CN101883558A - 药物组合物 - Google Patents

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U·迪欧达尔
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Abstract

本申请涉及适于口服施用的包含吲哚基马来酰亚胺衍生物的固体药物组合物、其生产方法和该药物组合物的用途。

Description

药物组合物
本发明涉及包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的新的药物组合物、它们的制备方法及其药物组合物的用途。
3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮是已显示具有免疫抑制活性的吲哚马来酰亚胺衍生物。
3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮是水敏感的及水难溶的。水敏性药物是指高度溶于水和乙醇的活性药物，其具有高粉液比，例如10mg/ml的比率，并且在乙醇和/或水存在时可转变成游离碱水合物、溶剂合物或无定形态。
包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的药物组合物在WO2006/092255中有所描述，其内容加入至本文作为参考。特别地WO2006/092255描述了包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮醋酸盐的片剂。
但是，仍有制备包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的改善片剂的需要。
特别地，有制备包衣片剂的需要。包衣可能是必需的，例如为了改善片剂的审美方面，或使已有的剂量规格之间区分开。包衣亦可改善患者的方便性与接受度。为了包衣，片剂必需具有某些物理特性，诸如硬度和低脆碎度。
根据本发明，现令人惊异地发现当片剂包含基于片芯总重的至少2％重量的润滑剂时，即获得包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的特别稳定、坚硬且便于施用的适宜片剂。
通常包含在片中的润滑剂的量为基于片芯总重的0.5至1.5％重量。
在片剂制备期间，如果片粘附压片模具(冲)，片剂则可能具有不均匀的表面，从而带来包衣的问题，例如带来片剂表面包衣不均匀的问题。另外这种粘冲由于药物材料的损失可导致效价或药效的损失。出人预料地发现这一问题可通过使用高于片剂中通常使用范围的润滑剂、即，使用多于0.5至2％重量的润滑剂得到解决。
另外，本发明提供了包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的改善的片剂，其适于实现高载药量并因此改善患者的依从性。根据本发明的片剂可显示出药物分布的高水平的均匀度以及高稳定性。
根据本发明，提供了包含基于总片芯重量的以下重量范围的3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐，从约5至约90％，从约10至约85％，从约15至约80％，从约20至约70％，从约20至约55％，从约25至约52％，从约35至约52％。
片剂中可存在一种或多种可药用载体或稀释剂，例如至少一种润滑剂、至少一种粘合剂、至少一种填充剂和选自崩解剂、助流剂和表面活性剂的任选至少一种另外的赋形剂。
根据本发明的润滑剂包括，例如镁、铝或钙的硬脂酸盐；PEG4000-8000；滑石；苯甲酸钠；单脂肪酸甘油酯，例如分子量从200到800道尔顿的单脂肪酸甘油酯，如单硬脂酸甘油脂(例如Danisco，英国)；二-二十二酸甘油酯(例如COMPRITOLATTM 0888，Gattefossé法国)；棕榈酰硬脂酰甘油脂(例如PRECIROLTM，Gattefossé法国)；聚乙二醇(PEG，BASF)；氢化棉子油(Lubitrab，Edward Mendell Co Inc)和蓖麻籽油(CutinaHR，Henkel)和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon)。
优选使用硬脂酸镁，单独或与其它的润滑剂组合。
本发明的组合物包含从基于组合物总重的2至15、优选2.5至12％，更优选地3至10％重量的润滑剂，组合物的总重即片芯的总重。
本发明的片剂包含基于片芯总重的至少2％重量，例如至少2.5％重量、例如至少3％重量的润滑剂。
因此，特别适宜的片剂包含从2至15，例如2.5至12，例如3至10％的基于片芯总重的硬脂酸镁。
在优选的组合物中，润滑剂存在的量为片芯总重的3-5％，更优选为3-4％。
根据本发明的粘合剂包括淀粉，例如马铃薯、小麦或玉米淀粉；羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素-2910USP型；羟丙甲纤维素；聚乙烯吡咯烷酮(例如POVIDONE K30)和Copovidone。优选使用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮30或Copovidone。
本发明的组合物可包含基于片芯总重的以下范围的粘合剂，从4至40％，优选从4至35％，更优选5至30，甚至更优选5至20％。因此，根据本发明的特别适宜的片剂包含(a)从5至20％重量的共聚维酮作为粘合剂。
根据本发明的填充剂包括，例如乳糖，尤其是乳糖一水合物，优选乳糖一水合物(200目)或喷雾干燥的乳糖；微晶纤维素，如PH 102、PH 101；微晶硅化纤维素；淀粉；磷酸钙；或糖类，例如甘露醇、麦芽糖糊精、麦芽糖；或它们的混合物。优选使用喷雾干燥的乳糖、微晶纤维素或微晶硅化纤维素，更优选使用喷雾干燥的乳糖和微晶纤维素或喷雾干燥的乳糖和微晶硅化纤维素。
本发明的组合物优选含有基于组合物总重量(片芯的总重量)的15到65重量％、优选35到65重量％的填充剂。因此，特别合适的固体药物组合物含有作为填充剂的基于片芯总重量的(a)从15到35，例如18到30重量％的乳糖例如喷雾干燥的乳糖，和从10到35％，例如从15到30重量％的基于片芯总重的微晶纤维素。
根据本发明的崩解剂包括，例如天然淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉等等；可直接压缩的淀粉，如Sta-RX 1500；部分预胶化淀粉；改性淀粉，如羧甲基淀粉和羟基乙酸淀粉钠；淀粉衍生物，如淀粉酶；交联的聚乙烯吡咯烷酮，如交聚维酮，如PolyplasdoneR XL或KollidonR CL；海藻酸或海藻酸钠；异丁烯酸二乙烯基苯共聚物盐，如AMBERLITE í9IRP-88；或者交联的羧甲基纤维素钠，可用的如AC-DI-SOL、COMMAT、PRIMELLOSEF、PHARMACEL、EXPLOCEL或NYMCEL ZSX。优选使用可直接压缩的淀粉，如Sta-RX 1500，或交联的聚乙烯吡咯烷酮，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的组合物优选含有基于总片芯重量的3到20％、例如5到15重量％的崩解剂。因此，特别合适的片剂含有作为崩解剂的基于片芯总重量的3到20％、例如5到15重量％的可直接压缩淀粉或淀粉衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，片剂可包含基于片芯总重的3至20％，例如3至10％重量的部分预胶化淀粉。
本发明的片剂可以含有基于片芯总重量的0到3重量％的表面活性剂；根据本发明的表面活性剂包括，例如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂或其混合物，如十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、聚山梨醇酯或山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如得自如油酸、硬脂酸或棕榈酸的山梨醇酐脂肪酸酯。
根据本发明的助流剂包括，例如二氧化硅；胶态二氧化硅，如胶态二氧化硅，例如AEROSIL 200；三硅酸镁；粉状纤维素；淀粉和滑石。优选使用胶态二氧化硅。
本发明的片剂优选含有基于片芯总重量的0.5到1重量％的助流剂；因此，特别合适的片剂含有作为助流剂的基于片芯总重量的0.5到1重量％的胶态二氧化硅。
片剂可任选地被包衣，例如用包含多糖、例如纤维素、羟丙基甲基纤维素例如HPMC 603、聚乙二醇例如PEG6000或PEG8000，一种或多种色素、巴西棕榈蜡或铝色淀的衣层包衣。
根据本发明，3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮优选为醋酸盐的形式。
本发明的片剂可以表现出如标准稳定性试验所表明的良好的稳定性，例如具有长达1、2或3年和甚至更长的贮存期稳定性。稳定性特性可以通过例如在不同的温度如25°、40°或60C贮存特定的时期后，利用HPLC分析测定分解产物而确定。
本发明的片剂可通过标准方法来生产，例如常规的混合、挤压、制粒、压缩或带糖或不带糖包衣。使用的方法在本领域内公知，例如记载于L.Lachman等人，医药工业理论与实践(The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy)，第三版，1986；H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme，1991；Hagers Handbuch der pharmazeutischenPraxis，第四版(Springer Verlag，1971)和Remington′s PharmaceuticalSciences，第十三版(Mack Publ.，Co.，1970)或更晚的版本。
本发明一方面涉及生产本发明的片剂的方法，包括：(a)将3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐例如醋酸盐与粘合剂、填充剂、润滑剂和任选的崩解剂和/或助流剂相混合；(b)将从(a)获得的混合物研磨和/或制粒或挤压；和(c)将从(b)获得的磨碎和/或制粒的混合物与润滑剂混合。
通过使用这一方法，可获得含量和混合物均一性(即药物在整个组合物中基本上均匀分布)、溶解时间和稳定性都具有高水平的制剂。
本发明的片剂可通过干法压片制备。本方法涉及原料药的干燥处理，其中药物与部分赋形剂混合，直接压制或过筛并与其他适宜的赋形剂混合后压制。本方法可通过干混这些成分进行。在这一实施方案中，研磨步骤(b)可适当地包括将(a)中过筛的混合物通过优选具有900至1000μm筛孔径的筛。
润滑剂例如硬脂酸镁，优选在混合之前用例如800到900μm筛预先过筛。
或者，可使用湿法，例如水性制粒方法制粒。湿法制粒具有提供均匀物料、例如颗粒粒度具有相当均匀的优点。得到这样均匀的物料可允许获得有限的重量差异和均匀含量的片剂。化合物3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮在水中显示出高度的降解，这样就使得水性制粒变得困难。令人惊异地，已发现这一问题可通过防止原料药与水接触的新的制备方法得以克服。填充剂、粘合剂和任选的崩解剂使用水溶液、例如粘合剂的水溶液在高速剪切混合物中制成颗粒。将此法得到的颗粒干燥，粉碎并与润滑剂混合。3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮，任选与选自填充剂、崩解剂、助流剂和粘合剂的至少一种另外的赋形剂混合，与颗粒混合。然后可加入润滑剂。再将颗粒压成片剂。
本发明的片剂可以用于治疗或预防其含有的活性药物有用的疾病。因此，本发明的片剂可用于治疗和/或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或障碍，例如器官或组织的同种或异种移植的急性或慢性排斥反应；动脉粥样硬化；因血管损伤如血管成形术所致的血管阻塞；再狭窄；高血压；心力衰竭；慢性阻塞性肺病；中枢神经系统疾病如阿尔茨海默症或肌萎缩性侧索硬化症；癌症；传染性疾病如艾滋病；败血性休克或成人呼吸窘迫综合征；局部缺血/再灌注损伤如心肌梗塞、中风、肠道缺血、肾衰竭或出血性休克、或外伤性休克。3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮还可用于治疗和/或预防T细胞介导的急性或慢性炎性疾病或障碍或自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病及其与之相关的障碍；呼吸系统疾病如哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤；免疫介导的障碍或疾病的皮肤表征；炎性和增生性皮肤病(如牛皮癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)；炎性眼病，如干燥综合征、角结膜炎或眼葡萄膜炎；炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
对于以上用途，所需剂量当然会依赖于具体的治疗病症和所需效果而改变。一般来说，推荐系统性的日剂量从约0.1到约100mg/kg体重可获得满意的结果。对较大的哺乳动物如人类，推荐的日剂量在约0.5到约2000mg范围内，可方便地例如以每天四次的分份剂量进行施用。
本发明的片剂可依赖于所治疗的疾病或障碍和协同药物联合给药。它可以同时或者先后与其他免疫调节方案中的药物、或其他例如用于治疗或预防同种或异种移植的急性或慢性排斥反应或炎症或自身免疫性障碍的抗炎药物联合施用。例如，它们可以与如下物质联用：环孢菌素、子囊霉素或它们的免疫抑制性类似物或衍生物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM 981；mTOR抑制剂如雷帕霉素、40-O-(2-羟基-乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、biolimus-7、biolimus-9、TAFA-93、AP23573、AP23464或AP23841等等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；氨甲喋呤；S1P受体调节剂如FTY 720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体如MHC、CD2、CD3、CD4、CD 11a/CD18、CD7、CD25、CD 27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或它们的配基如CD154的单克隆抗体；或其他免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4胞外结构域或其突变体的重组结合分子，例如结合非CTLA4蛋白序列的至少一部分CTLA4胞外结构域或其突变体，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC 68629的)或其突变体例如LEA29Y；或其他粘附分子抑制剂，例如单克隆抗体或低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗剂、选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂。本发明的片剂也可以同时或先后与抗增殖药物如化疗药物例如在癌症治疗中联合施用，或在糖尿病治疗中与抗糖尿病药物联合施用。这些协同施用的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎、抗增殖或抗糖尿病药物的剂量可依赖于所用协同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的病症等等而改变。
因此，本发明进一步提供了：
1.一种用于在需要这类治疗的个体中预防或治疗上面所述的由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病的含有如上所定义的3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的片剂。
2.1在需要这类治疗的个体中预防或治疗上面所述的由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的如上定义的片剂。
2.2在需要这类治疗的个体中预防或治疗上面所述的急性或慢性移植排斥反应或T细胞介导的炎性疾病或自身免疫疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的如上定义的片剂。
2.3在需要这类治疗的个体中预防或治疗上面所述的由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病的方法，该方法包括联合施用、例如同时或先后施用治疗有效量的如上定义的含有3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的片剂和第二药物，所述的第二药物是免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的药物，例如上面所述的。
3.一种治疗组合，例如药盒，其包含a)如上定义的含有3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的片剂，和b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的药物的第二药物。组分a)和组分b)可以同时或先后使用。该药盒可包含其用药说明。
4.如上所定义的含有3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的片剂在制备用于预防或治疗上面所述的由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病的药物中的用途。
现参照以下的具体实施方案来描述本发明。
实施例1：干法压片后包衣
原料药与稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂(第1-6行)混合并在自落式混合机中混合。该预混物再与润滑剂(第7行)混合并直接压成不同规格的片剂。
表1
序号 成分 用量(％)＊
1 3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮醋酸盐 38％
2 微晶纤维素 20％
序号 成分 用量(％)＊
3 乳糖 26％
4 共聚维酮 6％
5 交聚维酮 5％
6 胶态二氧化硅 1％
7 硬脂酸镁 4％
片芯总重
8 基于羟丙甲纤维素的衣层 4％
薄膜衣层
  9     HPMC   4％的片芯
＊基于片芯重量的用量
实施例1a：干法压片后包衣
原料药与稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂(第1-6行)混合，并在自落式混合机中混合。该预混物再与润滑剂(笫7行)混合并直接压成不同规格的片剂。通过这一方法得到的三种组合物的实例示于表la中。
表1a
Figure GPA00001146459000091
＊基于片芯重量的用量。
然后将这些片剂用非功能性包衣剂进行包衣。
实施例2：干法压片后包衣
原料药与稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂(第1-5行)混合，一起与润滑剂(第6行)混合，在第一阶段压成片剂或带状，其可通过过适宜的筛得到颗粒。颗粒再与另一部分稀释剂、粘合剂、崩解剂和助流剂(第7-10行)混合，并在加入适宜的润滑剂至混合物后压成片剂。
表2
  序号   成分   用量(％)＊
  1   3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮醋酸盐   38％
  2   微晶纤维素   20％
  3   乳糖   25％
  4   交聚维酮   2％
  5   胶态二氧化硅   1％
  6   硬脂酸镁   2％
  7   微晶纤维素   5％
  8   交聚维酮   3％
  9   胶态二氧化硅   1％
  10   部分预胶化淀粉   3％
  11   硬脂酸镁   3％
薄膜包衣
  12   基于HPMC的预混物  4％的片芯
＊基于片芯重量的用量
实施例3：湿法制粒
将赋形剂(第1、2和4行)使用粘合剂在纯化水中的溶液(第3行)在高速剪切混合物中制粒。将颗粒干燥、过筛并与润滑剂(第5行)混合。向其中加入原料药(第6行)和赋形剂(第7、8、9、10行)，一起混合，再与剩余的润滑剂(11)混合并压成片剂。然后将这些片剂用非功能性包衣剂包衣。
表3
  序号   成分   用量(％)＊
  内相
  1   乳糖一水合物   31％
  2   玉米淀粉   3％
  3   聚维酮K-30   4％
  4   交聚维酮   2％
  5   硬脂酸镁   2％
  纯化水   q.s.
  外相
  6   3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮醋酸盐   38％
  7   微晶纤维素   5％
  8   交聚维酮   7％
  9   胶态二氧化硅   1％
  序号   成分   用量(％)＊
  10   Kollidon VA-64   6％
  11   硬脂酸镁   2％
片芯
  12   HPMC   4％的片芯
*基于片芯重量的用量

Claims (11)

1.适于口服施用的固体药物组合物，其包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐和至少一种润滑剂，其中所述的组合物包含从2至15％重量的润滑剂，且所述的组合物具有片剂的形式，组合物的总重是片芯的总重。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的组合物包含基于片芯总重的3至10％重量的润滑剂。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述的组合物包含基于片芯总重的5至90％重量的化合物。
4.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其还包含至少一种粘合剂。
5.根据权利要求3的组合物，其中所述的组合物包含基于片芯总重的4至40％重量的粘合剂。
6.根据前述权利要求的任意项的组合物，其还包含至少一种填充剂。
7.根据前述权利要求的任意项的组合物，其包含至少一种选自崩解剂、助流剂和表面活性剂的另外的赋形剂。
8.根据前述权利要求的任意项的组合物，其包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮醋酸盐。
9.在需要这类治疗的个体中用于预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病的根据权利要求1至7的任意项的组合物。
10.制备根据权利要求1至7的任意项的片剂的方法，其包括：(a)将3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐与粘合剂、填充剂、润滑剂和任选的选自崩解剂和助流剂的至少一种另外的赋形剂相混合；(b)将从(a)获得的混合物混合、挤压、研磨、制粒、干燥或挤压；(c)将从(b)获得的混合物与润滑剂混合；(d)制成片剂和(e)任选包衣。
11.制备根据权利要求1至7的任意项的片剂的方法，其包括：
(a)在水溶液中混合填充剂、粘合剂和任选的崩解剂，并将获得的混合物制粒；
(b)干燥并粉碎在(a)获得的颗粒并将它们与润滑剂混合；
(c)任选地将3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐与至少一种选自填充剂、崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的另外的赋形剂相混合；
(d)直接地将3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐与步骤(b)获得的颗粒混合，或者将步骤(c)获得的混合物与步骤(b)获得的颗粒混合，任选存在润滑剂；
(e)将在步骤(b)、(c)或(d)获得的混合物制成片剂，并
(f)任选包衣。
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