藥之包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮或其醫藥上可接受之鹽之適宜藥錠。
通常，包含在藥錠中潤滑劑之量占藥錠核心總量之0.5至1.5重量%之間。
在製造藥錠期間，若藥錠黏附於壓錠工具(穿孔器)，則藥錠可能具有不平整表面，導致包覆問題，例如不均勻之包衣藥錠表面。此外，該黏附可能由於損失藥物物質而導致喪失藥效(potency)或效能(efficacy)。出乎意料發現此問題可藉由在藥錠中以高於常用之範圍使用潤滑劑(即，使用超過0.5至2重量%之潤滑劑)而解決。
此外，本發明提供可獲得高藥物載量且因此改進病患依從性之包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮或其醫藥上可接受之鹽之改良藥錠。根據本發明之藥錠顯示藥物分佈之高度均勻性及高穩定性。
根據本發明，本文提供一種包含占藥錠核心總量約5至約90%、約10至約85%、約15至80%、約20至約70%、約20至約55%、約25至約52%、約35至約52重量%之3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮或其醫藥上可接受之鹽之藥錠。
藥錠中可包含一種或多種可接受之醫藥載劑或稀釋劑藥錠，例如至少一種潤滑劑、至少一種黏結劑、至少一種填料；及視需要至少一種選自崩解劑、助流劑之附加賦形劑；及界面活化劑。
根據本發明之潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、PEG 4000-8000、滑石、苯甲酸鈉、甘油單脂肪酸，例如分子量為200至800道耳吞，例如，甘油單硬脂酸(例如，英國丹尼克斯(Danisco)公司)、甘油二山嵛酸酯(例如，COMPRITOLATTM 0888，法國佳法賽()公司)、甘油棕櫚醯基-硬脂酸酯(例如，PRECIROLTM ，法國佳法賽()公司)、聚氧乙二醇(PEG,BASF)、氫化棉籽油(Lubitrab,Edward Mendell Co Inc.公司)、蓖麻籽油(Cutina HR,Henkel公司)及乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，Kollidon)。
較佳係單獨或與另一潤滑劑組合使用硬脂酸鎂。
本發明之組合物包含占組合物總量(組合物總量即為藥錠核心總量)2至15重量%(較佳係2.5至12重量%，更佳係3至10重量%)之潤滑劑。
本發明之藥錠包含占藥錠核心總量至少2重量%(例如，至少2.5重量%，例如，至少3重量%)之潤滑劑。
因此，尤其適宜藥錠包含占藥錠核心總量2至15重量%(例如，2.5至12，例如，3至10重量%)之硬脂酸鎂潤滑劑。
在較佳組合物中，潤滑劑之含量占藥錠核心總量之3-5%(更佳係3-4%)。
根據本發明之黏結劑包括澱粉，例如馬鈴藷、小麥或玉米澱粉；羥丙基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素，例如2910 USP型羥丙基甲纖維素、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙烯吡咯烷酮(例如POVIDONE K30)及共聚維酮(Copovidon)。較佳係使用羥丙基甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮30或共聚維酮。
本發明之組合物可包含占藥錠核心總量4至40重量%(較佳係4至35%，更佳係5至30，甚更佳係5至20重量%)之黏結劑。因此，根據本發明之尤其適宜藥錠包含5至20重量%之共聚維酮作為黏結劑。
根據本發明之填料包括例如乳糖(尤其係乳糖單水合物，較佳係乳糖單水合物(200網目)或噴霧乾燥之乳糖)、微晶纖維素(例如PH 102、PH 101、微晶矽化纖維素)、澱粉、磷酸鈣或糖類(例如甘露糖醇、麥芽糊精或麥芽糖)或其混合物。較佳係使用經噴霧乾燥之乳糖、微晶纖維素或微晶矽化纖維素，更佳係使用經噴霧乾燥之乳糖及微晶纖維素或經噴霧乾燥之乳糖及微晶矽化纖維素。
本發明之組合物較佳包含占組合物總量(藥錠核心總量)15至65重量%，較佳35至65重量%之填料。因此，尤其適宜固體醫藥組合物包含占藥錠核心總量15至35重量%(例如18至30重量%)之乳糖填料(例如經噴霧乾燥之乳糖)及10至35重量%(例如15至30重量%)之微晶纖維素填料。
根據本發明之崩解劑包括例如天然澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴藷澱粉及類似物；可直接壓縮澱粉，例如Sta-RX1500；部分預糊化澱粉；改質澱粉，例如羧甲基澱粉及乙醛酸鈉澱粉；澱粉衍生物，諸如澱粉酶、交聯聚乙烯吡咯烷酮，例如交聯聚維酮(例如，PolyplasdoneR XL或KollidonR CL)；海藻酸或海藻酸鈉、甲基丙烯酸二乙烯苯共聚物鹽(例如AMBERLITE i9 IRP-88)或交聯羧甲基纖維素鈉(如：可自商品購得之AC-DI-SOL、COMMAT、PRIMELLOSEF、PHARMACEL、EXPLOCEL或NYMCEL ZSX。較佳係使用可直接壓縮澱粉，諸如Sta-RX 1500或交聯聚乙烯吡咯烷酮，諸如交聯聚維酮。
本發明之組合物較佳包含占藥錠核心總量3至20重量%(例如5至15重量%)之崩解劑。因此，尤其適宜之藥錠包含占藥錠核心總量3至20重量%(例如5至15重量%)之可直接壓縮澱粉或澱粉衍生物崩解劑。
在本發明之另一實施例中，藥錠可包含占藥錠核心總量3至20重量%(例如3至10重量%)之部分預糊化澱粉。
本發明之藥錠可包含占藥錠核心總量0至3%之界面活化劑。根據本發明之界面活化劑包括例如陰離子性、陽離子性或非離子性界面活化劑或其混合物，例如硫酸月桂酯鈉、西曲溴銨(cetrimide)、聚山梨糖酸酯或山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如來自脂肪酸，諸如油酸、硬脂酸或棕櫚酸之山梨糖醇酐脂肪酸酯)。
根據本發明之助流劑包括例如矽石、膠體矽石，例如膠態二氧化矽，例如AEROSIL 200，三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉及滑石。較佳係使用膠態二氧化矽。
本發明之藥錠較佳包含占藥錠核心總量0.5至1重量%之助流劑。因此，尤其適宜之藥錠包含占藥錠核心總量0.5至1重量%之膠態二氧化矽助流劑。
該藥錠可視需要例如經包含多醣(例如纖維素、羥丙基甲纖維素，例如HMPC 603、聚氧乙二醇，例如PEG 6000或PEG 8000)、一種或多種染料、巴西棕櫚蠟或鋁色澱之包衣包覆。
根據本發明，3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮較佳係呈乙酸鹽之形式。
如標準穩定性試驗顯示，本發明藥錠具有良好穩定性特徵，例如具有達一、二或三年且甚至更長之儲存壽命穩定性。例如在儲存指定時期後，在各種溫度下例如25℃、40℃或60℃下藉由HPLC分析測量分解產物而測定穩定性特徵。
本發明之藥錠可採用標準方法製造，例如藉由習知混合、壓實、製粒、壓縮或包覆或不包覆糖衣。可使用之製程係此項技術中已知，例如在L. Lachman等人「工業藥理學之理論與實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)」，第3版，1986；H. Sucker等人之「製藥學技術(Pharmazeutische Technologie」，Thieme,1991；「哈格氏藥理學手冊(Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis)」第4版(Springer Verlag,1971)及「雷氏製藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences)」，第13版(Mack Publ.,Co.,1970)或以後之版本。
一態樣中，本發明係關於製造本發明藥錠之方法，其包括：(a)將3-(1H-吲哚-3基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮或其醫藥上可接受之鹽(例如乙酸鹽)與黏結劑、填料、潤滑劑及視需要選用之崩解劑及/或助流劑混合；(b)碾磨及/或粒化或壓實(a)中所得混合物；及視需要(c)將(b)中所得經碾磨及/或粒化混合物與潤滑劑混合。
藉由利用此方法，獲得具有良好之含量及摻雜均勻性(即，藥物大體均勻分佈於組合物中)、溶解時間及穩定性之製劑。
本發明之藥錠可藉由乾燥壓縮製備。此方法涉及藥物物質之乾物處理法，其中將藥物與一部分賦形劑混合，直接或篩選後壓縮，且與其它適宜賦形劑混合。進行此方法時，可乾燥混合此等組份。在此實施例中，碾磨步驟(b)可適當包括將(a)中獲得之混合物過篩，其較佳具有900至1000μm之篩孔大小。
潤滑劑(例如硬脂酸鎂)最好在混合前先過篩(例如800至900μm篩)。
或者，可使用濕式製粒法(例如水性製粒法)。濕式製粒法具有提供均勻材料之優勢，亦即顆粒粒徑相當均勻。獲得此均勻材料可促使獲得重量變化有限且含量均勻之藥錠。化合物3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮在水中顯示高度降解性，因此很難進行水性製粒法。驚奇地發現此問題可由本新穎製造方法解決，其中阻止藥物物質與水接觸。在高剪切混合物中，利用水溶液(例如黏結劑水溶液)將填料、黏結劑及視需要選用之崩解劑一起粒化。所獲得顆粒經乾燥、碾磨，然後與潤滑劑混合。視需要進一步將3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮與至少一種選自填料、崩解劑、助流劑及黏結劑之賦形劑混合成顆粒。然後可添加潤滑劑。然後將顆粒壓縮成藥錠。
本發明之藥錠可用於治療或防治此藥錠所包含活性劑適用之疾病。因此，本發明之藥錠可用於治療及/或防治由T淋巴細胞及/或PKC介導之疾病或失調，例如器官或組織同體或異體移植之急性或慢性排斥作用、動脈粥樣硬化、由於血管損傷(諸如血管造型術)造成之血管閉塞症、術後再狹窄、高血壓、心衰竭、慢性阻塞性肺疾病、CNS疾病(諸如阿茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化症)、癌症、傳染性疾病(諸如AIDS)、敗血性休克或成人呼吸性窘迫症候群、缺血/再灌注損傷(例如心肌梗塞)、中風、腸缺血、腎衰竭或出血性休克或創傷休克。3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮亦可用於治療及/或防治T細胞介導之急性或慢性發炎性疾病或失調或自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎、骨關節炎、全身紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroidis)、多發性硬化症、重症肌無力症、I或II型糖尿病及與此相關之失調、呼吸性疾病，諸如氣喘或發炎性肺損傷、發炎性肝損傷、發炎性腎小球損傷、免疫所介導失調或疾病之皮膚症狀、發炎性及過度增生性皮膚疾病(諸如牛皮癬、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎、脂漏性皮炎)、發炎性眼疾病，例如休格倫氏症候群(Sjoegren's syndrome)、角膜結膜炎或眼色素層炎、發炎性腸疾病、克儸恩病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎。
上述應用之所需劑量取決於特定處理條件及所需效應而改變。一般而言，以約0.1至約100mg/kg體重之全身性日劑量可獲得滿意結果。在較大哺乳動物(例如人類)中，所示之日劑量係在約0.5mg至約2000mg之範圍内，例如宜以至多每日四次之分次劑量給藥。
本發明之藥錠可根據待治療之疾病或失調與併用藥劑組合給藥。例如，其可組合其它免疫調製療法之藥物或其它消炎劑同時或按順序給藥，例如治療或防治同體或異體移植急性或慢性排斥作用或發炎性或自體免疫失調。例如，其可組合使用環胞菌素或子囊黴素或其等之免疫抑制類似物或衍生物(例如環胞菌素A、環胞菌素G、FK-506、ABT281、ASM 981；mToR抑制劑例如雷帕黴素、40-O-(2-羥-乙基)-雷帕黴素、CCI779、ABT578、biolimus-7、 biolimus-9、TAFA-93、AP23573、AP23464或AP23841等；皮質類固醇激素；環磷酸醯胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；胺甲喋呤；S1P受體調節物例如FTY 720或其類似物；萊氟米特(leflunomide)或其類似物；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸；黴酚酸嗎啉乙酯；15-脫氧精胍菌素(15-deoxyspergualin)或其類似物；免疫抑制單株抗體，例如白血球受體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或其等之配位體，例如CD154；或其它免疫調節化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體之細胞外功能部位之重組體結合分子，例如與非-CTLA4蛋白序列(例如CTLA4Ig(例如稱為ATCC 68629)或其突變體)結合之CTLA4或其突變體之至少部分細胞外部份，例如LEA29Y，或其它分子附著抑制劑，例如mAbs或低分子量抑制劑，包括LFA-1拮抗劑、選擇素拮抗劑及VLA-4拮抗劑)。本發明之藥錠亦可組合抗增生藥物(例如化學治療藥物，例如在癌症治療中)或抗糖尿藥物(在糖尿病治療中)，例如同時或按順序給藥。組合給藥之免疫抑制劑、免疫調節劑、消炎劑、抗增生劑或抗糖尿劑之劑量可根據所併用之藥劑類型、使用之特定藥物、所治療病症等等而改變。
根據前述，本發明進一步提供：
1.一種如上定義之包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮或其醫藥上可接受之鹽之藥錠，其係用在為需此治療之個體防治或治療由T淋巴細胞及/或PKC介導之失調或疾病(例如諸如上述)。
2.1一種為需此治療之個體防治或治療由T淋巴細胞及/或PKC介導之失調或疾病(例如諸如上述)，該方法包括向該個體投與有效量之藥錠(如上定義)。
2.2一種為需此治療之個體防治或治療急性或慢性移植排斥作用或T細胞介導之發炎性或自體免疫疾病(例如如上述)之方法，該方法包括向該個體投與有效量之藥錠(如上定義)。
2.3一種為需此治療之個體防治或治療由T淋巴細胞及/或PKC介導之失調或疾病(例如諸如上述)之方法，該方法包括共同投與，例如同時或按順序投與治療有效量之包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之藥錠(如上定義)及第二藥物，該第二藥物為免疫抑制劑、免疫調節劑、消炎劑、抗增生劑或抗糖尿病藥物(例如上述)。
3.一種治療組合，例如套組，其包括a)包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之藥錠(如上定義)及b)至少一種選自免疫抑制劑、免疫調節劑、消炎劑、抗增生劑或抗糖尿病藥物之第二藥劑。可同時或按順序使用組份a)及組份b)。該套組可包括其給藥說明書。
4.一種以包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之藥錠(如上定義)於製備用於防治或治療由T淋巴細胞及/或PKC介導之失調或疾病(例如諸如上述)之藥物上之用途。
本發明參考下列具體實施例說明。
實例1 ：乾燥壓縮後包覆包衣
將藥物與稀釋劑、黏結劑、崩解劑、助流劑(位置1-6)混合且在自由沉降混合機中混合。再由預混料與潤滑劑(位置7)混合且直接壓縮成不同濃度之藥錠。
實例1a ：乾燥壓縮後包覆包衣
將藥物與稀釋劑、黏結劑、崩解劑、助流劑(位置1-6)混合且在自由沉降混合機中混合。再將此預混料與潤滑劑(位置7)混合且直接壓縮成不同濃度之藥錠。藉由此方法獲得之三種組合物之實例係表示於表1a中。
該等藥錠隨後包覆無功能包衣劑。
實例2： 乾燥壓縮後包覆包衣
將藥物與稀釋劑、黏結劑、崩解劑、助流劑(位置1-5)混合，然後與潤滑劑(位置6)混合，於第一階段壓縮成藥錠或條帶，經過適宜篩網過篩得到顆粒。再將此顆粒與另一部分之稀釋劑、黏結劑、崩解劑、助流劑(位置7-10)混合且向該混合物添加適宜潤滑劑後壓縮成藥錠。
實例3 ：濕式製粒法
在高剪切混合物中，利用含於純水(位置3)中之黏結劑溶液與賦形劑(位置1、2及4)共同製成顆粒。顆粒經乾燥、過篩且與潤滑劑(位置5)混合。至此，共同添加藥物(位置6)及賦形劑(7、8、9、10)且混合，再與剩餘潤滑劑(11)混合且壓縮成藥錠。該等藥錠再包覆無功能包衣劑。

Claims (14)

  1. 一種適合經口投藥之固體醫藥組合物，其包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之乙酸鹽及至少一種潤滑劑，其中該組合物包含3至5重量%之潤滑劑且35至52重量%之該3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之乙酸鹽，組合物之總量即藥錠核心總量。
  2. 如請求項1之組合物，其中該潤滑劑占藥錠核心總量之3至4重量%之量存在。
  3. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含至少一種填料，其中該組合物包含占藥錠核心總量之35至65重量%之填料，其中該填料為乳糖、微晶纖維素、微晶矽化纖維素、澱粉、磷酸鈣或糖類或其混合物。
  4. 如請求項3之組合物，其中該填料為乳糖及微晶纖維素之混合物。
  5. 如請求項3之組合物，其中該填料為乳糖及微晶纖維素之混合物，其中該乳糖及微晶纖維素占藥錠核心總量以15至35重量%之乳糖及10至35重量%之微晶纖維素存在。
  6. 如請求項1或2之組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  7. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含至少一種黏結劑。
  8. 如請求項7之組合物，其中該黏結劑為羥丙基甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮30或共聚維酮。
  9. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含崩解劑，該崩解劑為交聯聚維酮。
  10. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含助流劑，該助流劑係選自由矽石、膠體矽石、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉及滑石所組成之群。
  11. 如請求項1或2之固體醫藥組合物，其為包衣藥錠。
  12. 如請求項1之固體醫藥組合物，其包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之乙酸鹽及至少一種潤滑劑，其中該組合物包含3至5重量%之硬脂酸鎂及35至52重量%之該3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮之乙酸鹽及35至65重量%之填料；其中該填料為乳糖及微晶纖維素之混合物，其中該乳糖及微晶纖維素以15至35重量%之乳糖及10至35重量%之微晶纖維素存在，組合物之總量即藥錠核心總量。
  13. 如請求項12之固體醫藥組合物，進一步包含占藥錠核心總量即藥錠核心總量之5至20重量%之黏結劑及/或其中該組合物係為包衣藥錠形式。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於防治或治療由T淋巴細胞及/或PKC介導之失調或疾病。
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