RU2485951C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2485951C2
RU2485951C2 RU2010129544/15A RU2010129544A RU2485951C2 RU 2485951 C2 RU2485951 C2 RU 2485951C2 RU 2010129544/15 A RU2010129544/15 A RU 2010129544/15A RU 2010129544 A RU2010129544 A RU 2010129544A RU 2485951 C2 RU2485951 C2 RU 2485951C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
amount
total weight
indol
dione
Prior art date
Application number
RU2010129544/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010129544A (ru
Inventor
Чару КОШХАР
Унмеш ДЕОДХАР
Аравинд КЕРУДИ
Г.В.М. Бабу
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39495348&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2485951(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2010129544A publication Critical patent/RU2010129544A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2485951C2 publication Critical patent/RU2485951C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Твердая фармацевтическая композиция, пригодная для орального введения, содержит 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один замасливатель в количестве от 2,5 до 12 мас.%. Композиция выполнена в форме таблетки. Также описан способ получения и применение фармацевтических композиций. Композиция по изобретению является не липкой, проявляя в то же время низкую хрупкость менее чем 1% вес./вес. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль, способу их получения и применению фармацевтических композиций.
3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион представляет собой индолилмалеимидное производное, которое, как было установлено, обладает иммуносупрессорной активностью.
3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион является чувствительным к воде и обладает низкой растворимостью в воде. Под чувствительным к воде лекарственным средством подразумевают действующее вещество, которое обладает высокой растворимостью в воде и в этаноле, характеризующейся высоким соотношением порошок-жидкость, например соотношением, составляющим 10 мг/мл, и которое в присутствии этанола и/или воды может превращаться в гидрат, сольват свободного основания или в аморфную форму.
Фармацевтические композиции, содержащие 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, описаны в WO 2006/092255, содержание указанной заявки включено в настоящее описание в качестве ссылки. В частности, в WO 2006/092255 описана таблетка, содержащая ацетат 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.
Однако все еще существует необходимость в разработке обладающей улучшенными свойствами таблетки, которая содержит 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В частности, существует необходимость в разработке таблетки, на которую можно наносить покрытие. Покрытие может требоваться, например, для улучшения эстетического вида таблетки или для того, чтобы можно было различать величины доз. Покрытие может способствовать также повышению удобства и степени приемлемости для пациента. Для того чтобы на таблетку можно было наносить покрытие, она должна обладать определенными физическими характеристиками, такими как твердость и низкая хрупкость.
При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что пригодные таблетки, содержащие 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль, обладающие высокой стабильностью, твердостью и удобством с точки зрения введения, можно приготавливать в том случае, когда таблетки содержат замасливатель в количестве, составляющем по меньшей мере 2 мас.% в пересчета на общую массу ядра таблетки.
Обычно количество замасливателя, содержащееся в таблетке, составляет от 0,5 до 1,5 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
Если в процессе изготовления таблетки прилипают к таблетировочным устройствам (штампам), то таблетки могут иметь неровную поверхность, что приводит к проблемам при нанесении покрытия, например, к получению негомогенного покрытия на поверхности таблетки. Кроме того, такое прилипание может приводить к снижению активности или эффективности вследствие потери некоторого количества лекарственной субстанции. При создании изобретения неожиданно было установлено, что эту проблему можно решить путем применения замасливателя в количестве, превышающем обычно применяемое в таблетках количество замасливателя, т.е. превышающем 0,5-2 мас.%.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена улучшенная таблетка, содержащая 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль, которая может нести высокую лекарственную нагрузку и тем самым способствовать соблюдению пациентом режима лечения. Таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, может характеризоваться высоким уровнем однородности распределения лекарственной субстанции, а также высокой стабильностью.
В изобретении предложена таблетка, которая содержит 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем от примерно 5 до примерно 90 мас.%, от примерно 10 до примерно 85 мас.%, от примерно 15 до примерно 80 мас.%, от примерно 20 до примерно 70 мас.%, от примерно 20 до примерно 55 мас.%, от примерно 25 до примерно 52 мас.%, от примерно 35 до примерно 52 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
В таблетке могут присутствовать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, например по меньшей мере один замасливатель, по меньшей мере одно связующее вещество, по меньшей мере один наполнитель; и необязательно по меньшей мере один дополнительный эксципиент, выбранный из разрыхлителя, вещества, улучшающего скольжение и поверхностно-активного вещества.
К замасливателям, которые можно применять согласно изобретению, относятся, например, стеарат магния, алюминия или кальция, ПЭГ 4000-8000, тальк, бензоат натрия, моноглицерил жирной кислоты, например имеющий молекулярную массу от 200 до 800 Да, например глицерилмоностеарат (например, выпускаемый фирмой Danisco, Великобритания), глицерилдибегенат (например, COMPRITOLAT™ 0888, фирма Gattefossé, Франция), глицерилпальмитостеарат (например, PRECIROL™, фирма Gattefossé, Франция), полиоксиэтиленгликоль (ПЭГ, фирма BASF), гидрогенизированное хлопковое масло (Lubitrab, фирма Edward Mendell Co Inc), касторовое масло (Cutina HR, фирма Henkel) и сополимер винилпирролидона и винилацетата (например, Kollidon).
Предпочтительно применяют стеарат магния, либо индивидуально, либо в комбинации с другим замасливателем.
Композиция, предлагаемая в изобретении, содержит замасливатель в количестве, составляющем от 2 до 15 мас.%, предпочтительно от 2,5 до 12 мас.%, более предпочтительно от 3 до 10 мас.% в пересчете на общую массу композиции, где общая масса композиции представляет собой общую массу ядра таблетки.
Таблетка, предлагаемая в изобретении, содержит замасливатель в количестве, составляющем по меньшей мере 2 мас.%, например по меньшей мере 2,5 мас.%, например по меньшей мере 3 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
Так, наиболее пригодная таблетка содержит в качестве замасливателя стеарат магния в количестве от 2 до 15 мас.%, например от 2,5 до 12 мас.%, например от 3 до 10 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
В предпочтительных композициях замасливатель присутствует в количестве, составляющем 3-5% в пересчете на общую массу ядра таблетки, еще более предпочтительно 3-4%.
К связующим веществам, которые можно применять согласно изобретению, относятся, крахмалы, например картофельный, пшеничный или кукурузный крахмал; гидроксипропилцеллюлоза; гидроксиэтилцеллюлоза; гидроксипропилметилцеллюлоза, например гидроксипропилметилцеллюлоза типа 2910 USP, гипромеллоза, поливинилпирролидон (например, повидон К30) и коповидон. Предпочтительно применяют гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон 30 или коповидон.
Композиция, предлагаемая в изобретении, может содержать связующее вещество в количестве от 4 до 40 мас.%, предпочтительно от 4 до 35 мас.%, более предпочтительно от 5 до 30 мас.%, еще более предпочтительно от 5 до 20 мас.%) в пересчете на общую массу ядра таблетки. Так, наиболее пригодная таблетка, предлагаемая в изобретении, содержит в качестве связующего вещества (а) коповидон в количестве от 5 до 20 мас.%.
К наполнителям, которые можно применять согласно изобретению, относятся, например, лактоза, прежде всего моногидрат лактозы, предпочтительно моногидрат лактозы (200 меш) или высушенная распылением лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, например РН 102, РН 101, микрокристаллическая силицированная целлюлоза, крахмал, фосфат кальция или сахарид, например маннит, мальтодекстрин или мальтоза, или их смесь. Предпочтительно применяют высушенную распылением лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или микрокристаллическую силицированную целлюлозу, более предпочтительно высушенную распылением лактозу и микрокристаллическую целлюлозу или высушенную распылением лактозу и микрокристаллическую силицированную целлюлозу.
Композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно содержит наполнитель в количестве от 15 до 65 мас.%, предпочтительно от 35 до 65 мас.% в пересчете на общую массу композиции, общую массу ядра таблетки. Так, наиболее пригодная твердая фармацевтическая композиция содержит в качестве наполнителя (а) лактозу, например высушенную распылением лактозу, в количестве от 15 до 35 мас.%, например от 18 до 30 мас.%, и микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 35 мас.%, например от 15 до 30 мас.%, в пересчете на общую массу ядра таблетки.
К разрыхлителям, которые можно применять согласно изобретению, относятся, например, натуральные крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и т.п.; непосредственно прессованные крахмалы, например Sta-RX 1500; частично предварительно желированный крахмал; модифицированные крахмалы, например карбоксиметиловые крахмалы и натрийгликолят крахмала; производные крахмала, такие как амилаза, сшитые поливинилпирролидоны, например кросповидоны, например, Polyplasdone XL или Kollidon CL, альгиновая кислота или альгинат натрия, соли сополимеров метакриловой кислоты и дивинилбензола, например AMBERLITE i9 IRP-88, или сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, выпускаемая, например, под товарными знаками AC-DI-SOL; СОММАТ; PRIMELLOSEF, PHARMACEL, EXPLOCEL или NYMCEL ZSX. Предпочтительно применяют непосредственно прессованный крахмал, такой как Sta-RX 1500, или сшитый поливинилпирролидон, такой как кросповидон.
Композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно содержит разрыхлитель в количестве от 3 до 20 мас.%, например от 5 до 15 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки. Так, наиболее пригодная таблетка содержит в качестве разрыхлителя непосредственно прессованный крахмал или производное крахмала в количестве от 3 до 20 мас.%, например от 5 до 15 мас.%, в пересчете на общую массу ядра.
В другом варианте осуществления изобретения таблетка может содержать частично предварительно желированный крахмал в количестве от 3 до 20 мас.%, например, от 3 до 10 мас.% в пересчете на общую массу ядра.
Таблетка, предлагаемая в изобретении, может содержать поверхностно-активное вещество в количестве от 0 до 3% в пересчете на общую массу ядра таблетки. К поверхностно-активным веществам, которые можно применять согласно изобретению, относятся, например, анионные, катионные или неионные поверхностно-активные вещества или их смеси, например лаурилсульфат натрия, цетримид, полисорбат или эфир сорбитана и жирной кислоты, например эфир сорбитана и такой жирной кислоты, как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота.
К веществам, улучшающим скольжение, которые можно применять согласно изобретению, относятся, например, кремнезем, коллоидный кремнезем, например коллоидный диоксид кремния, например AEROSIL 200, трисиликат магния, порошкообразная целлюлоза, крахмал и тальк. Предпочтительно применяют коллоидный диоксид кремния.
Таблетка, предлагаемая в изобретении, предпочтительно содержит вещество, улучшающее скольжение, в количестве от 0,5 до 1 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки. Так, наиболее пригодная таблетка содержит в качестве вещества, улучшающего скольжение, коллоидный диоксид кремния в количестве от 0,5 до 1 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
На таблетку необязательно можно наносить покрытие, например с помощью материала для нанесения покрытия, содержащего полисахарид, например целлюлозу гидроксипропилметилцеллюлозу, например ГПМЦ 603, полиоксиэтиленгликоль, например ПЭГ 6000 или ПЭГ 8000, один или несколько красителей, карнаубский воск или алюминиевый лак.
Согласно изобретению 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион предпочтительно применяют в форме ацетата.
По данным стандартных тестов на стабильность таблетка, предлагаемая в изобретении, обладает хорошими характеристиками стабильности, например обладает стабильностью при хранении в течение периода времени вплоть до одного, двух или трех лет или даже более. Характеристики стабильности можно определять, например, путем анализа продуктов расщепления методом ЖХВР после хранения в течение определенных периодов времени при различных температурах, например при 25, 40 или 60°С.
Таблетку, предлагаемую в настоящем изобретении, можно изготавливать стандартными методами, например с применением обычных процессов смешения, уплотнения, грануляции, прессования или нанесения сахарного или не содержащего сахар покрытия. Процедуры, которые можно применять для этой цели, известны в данной области, например, они описаны у L. Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H. Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, изд-во Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд., изд-во Springer Verlag, 1971 ив Remington's Phatmaceutical Sciences, 13-е изд., изд-во Mack Publ., Co., 1970 или в более поздних изданиях.
Один из объектов настоящего изобретения относится к способу получения таблетки, предлагаемой в изобретении, заключающемуся в том, что: (а) смешивают 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль, например ацетат, со связующим веществом, наполнителем, замасливателем и необязательно разрыхлителем и/или веществом, улучшающим скольжение; (б) измельчают и/или гранулируют или уплотняют смесь, полученную на стадии (а); и необязательно (в) смешивают измельченную и/или гранулированную смесь, полученную на стадии (б), с замасливателем.
С помощью указанного способа получают препарат, характеризующийся высокой степенью однородности компонентов смеси (т.е. практически однородным распределением лекарственной субстанции в композиции), приемлемым временем растворения и стабильностью.
Таблетку, предлагаемую в изобретении, можно изготавливать методом сухого прессования. В этом методе применяют сухую обработку лекарственной субстанции, заключающуюся в том, что лекарственную субстанцию смешивают с частью эксципиентов, прессуют либо сразу, либо после просеивания, и смешивают с другими пригодными эксципиентами. Способ можно осуществлять путем сухого смешения компонентов. В этом варианте осуществления изобретения стадия измельчения (б) может предусматривать также пропускание смеси, полученной на стадии (а), через сито, которое предпочтительно имеет размер ячеек от 900 до 1000 мкм.
Замасливатель, например стеарат магния, предпочтительно предварительно просеивают перед смешением, например через сито с размером ячеек 800-900 мкм.
В альтернативном варианте можно применять метод мокрой грануляции, например метод водной грануляции. Мокрая грануляция обладает тем преимуществом, что при ее осуществлении получают гомогенный продукт, т.е. гранулы, представляющие собой достаточно однородные по размеру частицы. Получение такого однородного продукта позволяет изготавливать таблетки с небольшими вариациями массы и однородным содержимым. Соединение 3-(1.H,-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион характеризуется высокой способностью к расщеплению в воде, что делает затруднительным осуществление водной грануляции. При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную проблему можно преодолеть с помощью нового способа производства, при котором исключается контакт лекарственной субстанции с водой. Наполнитель, связующее вещество и необязательно разрыхлитель подвергают совместной грануляции с использованием водного раствора, например водного раствора связующего вещества, в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями. Полученные таким путем гранулы сушат, измельчают и затем смешивают с замасливателем. 3-(1.Н.- индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, необязательно смешанный по меньшей мере с одним дополнительным эксципиентом, выбранным из наполнителя, разрыхлителя, вещества, улучшающего скольжение и связующего вещества, смешивают с гранулами. Затем можно добавлять замасливатель. После этого гранулы прессуют с получением таблеток.
Таблетку, предлагаемую в изобретении, можно применять для лечения или предупреждения заболеваний, для которых показано применение содержащегося в ней действующего вещества. Так, таблетку, предлагаемую в изобретении, можно применять для лечения и/или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредуемых Т-лимфоцитами и/или РКС, например острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантатов органа или ткани, атеросклероза, окклюзии сосуда в результате повреждения сосуда, например, обусловленного пластической операцией на сосудах, рестеноза, гипертензии, сердечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера или амиотрофический боковой склероз, рака, инфекционных заболеваний, таких как СПИД, септического шока или респираторного дистресс-синдрома взрослых, повреждения, вызванного ишемией/реперфузией, например инфаркта миокарда, «удара», ишемии кишечника, почечной недостаточности или геморрагического шока, или травматического шока. 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион можно применять также для лечения и/или предупреждения опосредуемых Т-клетками острых или хронических воспалительных заболеваний или нарушений, или аутоиммунных заболеваний, например ревматоидного артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, тяжелой псевдопаралитической миастении, диабета типа I или II и ассоциированных с ним нарушений, респираторных заболеваний, таких как астма или воспалительное повреждение легких, воспалительного повреждения печени, воспалительного гломерулярного повреждения, кожных проявлений опосредуемых иммунной системой нарушений или болезней, воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи (таких как псориаз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит), воспалительных заболеваний глаз, например синдрома Шегрена, кератоконъюнктивита или увеита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или неспецифического язвенного колита.
Очевидно, что для указанных выше применений требуемые дозы должны варьироваться в зависимости от конкретного подлежащего лечению состояния и желаемого результата. В целом, удовлетворительные результаты получают при системном введении в суточных дозах, составляющих от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг веса тела. Показанные суточные дозы для более крупного млекопитающего, например человека, составляют от примерно 0,5 до примерно 2000 мг, которые удобно вводить, например, в виде разделенных доз вплоть до четырех раз в день.
Таблетку, предлагаемую в изобретении, можно вводить в зависимости от заболеваний или нарушений, подлежащих лечению, в сочетании с коагентом. Например, ее можно вводить либо одновременно, либо в определенной последовательности в сочетании с другими лекарственными средствами при осуществлении режимов иммуномодуляции или с другими противовоспалительными средствами, например, для лечения или предупреждения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата, или воспалительных или иммунных нарушений. Например, ее можно применять в сочетании с циклоспоринами или аскомицинами или их обладающими иммуносупрессорной активностью аналогами или производными, такими, например, как циклоспорин А, циклоспорин G, FK-506, АВТ-281, ASM 981; ингибитором mTOR, таким, например, как рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин, CCI779, АВТ578, биолимус-7, биолимус-9, TAFA-93, АР23573, АР23464 или АР23841 и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; модулятором рецептора S1P, например FTY 720 или его аналогом; лефлуномидом или его аналогами; мизорибином; микофеноловой кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или его аналогами; иммуносупрессорными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD27, В7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB или их лигандами, например CD 154; или другими иммунномодуляторными соединениями, например рекомбинантной связывающей молекулой, несущей по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например по меньшей мере внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, присоединенную к последовательности белка, не представляющего собой CTLA4, например CTLA4Ig (например, белка под номером АТСС 68629) или его мутанта, например LEA29Y, или другими ингибиторами молекул адгезии, например, МАт или низкомолекулярными ингибиторами, включая антагонисты LFA-1, антагонисты селектина и антагонисты VLA-4. Таблетку, предлагаемую в изобретении, можно вводить также одновременно или в определенной последовательности в сочетании, например, с антипролиферативным лекарственным средством, например химиотерапевтическим лекарственным средством, например, при лечении рака, или с антидиабетическим лекарственным средством при терапии диабета. Дозы совместно вводимого иммунодепрессанта, иммуномодуляторного, противовоспалительного, антипролиферативного или антидиабетического средства можно варьировать в зависимости от типа применяемого коагента, конкретного применяемого лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению, и т.д.
В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении также предложены:
1. Описанная выше таблетка, содержащая 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль, которая предназначена для применения с целью предупреждения или лечения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т-лимфоцитами и/или PKC, например, указанных выше, у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.
2.1. Способ предупреждения или лечения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т-лимфоцитами и/или PKC, например, указанных выше, у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, где способ заключается в том, что индивидууму вводят в эффективном количестве описанную выше таблетку.
2.2. Способ предупреждения или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или опосредуемых Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например указанных выше, у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, где способ заключается в том, что индивидууму вводят в эффективном количестве описанную выше таблетку.
2.3. Способ предупреждения или лечения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т-лимфоцитами и/или РКС, например, указанных выше, у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, где способ заключается в том, что осуществляют совместное введение, например, одновременно или последовательно, в терапевтически эффективном количестве указанной выше таблетки, содержащей 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, и второй лекарственной субстанции, где вторая лекарственная субстанция представляет собой иммунодепрессант, иммуномодуляторное, противовоспалительное, антипролиферативное или антидиабетическое лекарственное средство, например указанное выше.
3. Терапевтическая комбинация, например набор, которая содержит: а) указанную выше таблетку, содержащую 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, и б) по меньшей мере одно второе средство, выбранное из иммунодепрессанта, иммуномодуляторного, противовоспалительного, антипролиферативного и антидиабетического лекарственного средства. Компонент а) и компонент б) можно применять одновременно или последовательно. Набор может содержать инструкции по его применению.
4. Применение указанной выше таблетки, содержащей 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т-лимфоцитами и/или РКС, например, указанных выше.
Ниже изобретение описано на примере конкретных вариантов осуществления изобретения.
Пример 1: Сухое прессование с последующим нанесением покрытия
Лекарственную субстанцию смешивают с разбавителем, связующим веществом, разрыхлителем, веществом, улучшающим скольжение (позиции 1-6) и перемешивают в гравитационном смесителе. Полученный премикс смешивают еще раз с замасливателем (позиция 7) и непосредственно прессуют с получением таблеток с различным содержанием действующего вещества.
Таблица 1
№ субстанции Ингредиенты Количество (в %)*
1 ацетат 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-хиназолин4-ил]пиррол-2,5-диона 38%
2 микрокристаллическая целлюлоза 20%
3 лактоза 26%
4 коповидон 6%
5 кросповидон 5%
6 коллоидный диоксид кремния 1%
7 стеарат магния 4%
  масса ядра таблетки  
8 покрытие на основе гипромеллозы 4%
Пленочное покрытие
9 ГПМЦ 4% в пересчете на массу
    ядра таблетки
* количество в пересчете на массу ядра таблетки
Пример 1а: Сухое прессование с последующим нанесением покрытия
Лекарственную субстанцию смешивают с разбавителем, связующим веществом, разрыхлителем, веществом, улучшающим скольжение (позиции 1-6) и перемешивают в гравитационном смесителе. Полученный премикс смешивают еще раз с замасливателем (позиция 7) и непосредственно прессуют с получением 10 таблеток с различным содержанием действующего вещества. Примеры трех композиций, которые можно получать с помощью этого метода, представлены в таблице 1а.
Таблица 1а
N субстанции   Количество (в %)*
  Ингредиенты 1a.1 1а.2 1а.3
1 ацетат 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона 38% 38% 38%
2 микрокристаллическая целлюлоза 15% 25% 15%
3 лактоза 28% 16% 34%
4 коповидон 9% 9% 3%
5 кросповидон 6% 6% 6%
6 коллоидный диоксид кремния 1% 1% 1%
7 стеарат магния 3% 5% 3%
  масса ядра таблетки  
* количество в пересчете на массу ядра таблетки
После этого на указанные таблетки наносят покрытие с помощью не обладающего функциональной активностью вещества.
Пример 2: Сухое прессование с последующим нанесением покрытия
Лекарственную субстанцию смешивают с разбавителем, связующим веществом, разрыхлителем, веществом, улучшающим скольжение (позиции 1-5), смешивают с замасливателем (позиция 6), прессуют на первой стадии с получением таблетки или ленты, которую просеивают через пригодное сито с получением гранул. Эти гранулы снова смешивают с другой группой компонентов, представляющих собой разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель и вещество, улучшающее скольжение (позиции 7-10), и после добавления к смеси пригодного замасливателя прессуют с получением таблеток.
Таблица 2
№ субстанции Ингредиенты Количество (в %)*
1 ацетат 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона 38%
2 микрокристаллическая целлюлоза 20%
3 лактоза 25%
4 кросповидон 2%
5 коллоидный диоксид кремния 1%
6 стеарат магния 2%
7 микрокристаллическая целлюлоза 5%
8 кросповидон 3%
9 коллоидный диоксид кремния 1%
10 частично предварительно желированный крахмал 3%
11 стеарат магния 3%
Пленочное порытие
12 Премикс на основе ГПМЦ 4% в пересчете на массу ядра таблетки
* количество в пересчете на массу ядра таблетки
Пример 3: Мокрая грануляция
Эксципиенты (позиции 1, 2 и 4) подвергают совместной грануляции с использованием раствора связующего вещества в очищенной воде (позиция 3) в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями. Гранулы сушат, просеивают и смешивают с замасливателем (позиция 5). К полученному продукту добавляют лекарственную субстанцию (позиция 6) в сочетании с эксципиентами (7, 8, 9, 10), смешивают вместе и еще раз смешивают с оставшейся частью замасливателя (11), после чего прессуют с получением таблеток. Затем на указанные таблетки наносят покрытие с помощью не обладающего функциональной активностью вещества.
Таблица 3
Позиция ингредиенты Количество (в %)*
  Внутренняя фаза  
1 моногидрат лактозы 31%
2 кукурузный крахмал 3%
3 повидон K-30 4%
4 кросповидон 2%
5 стеарат магния 2%
  очищенная вода q.s.
  Внешняя фаза  
6 ацетат 3-(1.H.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-хиназолин4-ил]пиррол-2,5-диона 38%
7 микрокристаллическая целлюлоза 5%
8 кросповидон 7%
9 коллоидный диоксид кремния 1%
10 коллидон VA-64 6%
11 стеарат магния 2%
Ядро таблетки
12 НРМС 4% в пересчете на массу ядра
    таблетки
* количество в пересчете на массу ядра таблетки

Claims (14)

1. Твердая фармацевтическая композиция, пригодная для орального введения, которая содержит 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один замасливатель, где композиция содержит замасливатель в количестве от 2,5 до 12 мас.%, и композиция находится в форме таблетки, где общая масса композиции представляет собой общую массу ядра таблетки.
2. Композиция по п.1, где замасливатель присутствует в количестве от 3 до 10 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
3. Композиция по п.1 или 2, где замасливатель присутствует в количестве от 3 до 5 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
4. Композиция по пп.1,2 или 3, где замасливатель присутствует в количестве от 3 до 4 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
5. Композиция по п.1 или 2, где композиция содержит соединение в количестве от 5 до 90 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
6. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая по меньшей мере одно связующее вещество.
7. Композиция по п.6, где композиция содержит связующее вещество в количестве от 4 до 40 мас.% в пересчете на общую массу ядра таблетки.
8. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая по меньшей мере один наполнитель.
9. Композиция по п.1 или 2, содержащая по меньшей мере один дополнительный эксципиент, выбранный из разрыхлителя, вещества, улучшающего скольжение, и поверхностно активного вещества.
10. Композиция по п.1 или 2, содержащая ацетат 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.
11. Твердая фармацевтическая композиция, пригодная для орального введения, которая содержит ацетат 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и по меньшей мере один замасливатель, где композиция содержит замасливатель в количестве от 3 до 5 мас.% и композиция находится в форме таблетки, где общая масса композиции представляет собой общую массу ядра таблетки.
12. Применение композиции по одному из пп.1-11, предназначенной для предупреждения или лечения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т-лимфоцитами и/или РКС, у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.
13. Способ получения таблетки по одному из пп.1-11, заключающийся в том, что (а) смешивают 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль со связующим веществом, наполнителем и необязательно по меньшей мере с одним дополнительным эксципиентом, выбранным из разрыхлителя и вещества, улучшающего скольжение; (б) смешивают, уплотняют, измельчают, гранулируют, сушат или уплотняют смесь, полученную на стадии (а); (в) смешивают смесь, полученную на стадии (б), с замасливателем; (г) таблетируют и (д) необязательно наносят покрытие.
14. Способ получения таблетки по одному из пп.1-11, заключающийся в том, что
(а) смешивают наполнитель, связующее вещество и необязательно разрыхлитель в водном растворе и гранулируют полученную смесь;
(б) сушат и измельчают гранулы, полученные на стадии (а), и смешивают их с замасливателем;
(в) необязательно смешивают 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль по меньшей мере с одним дополнительным эксципиентом, выбранным из наполнителя, разрыхлителя, вещества, улучшающего скольжение, связующего вещества и замасливателя;
(г) смешивают либо непосредственно 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль, либо смесь, полученную на стадии (в), с гранулами, полученными на стадии (б), необязательно в присутствии замасливателя;
(д) таблетируют смесь, полученную на стадии (б), (в) или (г) и (е) необязательно наносят покрытие.
RU2010129544/15A 2007-12-21 2008-12-19 Фармацевтическая композиция RU2485951C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07150347.8 2007-12-21
EP07150347 2007-12-21
PCT/EP2008/068051 WO2009080762A2 (en) 2007-12-21 2008-12-19 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010129544A RU2010129544A (ru) 2012-01-27
RU2485951C2 true RU2485951C2 (ru) 2013-06-27

Family

ID=39495348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010129544/15A RU2485951C2 (ru) 2007-12-21 2008-12-19 Фармацевтическая композиция

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20100316713A1 (ru)
EP (1) EP2240164A2 (ru)
JP (2) JP5525453B2 (ru)
KR (1) KR20100103625A (ru)
CN (1) CN101883558A (ru)
AR (1) AR069799A1 (ru)
AU (1) AU2008340019B2 (ru)
BR (1) BRPI0820839A2 (ru)
CA (1) CA2709909A1 (ru)
CL (1) CL2008003823A1 (ru)
CO (1) CO6382170A2 (ru)
EC (1) ECSP10010360A (ru)
IL (1) IL205931A0 (ru)
MA (1) MA31950B1 (ru)
MY (1) MY158293A (ru)
NZ (1) NZ586313A (ru)
PE (1) PE20091522A1 (ru)
RU (1) RU2485951C2 (ru)
TN (1) TN2010000243A1 (ru)
TW (1) TWI449541B (ru)
WO (1) WO2009080762A2 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20091522A1 (es) * 2007-12-21 2009-10-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica solida que contiene 3-(1.h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082859A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
UA61897C2 (en) * 1995-11-20 2003-12-15 Lilly Co Eli Protein kinase c inhibitors, methods for synthesis, pharmaceutical formulations and methods for treating microvascular diabetic complications
WO2006092255A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising an indolylmaleimide derivative

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2611155A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Pharmaceutical formulations and methods of treatment using the same
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
US7762932B2 (en) * 2007-09-17 2010-07-27 Fitness Anywhere, Inc. Inelastic exercise device having a limited range
PE20091522A1 (es) * 2007-12-21 2009-10-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica solida que contiene 3-(1.h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA61897C2 (en) * 1995-11-20 2003-12-15 Lilly Co Eli Protein kinase c inhibitors, methods for synthesis, pharmaceutical formulations and methods for treating microvascular diabetic complications
WO2003082859A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
WO2006092255A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising an indolylmaleimide derivative

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008340019B2 (en) 2012-05-03
PE20091522A1 (es) 2009-10-29
CL2008003823A1 (es) 2010-01-22
JP2014040477A (ja) 2014-03-06
MY158293A (en) 2016-09-30
CA2709909A1 (en) 2009-07-02
CO6382170A2 (es) 2012-02-15
IL205931A0 (en) 2010-11-30
TW200940106A (en) 2009-10-01
WO2009080762A3 (en) 2009-09-11
JP2011506576A (ja) 2011-03-03
ECSP10010360A (es) 2010-08-31
RU2010129544A (ru) 2012-01-27
NZ586313A (en) 2012-08-31
US20100316713A1 (en) 2010-12-16
AR069799A1 (es) 2010-02-17
AU2008340019A1 (en) 2009-07-02
EP2240164A2 (en) 2010-10-20
JP5525453B2 (ja) 2014-06-18
WO2009080762A2 (en) 2009-07-02
MA31950B1 (fr) 2010-12-01
TWI449541B (zh) 2014-08-21
BRPI0820839A2 (pt) 2015-06-16
KR20100103625A (ko) 2010-09-27
CN101883558A (zh) 2010-11-10
TN2010000243A1 (en) 2011-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1441713B2 (en) Modified release tamsulosin tablets
KR100728846B1 (ko) 약물 함유량이 높은 정제
JP5816091B2 (ja) ナトリウムオキシベートの即時放出投薬形態
CN106943355B (zh) 药物组合物
WO2017140254A1 (zh) 一种含有jak激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物
JP2009137996A (ja) ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む医薬組成物
US8435564B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
JP2009500317A (ja) 放出特性改良医薬組成物およびその製造方法
JP2015511635A (ja) オルメサルタンメドキソミルとロスバスタチンまたはその塩とを含む医薬組成物
JP2008531625A (ja) インドリルマレイミド誘導体を含む医薬組成物
SK282506B6 (sk) Tableta obsahujúca paracetamol a domperidon
EP3027174A1 (en) Pharmaceutical compositions of fingolimod
RU2485951C2 (ru) Фармацевтическая композиция
KR20110130410A (ko) 라사길린 메실레이트를 함유하는 제약 조성물
WO2024160220A1 (zh) 一种布立西坦双释三层片及其制备方法
JPH1121233A (ja) マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤
JP2011527316A (ja) 直接打錠によるアリスキレン錠剤
WO2020240505A1 (en) Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151220