TWI424993B - 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物 - Google Patents

作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI424993B
TWI424993B TW096103072A TW96103072A TWI424993B TW I424993 B TWI424993 B TW I424993B TW 096103072 A TW096103072 A TW 096103072A TW 96103072 A TW96103072 A TW 96103072A TW I424993 B TWI424993 B TW I424993B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW096103072A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200738660A (en
Inventor
卡特 珀希Ｈ.
卡瓦拉羅 庫倫Ｌ.
當希亞 約翰Ｖ.
嘉德諾爾 丹尼爾Ｓ.
海尼詩 約翰
劉盧清
桑塔拉 喬瑟夫Ｂ.
多德 狄哈波Ｓ.
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 必治妥美雅史谷比公司
Publication of TW200738660A publication Critical patent/TW200738660A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI424993B publication Critical patent/TWI424993B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
一般而言，本發明係關於趨化因子受體活性之調節劑，含有該調節劑之醫藥組合物，及使用該調節劑作為藥劑，以治療與預防炎性疾病、過敏性及自身免疫疾病，且特別是風濕性關節炎與移植排斥之方法。
趨化因子為分子量6－15 kDa之趨化性細胞活素，其係藉由極多種細胞釋出，以在其他細胞類型中，特別吸引及活化巨噬細胞、T與B淋巴細胞、嗜伊紅細胞、嗜鹼細胞及嗜中性白血球(回顧於：Luster,New Eng.J.Med. 1998 ,338 ,436－445，與Rollins,Blood 1997 ,90 ,909－928中)。有兩種主要趨化因子種類，CXC與CC，依在胺基酸順序中之最初兩個半胱胺酸是被單一胺基酸分隔(CXC)或者為相鄰(CC)而定。CXC趨化因子，譬如間白血球活素－8(IL－8)、嗜中性白血球活化蛋白質－2(NAP－2)及黑色素瘤生長刺激活性蛋白質(MGSA)，主要是對嗜中性白血球與T淋巴球具趨化性，而CC趨化因子，譬如RANTES、MIP－1 α、MIP－1 β、單細胞趨化性蛋白質(MCP－1、MCP－2、MCP－3、MCP－4及MCP－5)及曙塔新素(eotaxin)(－1與－2)，在其他細胞類型中，特別是對巨噬細胞、T淋巴球、嗜伊紅細胞、樹突細胞及嗜鹼細胞具趨化性。亦有趨化因子，趨淋巴素－1、趨淋巴素－2(兩者均為C趨化因子)及富來客托活素(fractalkine)(CX3 C趨化因子)存在，其並未落在任一種主要趨化因子亞族群中。
此等趨化因子係結合至歸屬於G－蛋白質偶合之七跨膜功能部位蛋白質族群之專一細胞表面受體(回顧於：Horuk,Trends Pharm.Sci. 1994 ,15 ,159－165中)，其係被稱為"趨化因子受體"。在結合其同系配位體時，趨化因子受體會轉導胞內訊息，經過所締合之三聚G蛋白質，而在其他回應中，特別造成胞內鈣濃度之快速增加，細胞形狀上之改變，增加細胞黏連分子之表現，去顆粒化作用及細胞潛移之促進作用。有至少十種人類趨化因子受體會對CC趨化因子結合或回應，其具有下列特徵型式：(回顧於Zlotnik與OshieImmunity 2000 ,12 ,121)：CCR－1(或"CKR－1"或"CC－CKR－1")[MIP－1 α、MCP－3、MCP－4、RANTES](Ben－Barruch等人,Cell 1993,72,415－425，與Luster,New Eng.J.Med. 1998 ,338 ,436－445)；CCR－2A與CCR－2B(或"CKR－2A"/"CKR－2B"或"CC－CKR－2A"/"CC－CKR－2B")[MCP－1,MCP－2,MCP－3,MCP－4,MCP－5](Charo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994 ,91 ,2752－2756，與Luster,New Eng.J.Med. 1998 ,338 ,436－445)；CCR－3(或"CKR－3"或"CC－CKR－3")[曙塔新素－1,曙塔新素－2,RANTES,MCP－3,MCP－4](Combadiere等人,J.Biol.Chem. 1995 ,270 ,16491－16494，與Luster,New Eng.J.Med. 1998 ,338 ,436－445)；CCR－4(或"CKR－4"或"CC－CKR－4")[TARC,MDC](Power等人,J.Biol.Chem. 1995 ,270 ,19495－19500，與Luster,New Eng.J.Med. 1998 ,338 ,436－445)；CCR－5(或"CKR－5"或"CC－CKR－5")[MIP－α,RANTES,MIP－1 β](Sanson等人,Biochemistry 1996 ,35 ,3362－3367)；CCR－6(或"CKR－6"或"CC－CKR－6")[LATC](Baba等人,J.Biol.Chem. 1997 ,272 ,14893－14898)；CCR－7(或"CKR－7"或"CC－CKR－7")[ELC](Yoshie等人,J.Leukoc.Biol. 1997 ,62 ,634－644)；CCR－8(或"CKR－8"或"CC－CKR－8")[I－309](Napolitano等人,J.Immunol. ,1996 ,157 ,2759－2763)；CCR－10(或"CKR－10"或"CC－CKR－10")[MCP－1,MCP－3](Bonini等人,DNA and Cell Biol. 1997 ,16,1249－1256)；及CCR－11[MCP－1,MCP－2及MCP－4](Schweickert等人,J.Biol.Chem. 2000 ,275 ,90550)。
除了哺乳動物趨化因子受體以外，已証實哺乳動物巨細胞病毒、疱疹病毒及痘病毒，會在受感染細胞中表現蛋白質，而具有趨化因子受體之結合性質(回顧於：Wells與Schwartz,Curr.Opin.Biotech. 1997 ,8 ,741－748)。人類CC趨化因子，譬如RANTES與MCP－3，可造成鈣經由此等經病毒編碼受體之快速移動。受體表現可經由使正常免疫系統監督及對感染之回應遭到破壞，而隨意感染。此外，人類趨化因子受體，譬如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可充作哺乳動物細胞被微生物(與例如人類免疫不全病毒(HIV)一樣)感染之共受體。
趨化因子及其關聯受體，係牽涉作為炎性、感染性及免疫調節病症與疾病之重要介體，包括氣喘與過敏性疾病，以及自身免疫病理學疾病，譬如風濕性關節炎與動脈粥瘤硬化(回顧於：P.H.Carter,化學生物學上之現行見解 2002 ,6 ,510；Trivedi等人,Ann.Reports Med.Chem. 2000 ,35 ,191；Saunders與Tarby,Drug Disc.Today 1999 ,4 ,80；Premack與Schall,Nature Medicine 1996 ,2 ,1174中)。例如，趨化因子巨噬細胞炎性蛋白質－1(MIP－1 α)及其受體CC趨化因子受體1(CCR－1)，係在吸引白血球至發炎位置及在接著活化此等細胞上，扮演樞軸角色。當趨化因子MIP－1 α結合至CCR－1時，其會引致胞內鈣濃度之快速增加，增加細胞黏連分子之表現，細胞去顆粒化作用，及白血球潛移之促進作用。
此外，MIP－1 α之趨化性質在人類中之實例說明已以實驗方式提供。人類病患，當以皮內方式注射MIP－1 α時，係歷經白血球之快速且顯著流入量，至注射位置(Brummet,M.E.J.Immun. 2000 ,164 ,3392－3401)。
MIP－1 α/CCR－1交互作用之重要性之實例說明，已藉由使用以基因方式變性老鼠之實驗提供。MIP－1 α －/－老鼠具有正常數目之白血球，但在免疫激發後，不能夠添補單細胞至病毒發炎位置(Cook,D.等人,Science. 1995 ,269 ,1583－1585)。最近，已証實MIP－1 α －/－老鼠對於膠原抗體所引致之關節炎具有抵抗性(Chintalacharuvu,S.R.Immun.Lett. 2005 ,202－204)。同樣地，當以MIP－1 α於活體內激發時，CCR－1 －/－老鼠不能夠添補嗜中性白血球；再者，無CCR－1老鼠之末梢血液嗜中性白血球不會回應MIP－1 α而潛移(Gao,B.等人,J.Exp.Med. 1997 ,185 ,1959－1968)，於是証實MIP－1 α/CCR－1交互作用之專一性。MIP－1 α －/－與CCR－1 －/－動物之存活力與一般正常健康情況，是值得注意的，因為MIP－1 α/CCR－1交互作用之瓦解不會引致生理驟變。一起採用此等資料，導致之結論是，會阻斷MIP－1 α作用之分子將可用於治療多種炎性與自身免疫病症。此項假說目前已在多種不同動物疾病模式中被確認，如下文所述。
已知MIP－1 α係在患有風濕性關節炎之病患之滑液與血液中被提高(Alisa Koch等人,J.Clin.Invest. 1994 ,93 ,921－928)。再者，數項研究已証實MIP－1 α/CCR1交互作用之拮抗作用，在治療風濕性關節炎上之潛在治療價值(Pease,J.E.& Horuk,R.Expert Opin.Invest.Drugs 2005 ,14 ,785－796)。
對MIP－1 α之抗體係經証實會在老鼠中改善實驗自身免疫腦脊髓炎(EAE)，一種多發性硬化模式(Karpus,W.J.等人,J.Immun. 1995 ,5003－5010)。同樣地，炎性疾病徵候可經由對MIP－1 α之抗體之直接投予具有膠原所引致關節炎之老鼠而加以控制(Lukacs,N.W.等人,J.Clin.Invest. 1995 ,95 ,2868－2876)。
亦應注意的是，CCR－1亦為對趨化因子RANTES、MCP－3、HCC－1、Lkn－1/HCC－2、HCC－4及MPIF－1之受體(Carter,P.H.Curr.Opin Chem.Bio. 2002 ,6 ,510－525)。由於假設本文中所述之本發明新穎化合物會藉由結合至CCR－1受體，而拮抗MIP－1 α，故此等化合物亦可能為前述配位體被CCR－1所媒介作用之有效拮抗劑。因此，當於本文中指稱"MIP－1 α之拮抗作用"時，係假定其係相當於"CCR－1之趨化因子刺激之拮抗作用"。
例如，RANTES之趨化性質在人類中之實例說明已以實驗方式提供。人類病患，當以皮內方式注射RANTES時，係歷經嗜伊紅細胞之流入至注射位置(Beck,L.A.等人,J.Immun. 1997 ,159 ,2962－2972)。同樣地，RANTES抗體已在大白鼠佐劑所引致之關節炎(AIA)模式中，証實改善疾病徵候之能力(Barnes,D.A.等人,J.Clin Invest. 1998 ,101 ,2910－2919)。當在大白鼠AIA(Shahrara,S.等人,Arthritis & Rheum. 2005 ,52 ,1907－1919)與老鼠CIA(Plater－Zyberk,C.等人,Imm.Lett. 1997 ,57 ,117－120)兩種關節發炎疾病模式中，使用RANTES/CCR－1交互作用之肽衍生拮抗劑時，係獲得類似結果。
最近，許多集團已描述MIP－1 α之小分子拮抗劑之發展(回顧於：Carson,K.G等人,Ann.Reports Med.Chem. 2004 ,39 ,149－158中)。
因此，本發明係提供MIP－1 α或CCR－1受體活性之新穎拮抗劑或部份催動劑/拮抗劑，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
本發明係提供醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之至少一種本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物形式。
本發明係提供一種治療風濕性關節炎與移植排斥之方法，其包括對需要此種治療之宿主投予治療上有效量之至少一種本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物形式。
本發明係提供一種治療炎性疾病之方法，其包括對需要此種治療之宿主投予治療上有效量之至少一種本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物形式。
本發明係提供新穎環狀衍生物，供使用於治療。
本發明係提供新穎環狀衍生物於藥劑製造上之用途，其係用於治療炎性疾病。
在下文詳細說明期間將會明白之此等及本發明之其他特徵已被達成，因本發明人發現本發明之經取代六氫吡啶基衍生物係為MIP－1 α與趨化因子活性之有效調節劑。
發明詳述
於一項具體實施例中，本發明係提供新穎式(I)化合物： 或其立體異構物或前體藥物或藥學上可接受之鹽形式，其中：虛線表示選用之雙鍵；T為,,或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基、環烷基烷基或烯基，其中烷基可視情況被－OH取代；R3 ，在每一存在處，係為烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個R3 可形成3－至6－員環；W為氫、F、－OH、－CN、－NH2 ；R5 為鹵基、－CN或－O烷基；或W與一個R5 係和其各別所連接之碳原子一起採用，以形成3－至6－員含氧之環，其中該環可視情況被一或多個R5 取代；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－3；且r為0－5。
於另一項具體實施例中，式(I)化合物係為具有式(Ia)之化合物：
於另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：T為,,或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基、環烷基烷基或烯基，其中烷基可視情況被－OH取代；R3 ，在每一存在處，係為烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個R3 可形成3－至6－員環；W為氫、F、－OH、－NH2 ；R5 為鹵基、－CN或－O烷基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－4。於又另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：T為,或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基或環烷基烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R3 ，在每一存在處，係為烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個R3 可形成3－至6－員環；W為氫、F、－OH、－NH2 ；R5 為鹵基或－CN；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－3。
於又再更另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：T為或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R3 ，在每一存在處，係為烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個R3 可形成3－至6－員環；W為氫、F、－OH、－NH2 ；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－2。
於又另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中： R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R3 ，在每一存在處，係為烷基；W為氫、－OH或－NH2 ；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－2。
於另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中： R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基；R3 ，在每一存在處，係為烷基；W為氫或－OH；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－2。
於一項具體實施例中，本發明係提供新穎式(Ib)化合物： 或其立體異構物或前體藥物或藥學上可接受之鹽形式，其中：T為,,或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、－CH2 CH2 CH2 NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－CH2 CH2 S(CR8 R8 )r R10 或－CH2 CH2 CN，其中烷基與芳烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為F、－OH或烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個烷基R4 可形成3－至6－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子；W為氫、F、－OH、－CN、－NH2 ；R5 為鹵基、－CN或－O烷基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；且r為0－5。
於另一項具體實施例中，式(Ib)化合物係為具有式(Ib')之化合物： 其中W為氫或OH，且m為1或2。
於另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：T為,,或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基、環烷基烷基、－CH2 CH2 CH2 －NHC(＝NH)NH2 、－CH2 CH2 SCH3 、－CH2 CH2 CN、或；其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為－OH或烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個烷基R4 可形成3－至6－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R5 為鹵基、－CN或－O烷基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且r為0－4。
於又另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：T為,或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基、環烷基烷基、－CH2 CH2 SCH3 、－CH2 CH2 CN、或；其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為－OH或烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個烷基R4 可形成3－至6－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R5 為鹵基或－CN；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且r為0－3。
於又再更另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：T為或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基、環烷基烷基、或；其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個烷基R4 可形成3－至6－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且r為0－2。
於又再更另一項具體實地例中，本發明之化合物係為其中： R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基或環烷基烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為烷基；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且r為0－2。
於另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中： R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1 b取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基；R4 ，在每一存在處，係為烷基；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且r為0－2。
於另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中R2 為異丙基、第二－丁基或環丙基；R4 為甲基；R5 為Cl、F或Br；且R1 為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代。
於又再另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：T為,,或。
於一項具體實施例中，本發明係提供新穎式(Ic)化合物： 或其立體異構物或前體藥物或藥學上可接受之鹽形式，其中：R15 為－NHR1 、雜芳基或芳基，其中雜芳基與芳基可視情況被0－3個R1a 取代；R1 為芳基或雜芳基，此兩者可視情況被0－3個R1a 取代，其條件是當R1 為苯基時，R1a 不能為鄰位－甲氧基；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基或環烷基烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為F、－OH或烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個烷基R4 可形成3－至6－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子；W為氫、F、－OH或－NH2 ；R5 為鹵基、－CN或－O烷基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－3；且r為0－5。
於另一項具體實施例中，式(Ic)化合物為具有式(Id)之化合物：
於又另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：R15 為－NHR1 、雜芳基或芳基，其中雜芳基與芳基可視情況被0－3個R1a 取代；R1 為芳基或雜芳基，此兩者可視情況被0－3個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為F、－OH或烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個烷基R4 可形成3－至6－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子；W為氫、F或－OH；R5 為鹵基、－CN或－O烷基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－4。
於又再更另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：R15 為－NHR1 、雜芳基或芳基，其中雜芳基與芳基可視情況被0－3個R1a 取代；R1 為芳基或雜芳基，其可視情況被0－3個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為OH或烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個烷基R4 可形成3－至6－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子；W為氫或－OH；R5 為鹵基或－CN；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3 個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－3。
於又另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：R15 為－NHR1 、雜芳基或芳基，其中雜芳基與芳基可視情況被0－3個R1a 取代；R1 為芳基或雜芳基，其可視情況被0－3個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 －C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為烷基；或經連接至相同碳原子之任兩個R4 可形成3－至6－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子；W為氫或－OH；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－2。
於一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：R15 為－NHR1 或雜芳基，其中雜芳基可視情況被0－3個R1a 取代；R1 為芳基或雜芳基，其可視情況被0－3個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基，其中烷基可視情況被－OH取代；R4 ，在每一存在處，係為烷基；W為氫或－OH；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－2。
於另一項具體實施例中，本發明之化合物係為其中：R15 為－NHR1 ；R1 為芳基或雜芳基，其可視情況被0－3個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基或環烷基；R4 ，在每一存在處，係為烷基；W為氫或－OH；R5 為鹵基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－2；且r為0－2。
於一項具體實施例中，本發明係提供新穎式(Ie)化合物： 或其立體異構物或前體藥物或藥學上可接受之鹽形式，其中：虛線表示選用之雙鍵；T為,,或；R1 為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其全部可視情況被0－5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、－S(O)2 NR9 C(O)R6 、芳氧基或芳烷基，其中芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、芳氧基及芳烷基可視情況被0－3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R10 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R10 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R10 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR9 R9 、－NR9 R9 、－S(O)2 NR9 R9 、－NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR9 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR9 C(＝O)NR9 R9 、－C(＝O)NR9 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)H、－NR9 C(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－C(＝NR14 )NR9 R9 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R10 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R10 、－NR9 C(＝O)OR8 、－NR9 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R2 為烷基、環烷基、環烷基烷基或烯基，其中烷基可視情況被－OH取代；R5 為鹵基、－CN或－O烷基；R6 ，在每一存在處，係獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或烷基；R9 ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－5個R9a 取代，且雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R9a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R10 ，在每一存在處，係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基可視情況被0－3個R10a 取代，且雜環基與雜環基烷基含有1－4個選自N、O及S之雜原子；R10a ，在每一存在處，係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、－NH2 、－CN、－NO2 、－C(＝O)OH、－C(＝O)O(CR8 R8 )r R14 、－O(CF2 )r CF3 、－O(CR8 R8 )r R14 、－OH、－SH、－S(CR8 R8 )r R14 、－S(O)3 H、－P(O)3 H2 、－C(＝O)NR14 R14 、－NR14 R14 、－S(O)2 NR14 R14 、－NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)NR14 S(O)2 R6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)OR6 、－S(O)2 NR14 C(＝O)NR14 R14 、－C(＝O)NR14 S(O)2 (CF2 )r CF3 、－C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)H、－NR14 C(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－OC(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－C(＝NR14 )NR14 R14 、－NHC(＝NR14 )NR14 R14 、－S(＝O)(CR8 R8 )r R14 、－S(O)2 (CR8 R8 )r R14 、－NR14 C(＝O)OR8 、－NR14 S(O2 )R8 、芳氧基或芳烷基；R14 ，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；m，在每一存在處，係為0－2；n為1－3；且r為0－5。
於一項具體實施例中，本發明之化合物係選自實例中所列舉之化合物。
於一項具體實施例中，本發明之化合物係選自包括：
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種調節趨化因子或趨化因子受體活性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種調節CCR－1受體活性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種調節MIP－1 α、MCP－3、MCP－4、RANTES活性，較佳為調節藉由CCR－1受體所媒介之MIP－1 α活性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療病症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物，其中該病症係選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心與血管作用、克隆氏病、鬱血性心衰竭、自身免疫疾病、HIV感染、與HIV有關聯之痴呆症、牛皮癬、自發性肺纖維變性、移植物動脈硬化、物理上或化學上引致之腦部損傷、炎性腸疾病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、毒腎血清腎炎、絲球體性腎炎、氣喘、多發性硬化、動脈粥瘤硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤，過敏反應，例如在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，肝細胞癌、骨質疏鬆症、腎纖維變性及癌症，較佳為克隆氏病、牛皮癬、炎性腸疾病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、多發性骨髓瘤，過敏反應，例如，在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，肝細胞癌、骨質疏鬆症及腎纖維變性。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療炎性疾病之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療炎性腸疾病之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療克隆氏病之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療牛皮癬之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療系統性紅斑狼瘡之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療多發性硬化之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療風濕性關節炎之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療牛皮癬關節炎之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療多發性骨髓瘤之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療過敏反應之方法，例如在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療肝細胞癌之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療骨質疏鬆症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療腎纖維變性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療炎性疾病之方法，例如至少部份藉由CCR－1所媒介之炎性疾病，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種調節CCR1活性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係針對本發明化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療病症，該病症係選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆氏病、鬱血性心衰竭、自身免疫疾病、HIV感染、與HIV有關聯之癡呆症、牛皮癬、自發性肺纖維變性、移植物動脈硬化、物理上或化學上引致之腦部損傷、炎性腸疾病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、毒腎血清腎炎、絲球體性腎炎、氣喘、多發性硬化、動脈粥瘤硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤，過敏反應，例如在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，肝細胞癌、骨質疏鬆症、腎纖維變性及癌症，較佳為克隆氏病、牛皮癬、炎性腸疾病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、多發性骨髓瘤，過敏反應，例如在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，肝細胞癌、骨質疏鬆症及腎纖維變性。
於另一項具體實施例中，本發明係針對本發明化合物，供使用於治療上。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物與一或多種活性成份。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種調節趨化因子或趨化因子受體活性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之醫藥組合物，其包含本發明化合物與一或多種活性成份。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種調節CCR－1受體活性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之醫藥組合物，其包含本發明化合物與一或多種活性成份。
於又另一項具體實施例中，本發明係針對一種調節MIP－1 α、MCP－3、MCP－4、RANTES活性，較佳為調節藉由CCR－1受體所媒介之MIP－1 α活性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之醫藥組合物，其包含本發明化合物與一或多種活性成份。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療病症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之醫藥組合物，其包含本發明化合物與一或多種活性成份，其中該病症係選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆氏病、鬱血性心衰竭、自身免疫疾病、HIV感染、與HIV有關聯之癡呆症、牛皮癬、自發性肺纖維變性、移植物動脈硬化、物理上或化學上引致之腦部損傷、炎性腸疾病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、毒腎血清腎炎、絲球體性腎炎、氣喘、多發性硬化、動脈粥瘤硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤，過敏反應，例如在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，肝細胞癌、骨質疏鬆症、腎纖維變性及癌症，較佳為克隆氏病、牛皮癬、炎性腸疾病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、多發性骨髓瘤，過敏反應，例如在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，肝細胞癌、骨質疏鬆症及腎纖維變性。
於又另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療炎性疾病之方法，較佳為至少部份藉由CCR－1所媒介之炎性病，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之醫藥組合物，其包含本發明化合物與一或多種活性成份。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種調節CCR－1活性之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之醫藥組合物，其包含本發明化合物與一或多種活性成份。
於另一項具體實施例中，本發明係針對包含本發明化合物與一或多種活性成份之醫藥組合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療病症，該病症係選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆氏病、鬱血性心衰竭、自身免疫疾病、HIV感染、與HIV有關聯之癡呆症、牛皮癬、自發性肺纖維變性、移植物動脈硬化、物理上或化學上引致之腦部損傷、炎性腸疾病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、毒腎血清腎炎、絲球體性腎炎、氣喘、多發性硬化、動脈粥瘤硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤，過敏反應，例如在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，肝細胞癌、骨質疏鬆症、腎纖維變性及癌症，較佳為克隆氏病、牛皮癬、炎性腸疾病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、多發性骨髓瘤，過敏反應，例如在眼結膜中之皮膚與肥大細胞去顆粒化作用，肝細胞癌、骨質疏鬆症及腎纖維變性。於又再另一項具體實施例中，本發明係針對包含本發明化合物與一或多種活性成份之醫藥組合物於治療上之用途。
本發明可在未偏離其精神或基本特質下，以其他特定形式具體表現。本發明亦涵蓋本文所指出本發明各方面之所有組合。應明瞭的是，任何且所有本發明之具體實施例，均可搭配任何其他具體實施例，以描述本發明之其他又更佳具體實施例。再者，一項具體實施例之任何構件，係意欲併用任何具體實施例之任何且所有其他構件，以描述其他具體實施例。
定義
此處所描述之化合物可具有不對稱中心。含有不對稱取代原子之本發明化合物，可以光學活性或外消旋形式單離。此項技藝中習知如何製備光學活性形式，譬如藉由外消旋形式之解析，或藉由光學活性起始物質之合成而得。烯烴、C＝N雙鍵等之許多幾何異構物，亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此種安定異構物均意欲涵蓋在本發明中。本發明化合物之順式與反式幾何異構物係經描述，並可被單離成異構物之混合物，或成為經分離之異構物形式。一種結構之所有對掌性、非對映異構物、外消旋形式及所有幾何異構形式，均為所意欲的，除非明確指示特定立體化學或異構物形式。
本發明化合物之一種對掌異構物與另一種比較，可顯示優越活性。因此，所有立體化學物質係被認為是本發明之一部份。當需要時，外消旋物質之分離可藉由HPLC，使用對掌性管柱，或藉由解析，使用解析劑譬如氯化樟腦磺醯達成，如Steven D.Young等人,抗微生物劑與化學療法 ,1995 ,2602－2605。
於本文中使用之"經取代"一詞，係意謂在所指定原子或環上之任一個或多個氫，係被選自所指示之基團取代，其條件是不得超過所指定原子或環原子之正常價鍵，且該取代會造成安定化合物。當取代基為酮基(意即＝O)時，則在該原子上之2個氫係被取代。
當任何變數(例如R4 )在一種化合物之任何組成或化學式上發生超過一次時，其在每一存在處之定義，係與其在每一個其他存在處之定義無關。因此，例如若一種基團被顯示為被(R4 )m 取代，且m為0－3，則該基團可視情況被至高三個R4 基團取代，且R4 在每一存在處係獨立選自R4 之定義。而且，取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。
當一個對取代基之鍵結，被顯示為越過一個連接環中之兩個原子之鍵結時，則此種取代基可結合至環上之任何原子。當列示一個取代基，而未指示此種取代基結合至所予化學式化合物之其餘部份所經由之原子時，則此種取代基可經由此種取代基中之任何原子結合。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。
於本文中使用之"烷基"係意欲包括分枝狀與直鏈飽和脂族烴基兩者，其含有1至20個碳，較佳為1至10個碳，更佳為1至8個碳在正鏈中，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三－丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4－二甲基戊基、辛基、2,2,4－三甲基－戊基、壬基、癸基、十一基、十二基，其各種分枝鏈異構物等，以及此種基團可視情況包含1至4個取代基，譬如鹵基，例如F、Br、Cl或I，或CF3 、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳烷基氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、胺基、羥基、羥烷基、醯基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳烷基硫基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、烷醯胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇、鹵烷基、三鹵烷基及/或烷硫基。
除非另有指出，否則於本文中使用之"烯基"一詞，單獨或作為另一種基團之一部份，係指具有2至20個碳，較佳為2至12個碳，而更佳為1至8個碳在正鏈中之直鏈或分枝鏈基團，其包含一至六個雙鍵在正鏈中，譬如乙烯基、2－丙烯基、3－丁烯基、2－丁烯基、4－戊烯基、3－戊烯基、2－己烯基、3－己烯基、2－庚烯基、3－庚烯基、4－庚烯基、3－辛烯基、3－壬烯基、4－癸烯基、3－十一烯基、4－十二烯基、4,8,12－十四烷三烯基等，且其可視情況被1至4個取代基取代，意即鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、胺基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷醯胺基、烷基醯胺基、芳基羰基－胺基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基及/或此處所提出之任何烷基取代基。
除非另有指出，否則於本文中使用之"炔基"一詞，單獨或作為另一種基團之一部份，係指具有2至20個碳，較佳為2至12個碳，而更佳為2至8個碳在正鏈中之直鏈或分枝鏈基團，其包含一個參鍵在正鏈中，譬如2－丙炔基、3－丁炔基、2－丁炔基、4－戊炔基、3－戊炔基、2－己炔基、3－己炔基、2－庚炔基、3－庚炔基、4－庚炔基、3－辛炔基、3－壬炔基、4－癸炔基、3－十一炔基、4－十二炔基等，且其可視情況被1至4個取代基取代，意即鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、胺基、雜芳基、環雜烷基、羥基、烷醯胺基、烷基醯胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或此處所提出之任何烷基取代基。
除非另有指出，否則於本文中採用之"環烷基"一詞，單獨或作為另一種基團之一部份，係包括飽和或部份不飽和(含有1或2個雙鍵)環狀烴基團，含有1至3個環，包括單環狀烷基、雙環狀烷基(或雙環烷基)及三環狀烷基，含有總計3至20個碳形成該環，較佳為3至10個碳形成該環，且其可經稠合至1或2個如關於芳基所述之芳族環，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基與環十二基、環己烯基、 其中任一基團可視情況被1至4個取代基取代，取代基譬如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯胺基、酮基、醯基、芳基羰基胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或關於烷基之任何取代基。
在如上文定義之烷基具有單鍵，於兩個不同碳原子上供連接至其他基團之情況下，其係被稱為"次烷基"，且可視情況如上文關於"烷基"所定義經取代。
在如上文定義之烯基與如上文定義之炔基個別具有單鍵，於兩個不同碳原子上供連接之情況下，其係個別被稱為"次烯基"與"次炔基"，且可視情況如上文關於"烯基"與"炔基"所定義經取代。
於本文中使用之"鹵基"或"鹵素"，係指氟基、氯基、溴基及碘基；及"鹵烷基"係意欲包括分枝狀與直鏈飽和脂族烴基，例如CF3 ，具有所指定之碳原子數，被1或多個鹵素取代(例如－Cv Fw ，其中v＝1至3，且w＝1至(2v＋1))。
除非另有指出，否則於本文中採用之"芳基"一詞，單獨或作為另一種基團之一部份，係指單環狀與雙環狀芳族基團，含有6至10個碳在環部份(譬如苯基，或萘基，包括1－萘基與2－萘基)中，且可視情況包括1至3個經稠合至碳環或雜環(譬如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)之其他環，例如 且可視情況經過可採用之碳原子被1、2或3個取代基取代，取代基例如氫、鹵基、鹵烷基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基－烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、經取代之胺基，其中胺基包含1或2個取代基(其係為烷基、芳基，或定義中所提及之任何其他芳基化合物)、硫醇、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷羰基、芳基羰基、烷基－胺基羰基、芳胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基或芳基碸基－胺基羰基及/或此處所提出之任何烷基取代基。
除非另有指出，否則於本文中採用之"低碳烷氧基"、"烷氧基"、"芳氧基"或"芳烷氧基"術語，單獨或作為另一種基團之一部份，係包含任何經連結至氧原子之上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有指出，否則於本文中採用之"胺基"一詞，單獨或作為另一種基團之一部份，係指可被一或兩個取代基取代之胺基，取代基可為相同或不同，譬如烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基或硫基烷基。此等取代基可進一步被羧酸及/或任何R1 基團或如上文關於R1 所提出之取代基取代。此外，胺基取代基可和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成1－四氫吡咯基、1－六氫吡啶基、1－一氮七圜烯基、4－嗎福啉基、4－硫基嗎福啉基、1－六氫吡基、4－烷基－1－六氫吡基、4－芳烷基－1－六氫吡基、4－二芳基烷基－1－六氫吡基、1－四氫吡咯基、1－六氫吡啶基或1－一氮七圜烯基，視情況被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵基、三氟甲基或羥基取代。
除非另有指出，否則於本文中採用之"低碳烷硫基"、"烷硫基"、"芳基硫基"或"芳烷硫基"術語，單獨或作為另一種基團之一部份，係包含任何經連結至硫原子之上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有指出，否則於本文中採用之"低碳烷胺基"、"烷胺基"、"芳胺基"或"芳烷基胺基"術語，單獨或作為另一種基團之一部份，係包含任何經連結至氮原子之上述烷基、芳基或芳烷基。
於本文中使用之"雜環"或"雜環系統"一詞，係意謂安定之5,6或7－員單環狀或雙環狀，或7,8,9或10員雙環狀雜環，其係為飽和、部份不飽和或不飽和(芳族)，且其包含碳原子及1,2,3或4個雜原子，獨立選自包括N、NH、O及S，且包括任何雙環狀基團，其中任何上文定義之雜環係稠合至苯環。此氮與硫雜原子可視情況被氧化。此雜環可連接至會造成安定結構之任何雜原子或碳原子之側基。若所形成之化合物為安定的，則本文中所述之雜環可於碳或氮原子上經取代。若明確指出，則雜環上之氮可視情況經四級化。較佳情況是，當S與O原子在雜環上之總數超過1，則此等雜原子彼此不相鄰。於本文中使用之"芳族雜環系統"或"雜芳基"一詞，係意謂安定之5－至7－員單環狀或雙環狀或7－至10－員雙環狀雜環芳族環，其包含碳原子及1至4個雜原子，獨立選自包括N、O及S，且在本性上為芳香性。
雜環之實例包括但不限於1H－吲唑、2－四氫吡咯酮基、2H,6H－1,5,2－二噻基、2H－吡咯基、4－六氫吡啶酮基、4aH－咔唑、4H－喹基、6H－1,2,5－噻二基、吖啶基、一氮八圜烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH－咔唑基、β－咔啉基、基、烯基、啈啉基、十氫喹啉基、2H,6H－1,5,2－二噻基、二氫呋喃并[2,3－b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、吲基、吲哚基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異唑基、嗎福啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、四氫唑基、唑基、四氫唑基啶基、啡啶基、啡啉基、啡呻基、啡基、啡噻基、苯氧硫陸圜烯基、啡基、呔基、六氫吡基、六氫吡啶基、喋啶基、六氫吡啶酮基、4－六氫吡啶酮基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、吡唑基、嗒基、吡啶唑、吡啶并咪唑、吡啶噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹基、喹喏啉基、啶基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩噻唑基、噻吩唑基、噻吩咪唑基、苯硫基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基、四唑基及基。於本發明之另一方面，雜環係包括但不限於吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲唑基、一氮四圜基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異噻二唑基、異唑基、嗎福啉基、六氫吡啶基、吡咯基、2,5－二氫吡咯基、吡唑基、1,2,4－三唑基、1,2,3－三唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、唑基、吡基及嘧啶基。亦包括含有例如上述雜環之稠合環與螺化合物。
雜芳基之實例為1H－吲唑、2H,6H－1,5,2－二噻基、4aH－咔唑、4H－喹基、6H－1,2,5－噻二基、吖啶基、一氮八圜烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH－咔唑基、β－咔啉基、基、烯基、啈啉基、十氫喹啉基、2H,6H－1,5,2－二噻基、二氫呋喃并[2,3－b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、吲基、吲哚基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異唑基、嗎福啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、四氫唑基、唑基、四氫唑基啶基、啡啶基、啡啉基、啡呻啡基、啡基、啡噻基、苯氧硫陸圜烯基、啡基、呔基、六氫吡基、六氫吡啶基、喋啶基、六氫吡啶酮基、4－六氫吡啶酮基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、吡唑基、嗒基、吡啶唑、吡啶并咪唑、吡啶噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹基、喹喏啉基、啶基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩噻唑基、噻吩唑基、噻吩咪唑基、苯硫基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基、四唑基及基。於本發明之另一方面，雜芳基之實例為苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、啈啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。
於本文中使用之"雜環基烷基"或"雜環基"術語，單獨或作為另一種基團之一部份，係指如上文定義之雜環基，經過C原子或雜原子連結至烷基鏈。
於本文中使用之"雜芳烷基"或"雜芳基烯基"術語，單獨或作為另一種基團之一部份，係指如上文定義之雜芳基，經過C原子或雜原子連結至如上文定義之烷基鏈、次烷基或次烯基。
於本文中使用之"氰基"一詞，係指－CN基團。
於本文中使用之"硝基"一詞，係指－NO2 基團。
於本文中使用之"羥基"一詞，係指OH基團。
於本文中採用之"藥學上可接受"之措辭，係指在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸，而不會有過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比之化合物、物質、組合物及/或劑型。
於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係經由製造其酸或鹼鹽而被改質。藥學上可接受鹽之實例，包括但不限於鹼性殘基譬如胺類之礦酸或有機酸鹽；酸性殘基譬如羧酸類之鹼或有機鹽；及其類似物。藥學上可接受之鹽，包括母體化合物之習用無毒性鹽或四級銨鹽，例如製自無毒性無機或有機酸。例如，此種習用無毒性鹽包括衍生自無機酸者，無機酸譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等；及製自有機酸之鹽，有機酸譬如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯基醋酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、磺胺酸、2－乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發明藥學上可接受之鹽，可自含有鹼性或酸性部份之母體化合物，藉習用化學方法合成而得。一般而言，此種鹽可經由使此等化合物之自由態酸或鹼形式，與化學計量之適當鹼或酸，在水中，或在有機溶劑中，或在此兩者之混合物中反應而製成；一般而言，非水性媒質，例如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈，係為較佳的。適當鹽之清單可參閱Remington 氏醫藥科學,第17版,Mack出版公司(Easton,PA),1985,第1418頁，其揭示內容係併於本文供參考。
可於活體內被轉化以提供生物活性劑之任何化合物(意即式I、Ia、Ib、Ib'、Ic、Id或Ie化合物)，係為在本發明範圍與精神內之前體藥物。
於本文中採用之"前體藥物"一詞，係包括酯類與碳酸酯類，其係經由使本發明化合物之一或多個羥基，與烷基、烷氧基或芳基取代之醯化劑反應，採用熟諳此藝者已知之程序而形成，以產生醋酸酯、三甲基醋酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
各種形式之前體藥物係為此項技藝中所習知，且係描述於：a)醫藥化學實務 ,Camille G.Wermuth等人,第31章,(大學出版社,1996)；b)前體藥物之設計 ,由H.Bundgaard編著,(Elsevier,1985)；c)藥物設計與發展之教科書 ,P.Krogsgaard－Larson與H.Bundgaard編著,第5章,第113－191頁(Harwood大學出版社,1991)；及d)於藥物與前體藥物新陳代謝件用中之水解作用 ,Bemard Testa與Joachim M.Mayer(Wiley－VCH,2003)。
該參考資料均併於本文供參考。
此外，本發明化合物係於其製備之後，較佳係經單離與純化，以獲得一種組合物，其含有以重量計等於或大於99%量之化合物("實質上純"之化合物)，其係接著按本文中所述經使用或調配。本發明之此種"實質上純"化合物亦意欲被涵蓋於本文中，作為本發明之一部份。
本發明化合物之所有立體異構物均意欲被涵蓋在內，無論是呈互混物或呈純或實質上純式。本發明化合物可具有不對稱中心，在任何碳原子上，包括任一個R取代基，及/或顯示多晶型現象。因此，本發明化合物可以對掌異構或非對映異構形式，或以其混合物存在。製備方法可利用外消旋物、對掌異構物或非對映異構物作為起始物質。當製備非對映異構或對掌異構產物時，可將其藉習用方法分離，例如層析或分級結晶。
"安定化合物"與"安定結構"係意欲表示一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。本發明係意欲具體化表現安定化合物。
"治療上有效量"係意欲包括本發明化合物單獨之量，或所請求化合物組合之量，或本發明化合物併用其他有效抑制MIP－1 α或有效治療或預防炎性病症之活性成份之量。
於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在哺乳動物中，特別是在人類中之疾病狀態之治療，且包括：(a)預防該疾病狀態發生於哺乳動物中，特別是當此種哺乳動物易罹患該疾病狀態，但尚未被診斷為具有該疾病時；(b)抑制該疾病狀態，意即遏制其發展；及/或(c)減輕該疾病狀態，意即造成該疾病狀態之退化。
合成
本發明化合物可以熟諳有機合成技藝者所習知之多種方式製備。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及合成有機化學技藝中已知之合成方法，或如熟諳此藝者所明瞭之其變型進行合成。較佳方法包括但不限於下文所述者。本文中所引用之所有參考資料，均以其全文併於本文供參考。
本發明之新穎化合物可使用此段落中所述之反應與技術製備。反應係在適合所採用試劑與物質之溶劑中進行，且其適合用於欲被達成之轉變。而且，在下文所述合成方法之說明中，應明瞭的是，所有提出之反應條件，包括溶劑之選擇、反應氣壓、反應溫度、實驗期間及處理程序，均經選擇為對該反應標準之條件，其應易被熟諳此藝者所明瞭。熟諳有機合成技藝者應明瞭的是，存在於此分子不同部份上之官能基，必須可與所提出之試劑及反應相容。對於取代基與反應條件相容之此種限制，係為熟諳此藝者所立即明瞭的，且於是必須使用替代方法。這有時需要判斷，以修改合成步驟之順序，或選擇一種特定製程方案，勝過另一種，以獲得所要之本發明化合物。亦應明瞭的是，在此領域中，於設計任何合成途徑上之另一個主要考量，係為用於保護存在於本發明所述化合物中之反應性官能基之保護基之明智選擇。對於訓練有素業者描述許多替代物之權威報告，係為Greene與Wuts(有機合成之保護基,Wiley & Sons,1999)。
本發明之趨化因子受體拮抗劑可製自經保護之胺基酸衍生物1.1 ，其方式是與六氫吡啶1.2 ，於標準醯胺鍵結形成條件下偶合，而產生1.3 ，如圖式1中所示。氮之去除保護可提供胺1.4 ，其可進一步與衍化試劑反應，以提供(I & Ia )。此外，經保護之胺基酸衍生物，譬如1.5 ，可與經取代之六氫吡啶1.6 反應，及進一步轉變成本發明Ib 與Ib' 之化合物，使用如I 之製備中之同樣順序。
或者，本發明之化合物可按圖式2中所示合成。經官能基化之胺基酸衍生物2.1 與六氫吡啶1.2 或1.6 ，於標準醯胺鍵結形成條件下之偶合，可提供化合物I 與Ia (A)，或Ib 與Ib' (B)。
羥基六氫吡啶與二氫六氫吡啶類似物可根據圖式3中所概述之方法製成。經官能基化之酸2.1 可被偶合至羥基六氫吡啶3.1 ，以獲得3.2 ，其本身可作為趨化因子抑制劑使用。羥基在酸性條件下之脫除，可產生本發明之二氫六氫吡啶。
亦可採用樹脂所承載之合成，使用圖式4中所概述之反應。胺酯偶合至經適當官能基化之樹脂，可獲得4.1 ，其在胺官能基化時可形成4.2 。標準皂化作用可產生懸垂酸衍化之樹脂4.3 。以胺1.2 或3.1 之醯胺鍵結形成，可個別獲得類似物4.4 與4.5 。使用酸自樹脂移除，可自羥基六氫吡啶4.5 獲得二氫六氫吡啶(Ie )，而自4.4 獲得六氫吡啶(I & Ia )。
本發明化合物亦可根據圖式5中所概述之方法製成。經適當官能基化之胺1.4 可與異硫氰酸酯反應，接著為於鹼存在下，使用碘甲烷之烷基化作用，以獲得5.1 。化合物5.1 可進一步與例如肼或羥胺衍生物反應，以獲得本發明之經取代三唑或二唑。
再者，本發明之化合物可以下述方式製成，使化合物6.1 與含有可置換脫離基(譬如溴)之適當酸反應，以獲得化合物6.2 。化合物6.2 可與胺在適當溶劑中反應，以獲得本發明之化合物。
或者，本發明之化合物可按圖式7a與7b中所示合成。使本發明化合物之經適當官能基化類似物，在熟諳此藝者已知之多種條件下反應，可提供本發明之其他化合物。其係被假定為圖式7a與7b中所示之實例僅只是在以熟諳有機合成技藝者之知識下為可行之官能基之多種轉變與相互轉化之代表例而已。
本發明之其他化合物可根據圖式8中之方法製成。化合物8.1 可與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物反應，以獲得經適當取代之胺。再者，化合物8.1 可與酐反應，以提供醯胺，或與鹵乙醯基鹵化物，譬如氯化氯乙醯，接著與親核劑譬如吡唑反應，以獲得經取代之醯胺。
本發明之其他化合物亦可根據圖式9中所概述之方法製成。胺基酸，譬如D－纈胺酸(9.1)，可與芳基鹵化物譬如碘苯反應，以獲得N－芳基胺基酸9.2。此胺基酸可接著與經適當取代之六氫吡啶譬如9.3反應，以提供通式(Id)之本發明化合物。
本發明之其他特徵將在列舉具體實施例之下述說明過程中變得明瞭，其係為說明本發明而給予，並非意欲成為其限制。
 實例
於實例中使用之縮寫係定義如下："1 x"為一次，"2 x"為兩次，"3 x"為三次，"Boc"為第三－丁氧羰基，"℃"為攝氏度數，"Cbz"為苄氧羰基，"DCM"為二氯甲烷，"DMF"為N,N－二甲基甲醯胺，"DIEA"為N,N－二異丙基乙胺，"EDC"為N－(3－二甲胺基丙基)－N－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，"eq"為一當量或數當量，"g"為一克或數克，"HOBt"為1－羥基苯并三唑，"LC"為液相層析法，"mg"為一毫克或數毫克，"mL"為一毫升或數毫升，"μL"為一微升或數微升，"h"為一小時或數小時，"M"為莫耳濃度，"MeOH"為甲醇，"min"為一分鐘或數分鐘，"MS"為質量光譜，"rt."為室溫，"TFA"為三氟醋酸，"THF"為四氫呋喃，及"v/v"為體積對體積比。"D"、"L"、"R"及"S"為熟諳此藝者所熟悉之立體化學命名。化學名稱係使用ChemDraw Ultra,8.0.8版導出。當此程式未能提供關於討論中之正確結構之名稱時，適當名稱係使用被此程式所利用之相同方法論指定。
中間物
製備A：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)丁－1－酮鹽酸鹽
步驟1：(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
使N－Boc－D－2－胺基丁酸溶於2毫升氯仿中。添加DIEA(0.65毫升)、HOBt(0.19克)及4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(0.32克)，並將此溶液在室溫下攪拌15分鐘。在此段時間後，添加EDC(0.26克)，並將所形成之溶液攪拌過夜。於這段期間結束時，將所形成之溶液以氯仿稀釋，並以5% v/v HCl/水洗滌。以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機部份。使合併之有機部份以固體硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及藉迴轉式蒸發濃縮，獲得(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯。MS實測值：(M＋Na)＋ ＝403.步驟2：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)丁－1－酮鹽酸鹽將HCl在二氧陸圜中之4M溶液(8毫升)添加至(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯(0.46克)中，並將所形成之溶液於室溫下攪拌1.5小時。在此段時間後，藉迴轉式蒸發移除溶劑，以提供油。使此油在真空中乾燥過夜，以提供(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)丁－1－酮鹽酸鹽。MS實測值：(M＋H)＋ ＝281.
製備B：2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽
2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－DL－纈胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝295.
製備C：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽
(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－D－纈胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝295.
製備D：(2R,3R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽
(2R,3R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－D－異白胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝309.
製備E：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－2－環己基乙酮鹽酸鹽
(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－2－環己基乙酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－D－環己基甘胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝335.
製備F：2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)戊烷－1－酮鹽酸鹽
2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)戊烷－1－酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－DL－正纈胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝295.
製備G：2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－4－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽
2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)4－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－DL－白胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝309.
製備H：2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3,3－二甲基丁－1－酮鹽酸鹽
2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3,3－二甲基丁－1－酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－DL－α－第三－丁基甘胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝309.
製備I：(2R,3S)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽
(2R,3S)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－D－別－異白胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＝309.3.
製備J：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－2－環丙基乙酮鹽酸鹽
(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－2－環丙基乙酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以N－Boc－D－環丙基甘胺酸取代步驟1中之N－Boc－D－2－胺基丁酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝293.2.
製備K：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氟苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽
(R)－2－胺基－l－(4－(4－氟苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽係按製備C中所述之類似方式，自4－氟苯基六氫吡啶鹽酸鹽開始而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝279.3.
實例1
(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於反應容器中，添加DMF(0.6毫升)中之HOBt(8毫克)、苯甲酸(7毫克)及EDC(11毫克)，並將所形成之溶液於室溫下攪動15分鐘。在此段時間後，添加(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)丁－1－酮鹽酸鹽(14毫克)在DIEA(38微升)與DMF(187微升)中之溶液。於添加完成時，使反應混合物於室溫下振盪過夜。於這段期間結束時，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例1。MS實測值：(M＋H)＋ ＝386.
實例2至8
如表1中所述之實例2至8係按關於製備實例1所述之類似方式製成。於實例2至8之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例1中所使用之苯甲酸。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例9
N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－苯基乙醯胺
於反應管件中，添加DMF(0.7毫升)中之HOBt(10毫克)、苯基醋酸(12毫克)及EDC(14毫克)。將所形成之混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後添加2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(20毫克)在DIEA(50微升)與DMF(250微升)中之溶液，並使所形成之混合物在室溫下振盪過夜。於這段期間結束時，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例9。MS實測值：(M＋H)＋ ＝414.
實例10至74
如表2中所述之實例10至74係按關於製備實例9所述之類似方式製成。於實例10至74之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例9中所使用之苯基醋酸。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例75
(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
將(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(41毫克)添加至DMF(1毫升)中。將所形成之混合物攪拌，直到均勻為止，然後添加HOBt(19毫克)、DIEA(65微升)、苯甲酸(17毫克)及EDC(26毫克)。將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。在此段時間後，將溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例75。MS實測值：(M＋Na)＋ ＝421.
實例76至148
如表3中所述之實例76至148係按關於製備實例75所述之類似方式製成。於實例76至148之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例75中所使用之苯甲酸。在實例# 139、140、143、144及149中，酸類係於標準皂化作用(NaOH，THF)後，得自其相應市購可得之酯類。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例149
(R)－N－(1－(4－(4－溴苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
步驟1：(R)－2－胺基－1－(4－(4－溴苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽 (R)－2－胺基－1－(4－(4－溴苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽係按製備A中所述之類似方式，惟以4－溴苯基六氫吡啶取代步驟1中之4－氯苯基六氫吡啶鹽酸鹽而製成。
步驟2：實例149 實例149係按關於製備實例75所述之類似方式製成。MS實測值：(M＋Na)＋ ＝443.2.
實例150
N－((2R,3R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基戊烷－2－基)苯甲醯胺
於反應管件中，添加DMF(0.6毫升)中之HOBt(8毫克)、苯甲酸(7毫克)及EDC(11毫克)，然後於室溫下攪拌15分鐘。在此段時間後，添加(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽(16毫克)在DIEA(38微升)與DMF(187微升)中之溶液。於添加完成時，使反應混合物在室溫下振盪過夜。在這段期間結束時，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例150。MS實測值：(M＋H)＋ ＝414.
實例151至177
如表4中所述之實例151至177係按關於製備實例150所述之類似方式製成。於實例151至177之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例150中所使用之苯甲酸。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例178
(R)－N－(2－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－環己基－2－酮基乙基)苯甲醯胺
於反應管件中，添加DMF(0.6毫升)中之HOBt(8毫克)、苯甲酸(7毫克)及EDC(11毫克)，然後，將其在室溫下攪動15分鐘。在此段時間後，添加(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－2－環己基乙酮鹽酸鹽(16毫克)在DIEA(38微升)與DMF(187微升)中之溶液。於添加完成時，使反應混合物在室溫下振盪過夜。在這段期間結束時，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例178。MS實測值：(M＋H)＋ ＝440.
實例179
(R)－N－(2－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－環己基－2－酮基乙基)－4－甲基戊醯胺
實例179係按關於製備實例178所述之類似方式，以4－甲基戊酸取代苯甲酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝434.
實例180
N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基戊烷－2－基)苯甲醯胺
於反應管件中，添加DMF(0.75毫升)中之HOBt(13毫克)、苯甲酸(9毫克)及EDC(18毫克)，然後於室溫下攪拌15分鐘。將2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)戊烷－1－酮鹽酸鹽(20毫克)在DIEA(65微升)與DMF(185微升)中之溶液添加至反應管件中，並使所形成之混合物於室溫下振盪過夜。在此段時間後，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例180。MS實測值：(M＋H)＋ ＝400.
實例181至186
如表5中所述之實例181至186係按關於製備實例180所述之類似方式製成。於實例181至186之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例180中所使用之苯甲酸。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例187
N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－4－甲基－1－酮基戊烷－2－基)苯甲醯胺
於反應管件中，添加DMF(0.75毫升)中之HOBt(13毫克)、苯甲酸(9毫克)及EDC(18毫克)，然後攪拌15分鐘。在此段時間後，將2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－4－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽(21毫克)在DIEA(65微升)與DMF(185微升)中之溶液添加至反應管件中。使反應混合物在室溫下振盪過夜後，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例187。MS實測值：(M＋H)＋ ＝414.
實例188至192
如表6中所述之實例188至192係按關於製備實例187所述之類似方式製成。於實例188至192之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例187中所使用之苯甲酸。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例193
實例193係按關於製備實例187所述之類似方式製成。於實例193之合成中，製造產物所需要之適當酸，係用以代替實例187中所使用之苯甲酸。MS實測值：(M＋H)＋ ＝428.
實例194
N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3,3－二甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於反應管件中，添加DMF(0.75毫升)中之HOBt(13毫克)、苯甲酸(9毫克)及EDC(18毫克)，然後攪拌15分鐘。在此段時間後，將2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3,3－二甲基丁－1－酮鹽酸鹽(21毫克)在DIEA(65微升)與DMF(185微升)中之溶液添加至管件中，並使反應混合物在室溫下振盪過夜。於這段期間結束時，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例194。MS實測值：(M＋H)＋ ＝414.
實例195至199
如表7中所述之實例195至199係按關於製備實例194所述之類似方式製成。於實例195至199之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例194中所使用之苯甲酸。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例200
N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)(苯基)甲烷磺醯胺
於反應管件中，添加DCM(0.3毫升)中之氯化苄基磺醯(14毫克)、DIEA(50微升)及2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(20毫克)。使反應混合物在室溫下振盪過夜。於這段期間結束時，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例200。MS實測值：(M＋H)＋ ＝450.
實例201
(R)－1－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－苯基脲
於反應管件中，添加異氰酸苯酯(12毫克)、(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(17毫克)及1,4－二氧陸圜(0.75毫升)。使反應混合物在室溫下振盪過夜。在此段時間後，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例201。MS實測值：(M＋H)＋ ＝429.
實例202至206
如表8中所述之實例202至206係按關於製備實例201所述之類似方式製成。於實例202至206之合成中，製造所列示產物所需要之適當異氰酸酯，係用以代替實例201中所使用之異氰酸酯。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例207
實例207係按關於製備實例201所述之類似方式製成。於實例207之合成中，製造產物所需要之適當異氰酸酯，係用以代替所使用實例201中之異氰酸酯。MS實測值：(M＋H)＋ ＝380.6.
實例208
N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於反應容器中，添加DMF(1.5毫升)中之苯甲醯基－DL－纈胺酸(24毫克)、HOBt(16毫克)、DIEA(57微升)、4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(28毫克)及EDC(23毫克)，然後於室溫下攪拌16小時。於這段期間結束時，將所形成之溶液以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化，以提供實例208。MS實測值：(M＋H)＋ ＝399.
實例209
N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例209係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶取代4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝415.
實例210
N－(1－(4－(4－溴苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例210係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以4－(4－溴苯基)－4－羥基六氫吡啶取代4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝460.
實例211
N－(1－(4－(4－氯苯基)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例211係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以4－(4－氯苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶鹽酸鹽取代4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝398.
實例212
N－(1－(4－(4－氟苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例212係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以4－(4－氟苯基)六氫吡啶鹽酸鹽取代4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成，以提供標題化合物。MS實測值：(M＋H)＋ ＝383.
實例213
1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸苄酯
實例213係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以Cbz－DL－纈胺酸與4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶個別取代苯甲醯基－DL－纈胺酸與4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝446.
實例214
(R)－1－(4－(4－氯苯基)4－羥基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸苄酯
實例214係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以Cbz－D－2－胺基丁酸與4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶個別取代苯甲醯基－DL－纈胺酸與4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝431.
實例215
N－(1－(4－(4－氯苯基)4－羥基六氫吡啶－1－基)4－甲基－1－酮基戊烷－2－基)苯甲醯胺
實例215係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以苯甲醯基－DL－白胺酸與4－(4－氯苯基)4－羥基六氫吡啶個別取代苯甲醯基－DL－纈胺酸與4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝430.
實例216
N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－1－酮基戊烷－2－基)苯甲醯胺
實例216係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以苯甲醯基－2－胺基戊酸與4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶個別取代苯甲醯基－DL－纈胺酸與4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝415.
實例217
N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－4－(甲硫基)－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例217係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以苯甲醯基－DL－甲硫胺酸與4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶個別取代苯甲醯基－DL－纈胺酸與4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝448.
實例218
1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－1－酮基己－2－基胺基甲酸苄酯
實例218係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以Cbz－2－胺基己酸與4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶個別取代苯甲醯基－DL－纈胺酸與4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝460.
實例219
(R)－2－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－1－環己基－2－酮基乙基胺基甲酸苄酯
實例219係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以Cbz－D－環己基甘胺酸與4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶個別取代苯甲醯基－DL－纈胺酸與4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝486.
實例220
N－(1－(4－(4－氟苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例220係按關於製備實例208所述之類似方式，惟以4－(4－氟苯基)－4－羥基六氫吡啶取代4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成，以提供標題化合物。MS實測值：(M＋H)＋ ＝399.
實例221
3－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丙烷－2－基)苯甲醯胺
步驟1：丙胺酸酯衍化之樹脂 於250毫升肽容器中，添加以4－甲醯基－3－甲氧苯基連結基官能基化之聚苯乙烯樹脂(1.1毫莫耳/克，4.7克)與DMF(50毫升)。於此懸浮液中，添加DIEA(4.5毫升)、DL－丙胺酸乙酯鹽酸鹽(2.0克)、醋酸(4.3毫升)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.2克)。在室溫下振盪16小時之後，過濾樹脂，並以如下述之溶劑洗滌：DMF(1 x 50毫升)；6：3：1 THF/水/醋酸(2 x 50毫升)；DMF(2 x 50毫升)；THF(2 x 50毫升)；及DCM(2 x 50毫升)，以提供丙胺酸酯衍化之樹脂。
步驟2：一組微罐體 將步驟1之丙胺酸酯衍化之樹脂裝填至Irori微罐體(每微罐體20毫克)中。使一組60個微罐體懸浮於DMF(200毫升)中，然後添加3－氯苯甲酸(3.95克)、HOBt(3.41克)、DIEA(8.8毫升)及N,N'－二異丙基碳化二亞胺(3.95毫升)。使所形成之混合物在室溫下振盪16小時。在此段時間後，藉過濾移除溶劑，並將微罐體以DMF(4 x 200毫升)、THF(4 x 200毫升)及DCM(4 x 200毫升)洗滌，以提供一組微罐體。
步驟3：2－(3－氯基苯甲醯胺基)丙酸樹脂 將步驟2之一組180個微罐體添加至THF(150毫升)、40%四－正－丁基氫氧化銨/水(50毫升)及甲醇(30毫升)之混合物中。將所形成之混合物在40℃下振盪40小時，然後，使其冷卻至室溫。一旦於指示之溫度下，立即藉過濾移除溶劑，並將微罐體以8：1：1 THF/水/醋酸(2 x 200毫升)、THF(3 x 200毫升)及DCM(3 x 200毫升)洗滌。反應混合物係經由以40% v/v TFA/DCM處理2－(3－氯基苯甲醯胺基)丙酸乙酯樹脂之小試樣，而被確認完成。該處理顯示反應已完成，且已經提供所要之產物，意即2－(3－氯基苯甲醯胺基)丙酸樹脂。MS實測值：(M＋Na)＋ ＝250.
步驟4：含有樹脂結合之3－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丙烷－2－基)苯甲醯胺之微罐體 使一組30微罐體of步驟3懸浮於DMF(80毫升)中，並以HOBt(0.57克)、DIEA(1.57毫升)、N,N'－二異丙基碳化二亞胺(0.66毫升)及4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(1.39克)處理。使所形成之微罐體在室溫下振盪16小時。在此段時間後，藉過濾單離微罐體，並以DMF(4 x 100毫升)、THF(3 x 100毫升)及DCM(3 x 100毫升)洗滌，以提供含有樹脂結合之3－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丙烷－2－基)苯甲醯胺之微罐體。
步驟5：實例221 將步驟4中所產生之含有樹脂結合之3－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丙烷－2－基)苯甲醯胺之微罐體打開，並使鬆散樹脂懸浮於30% v/v TFA/DCM中。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌1小時。於這段期間完成時，藉過濾移除樹脂，並使濾液在真空中濃縮，以提供油。使油溶於甲醇(2毫升)中，並藉預備LC－MS純化，以提供實例221。MS實測值：(M＋Na)＋ ＝427.
實例222
3－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－基)－1－酮基丙烷－2－基)苯甲醯胺
實例222係按關於製備實例221所述之類似方式，惟以4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶取代步驟4中之4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。實例222係於步驟5期間，經由脫除而提供。MS實測值：(M＋H)＋ ＝405.
實例223
4－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例223係按關於製備實例221所述之類似方式，惟以2－胺基丁酸甲酯鹽酸鹽取代步驟1中之DL－丙胺酸乙酯鹽酸鹽，並以4－氯苯甲酸取代步驟2中之3－氯苯甲酸而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝419.
實例224
4－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－基)－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例224係按關於製備實例221所述之類似方式，惟以2－胺基丁酸甲酯鹽酸鹽取代步驟1中之DL－丙胺酸乙酯鹽酸鹽，以4－氯苯甲酸取代步驟2中之3－氯苯甲酸，及以4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶取代步驟4中之4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽而製成。實例224係於步驟5期間藉由脫除而提供。MS實測值：(M＋H)＋ ＝417.
實例225
3－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
實例225係按關於製備實例221所述之類似方式，惟以2－胺基丁酸甲酯鹽酸鹽取代步驟1中之DL－丙胺酸乙酯鹽酸鹽而製成。MS實測值：(M＋H)＋ ＝419.
實例226
N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－烯－2－基)苯甲醯胺
於反應容器中，添加N－苯甲醯基－L－蘇胺酸(56毫克)、HOBt(42毫克)、DIEA(130微升)、4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶(66毫克)、EDC(60毫克)、DMF(1毫升)及1,2－二氯乙烷(1毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後以甲醇(0.5毫升)稀釋。於稀釋完成時，使反應混合物藉預備LC－MS純化，以提供實例226。MS實測值：(M＋H)＋ ＝399.
實例227至252
如表9中所述之實例227至252係按關於製備實例150所述之類似方式，以(2R,3S)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽取代(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮鹽酸鹽而製成。於實例227至252之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例150中所使用之苯甲酸。
實例253至271
如表10中所述之實例253至271係按關於製備實例75所述之類似方式，使用(R)－2－胺基－1－(4－(4－氟苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽代替(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽而製成。於實例253至271之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例75中所使用之苯甲酸。
實例272至275
如表11中所述之實例272至275係按關於製備實例201所述之類似方式製成。於實例272至275之合成中，製造所列示產物所需要之適當氯甲酸酯，係用以代替實例201中所使用之異氰酸酯。"MS"欄中之數據係表示關於MS實驗中(M＋H)＋ 離子所發現之數值。
實例276
(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(1－甲基－3－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基胺基)丁－1－酮
步驟1：(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲基硫代醯基)苯甲醯胺
於(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(250毫克，0.75毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內，添加DIEA(175微升，1毫莫耳)，接著逐滴添加異硫氰酸苯甲醯酯(106微升，0.78毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌2小時，以1N HCl水溶液酸化至pH 3，然後以Et2 O(3 x 10毫升)萃取。合併萃液，以飽和NaHCO3 水溶液(1 x 10毫升)與飽和NaCl水溶液(1 x 10毫升)相繼洗滌，脫水乾燥(MgSO 4)’並移除溶劑，獲得(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲基硫代醯基)苯甲醯胺(m/z,458,M＋1)，為大於90% HPLC純度之油狀物(300毫克)。
步驟2：(R,Z)－N'－苯甲醯基－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)胺甲醯胺基硫代酸甲酯
於(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲基硫代醯基)苯甲醯胺(300毫克，粗製物)在CH3 CN(2毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (275毫克，2毫莫耳)，接著為MeI(75微升，2毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌4小時，以Et2 O(10毫升)稀釋，並經過矽藻土填充柱過濾固體。使濾液在真空中濃縮，獲得(R,Z)－N'－苯甲醯基－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)胺甲醯胺基硫代酸甲酯(300毫克，m/z 473,M＋1)，為泡沫物，將其用於後續步驟中，無需純化。
步驟3：(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(3－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基胺基)丁－1－酮
使(R,Z)－N'－苯甲醯基－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)胺甲醯胺基硫代酸甲酯(47毫克，0.1毫莫耳)溶於THF(0.5毫升)中，並以無水肼(10微升，0.3毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜。在此段時間後，於真空中移除THF，並使所形成之殘留物溶於甲醇中，然後藉預備之HPLC純化，獲得(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(3－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基胺基)丁－1－酮(20毫克，45%)。MS實測值：438(M＋H).
步驟4：(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(1－甲基－3－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基胺基)丁－1－酮
使(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(3－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基胺基)丁－1－酮(40毫克，0.09毫莫耳)溶於THF(0.5毫升)中，然後以MeNHNH2 (10微升，過量)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜。在此段時間後，於真空中移除THF，並使殘留物溶於MeOH中，接著藉預備之HPLC純化，獲得(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(1－甲基－3－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基胺基)丁－1－酮(18毫克，47%)，為N1 －CH3 /N2 －CH3 異構物之90/10混合物。MS實測值：452(M＋H).
實例277
於2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽在乙醇中之溶液內，添加TEA(4當量)與4－氯基－6－(三氟甲基)喹唑啉(1.1當量，參閱WO 05/021500)。於添加完成時，將反應混合物在100℃下加熱30分鐘。在此段時間後，使反應混合物濃縮，並在矽膠(25% EtOAc/己烷至50% EtOAc/己烷)上直接純化，以50%產率獲得實例280。MS實測值：491.4,(M＋H).
實例278
1－(小(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(5－苯基－2H－四唑－2－基)丁－1－酮
步驟1：2－溴基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮
使2－溴基－3－甲基丁酸(14)(400毫克，2.2毫莫耳)、4－(4－氯苯基)－六氫吡啶鹽酸鹽(500毫克，2.2毫莫耳)、HOBt(300毫克，2.2毫莫耳)及EDCI(425毫克，2.2毫莫耳)之混合物懸浮於DMF(10毫升)中。添加DIEA(1.4毫升，8毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜。在此段時間後，將反應物以Et2 O(100毫升)稀釋，及以H2 O(2 x 40毫升)；1N HCl水溶液(2 x 20毫升)；飽和NaHCO3 (1 x 20毫升)水溶液及飽和NaCl(1 x 20毫升)水溶液相繼洗滌。使Et2 O層脫水乾燥(MgSO4 )，並移除溶劑，獲得2－溴基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(600毫克，85%)，為不純油，使用之而無需純化。MS實測值：360(M＋H).
步驟2：1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(5－苯基－2H－四唑－2－基)丁－1－酮 將2－溴基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(40毫克，0.11毫莫耳)、K2 CO3 (50毫克，0.36毫莫耳)及5－苯基－2H－四唑(15毫克，0.1毫莫耳)在CH3 CN(1毫升)中之混合物，於微波反應器中，在170℃下加熱30分鐘。在此段時間後，使反應物經過矽藻土填充柱過濾，以MeOH稀釋，並藉預備之HPLC直接純化，獲得1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(5－苯基－2H－四唑－2－基)丁－1－酮(9毫克，21%)，為固體。MS實測值：424(M＋H).
實例279
1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基胺基)丁－1－酮
步驟1：2－(2－苯甲醯基肼羧醯胺基)－3－甲基丁酸乙酯
於苯甲醯醯肼(489毫克，5.0毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液內，逐滴添加丁酸乙基－2－氰氧基－3－甲酯(0.856克，5.0毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液。將反應物於室溫下攪拌3小時，並於真空中移除溶劑，獲得2－(2－苯甲醯基肼羧醯胺基)－3－甲基丁酸乙酯，按藉由LCMS所判斷，呈大於90%純度。MS實測值：308(M＋H).
步驟2：3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－ 二唑－2－基胺基)丁酸乙酯
於粗製2－(2－苯甲醯基肼羧醯胺基)－3－甲基丁酸乙酯(假定為5毫莫耳)在DCE(10毫升)中之溶液內，添加POCl3 (1.5克，10毫莫耳)。於添加完成時，將反應物於75－80℃下加熱過夜。在此段時間後，於真空中移除過量溶劑與POCl3 。使所形成之殘留物溶於EtOAc(75毫升)中，並以飽和NaHCO3 (2 x 25毫升)水溶液與飽和NaCl(25毫升)水溶液相繼洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。於真空中移除溶劑，獲得3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－諤二唑－2－基胺基)丁酸乙酯，藉由LCMS，呈大於90%純度；m/z(290,M＋1).
步驟3：3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－ 二唑－2－基胺基)丁酸
使粗製3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基胺基)丁酸乙酯(假定為5毫莫耳)溶於THF(10毫升)與MeOH(2毫升)之混合物中，然後以1N NaOH(6毫升)水溶液逐滴處理(放熱)。將反應物攪拌1小時，以H2 O(50毫升)稀釋，接著以Et2 O(1 x 50毫升)萃取。以1N HCl水溶液使水層酸化至pH 3，然後以EtOAc(3 x 35毫升)萃取。合併EtOAc萃液，以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並於真空中移除溶劑，以50－75%產率獲得3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基胺基)丁酸，歷經3個步驟，按藉由LCMS所判斷，呈純度>90%。MS實測值：262(M＋H).
步驟4：1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－ 二唑－2－基胺基)丁－1－酮 將3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基胺基)丁酸(80毫克，0.3毫莫耳)、EDCI(65毫克，0.33毫莫耳)、4－(4－氯苯基)－六氫吡啶鹽酸鹽(78毫克，0.33毫莫耳)及HOBt(40毫克，0.3毫莫耳)合併，並懸浮於DMF(2毫升)中。添加二異丙基乙胺(210微升，1.2毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。在此段時間後，將甲醇(2毫升)添加至反應物中，並使混合物藉預備之HPLC直接純化，獲得1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基胺基)丁－1－酮(60毫克，30%)。MS實測值：439(M＋H).
實例280至287
如表12中所述之實例280至287係按關於製備實例279所述之類似方式製成。典型產率之範圍為20－55%。
實例288
N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－烯－2－基)苯甲醯胺
步驟1：2－苯甲醯胺基－3－甲基丁－2－烯酸
於3－氟－DL－纈胺酸(165毫克，1毫莫耳)在醋酸乙酯(10毫升)中之懸浮液內，添加NaHCO3 (飽和水溶液，5毫升)，接著為氯化苯甲醯(1毫莫耳)。將溶液攪拌4小時，以1N HCl酸化，然後於醋酸乙酯中萃取。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供粗製2－苯甲醯胺基－3－甲基丁－2－烯酸。
步驟2：N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－烯－2－基)苯甲醯胺 按關於製備實例75所述之類似方式，使得自步驟1之粗製2－苯甲醯胺基－3－甲基丁－2－烯酸與4－(4－氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽偶合，以提供實例288，N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－烯－2－基)苯甲醯胺。MS實測值：397(M＋H).
實例289
(R)－(3－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基)甲烷磺酸鈉
步驟1：(R)－3－(氯基甲基)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(30.5毫克，0.092毫莫耳)在DCM(1毫升)中之經冷卻至0℃之溶液內，添加DIEA(17.4微升，0.1毫莫耳)，接著為氯化3－氯基甲基苯甲醯(14.2微升，0.1毫莫耳)。於添加完成時，使反應混合物慢慢地溫熱至室溫，於其中將其攪拌過夜。在此段時間後，以二氯甲烷稀釋溶液，並藉由添加NaHCO3 水溶液使反應淬滅。分離液層，並使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生殘留物。使殘留物經由SiO2 層析純化，獲得(R)－3－(氯基甲基)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺，為透明玻璃態固體(23.7毫克，58%產率)。MS實測值：447.3(M＋),449.3(M＋2).
步驟2：(R)－3－(氯基甲基)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺 於(R)－3－(氯基甲基)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(23.7毫克，0.053毫莫耳)中，添加Na2 SO3 (3 4毫克，0.27毫莫耳)、水(0.25毫升)及乙醇(0.25毫升)。將所形成之溶液在100℃下加熱3小時。在此段時間後，使溶液冷卻至室溫，然後濃縮成殘留物。將殘留物在水(1－2毫升)中裝填至經預洗之C18藥筒上，然後，使管柱以水，接著以20%乙腈/水溶離，以提供實例289，(R)－3－(氯基甲基)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(19.2毫克，70%產率)，為白色固體。MS實測值：493.3(M＋),495.3(M＋2).
實例290
(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－(1H－吡唑－1－基)乙醯胺
步驟1：(R)－2－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺
於(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(340毫克，1.03毫莫耳)在DCM(10毫升)中之經冷卻至0℃之溶液內，添加TEA(144微升，1.03毫莫耳)，接著為氯化氯乙醯(82微升，1.03毫莫耳)。於添加完成時，使反應混合物在0℃下保持4小時。在此段時間後，添加另一液份之氯化氯乙醯(60微升)，接著為另外之TEA(150微升)。將所形成之溶液以二氯甲烷(40毫升)稀釋，並藉由添加NaHCO3 水溶液(25毫升)使反應淬滅。分離液層。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生殘留物。使殘留物經由SiO2 層析(20%至50% EtOAc/庚烷)純化，獲得(R)－2－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺，為透明玻璃態固體(349毫克，92%產率)。MS實測值：371.3(M＋),373.3(M＋2).
步驟2：(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－(1H－吡唑－1－基)乙醯胺 於密封小玻瓶中，連續添加(R)－2－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺(31.4毫克，0.085毫莫耳)、吡唑(11.5毫克，0.17毫莫耳)、K2 CO3 (35.2毫克，0.26毫莫耳)及乙腈(0.4毫升)。然後，將反應混合物在75℃下加熱36小時，冷卻至室溫，並過濾固體。使濾液濃縮，並藉預備之HPLC純化，以提供實例290，(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－(1H－吡唑－1－基)乙醯胺(32毫克，94%產率)，為白色固體。MS實測值：403.3(M＋H).
實例291
實例291係按藉由Sharpless與Demko(J.Org.Chem.2001,66,7945－7950)所述之類似方式，製自實例122。於5毫升微波反應管件中，添加實例122(115毫克，0.27毫莫耳，1.0當量)、溴化鋅(92毫克，0.41毫莫耳，1.5當量)、疊氮化鈉(53毫克，0.81毫莫耳，3.0當量)、水(2毫升)及異丙醇(1毫升)。將管件密封，然後在175℃下，經由微波加熱5小時。在此段時間後，使反應混合物於二氯甲烷(5毫升)與1N HCl水溶液(5毫升)之間作分液處理，分離液層，並將有機層以1N HCl(2次)、水，接著以鹽水洗滌。以二氯甲烷萃取合併之水相。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，然後在真空中濃縮，而產生殘留物。使殘留物在矽膠上純化，以5%－10%－15%－20%甲醇/二氯甲烷溶離，以提供實例291(33毫克)，為無色玻璃態物質。MS(APCI)實測值：467.2(M＋H)＋ .
實例292
實例292係按關於製備實例291所述之類似方式，自實例123開始而製成。MS實測值：467.3(M＋H)＋ .
實例293
於20毫升閃爍瓶中，添加實例291(47毫克，0.10毫莫耳，1.0當量)、氟基硼酸三甲基鎓(20毫克，0.13毫莫耳，1.3當量)、質子海綿(60毫克，0.25毫莫耳，2.5當量)、4分子篩(200毫克)及DCM(2毫升)。將小玻瓶充填氬氣，並密封。將混合物在室溫下攪拌過夜。在此段時間後，以醋酸乙酯(50毫升)稀釋反應混合物，以水(20毫升)，接著以鹽水洗滌3x。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生殘留物。使殘留物在矽膠上純化，以30%－50%醋酸乙酯/己烷－100%醋酸乙酯溶離，而產生粗產物(38毫克)，為被質子海綿污染之無色玻璃態物質。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用Phenomenex Luna 5 μ，C18(2)，250 x 21.2毫米管柱，於下述條件下：100%水(5分鐘)，然後是水中之0%至90%乙腈(0.05% TFA，於各溶劑中)，歷經15分鐘。含有主要吸收峰之溶離份之冷凍乾燥，產生實例293(11毫克)，為無色粉末。MS(ESI)實測值：481.3(M＋H)＋ .
實例294
於5毫升微波反應管件中，添加實例130(298毫克，0.62毫莫耳，1.0當量)、3－氰基苯基二羥基硼烷(101毫克，0.69毫莫耳，1.1當量)、2M磷酸鉀水溶液(0.93毫升，1.86毫莫耳，3.0當量)及DMF(3毫升)。將所形成之溶液在真空下脫氣，然後以氬逆充填。添加肆(三苯膦)鈀(0)(50毫克)，並將所形成之混合物按上述再脫氣一次。將管件密封，並將反應混合物於150℃下，經由微波加熱30分鐘。在此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物，以移除一部份固體，並將濾餅以醋酸乙酯沖洗。在真空中濃縮合併之濾液，而產生殘留物。使殘留物在矽膠上純化，以25%－50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生實例294(202毫克)，為無色泡沫物。MS(ESI)實測值：500.3(M＋H)＋ .
實例295
實例295係按關於製備實例294所述之類似方式，使用4－氰基苯基二羥基硼烷製成。MS實測值：500.3(M＋H)＋ .
實例296
實例296係按關於製備實例294所述之類似方式，使用2－氰基苯基二羥基硼烷製成。MS實測值：500.3(M＋H)＋ .
實例297
實例297係按關於製備實例294所述之類似方式，使用3－氰基苯基二羥基硼烷與(R)－2－溴－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺製成。MS實測值：500.4(M＋H)＋ .
實例298
實例298係按關於製備實例291所述之類似方式，使用實例296製成。MS實測值：543(M＋H).
實例299
實例299係以實例296轉化成實例298之副產物單離。MS實測值：518(M＋H).
實例300
實例300係按關於製備實例291所述之類似方式，使用實例295製成。
MS實測值：543.4(M＋H).
實例301
實例301係按關於製備實例291所述之類似方式，使用實例294製成。MS實測值：543.5(M＋H).
實例302
實例302係按關於製備實例291所述之類似方式，使用實例297製成。MS實測值：543.5(M＋H).
實例303
步驟1：醋酸(R)－3－((1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)胺甲醯基)苯酯 按關於製備實例75所述之類似方式，使(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽與3－乙醯氧基苯甲酸偶合，獲得醋酸(R)－3－((1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)胺甲醯基)苯酯(115毫克，50%產率)。MS實測值：457.3(M＋).
步驟2：實例303 於醋酸(R)－3－((1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)胺甲醯基)苯酯(115毫克，0.25毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之溶液內，添加甲醇鈉(0.5M，0.5毫升)在甲醇中之溶液。將混合物於室溫下攪拌一小時。在此段時間後，使混合物濃縮，然後以1N HCl中和至pH＝5。藉過濾收集所形成之沉澱固體，以水沖洗，及在真空下乾燥，獲得實例303(90毫克，86.7%產率)，為灰白色固體。MS實測值：415.2(M＋H).
實例304
實例304係按關於製備實例303所述之類似方式，使用2－乙醯氧基苯甲酸製成。MS實測值415.2(M＋H).
實例305
(R)－3－胺基－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺之TFA鹽
使實例128(120毫克，0.27毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)與醋酸乙酯(5毫升)之混合物中。添加5% Pd/碳(8毫克)。將反應系統脫氣，並裝填氫三次，然後，伴隨著氫氣瓶，將其在室溫下攪拌一小時。過濾混合物，並以醋酸乙酯洗滌。濃縮合併之濾液，並藉預備之HPLC純化。使含有產物之溶離份濃縮，並經凍乾，獲得實例305(89毫克，62%)。MS實測值：414.2(M＋H).
實例306
實例306係按關於製備實例305所述之類似方式，使用實例129製成。MS實測值：414.2(M＋H).
實例307
將氰酸鈉(2毫克，0.031毫莫耳)添加至實例305(10毫克，0.024毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液內。將混合物於室溫下攪拌兩小時，然後濃縮，而產生殘留物。使殘留物藉預備之HPLC純化。使含有產物之溶離份濃縮，並凍乾，獲得實例307，為黃色固體(10毫克，91.2%產率)。MS實測值：457.3(M＋H).
實例308
實例308係按關於製備實例307所述之類似方式，使用實例306製成。MS實測值：457.3(M＋H).
實例309
於實例305(15毫克，0.036毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內，添加氯化異丁醯(4.2微升，0.04毫莫耳)與吡啶(4.5微升，004毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮，以提供殘留物。使殘留物藉預備之HPLC純化。使含有產物之溶離份濃縮，並凍乾，獲得實例309，為黃色粉末(10毫克，57.4%)。MS實測值：484.3(M＋H).
實例310
將(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(40毫克，0.136毫莫耳，1當量)與鄰苯二甲酸酐(20毫克，0.136毫莫耳，1當量)在3毫升氯仿中之溶液，於25。C下攪拌20小時。在此段時間後，使反應物濃縮，並藉預備之HPLC純化，而得實例310，產率＝55%。MS實測值：443.30(M＋H)＋ .
實例311
實例311係按關於製備實例310所述之類似方式製成。MS實測值：477.3(M＋H)＋ .
實例312
實例312係按關於製備實例310所述之類似方式製成。MS實測值：493.2(M＋H)
實例313
步驟1：2－((第三－丁氧羰基)胺基甲基)苯甲酸甲酯
於25℃及氮氣下，使2－(胺基甲基)苯甲酸甲酯－鹽酸鹽(500毫克，2.48毫莫耳，1當量)溶於10毫升THF中。添加三乙胺(0.35毫升，4.96毫莫耳，2當量)，接著為BOC酐(541毫克，2.48毫莫耳，1當量)。將反應物攪拌20小時。在此段時間後，添加飽和NH4 Cl(10毫升)，並以二氯甲烷萃取產物3次。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，並汽提，獲得2－((第三－丁氧羰基)胺基甲基)苯甲酸甲酯(650毫克)，為淡顏色油。
步驟2：2－((第三－丁氧羰基)胺基甲基)苯甲酸
於25℃下，使2－((第三－丁氧羰基)胺基甲基)苯甲酸甲酯(600毫克，1.99毫莫耳，1當量)溶於5毫升THF中。添加1N NaOH(5.96毫升，5.96毫莫耳，3當量)，並將反應物攪拌20小時。在此段時間後，添加1.0N HCl(5.86毫升)，並以氯仿萃取產物3次。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，並汽提，獲得2－((第三－丁氧羰基)胺基甲基)苯甲酸(560毫克，98%產率)。MS(M＋H－BOC)＋ 實測值：152.3.
步驟3：實例313 實例313係按關於製備實例75所述之類似方式製成。MS實測值：429.3(M－Boc)
實例314
實例314係按關於製備實例313所述之類似方式，使用3－(胺基甲基)苯甲酸甲酯－鹽酸鹽而製成。MS實測值：528.4(M＋H).
實例315
實例315係按關於製備實例313步驟1與2所述之類似方式，使用3－(六氫吡－1－基)苯甲酸製成。MS實測值：583.5(M＋H).
實例316
使實例315利用無論是二氯甲烷中之TFA或二氧陸圜中之HCl去除保護，於預備之HPLC後，提供實例316。MS實測值：483.4(M＋H).
實例317
實例317係按關於製備實例316所述之類似方式，使用2－(六氫吡－1－基)苯甲酸製成。MS實測值483.4(M＋H).
實例318
實例318係按關於製備實例314步驟1與2所述之類似方式，使用3－(六氫吡啶－1－基)苯甲酸製成。MS實測值：582.5(M＋H).
實例319
使實例318利用無論是二氯甲烷中之TFA或二氧陸圜中之HCl去除保護，於預備之HPLC後，提供實例319。MS實測值：482.1(M＋H).
實例320
實例320係按關於製備實例75所述之類似方式，使用反式－1,4－環己烷二羧酸單甲酯製成。MS實測值：463.4(M＋H).
實例321
實例321係按關於製備實例290所述之類似方式，使用3－苯基吡唑製成。MS實測值：479.4(M＋).
實例322
實例322係按關於製備實例290所述之類似方式，使用4－甲氧基吲哚製成。MS實測值：482.3(M＋).
實例323
於(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(59毫克，0.195毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內，添加1,3,4－噻二唑－2－基胺基甲酸苯酯(45毫克，0.2毫莫耳)與DIPEA(35微升，0.2毫莫耳)，將混合物於50℃下攪拌過夜，然後濃縮，以提供殘留物。使殘留物藉預備之HPLC純化。使含有產物之溶離份濃縮，並凍乾，獲得實例323，為白色粉末(52毫克，55%)。MS實測值：422.3(M＋H).
實例324
於實例317(15毫克，0.025毫莫耳)在吡啶(2毫升)中之溶液內，添加醋酸酐(7微升，0.075毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜。在此段時間後，使混合物藉預備之HPLC純化，並經由將NaOH中和過之產物溶離份萃取而單離出產物，獲得實例324(17毫克)，為無色薄膜。MS實測值：525.5(M＋).
實例325
實例325係按關於製備實例75所述之類似方式，使用3－苯甲醯苯甲酸製成。MS實測值：503.2(M＋H).
實例326
實例326係經由使實例325(50毫克，0.1毫莫耳)在甲醇(3毫升)中之溶液，與NaBH4 (4毫克，0.1毫莫耳)反應24小時而製成。水溶液處理，接著經由矽膠純化，提供實例326(40毫克，80%產率)，為灰白色固體。MS實測值：505.3(M＋H).
實例327
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
步驟1：(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽
(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽係按製備C中所述之類似方式，惟使用(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(WO 04/043965)代替4(4－氯苯基)六氫吡啶而製成。
步驟2：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺 實例327係按實例75中所述之類似方式，製自(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽與苯甲酸。
實例328
實例328係按關於製備實例75所述之類似方式，使用(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽與喹啉－5－羧酸而製成。MS實測值：443.3(M＋).
實例329
實例329係按關於製備實例328所述之類似方式，惟使用4－氯苯甲酸代替苯甲酸而製成。MS實測值477.2(M＋).
實例330
(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2'－硝基聯苯基－3－羧醯胺
步驟1：(R)－3－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基二羥基硼烷
(R)－3－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基二羥基硼烷係按實例75之類似方式，使用3－羧基苯二羥基硼烷製成。
步驟2：(R)－3－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基二羥基硼烷 將(R)－3－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基二羥基硼烷(100毫克，2.26毫莫耳)、1－溴基－2－硝基苯(46毫克2.26毫莫耳)、Na2 CO3 (72毫克，6.7毫莫耳)及Pd(Ph3 P)4 (13毫克)在甲苯(5毫升)、水(3毫升)及乙醇(3毫升)中之溶液，於100℃下加熱30分鐘。在此段時間後，使反應混合物冷卻，過濾，然後濃縮。添加水，並將所形成之溶液以醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥，及濃縮，以提供粗製物質。使粗製物質經由管柱層析(25% EtOAc/己烷至50% EtOAc/己烷)純化，以提供實例330，為灰白色玻璃態物質。MS實測值：520.2(M＋H).
實例331
步驟1：
將3－羧基苯基二羥基硼烷(100毫克，0.60毫莫耳)、2－溴苯基服(130毫克，0.60毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(35毫克，0.030毫莫耳)、碳酸鈉(192毫克，1.81毫莫耳)、甲苯(5毫升)、水(3毫升)及乙醇(3毫升)於25℃及氮氣下混合，然後在100℃下，於微波反應器中加熱30分鐘。添加水(5毫升)，接著在真空中移除EtOH。將水層以乙醚洗滌(2x)，並以1N HCl調整pH值至3。以醋酸乙酯萃取水層(2x)，並使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，然後在真空中濃縮，獲得2'－脲基聯苯基－3－羧酸(150毫克，0.58毫莫耳，97%產率)，為黃褐色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝257.29
步驟2：實例331 實例331係按關於製備實例75所述之類似方式，使用2'－脲基聯苯基－3－羧酸製成。MS實測值533.4(M＋H).
實例332
於實例142(30毫克，0.05毫莫耳)在丙酮中之溶液內，添加KOH(6毫克0.1毫莫耳)與碘甲烷(10微升，0.16毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌48小時。在此段時間後，將EtOAc添加至溶液中，並以水及鹽水洗滌所形成之混合物。使有機層脫水乾燥，及濃縮成油。使油藉預備之HPLC純化，以提供實例332(18毫克)。MS實測值：453.4(M＋H).
實例333
實例333係按關於製備實例323所述之類似方式，惟使用實例305代替(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽而製成。MS實測值：541.3(M＋ ).
實例334
於實例305(31毫克，0.075毫莫耳)在DCM(1毫升)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(6微升，0.075毫莫耳)與吡啶(8微升，075毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，並添加另外液份(各1當量)之吡啶與氯化甲烷磺醯。將反應物攪拌，然後濃縮，而產生殘留物。使殘留物藉預備之HPLC純化。使含有產物之溶離份濃縮，並凍乾，獲得實例334，為白色固體粉末(21毫克)。MS實測值：492.2(M＋).
實例335至404
如表13中所述之實例335至404係按關於製備實例75所述之類似方式製成。於實例344至404之合成中，製造所列示產物所需要之適當酸，係用以代替實例75中所使用之苯甲酸。實例404、398、399、401及403係經由標準水解作用，個別製自實例395、396、397、400及402之相應酯類。
實例405至438
如表14中所述之實例405至438係按關於製備實例294所述之類似方式製成。於實例404至438之合成中，係使用製造所列示產物所需要之二羥基硼烷，代替實例294中所使用之3－氰基苯基二羥基硼烷。
實例439
步驟1：4－(3,4－二氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
於－78℃下，將n－BuLi(2.5M，2毫升，5.21毫莫耳)添加至4－溴基－1,2－二氯苯(1.07克，4.74毫莫耳)在無水THF(10毫升)中之溶液內。將混合物攪拌20分鐘，然後添加4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.95克，4.74毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。將混合物於－78℃下再攪拌1小時。在此段時間後，以NH4 Cl(水溶液，15毫升)使反應淬滅，以醋酸乙酯(50毫升x 3)萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而產生殘留物。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己烷中之10－30%醋酸乙酯作為溶離劑，以提供4－(3,4－二氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.6克，90%純度，88%產率)，為無色油。MS實測值：346.3(M＋ ).
步驟2：4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶鹽酸鹽
將HCl(濃，1.5毫升)慢慢添加至含有4－(3,4－二氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(200毫克，0.58毫莫耳)之燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，加熱至90℃，歷經5小時，然後冷卻過夜。藉過濾收集所形成之沉澱物，獲得4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶鹽酸鹽(107毫克，70%產率)。MS實測值：215.6(M＋ ).
步驟3：4－(3,4－二氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽
於系統脫氣後，在5% Pd/C(5毫莫耳%)存在下，將裝滿氫之氣瓶加入4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶鹽酸鹽之溶液(107毫克，0.41毫莫耳)中。將反應物在室溫下攪拌2小時，過濾，以MeOH沖洗，然後濃縮，獲得4－(3,4－二氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(79毫克，72%產率)，為油狀物。MS實測值：266.4(M＋ ).
步驟4：實例439 實例439係按關於製備實例75所述之類似方式，經由使4－(3,4－二氯苯基)六氫吡啶鹽酸鹽與N－Boc－D－纈胺酸反應，接著為Boc基團移除，及與3－羥苯甲酸偶合而製成。MS實測值449.2(M＋ ).
實例440至458
如表15中所述之實例440至458係按關於製備實例439所述之類似方式製成。於實例449至458之合成中，使用為製造所列示產物所需要之適當酸與六氫吡啶代替實例439中所使用之苯甲酸。
實例459至497
如表16中所述之實例459至497係按關於製備實例328所述之類似方式製成。於實例459至496之合成中，使用為製造所列示產物所需要之適當酸與六氫吡啶代替實例328中所使用之苯甲酸。實例463、496及497係經由標準水解作用，個別製自實例462、494及495之相應酯類。
實例498
實例498係按關於製備實例309所述之類似方式，惟使用異氰酸異丙酯代替氯化異丁醯而製成。MS實測值：499.3(M＋ ).
實例499
實例499係按關於製備實例309所述之類似方式，惟使用三氟甲烷磺酸酐代替氯化異丁醯而製成。MS實測值：545.9(M＋ ).
實例500
實例500係按關於製備實例1所述之類似方式，經由使甲基磺醯胺與實例394反應而製成。MS實測值：553.9(M＋ ).
實例501
步驟1：4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基－1,2,3,6－四氫吡啶 (S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇係按關於製備實例439所述之類似方式，在酸性條件下脫水，獲得4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基－1,2,3,6－四氫吡啶。
步驟2：實例501 按關於製備實例1所述之類似方式，使4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基－1,2,3,6－四氫吡啶與外消旋N－苯甲醯基纈胺酸偶合，獲得實例501。MS實測值：426.3(M＋ ).
實例502
步驟1：(R)－2－(4－胺基苯基)－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺
按關於製備實例305所述之類似方式，使實例382於氫氣瓶下還原，以獲得上述胺。
步驟2：實例502 將得自步驟1之胺以三氟甲烷磺酸酐處理，獲得實例502。MS實測值：560.1(M＋ ).
實例503
步驟1：4－(4－氯苯基)－2－甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 使N－Boc－4－氯苯基六氫吡啶(6.0克，20.3毫莫耳)在醚(50毫升)中之溶液冷卻至－78℃，並添加TMEDA(6.73毫升，44.6毫莫耳)，接著為第二－丁基鋰(17.4毫升，24.3毫莫耳)，同時保持溫度低於－60℃。在攪拌5小時後，添加碘甲烷(1當量)，並使反應物溫熱至室溫。一旦於指示之溫度下，立即以水(50毫升)使反應淬滅，並分離液層。以醚(50毫升)萃取水層，並使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮成油。使油藉HPLC純化，獲得4－(4－氯苯基)－2－甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.35克，22%產率)，為油狀物。MS實測值：310.3(M＋H).
步驟2：4－(4－氯苯基)－2－甲基六氫吡啶鹽酸鹽 4－(4－氯苯基)－2－甲基六氫吡啶鹽酸鹽係按關於製備實例439步驟2所述之類似方式，製自4－(4－氯苯基)－2－甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。
步驟3：實例503 4－(4－氯苯基)－2－甲基六氫吡啶鹽酸鹽係按關於製備C與實例75中所概述3－步驟順序之製備所述之類似方式(使EDC/HOBt與Boc－D－纈胺酸偶合，以二氧陸圜中之HCl之Boc移除，且最後使EDC/HOBt與4－氯苯甲酸偶合)而被轉化成實例503。MS實測值：447.2(M＋)
實例504
實例504係按關於製備實例503所述之類似方式，使用(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－2－甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽，惟使用3－氯基－5－(甲氧羰基)苯甲酸代替步驟3中之4－氯苯甲酸製成。MS實測值：505.1(M＋).
實例505
實例505係於標準酯水解作用(1N NaOH，甲醇)條件下，製自504。MS實測值：491.2(M＋).
實例506
步驟1：(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基－2－甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽 (2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基－2－甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽係按關於製備實例439所述之類似方式，製自2－甲基－4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。MS實測值：463.2.
步驟2：實例506 按關於製備實例75所述之類似方式，使4－氯苯甲酸偶合至(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基－2－甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽。MS實測值：463.2(M＋).
實例507
於2－(4－氯基－5－甲基－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)醋酸(參閱US 2004/0162282，36.5毫克，0.15毫莫耳)、EDCI(32毫克，0.17毫莫耳)及HOBt(22毫克，0.17毫莫耳)在DMF(0.3毫升)中之經攪拌溶液內，添加4－氯苯基六氫吡啶鹽酸鹽(42毫克，0.18毫莫耳)與DIPEA(66微升)。於添加完成時，將反應混合物攪拌18小時，然後藉HPLC直接純化，以提供實例507(46.5毫克，74%)，為白色固體。MS實測值：420.1(M＋).
實例508
實例508係按關於製備實例328所述之類似方式，使用(R)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇製成。MS實測值：443.3(M＋).
實例509
步驟1：1－(3'－羥聯苯基－2－基)脲
按關於製備實例294所述之類似方式，使3－羥基酚與2－溴苯基脲在Suzuki交叉偶合條件下反應，以提供1－(3'－羥聯苯基－2－基)脲。
步驟2：實例509 於(R)－2－氯－N－(1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺(40毫克，0.14毫莫耳)與K2 CO3 (39毫克，0.28毫莫耳)在DMSO(2毫升)中之經攪拌溶液內，添加1－(3'－羥聯苯基－2－基)脲(32毫克，0.14毫莫耳)。於添加完成時，將反應混合物攪拌18小時。在此段時間後，使反應混合物經由預備之HPLC純化，以提供實例509(36%產率)。MS實測值：563.2(M＋).
實例510
1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－甲脲
於反應管件中，添加異氰酸甲酯(3微升)、(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(20毫克)及THF(2毫升)。添加三乙胺(7.4微升)，並使反應混合物在室溫下振盪過夜。在此段時間後，濃縮所形成之溶液，並藉預備之矽膠層析(100% EtOAc至20% MeOH/CH2 Cl2 )純化，以提供實例510。MS實測值：(M＋H)＋ ＝396.3.
實例511
1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－環戊基脲
於反應管件中，添加異氰酸環戊酯(9微升)、(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(30毫克)及THF(2毫升)。添加三乙胺(11微升)，並使反應混合物在室溫下振盪過夜。在此段時間後，濃縮所形成之溶液，並藉預備之矽膠層析(100% EtOAc至20% MeOH/CH2 Cl2 )純化，以提供實例511。MS實測值：(M＋H)＋ ＝450.2.
實例512
(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺
步驟1：(R)－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
使N－Boc－D－纈胺酸(2.22克，10.2毫莫耳)、EDC(1.96克，10.2毫莫耳)、HOBt(1.38克，10.2毫莫耳)溶於二氯甲烷(40毫升)中。添加DIPEA(4.0毫升，23.3毫莫耳)與4－羥基－(4－氯苯基)六氫吡啶(1.98克，9.34毫莫耳)，並將此溶液在室溫下攪拌2小時。使反應物濃縮，並使所形成之油狀殘留物於EtOAc(150毫升)與水(50毫升)之間作分液處理，振盪，然後分離。接著，將有機層以NaHCO3 水溶液(50毫升)與鹽水洗滌，並使合併之有機部份以固體硫酸鈉脫水乾燥。液過濾溶，及濃縮，獲得(R)－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯(3.9克)，為白色泡沫物。MS實測值：(M＋)＋ ＝411.1.
步驟2：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽
將HCl在二氧陸圜中之4M溶液(10毫升)添加至(R)－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯(2.0克)中，並將所形成之溶液於室溫下攪拌1小時。在此段時間後，藉迴轉式蒸發移除溶劑，以提供油。使此油在真空中乾燥過夜，以提供(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽，為白色泡沫物。
步驟3：實例512 於(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(31.1毫克，0.09毫莫耳)與氯化環戊碳醯(12微升，0.09毫莫耳)在二氯甲烷(0.5毫升)中之溶液內，添加DIPEA(34.3微升，0.2毫莫耳)，並將反應溶液於室溫下攪拌1小時。移除溶劑，並使殘留物於EtOAc(3毫升)與水(1.5毫升)之間作分液處理。分離液層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物經由管柱層析(33% EtOAc/庚烷)純化，而得實例512(29.1毫克，80%產率)，為白色固體。MS實測值407.04(M＋)＋；HPLC rt 3.66分鐘。
實例513
(N－((2R)－1－(4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺
步驟1：4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
於5－溴基－2－氯－甲苯醚(1.613克，7.3毫莫耳)在THF(15毫升)中之溶液內，在－78℃下，逐滴添加正－丁基鋰(4.75毫升，7.6毫莫耳，1.6M)，歷經15分鐘，並將所形成之溶液於－78℃下攪拌1小時。經由套管逐滴添加3,3－二甲基－4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(以國際專利申請案WO 04/043965中所述之方式製成，754毫克，3.32毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。將反應物於－78℃下攪拌2小時，然後，使其慢慢地溫熱至室溫，歷經30分鐘，此時將混合物在50℃下加熱30分鐘。使反應物冷卻至室溫，藉由添加NH4 Cl水溶液使反應淬滅，以水稀釋，並於EtOAc中萃取。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物經由管柱層析(15%至33%至50% EtOAc/庚烷)純化，而得4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(728毫克，60%產率)。
步驟2：4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇鹽酸鹽
於4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.36克，2.39毫莫耳)中，添加二氧陸圜中之4N HCl(10毫升)，並攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑，並使所形成之固體與甲苯以共沸方式乾燥，然後在高真空下進一步乾燥，而得4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇鹽酸鹽，為白色固體。
步驟3：(2R)－1－(4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
使N－Boc－D－纈胺酸(85毫克，0.39毫莫耳)、EDC(75毫克，0.39毫莫耳)、HOBt(53毫克，0.39毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中。添加4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇鹽酸鹽(100毫克，0.33毫莫耳)，接著為DIPEA(136微升，0.78毫莫耳)，並將此溶液在室溫下攪拌10分鐘。使反應物濃縮，並使所形成之油狀殘留物經由管柱層析(10%至50% EtOAc/庚烷)純化，獲得(2R)－1－(4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯(153毫克，99%產率)。MS實測值：(M－Boc)＋ ＝396.3.
步驟4：(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽
於(2R)－1－(4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯(153毫克，0.33毫莫耳)中，添加二氧陸圜中之4N HCl(2毫升)，並攪拌60分鐘。在真空中移除溶劑，並使所形成之固體與甲苯以共沸方式乾燥，然後在高真空下進一步乾燥，而得(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽，為白色固體。
步驟5：實例513 於(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯基－3－甲氧苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(20毫克，0.05毫莫耳)與氯化環戊碳醯(7.4微升，0.06毫莫耳)在二氯甲烷(0.3毫升)中之溶液內，添加DIPEA(22微升，0.13毫莫耳)，並將反應溶液於室溫下攪拌16小時。移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化，而得實例513(14.5毫克，60%產率)，為白色固體。MS實測值465.3(M＋)＋ ；HPLC rt 3.89分鐘。
實例514
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－5－胍基－1－酮基戊烷－2－基)環戊烷羧醯胺
步驟1：
於Boc－D－ORN(Cbz)－OH(336毫克，0.92毫莫耳)、EDC(176毫克，0.92毫莫耳)及HOBt(124毫克，0.92毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，添加(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(200毫克，0.83毫莫耳)，接著為DIPEA(0.16毫升，0.92毫莫耳)。將溶液攪拌2小時，然後倒入EtOAc中，並以水、NaHCO3 水溶液及鹽水連續洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，濃縮，並在高真空下乾燥，而得粗製固體，使用之而無需進一步純化。MS實測值588.4(M＋)＋ .
步驟2：(R)－4－胺基－5－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－5－酮基戊基胺基甲酸苄酯鹽酸鹽
使上文步驟1之產物在二氧陸圜中之4N HCl(5毫升)內去除保護，獲得(R)－4－胺基－5－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－5－酮基戊基胺基甲酸苄酯鹽酸鹽(463毫克，粗產物)。
步驟3：(R)－5－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3，3－二甲基六氫吡啶－1－基)－4－(環戊烷羧醯胺基)－5－酮基戊基胺基甲酸苄酯
使(R)－4－胺基－5－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－5－酮基戊基胺基甲酸苄酯鹽酸鹽(50.5毫克，0.096毫莫耳)溶於二氯甲烷(0.5毫升)中，並添加氯化環戊碳醯(14微升，0.12毫莫耳)，接著為DIPEA(42微升，0.24毫莫耳)。將溶液攪拌2小時，濃縮，並於EtOAc(2毫升)與NaHCO3 水溶液(0.5毫升)之間作分液處理。分離EtOAc層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得(R)－5－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－4－(環戊烷羧醯胺基)－5－酮基戊基胺基甲酸苄酯，使用之而無需進一步純化。
步驟4：N－((R)－5－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基戊烷－2－基)環戊烷羧醯胺2,2,2－三氟醋酸鹽
於(R)－5－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－4－(環戊烷羧醯胺基)－5－酮基戊基胺基甲酸苄酯(0.096毫莫耳，得自步驟3)中，添加醋酸中之HBr(0.5毫升)，並將所形成之溶液攪拌1小時。添加醚(15毫升)，並再持續攪拌一小時。經由吸量管移除醚，並將膠黏固體以醚再洗滌一次。使殘留物溶於MeOH中，添加固體碳酸鉀，然後過濾。使粗製溶液經由預備之HPLC純化，而得N－((R)－5－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基戊烷－2－基)環戊烷羧醯胺2,2,2－三氟醋酸鹽(20.6毫克，38%產率)。MS實測值450.29(M＋)＋ .
步驟5：實例514 於所獲得之N－((R)－5－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基戊烷－2－基)環戊烷羧醯胺2,2,2－三氟醋酸鹽(10.6毫克，0.019毫莫耳)與1H－吡唑－1－羧甲脒鹽酸鹽(3.03毫克，0.021毫莫耳)在DMF中之混合物內’添加DIPEA(13.1微升，0.075毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。以MeOH稀釋粗製反應混合物，並藉預備之HPLC直接純化，獲得實例514(8.1毫克，60%產率)，為白色固體。MS實測值：492.23(M＋)＋ .
實例515
2－(3－(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基)脲基)醋酸
步驟1：3－(3－(2－乙氧基－2－酮基乙基)脲基)苯甲酸
於3－胺基苯甲酸(140毫克，1毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，在0℃下，添加異氰酸基醋酸乙酯(150微升，1.3毫莫耳)。使反應溶液溫熱至室溫，並攪拌18小時。然後，將混合物倒入EtOAc(40毫升)中，並以水(15毫升)與鹽水(15毫升)連續洗滌。使有機層以Na2 SO3 脫水乾燥，過濾，及濃縮成油，使用之而無需進一步純化。MS實測值267.17(M＋)＋ .
步驟2：2－(3－(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基)脲基)醋酸乙酯
於可再密封小玻瓶中，添加(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(24.1毫克，0.064毫莫耳)、3－(3－(2－乙氧基－2－酮基乙基)脲基)苯甲酸(17.10毫克，0.064毫莫耳)及六氟磷酸苯并三唑－1－基氧基參(二甲胺基)－鏻(BOP)(28.4毫克，0.064毫莫耳)。然後，於此等固體中添加DMF(0.25毫升)，接著為DIPEA(0.022毫升，0.126毫莫耳)。在攪拌1小時後，將水(1.25毫升)添加至反應混合物中，並將已沉澱之固體迅速地攪拌數小時。藉過濾收集固體，並以水(2 x 0.5毫升)洗滌，獲得2－(3－(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基)脲基)醋酸乙酯(34.8毫克，90%產率)，白色固體。MS實測值：587.26(M＋)＋ .
步驟3：實例515 於2－(3－(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基)脲基)醋酸乙酯(34毫克，0.058毫莫耳)在THF(0.2毫升)與甲醇(0.2毫升)中之溶液內，添加NaOH水溶液(1N)(60微升，0.058毫莫耳)。HPLC/LCMS於1小時下顯示起始物質完全消耗，且轉化成產物(559.26,M＋)。然後以1N HCl(0.06毫升)使反應物中和，以水(0.2毫升)稀釋，及濃縮，以移除有機溶劑。使所形成之油性懸浮液溶於甲醇中，並藉預備之HPLC直接純化。使含有產物之溶離份濃縮，並使固體在高真空下乾燥，獲得實例515(27.7毫克，71%產率)，為白色固體。MS實測值：559.27(M＋)＋ .
實例516
(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基)甲烷磺酸鈉
步驟1：3－(氯基甲基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(30.3毫克，0.089毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.8毫升)中之冰冷溶液內，添加氯化3－(氯基甲基)苯甲醯(14微升，0.098毫莫耳)，接著為DIPEA(34.4微升，0.197毫莫耳)。將反應物攪拌過夜，然後於EtOAc與稀NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將水層以EtOAc進一步萃取，接著以Na2 SO4 脫水乾燥。過濾，汽提，並急驟式層析以純化(20% EtOAc/庚烷至60% EtOAc/庚烷)，而得3－(氯基甲基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(33毫克，75%產率)。MS實測值：491.20(M＋)＋ .
步驟2：實例516 於3－(氯基甲基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(33毫克，0.067毫莫耳)在乙醇(0.25毫升)/水(0.25毫升)中之溶液內，添加亞硫酸鈉(0.016毫升，0.336毫莫耳)，並將反應容器於回流下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，然後於旋轉蒸發上濃縮。將殘留懸浮液裝載至1克C18藥筒(以水預潤濕)上，並相繼地以水、10% MeCN/水、20% MeCN/水，接著以50% MeCN/水溶離。使含有產物之溶離份合併濃縮，並凍乾，獲得實例516(27.0毫克，72%產率)，其係被單離為白色固體。MS實測值：537.22(M＋)＋ .
實例517
(R)－2－(苯并[d] 唑－2－基胺基)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮
於(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(23.7毫克，0.07毫莫耳)在EtOH(300微升)中之溶液內，添加2－氯基苯并唑(8微升，0.070毫莫耳)與TEA(19.50微升，0.140毫莫耳)。將反應溶液於150℃下加熱45分鐘。使反應物藉預備之HPLC直接純化，獲得實例517(21毫克，53%產率)。MS實測值：456.3(M＋)＋ .
實例518
3－乙醯基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於3－乙醯基苯甲酸(10.4毫克，0.063毫莫耳)、(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(21.6毫克，0.058毫莫耳)、EDC(12.14毫克，0.063毫莫耳)及HOBT(9.69毫克，0.063毫莫耳)在DMF(250微升)中之溶液內，於攪拌~20分鐘後，添加DIPEA(11.06微升，0.063毫莫耳)。將反應混合物攪拌30分鐘，然後添加水(1毫升)。將已沉澱之固體攪拌45分鐘，過濾，並以水沖洗，而得實例518(24毫克，86%產率)，為白色固體。HPLC純度：>95%，rt 3.85分鐘；MS實測值485.19(M＋)＋ .
實例519
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(1H－吡唑－5－基)苯甲醯胺TFA
步驟1：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－((Ee)－3－(二甲胺基)丙烯醯基)苯甲醯胺
於3－乙醯基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺中，添加DMF－DMA(0.3毫升)，並將反應混合物於105℃下加熱~5小時。在旋轉蒸發器上移除殘留DMF－DMA，並使粗產物於罩框高真空下乾燥~3小時，而得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－((E)－3－(二甲胺基)丙烯醯基)苯甲醯胺。
步驟2：實例519 於N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－((E)－3－(二甲胺基)丙烯醯基)苯甲醯胺(11毫克，0.020毫莫耳)在乙醇(0.3毫升)中之溶液內，添加肼水合物(20微升，0.411毫莫耳)。將反應物攪拌過夜，並使粗製反應物經由預備之HPLC直接純化，獲得實例519(10.0毫克，0.016毫莫耳，79%產率)，為白色固體。HPLC純度>99%，rt 3.92分鐘；MS實測值：509.30(M＋)＋ .
實例520
2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－基)醋酸甲酯
步驟1：1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)硫脲
於(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(141.6毫克，0.377毫莫耳)在CHCl3 (2毫升)中之溶液內，在0℃下，添加DIPEA(0.066毫升，0.377毫莫耳)，接著逐滴添加異硫氰酸苯甲醯酯(0.051毫升，0.377毫莫耳)。將反應物攪拌1小時，然後於旋轉蒸發上濃縮，並添加MeOH(2毫升)。添加5N NaOH(0.080毫升)，並將所形成之混合物攪拌1小時，接著在65℃ 1小時。冷卻至室溫，並濃縮。添加水(1毫升)，並迅速地攪拌度過週末。於EtOAc(3 x 25毫升)中萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，汽提。經由管柱層析(50% EA/庚烷至75% EA/庚烷)純化，而得1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)硫服(135毫克，90%產率)，為白色固體。HPLC純度：98.6%，rt 3.64分鐘；MS實測值：420.24(M＋Na)＋ .
步驟2：實例520 於1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)硫服(21.4毫克，0.054毫莫耳)在EtOH(0.3毫升)中之溶液內，添加4－氯基乙醯醋酸甲酯(7.4微升，0.065毫莫耳)，並將反應混合物於80℃下加熱過夜。使反應混合物濃縮，並經由管柱層析(33% EA/庚烷至50% EA/庚烷)純化，而得實例520(13.7毫克，51.6%產率)，為透明玻璃態物質。HPLC純度：96.7%，rt 3.41分鐘；MS實測值：494.25(M＋)＋ .
實例521
N－((R)－1－((S)－4－(－4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(胺磺醯基甲基)苯甲醯胺
於(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基)甲烷磺酸鈉酯(19.9毫克，0.036毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之懸浮液內，以一份添加五氯化磷(0.012毫升，0.089毫莫耳)。將反應混合物攪拌2小時，然後以水(1毫升)使反應淬滅，並迅速地攪拌30分鐘。分離液層，並將水層以CH2 Cl2 (2 x 10毫升)萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。添加CH2 C12 (0.6毫升)，並使溶液冷卻至0℃，此時逐滴添加NH4 OH水溶液(0.5毫升)，並迅速攪拌。將混合物迅速地攪拌，同時逐漸達到室溫。將反應物以CH2 C12 (~15毫升)與水(3毫升)稀釋，分離液層，並以CH2 Cl2 (15毫升)進一步萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物經由管柱層析(50% EA/庚烷至100% EA)純化，獲得實例521(14.1毫克，74%產率)，使其凍乾成白色粉末過夜。HPLC純度：>99%，rt 3.59分鐘；LCMS：536.18(M＋)＋ .
實例522
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－2－(4－(羥甲基)噻唑－2－基胺基)－3－甲基丁－1－酮TFA鹽
步驟1：(R)－2－(－4－(氯基甲基)噻唑－2－基胺基)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮
於1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)硫脲(29毫克，0.073毫莫耳)在丙酮(300微升)中之懸浮液內，添加1,3－二氯丙－2－酮(14毫克，0.105毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物經由管柱層析(SiO2 ，25% EtOAc/庚烷，接著為50% EtOAc/庚烷，然後是具有0.06% DIPEA之10% EtOAc)純化。(R)－2－(4－(氯基甲基)噻唑－2－基胺基)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(35毫克，>95%產率)係被單離為透明玻璃態物質。HPLC純度：>99%，rt 3.87分鐘；MS實測值：470.22(M＋)＋ .
步驟2：實例522 將(R)－2－(4－(氯基甲基)噻唑－2－基胺基)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(30毫克，0.064毫莫耳)與亞硫酸鈉(40.2毫克，0.319毫莫耳)在EtOH(0.6毫升)/水(0.3毫升)中之溶液，於80℃下攪拌。將混合物加熱2小時，冷卻，並經由預備之HPLC直接純化，獲得實例522(4.8毫克，13.3%產率)。HPLC純度>97%，rt 3.12分鐘；MS實測值452.31(M＋)＋ .
實例523
((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－2－(4－(乙氧基甲基)噻唑－2－基胺基)－3－甲基丁－1－酮HCl
另一種產物，實例523(12.5毫克，33%產率)係自實例522步驟# 2單離：~95%純，rt 3.55分鐘；MS實測值480.34(M＋)＋ .
實例524
2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－羧酸乙酯
將EtOH(0.6毫升)中之1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)硫服(67.5毫克，0.170毫莫耳)與溴丙酮酸乙酯(0.026毫升，0.187毫莫耳)在~65℃下加熱過夜。以2當量CH2 Cl2 中之TEA使反應物中和，濃縮，並經由管柱層析(20%至40% EtOAc/庚烷)純化，而得實例524(74.9毫克，89%產率)，為透明玻璃態物質。HPLC純度：99.5%，4.00分鐘；LCMS：494.28(M＋)＋ .
實例525
2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－羧酸
於2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－羧酸乙酯(69毫克，0.140毫莫耳)在MeOH(0.28毫升)/THF(0.280毫升)中之溶液內，添加1N NaOH(0.140毫升，0.140毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌。將反應物攪拌8小時，然後以1N HCl中和。移除溶劑，並添加水(~1毫升)。將所形成之固體攪拌，並短暫地音振，過濾，且以水沖洗。粗製固體之HPLC純度~90%；MS實測值：466.26(M＋)＋.
實例526
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(4－(嗎福啉－4－羰基)噻唑－2－基胺基)丁－1－酮TFA
於含有2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－羧酸(14.4毫克，0.031毫莫耳)、HOBT(5.68毫克，0.037毫莫耳)及EDC(7.11毫克，0.037毫莫耳)之小玻瓶中，添加DMF(0.2毫升)。將反應混合物攪拌~30分鐘，接著添加嗎福啉(8.08微升，0.093毫莫耳)。將反應物攪拌過夜，並使產物藉預備之HPLC直接純化，且凍乾成固體。HPLC純度：97.8%，rt 3.70分鐘；LCMS：535.31(M＋)＋ .
實例527
(S)－2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)丙醯胺2,2,2－三氟醋酸鹽
於(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(30.1毫克，0.080毫莫耳)、(R)－2－(第三－丁氧羰基胺基)丙酸(16.69毫克，0.088毫莫耳)、HOBT(13.51毫克，0.088毫莫耳)及EDC(16.91毫克，0.088毫莫耳)在DMF中之溶液內，添加DIPEA(0.031毫升，0.176毫莫耳)。將反應混合物攪拌2小時，然後慢慢地添加水(1毫升)。將已沉澱之固體攪拌2小時，過濾，並在高真空下乾燥。使已乾燥之白色固體溶於CH2 Cl2 (0.25毫升)中，添加TFA(0.1毫升)，並攪拌4小時。經由N2 掃射以移除溶劑，並使產物藉預備之HPLC純化，而得實例527(25.2毫克，0.048毫莫耳，60.0%產率)，為白色固體。HPLC純度：>99.5%，3.12分鐘；LCMS：410.28(M＋).
實例528
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(苯基胺基)丁－1－酮TFA
於(R)－3－甲基－2－(苯基胺基)丁酸(20毫克，0.103毫莫耳)、EDC(21.8毫克，0.114毫莫耳)及HOBT(17.4毫克，0.114毫莫耳)在二氯甲烷(414微升)中之溶液內，添加(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(24.8毫克，0.103毫莫耳)，然後為DIPEA(19.89微升，0.114毫莫耳)。將反應物攪拌30分鐘，移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC直接純化，而得實例528(24.8毫克，45%產率)，為白色固體。HPLC純度：>98%，rt 4.03分鐘；MS實測值：415.20(M＋)＋ .
實例529
(R)－2－乙醯胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－苯基乙醯胺
步驟1：(R)－2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－苯基乙醯胺
於(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(30.0毫克，0.080毫莫耳)、Boc－D－苯基甘胺酸(22.1毫克，0.088毫莫耳)、HOBT(13.5毫克，0.088毫莫耳)及EDC(16.9毫克，0.088毫莫耳)在DMF中之溶液內，添加DIPEA(0.031毫升，0.176毫莫耳)。將反應混合物攪拌2小時，然後慢慢地添加水(1毫升)。將已沉澱之固體攪拌2小時，過濾，並在高真空下乾燥。使已乾燥之白色固體溶於CH2 Cl2 (0.25毫升)中，添加TFA(0.1毫升)，並攪拌4小時。經由N2 掃射以移除溶劑，並使產物藉預備之HPLC純化，而得(R)－2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－苯基乙醯胺TFA(21.7毫克，46%產率)，為白色固體。HPLC純度：95.2%，3.14分鐘；MS實測值：410.27(M＋)＋ .
步驟2：實例529 於(R)－2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－苯基乙醯胺TFA(6.9毫克，0.012毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.2毫升)中之溶液內，添加Ac2 O(1.3微升，0.014毫莫耳)，接著為DIPEA(4.1微升，0.024毫莫耳)。使反應物濃縮，並經由預備之TLC純化，於乾燥後，獲得實例529(4毫克，66.1%產率)。HPLC純度：>99%，rt 3.67分鐘；MS實測值：514.21(M＋)＋ .
實例530
3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－2－羧酸甲酯
將THF(2毫升)與二氯甲烷(2毫升)中之(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(25毫克，0.067毫莫耳)於25℃下攪拌，然後添加三乙胺(0.019毫升,0.13毫莫耳)，接著為異氰酸苯酯(0.015毫升，0.13毫莫耳)。將反應物攪拌過夜，接著在矽膠上(3：1至1：1己烷/EtOAc至100% THF)純化，獲得實例530(9.0毫克，0.020毫莫耳，29.5%產率)。MS實測值：(M＋H)＋ ＝458.28.
實例531
3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－2－羧酸
步驟1：3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－2－羧酸甲酯
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(40毫克，0.107毫莫耳)、2'－(甲氧羰基)聯苯基－3－羧酸(33毫克，0.128毫莫耳)、HOBT(20毫克，0.128毫莫耳)、EDC(25毫克，0.128毫莫耳)及三乙胺(0.030毫升，0.213毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以下述方式處理，添加二氯甲烷，並以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(3：1至1：1己烷/EtOAc)純化，獲得3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－2－羧酸甲酯(40毫克，0.069毫莫耳，65.0%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝577.31.
步驟2：實例531 使3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－2－羧酸甲酯(35毫克，0.061毫莫耳)溶於MeOH(3毫升)中，並添加1N NaOH(0.12毫升，0.12毫莫耳)，且於25℃下攪拌過夜。於真空中移除MeOH，並將水溶液以乙醚洗滌2次。以1N HCl使鹼性水溶液酸化至pH＝3，然後以二氯甲烷萃取2次，獲得實例531(30毫克，0.053毫莫耳，88.0%產率)，為白色玻璃態產物。MS實測值：(M＋H)＋ ＝563.30.
實例532
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－N－甲基環戊烷羧醯胺
步驟1：(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基(甲基)胺基甲酸第三－丁酯
於25℃下，將(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(100毫克，0.417毫莫耳)、(R)－2－(第三－丁氧羰基(甲基)胺基)－3－甲基丁酸(116毫克，0.501毫莫耳)、HOBT(77毫克，0.501毫莫耳)、EDC(96毫克，0.501毫莫耳)及三乙胺(0.116毫升，0.834毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(9：1至3：1至1：1己烷/EtOAc)純化，獲得(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基(甲基)胺基甲酸第三－丁酯(190毫克，0.417毫莫耳，100%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝453.15.
步驟2：(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(甲胺基)丁－1－酮
於25℃下，使(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基(甲基)胺基甲酸第三－丁酯(190毫克，0.42毫莫耳)溶於二氧陸圜(3毫升)中，並攪拌，接著添加二氧陸圜中之4N HCl(0.524毫升，2.10毫莫耳)。將反應物攪拌20小時，然後濃縮，獲得(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(甲胺基)丁－1－酮HCl(150毫克，0.39毫莫耳，92%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝353.22.
步驟3：實例532 於25℃下，將(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(甲胺基)丁－1－酮HCl(30毫克，0.077毫莫耳)、環戊烷羧酸(11毫克，0.092毫莫耳)、HOBT(15毫克，0.092毫莫耳)、EDC(18毫克，0.092毫莫耳)及三乙胺(0.021毫升，0.154毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(3：1至1：1己烷/EtOAc)純化，獲得實例532(25毫克，0.056毫莫耳，72.3%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝449.20.
實例533A與533B
(1R,3S)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧醯胺與(1S,3R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧醯胺
步驟1：(±)－順式－3－(甲基胺甲醯基)環己烷羧酸甲酯
將(±)－順式－3－(甲氧羰基)環己烷羧酸(500毫克，2.69毫莫耳)、甲胺HCl(218毫克，3.22毫莫耳)、HOBT(493毫克，3.22毫莫耳)、EDC(618毫克，3.22毫莫耳)及三乙胺(0.75毫升，5.37毫莫耳)混合，並在25℃下，於二氯甲烷(10毫升)中攪拌。將反應物攪拌過夜，然後以1N HCl、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得(±)－順式－3－(甲基胺甲醯基)環己烷羧酸甲酯(460毫克，2.309毫莫耳，86%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝200.10.
步驟2：(±)－順式－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧酸甲酯
於25℃及氮氣下，使(±)－順式－3－(甲基胺甲醯基)環己烷羧酸甲酯(460毫克，2.309毫莫耳)溶於乙腈(5毫升)中，並攪拌，然後添加疊氮化鈉(150毫克，2.309毫莫耳)。冷卻至0℃，接著逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.390毫升，2.309毫莫耳)，歷經2分鐘。反應物為無色溶液。攪拌20小時，然後添加飽和碳酸氫鈉，並攪拌15分鐘，接著添加少量EtOAc，及在真空中濃縮乙腈。添加更多EtOAc，並分離液層。將EtOAc層以飽和碳酸氫鈉再沖洗一次，然後以鹽水1次。使EtOAc層以硫酸鈉脫水乾燥，並汽提，獲得無色油。獲得(±)－順式－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧酸甲酯產物(350毫克，1.561毫莫耳，68%產率)，為無色油。MS實測值：(M＋H)＋ ＝225.00.
步驟3：(±)－順式－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧酸
於25℃下，使(±)－順式－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧酸甲酯(350毫克，1.56毫莫耳)溶於MeOH(3毫升)中，並攪拌，然後添加1.000N NaOH(3.12毫升，3.12毫莫耳)。攪拌3小時，接著藉由添加少量水，然後在真空中濃縮甲醇，進行處理。以濃HCl調整pH值至＝3。無固體形成。將酸性水溶液以二氯甲烷萃取3次。合併二氯甲烷萃液，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，獲得為產物白色固體之(±)－順式－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧(230毫克，1.094毫莫耳，70%產率)。MS實測值：(M＋H)＋ ＝211.10.
步驟4：(±)－順式－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧醯胺
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(25毫克，0.067毫莫耳)、(±)－順式－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧酸(17毫克，0.080毫莫耳)、HOBT(12毫克，0.080毫莫耳)、EDC(15毫克，0.080毫莫耳)及三乙胺(0.019毫升，0.133毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷)純化，獲得(±)－順式－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧醯胺(35毫克，0.066毫莫耳，99%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝531.46.
步驟5：實例533A與533B 將(±)－順式－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)環己烷羧醯胺藉由SFC HPLC分離，獲得實例533A(4.0毫克，7.53微莫耳)，白色固體產物，MS實測值：(M＋H)＋ ＝531.43，與實例533B(4.0毫克，7.53微莫耳)，白色固體產物，MS實測值：(M＋H)＋ ＝531.43。
實例534
2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮乙氧基)苯甲酸
步驟1：2－氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺
將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(100毫克，0.266毫莫耳)、三乙胺(0.074毫升，0.533毫莫耳)及二氯甲烷(5毫升)混合，並於25℃下攪拌，然後逐滴添加1毫升二氯甲烷中之氯化2－氯乙醯(0.021毫升，0.266毫莫耳)。將反應物攪拌1小時，接著在真空中濃縮，獲得2－氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺(90毫克，0.218毫莫耳，82%產率)，為黃褐色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝415.46。使用此產物無需進一步純化。
步驟2：2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮乙氧基)苯甲酸甲酯
將2－氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺(35毫克，0.084毫莫耳)、碳酸鉀(35毫克，0.253毫莫耳)、2－羥基苯甲酸甲酯(13毫克，0.084毫莫耳)及DMSO(3毫升)混合，並於25℃下攪拌。將反應物攪拌20小時，以EtOAc稀釋，然後以水沖洗4次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得琥珀色油，使其在矽膠上(3：1至1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc)純化，獲得2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮乙氧基)苯甲酸甲酯(18毫克，0.034毫莫耳，40%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝531.21.
步驟3：實例534 於25℃下，使2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮乙氧基)苯甲酸甲酯(18毫克，0.034毫莫耳)溶於甲醇(2毫升)中，並攪拌，然後添加1.0N NaOH(0.068毫升，0.068毫莫耳)。將反應物攪拌20小時，添加水，接著濃縮，以移除MeOH。以1N HCl使鹼性水溶液酸化至pH＝3，然後以二氯甲烷萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得實例534(11毫克，0.021毫莫耳，62%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝517.35.
實例535
(R)－1－(4－胺基－4－酮基丁醯基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)六氫吡啶－3－羧醯胺
步驟1：(R)－3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(100毫克，0.266毫莫耳)、(R)－1－(第三－丁氧羰基)六氫吡啶－3－羧酸(73毫克，0.320毫莫耳)、HOBT(49毫克，0.320毫莫耳)、EDC(61毫克，0.320毫莫耳)及三乙胺(0.074毫升，0.533毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得(R)－3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(125毫克，227毫莫耳，85%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝550.52.
步驟2：(R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)六氫吡啶－3－羧醯胺HCl
於25℃及氮氣下，將二氧陸圜(2)中之(R)－3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(125毫克，0.23毫莫耳)攪拌，然後添加二氧陸圜中之4N HCl(0.284毫升，1.14毫莫耳)。將反應物攪拌3小時，接著濃縮，獲得(R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)六氫吡啶－3－羧醯胺HCl(100毫克，0.206毫莫耳，90%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝450.23.
步驟3：實例535 於25℃下，將(R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)六氫吡啶－3－羧醯胺HCl(30毫克，0.062毫莫耳)、4－胺基－4－酮基丁酸(9毫克，0.074毫莫耳)、HOBT(11毫克，0.074毫莫耳)、EDC(14毫克，0.074毫莫耳)及三乙胺(0.017毫升，0.124毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(100% EtOAc至4：1二氯甲烷)純化，獲得實例535(24毫克，0.044毫莫耳，70%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝549.48.
實例536
1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基))－3－((1S,3S)－3－羥基環戊基)脲
步驟1：(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸苯酯
於0℃及氮氣下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(500毫克，1.33毫莫耳)、三乙胺(0.371毫升，2.66毫莫耳)及二氯甲烷(10毫升)混合，然後經由添液漏斗逐滴添加碳氯酸苯酯之二氯甲烷溶液(209毫克，1.33毫莫耳)。將反應物攪拌1小時，以EtOAc稀釋，並以1N HCl與飽和碳酸氫鈉連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(3：1至1：1己烷/EtOAc)純化，獲得(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸苯酯(365毫克，0.795毫莫耳，59%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝459.32.
步驟2：實例536 於25℃下，將(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸苯酯(30毫克，0.065毫莫耳)、(1S,3S)－3－胺基環戊醇(7毫克，0.065毫莫耳)及三乙胺(0.018毫升，0.131毫莫耳)在乙腈(3毫升)中混合，然後於150℃下，在微波反應器中加熱30分鐘。在真空中濃縮溶劑，接著，使殘留物於矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至1：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得實例536(20毫克，0.043毫莫耳，65%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝466.37.
實例537
N1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－4,4－二甲基戊二醯胺
步驟1：5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2,2－二甲基－5－酮基戊酸
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(50毫克，0.133毫莫耳)、3,3－二甲基二氫－2H－哌喃－2,6(3H)－二酮(19毫克，0.133毫莫耳)及三乙胺(0.037毫升，0.266毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，於真空中濃縮，並在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2,2－二甲基－5－酮基戊酸(50毫克，0.104毫莫耳，78%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝481.34.
步驟2：實例537 於25℃下，將5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2,2－二甲基－5－酮基戊酸(25毫克，0.052毫莫耳)、氯化銨(14毫克，0.260毫莫耳)。HOBT(10毫克，0.062毫莫耳)、EDC(12毫克，0.062毫莫耳)及三乙胺(7.24微升，0.052毫莫耳)在乙腈(2毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，濃縮，然後添加二氯甲烷。將二氯甲烷層以飽和碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得實例537(22毫克，0.046毫莫耳，88%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝480.29.
實例538
(R)－N3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)四氫吡咯－1,3－二羧醯胺
步驟1：(R)－3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
按照實例535步驟1之程序，使用(R)－1－(第三－丁氧羰基)四氫吡咯－3－羧酸(0.69克，3.20毫莫耳)，獲得(R)－3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(1.1克，2.05毫莫耳，77%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝436.43.
步驟2：(R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)四氫吡咯－3－羧醯胺HCl
按照實例535步驟2之程序，使用(R)－3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(1.1克，2.052毫莫耳)，獲得(R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)四氫吡咯－3－羧醯胺HCl(1.0克，2.12毫莫耳，100%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝436.28.
步驟3：實例538 於25℃下，將醋酸(3毫升)中之(R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)四氫吡咯－3－羧醯胺HCl(40毫克，0.085毫莫耳)攪拌，然後添加氰酸鈉(6.60毫克，0.102毫莫耳)。在攪拌2小時後，將反應物於50℃下加熱20小時。以1N NaOH調整pH值至pH＝7－8，接著，將水溶液以EtOAc萃取。合併EtOAc層，以飽和碳酸氫鈉洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，獲得黃褐色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得實例538(10毫克，0.021毫莫耳，24%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝479.37.
實例539
1,4－二乙醯基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)六氫吡 －2－羧醯胺
步驟1：1,4－二乙醯基六氫吡 －2－羧酸
於25℃下，將六氫吡－2－羧酸2HCl(200毫克，0.985毫莫耳)、三乙胺(0.137毫升，0.985毫莫耳)及醋酸酐(0.093毫升，0.985毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。添加1毫升二氧陸圜中之4N HCl，然後在真空中自二氯甲烷/MeOH濃縮3次，獲得白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝215.24。使用此產物無需進一步純化。
步驟2：實例539 於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(30毫克，0.080毫莫耳)、1,4－二乙醯基六氫吡－2－羧酸(21毫克，0.096毫莫耳)、HOBT(15毫克，0.096毫莫耳)、EDC(18毫克，0.096毫莫耳)及三乙胺(0.022毫升，0.160毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得實例539(40毫克，0.075毫莫耳，94%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝535.45.
實例540
2－(4－乙醯基六氫吡 －1－基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺
步驟1：4－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯
按照實例535步驟1之程序，使用2－(4－(第三－丁氧羰基)六氫吡－1－基)醋酸(47毫克，0.192毫莫耳)，獲得4－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(47毫克，0.083毫莫耳，52%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝565.38.
步驟2：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－(六氫吡 －1－基)乙醯胺HCl
按照實例535步驟2之程序，使用4－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(70毫克，0.124毫莫耳)，獲得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－(六氫吡－1－基)乙醯胺HCl(60毫克，0.120毫莫耳，97%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋＝465.44.
步驟3：實例540 於25℃下，將N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－(六氫吡－1－基)乙醯胺HCl(30毫克，0.060毫莫耳)、三乙胺(0.042毫升，0.299毫莫耳)及醋酸酐(0.028毫升，0.299毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌3小時，在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，而得實例540(21毫克，0.041毫莫耳，69%產率)，為無色油。MS實測值：(M＋H)＋ ＝507.46.
實例541
N5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－N1,2,2－三甲基戊二醯胺
於25℃下，將5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2,2－二甲基－5－酮基戊酸(得自實例537步驟1)(25毫克，0.052毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(4毫克，0.062毫莫耳)、HOBT(10毫克，0.062毫莫耳)、EDC(12毫克，0.062毫莫耳)及三乙胺(0.014毫升，0.104毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷)純化，獲得實例541(25毫克，0.051毫莫耳，97%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝494.47.
實例542
N5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－N1,N1,2,2－四甲基戊二醯胺
於25℃下，將5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2,2－二甲基－5－酮基戊酸(得自實例537步驟1)(25毫克，0.052毫莫耳)、THF中之2.0M二甲胺(0.031毫升，0.062毫莫耳)、HOBT(10毫克，0.062毫莫耳)、EDC(12毫克，0.062毫莫耳)及三乙胺(0.014毫升，0.104毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷)純化，獲得實例542(10毫克，0.020毫莫耳，38%)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝508.49.
實例543
N1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－N5－甲基戊二醯胺
步驟1：5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－5－酮基戊酸
按照實例537步驟1之程序，使用二氫－2H－哌喃－2,6(3H)－二酮(18毫克，0.160毫莫耳)。蒸發溶劑，然後，使殘留物於矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－5－酮基戊酸(56毫克，0.124毫莫耳，77%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝453.35.
步驟2：實例543 於25℃下，將5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－5－酮基戊酸(25毫克，0.055毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(5毫克，0.066毫莫耳)、HOBT(10毫克，0.066毫莫耳)、EDC(13毫克，0.066毫莫耳)及三乙胺(0.015毫升，0.110毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷)純化，獲得實例543(23毫克，0.049毫莫耳，89%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝466.41.
實例544
N1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－N5,N5－二甲基戊二醯胺
於25℃下，將5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－5－酮基戊酸(得自實例543步驟1)(25毫克，0.055毫莫耳)、THF中之2.0M二甲胺(0.033毫升，0.066毫莫耳)、HOBT(10毫克，0.066毫莫耳)、EDC(13毫克，0.066毫莫耳)及三乙胺(0.015毫升，0.110毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷)純化，獲得實例544(16毫克，0.033毫莫耳，60%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝480.44.
實例545
6－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－6－酮基己酸
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(50毫克，0.133毫莫耳)、環氧己烷－2,7－二酮(20毫克，0.160毫莫耳)、HOBT(24毫克，0.160毫莫耳)、EDC(31毫克，0.160毫莫耳)及三乙胺(0.037毫升，0.266毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後蒸發溶劑。使所形成之殘留物在矽膠上(100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得實例545(50毫克，0.107毫莫耳，80%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝467.38.
實例546
1－乙醯基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)一氮四圜－3－羧醯胺TFA
步驟1：3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)一氮四圜－1－羧酸第三－丁酯
按照實例535步驟1之程序，使用1－(第三－丁氧羰基)一氮四圜－3－羧酸(32毫克，0.160毫莫耳)，獲得3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)一氮四圜－1－羧酸第三－丁酯(50毫克，0.096毫莫耳，71%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝522.39.
步驟2：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)一氮四圜－3－羧醯胺HCl
按照實例535步驟2之程序，使用3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)一氮四圜－1－羧酸第三－丁酯(45毫克，0.086毫莫耳)，獲得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)一氮四圜－3－羧醯胺HCl(39毫克，0.085毫莫耳，99%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝422.32.
步驟3：實例546 按照實例539步驟1之程序，使用醋酸酐(0.036毫升，0.382毫莫耳)，於藉LCMS HPLC純化後，獲得實例546(6.0毫克，10.38微莫耳，13%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝464.29.
實例547
3－(N－乙醯基胺磺醯基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
步驟1：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－胺磺醯基苯甲醯胺
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(200毫克，0.533毫莫耳)、3－胺磺醯基苯甲酸(129毫克，0.639毫莫耳)、HOBT(98毫克，0.639毫莫耳)、EDC(123毫克，0.639毫莫耳)及三乙胺(0.149毫升’1.066毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc)純化，獲得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－胺磺醯基苯甲醯胺(197毫克，0.377毫莫耳，70%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝522.32.
步驟2：實例547 將N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－胺磺醯基苯甲醯胺(40毫克，0.077毫莫耳)、醋酸(5.70微升，0.100毫莫耳)、DMAP(12毫克，0.100毫莫耳)、EDC(19毫克，0.100毫莫耳)及三乙胺(0.021毫升，0.153毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以1N HCl(2x)與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，並在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc)純化，獲得實例547(27毫克，0.048毫莫耳，62%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝564.36.
實例548
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(N－丙醯基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照實例547步驟2之程序，使用丙酸(7.38毫克，0.100毫莫耳)，獲得實例548(25毫克，0.043毫莫耳，56%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝578.38.
實例549
3－(N－苯甲醯基胺磺醯基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
按照實例547步驟2之程序，使用苯甲酸(12毫克，0.100毫莫耳)，獲得實例549(35毫克，0.056毫莫耳，73.0%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝626.40.
實例550
2－((S)－1－乙醯基四氫吡咯－3－基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺
步驟1：(S)－3－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
按照實例535步驟1之程序，使用(S)－2－(1－(第三－丁氧羰基)四氫吡咯－3－基)醋酸(37毫克，0.160毫莫耳)，獲得(S)－3－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(60毫克，0.109毫莫耳，82%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝550.48.
步驟2：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－((S)－四氫吡咯－3－基)乙醯胺HCl
按照實例535步驟2之程序，使用(S)－3－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(55毫克，0.100毫莫耳)，獲得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－((S)－四氫吡咯－3－基)乙醯胺HCl(45毫克，0.093毫莫耳，93%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝450.35.
步驟3：實例550 按照實例537步驟1之程序，使用醋酸酐(0.039毫升，0.411毫莫耳)，獲得實例550(40毫克，0.081毫莫耳，99%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝492.39.
實例551
2－((R)－1－乙醯基四氫吡咯－3－基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺
步驟1：(R)－3－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
按照實例535步驟1之程序，使用(R)－2－(1－(第三－丁氧羰基)四氫吡咯－3－基)醋酸(37毫克，0.160毫莫耳)，獲得(R)－3－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(60毫克，0.109毫莫耳，82%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝550.42.
步驟2：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－((R)－四氫吡咯－3－基)乙醯胺HCl
按照實例535步驟2之程序，使用(R)－3－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(55毫克，0.100毫莫耳)，獲得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－((R)－四氫吡咯－3－基)乙醯胺HCl(45毫克，0.093毫莫耳，93%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝450.37.
步驟3：實例551 按照實例537步驟1之程序，使用醋酸酐(0.039毫升，0.411毫莫耳)，獲得實例551(40毫克，0.081毫莫耳，99%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝492.39.
實例552
2－((S)－1－乙醯基四氫吡咯－2－基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺
步驟1：(S)－2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
按照實例535步驟1之程序，使用(S)－2－(1－(第三－丁氧羰基)四氫吡咯－2－基)醋酸(37毫克，0.160毫莫耳)，獲得(S)－2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(60毫克，0.109毫莫耳，82%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝550.42.
步驟2：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－((S)－四氫吡咯－2－基)乙醯胺HCl
按照實例535步驟2之程序，使用(S)－2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(55毫克，0.100毫莫耳)，獲得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－((S)－四氫吡咯－2－基)乙醯胺HCl(48毫克，0.099毫莫耳，99%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝450.39.
步驟3：實例552 按照實例537步驟1之程序，使用醋酸酐(0.024毫升，0.257毫莫耳)，獲得實例552(20毫克，0.041毫莫耳，79%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝492.40.
實例553
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2'－脲基聯苯基－3－羧醯胺
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(30毫克，0.080毫莫耳)、2'－脲基聯苯基－3－羧酸(25毫克，0.096毫莫耳)、HOBT(15毫克，0.096毫莫耳)、EDC(18毫克，0.096毫莫耳)及三乙胺(0.022毫升，0.160毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc至4：1二氯甲烷/MeOH)純化，獲得實例553(40毫克，0.069毫莫耳，87%產率)，為黃褐色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝577.39.
實例554
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－(吡啶－2－基)苯甲酸
步驟1：3－溴基－5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(100毫克，0.266毫莫耳)、3－溴基－5－(甲氧羰基)苯甲酸(83毫克，0.320毫莫耳)、HOBT(49毫克，0.320毫莫耳)、EDC(61毫克，0.320毫莫耳)及三乙胺(0.074毫升，0.533毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(3：1至1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc)純化，獲得3－溴基－5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯(120毫克，0.207毫莫耳，78%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝579.10/581.13.
步驟2：3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－(吡啶－2－基)苯甲酸甲酯
於25℃下，使3－溴基－5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯(40毫克，0.069毫莫耳)溶於甲苯(3毫升)中，然後添加2－(三丁基錫烷基)吡啶(76毫克，0.207毫莫耳)。將反應物脫氣，接著置於氮氣下。添加肆(三苯膦)鈀(0)(4毫克，3.45微莫耳)，並將反應物於回流下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮，獲得深色殘留物，然後使其溶於MeOH中，過濾，以移除不溶性物質，接著藉LCMS HPLC純化。使所獲得之無色油溶於EtOAc中，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－(吡啶－2－基)苯甲酸甲酯(30毫克，0.052毫莫耳，75%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝578.34.
步驟3：實例554 於25℃下，使3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－(吡啶－2－基)苯甲酸甲酯(25毫克，0.043毫莫耳)溶於MeOH(2毫升)中，然後添1N NaOH(0.086毫升，0.086毫莫耳)加，並攪拌。將反應物攪拌2小時，以水稀釋，及濃縮，以移除MeOH。以1N HCl使水溶液酸化至pH＝3，並將所形成之固體於二氯甲烷中萃取。合併有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，並在真空中濃縮，獲得實例554(12毫克，0.021毫莫耳，49%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝564.33.
實例555
2－(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)脲基)－2－甲基丙酸第三－丁酯
步驟1：2－甲基－2－(苯氧基羰基胺基)丙酸第三－丁酯
於25℃下，將2－胺基－2－甲基丙酸第三－丁酯HCl(66毫克，0.337毫莫耳)與三乙胺(0.047毫升，0.337毫莫耳)在THF(10毫升)中混合，並攪拌，然後冷卻至0℃，並添加碳氯酸苯酯之THF溶液(53毫克，0.337毫莫耳)。將反應物攪拌20小時，以EtOAc稀釋，並以1N HCl與鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質之2－甲基－2－(苯氧基羰基胺基)丙酸第三－丁酯(90毫克，0.322毫莫耳，96%產率)，為產物。MS實測值：(M＋H)＋ ＝280.30.
步驟2：實例555 於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(40毫克，0.107毫莫耳)、2－甲基－2－(苯氧基羰基胺基)丙酸第三－丁酯(30毫克，0.107毫莫耳)及三乙胺(0.030毫升，0.213毫莫耳)在乙腈(3毫升)中混合，然後於微波反應器中，在150℃下加熱60分鐘。使反應物於真空中濃縮，接著在矽膠上(3：1至1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc)純化，獲得實例555(40毫克，0.076毫莫耳，72%產率)，為白色玻璃態物質。MS實測值：(M＋H)＋ ＝524.35.
實例556
3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－4－羧酸
步驟1：3－溴－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(100毫克，0.266毫莫耳)、3－溴苯甲酸(64毫克，0.320毫莫耳)、HOBT(49毫克，0.320毫莫耳)、EDC(61毫克，0.320毫莫耳)及三乙胺(0.074毫升，0.533毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得白色玻璃態物質，使其在矽膠上(3：1至1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc)純化，獲得3－溴－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(100毫克，0.192毫莫耳，72%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝521.1/523.1.
步驟2：3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－4－羧酸甲酯
於微波管件中，使3－溴－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(50毫克，0.096毫莫耳)、4－(甲氧羰基)苯基二羥基硼烷(17毫克，0.096毫莫耳)、1.5M碳酸銫(0.192毫升，0.287毫莫耳)及醋酸鈀(II)(1.08毫克，4.79微莫耳)在25℃下溶於DMF(3毫升)中，然後在60℃下加熱30分鐘。將反應物以EtOAc稀釋，接著以水洗滌(4x)。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，獲得3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－4－羧酸甲酯(44毫克，0.076毫莫耳，80%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝577.32.
步驟3：實例556 使3'－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)聯苯基－4－羧酸甲酯(40毫克，0.069毫莫耳)溶於MeOH(3毫升)中，並在25℃下添加1N NaOH(0.14毫升，0.14毫莫耳)，且攪拌度過週末。於真空中移除MeOH，並以1N HCl使水溶液酸化至pH＝3。將所形成之固體以二氯甲烷萃取2次。合併有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，獲得白色固體之實例556(30毫克，0.053毫莫耳，77%產率)，為產物。MS實測值：(M＋H)＋ ＝563.32.
實例557
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－1－甲基－1－苯基脲
將乙腈(2毫升)中之(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(25毫克，0.067毫莫耳)與氯化甲基(苯基)胺基甲醯(11毫克，0.067毫莫耳)於25℃下攪拌，然後在60℃下加熱20小時。使反應物冷卻至室溫，濃縮，並於矽膠上(3：1己烷/EtOAc至1：1己烷/EtOAc至100% EtOAc)純化，獲得實例557(30毫克，0.064毫莫耳，95%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝472.28.
實例558
N1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－N3－(甲磺醯基)間苯二甲醯胺
步驟1：3－(甲磺醯基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
將3－(甲氧羰基)苯甲酸(500毫克，2.78毫莫耳)、甲基磺醯胺(264毫克，2.78毫莫耳)、HATU(1.06克，2.78毫莫耳)及二異丙基乙胺(1.45毫升，8.33毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，添加飽和氯化銨，並以二氯甲烷萃取。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得琥珀色油，使其在矽膠上(1：1己烷/醋酸乙酯至100%醋酸乙酯至4：1二氯甲烷/甲醇)純化，獲得3－(甲磺醯基胺甲醯基)苯甲酸甲酯(700毫克，2.72毫莫耳，97%產率)。MS實測值：(M＋H)＋ ＝258.07.
步驟2：3－(甲磺醯基胺甲醯基)苯甲酸
於25℃下，使3－(甲磺醯基胺甲醯基)苯甲酸甲酯(700毫克，2.72毫莫耳)溶於甲醇中，並攪拌，然後添加1.0N NaOH(5.56毫升，5.56毫莫耳)。將反應混合物攪拌20小時，以水稀釋，並於真空中移除甲醇。以乙醚洗滌水溶液(2x)，接著以1N HCl酸化至pH＝3。將所形成之溶液以醋酸乙酯萃取，獲得3－(甲磺醯基胺甲醯基)苯甲酸(285毫克，1.12毫莫耳，42%產率)。MS實測值：(M＋H)＋ ＝244.00.
步驟3：N1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－N3－(甲磺醯基)間苯二甲醯胺 將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(20毫克，0.053毫莫耳)、3－(甲磺醯基胺甲醯基)苯甲酸(17毫克，0.069毫莫耳)、DMAP(8毫克，0.069毫莫耳)、EDC(13毫克，0.069毫莫耳)及三乙胺(8微升，0.053毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並攪拌。將反應物攪拌20小時，以二氯甲烷(10毫升)稀釋，然後以1N HCl(2 x 5毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，接著於真空中濃縮，獲得固體，使其在矽膠上(100%醋酸乙酯至4：1二氯甲烷/甲醇)純化，獲得實例558(15毫克，2.66毫莫耳，50%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝564.26.
實例559
N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺TFA
於25℃及氮氣下，使1－溴基－4－氯苯(17毫克，0.091毫莫耳)與N－(1－(3,3－二甲基－4－酮基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(0.11毫升，0.18毫莫耳)溶於THF(5毫升)中，然後使反應物冷卻至－70℃，並攪拌，接著經由添液漏斗逐滴添加己烷中之1.6M正－丁基鋰。將反應物於－70℃下攪拌2小時，然後以飽和氯化銨(5毫升)使反應淬滅。將反應物以醋酸乙酯萃取3次，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，接著在真空中濃縮，獲得無色油，使其藉LCMS HPLC純化，獲得實例559(7毫克，1.58毫莫耳，17%產率)。MS實測值：(M＋H)＋ ＝443.20.
實例560
醋酸(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基－1－((R)－3－甲基－2－(3－甲基脲基)丁醯基)六氫吡啶－4－基酯TFA
步驟1：1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－甲脲
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(20毫克，0.053毫莫耳)與三乙胺(7.4微升，0.053毫莫耳)在THF(2毫升)中混合，並攪拌。添加異氰酸甲酯(6微克，0.11毫莫耳)。1小時後，添加另外之異氰酸甲酯(30微克，0.55毫莫耳)，並將反應物在微波反應器中，於100℃下加熱30分鐘。使反應物冷卻，以二氯甲烷稀釋，並以水(5毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得油狀物，使其在矽膠上(100%醋酸乙酯至4：1二氯甲烷/甲醇)純化，獲得1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－甲脲(18毫克，45毫莫耳，86%產率)，為灰白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝396.19.
步驟2：實例560 於25℃下，將1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－甲脲(18毫克，45毫莫耳)與三乙胺(6微升)在THF(2毫升)中混合，並攪拌，然後添加氯化乙醯(3微升，45毫莫耳)。攪拌20小時，接著添加另外之氯化乙醯(15微升，225毫莫耳)。持續攪拌6小時，然後過濾反應混合物，以水(3毫升)稀釋，並於二氯甲烷中萃取。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得無色油，使其藉HPLC純化，獲得實例560(3毫克，5.4毫莫耳，12%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝438.37.
實例561
(R)－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－2－(7－氯基喹唑啉－4－基胺基)－3－甲基丁－1－酮
於25℃下，將(R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(25毫克，0.085毫莫耳)、4,7－二氯喹唑啉(20毫克，0.10毫莫耳)及三乙胺(47微升)在異丙醇(2毫升)中混合，然後於微波反應器中，在100℃下加熱30分鐘。使反應物於真空中濃縮，並在矽膠上(9：1至1：1己烷/醋酸乙酯)純化，獲得實例561(31毫克，68毫莫耳，80%產率)，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝457.03.
實例562與563
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－2－(2－氯基嘧啶－4－基胺基)－3－甲基丁－1－酮與(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－2－(4－氯基嘧啶－2－基胺基)－3－甲基丁－1－酮
於反應容器中，添加2,4－二氯嘧啶(21.5毫克，0.144毫莫耳1當量)、(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(54.0毫克，0.144毫莫耳，1當量)、三乙胺(0.024毫升，0.144毫莫耳，1當量)及DMF(2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。於這段期間結束時，使所形成之溶液蒸發，以MeOH稀釋，並藉預備LC－MS純化。使所形成之溶離份凍乾，以提供35.5毫克實例562與8.4毫克實例563。實例562，MS實測值：(M＋H)＋ ＝451.37.實例563，MS實測值：(M＋H)＋ ＝451.27.
實例564
N－(1－(4－(2,4－二氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於反應容器中，添加N－(3－甲基－1－酮基－1－(4－酮基六氫吡啶－1－基)丁－2－基)苯甲醯胺(68.4毫克，0.23毫莫耳，1.0當量)、1－溴基－2,4－二氯苯(112.4毫克，0.50毫莫耳，2.2當量)及THF(20毫升)。使經攪拌之反應混合物冷卻至－78℃。經由注射器逐滴添加己烷中之1.6M n－BuLi(0.31毫升，0.50毫莫耳，1.0當量)至其上(注意：放熱)。於2小時內，使混合物溫熱至室溫。以水使混合物淬滅。將醋酸乙酯添加至其中，並分離液層。將有機層以1N NaOH(3x)與1N HCl(1x)連續洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中移除溶劑。使殘留物溶於MeOH中，並藉預備LC－MS純化。蒸發經收集之溶離份，並使殘留物溶於二氯甲烷中，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，以提供30毫克實例564，為白色固體。MS實測值：(M＋H)＋ ＝449.03.
實例565
(1R,3R)－N－((R)－1－(8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛－5－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基環戊羧醯胺
步驟1：碘化(2－氯乙基)二甲基鋶
將(2－氯乙基)(甲基)硫烷(24.73克，224毫莫耳)與碘甲烷(100毫升，1600毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌兩天，於此段時間內，固體沉澱。以300毫升乙醚稀釋反應物，並將此懸浮液攪拌2小時。藉過濾收集固體，以乙醚沖洗，及在真空下乾燥，而產生27.2克深琥珀色黏性固體。將其在100毫升9：1乙醚/甲醇中攪拌。藉過濾收集固體，以乙醚沖洗，且於真空下乾燥，產生標題化合物(23.7克，94毫莫耳，42.0%產率)，為淡黃色粉末。將其以本身使用於下一步驟中。
步驟2：8－酮基－5－氮螺[2.5]辛烷－5－羧酸第三－丁酯
將第三－丁醇鉀(3.26克，27.6毫莫耳)在第三－丁醇(40毫升)中之溶液，以4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(5克，25.09毫莫耳)處理，造成反應物轉變成鮮明橘色。將混合物攪拌1小時，然後於10分鐘間隔下，以三份添加碘化(2－氯乙基)二甲基鋶(5.70克，22.59毫莫耳)進行處理。此添加會造成反應物之顏色逐漸褪色成淡黃色。將混合物攪拌2小時，接著以第三－丁醇(10毫升)稀釋，以第三－丁醇鉀(2.96克，25.09毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌過夜。將反應物倒入水(100毫升)中，並以100毫升醋酸乙酯萃取3x。以水及鹽水洗滌合併之有機相，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於5 x 15公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(10%－15%－20%－25% EtOAc，在每一濃度下1升)溶離，產生標題化合物(1.15克，5.10毫莫耳，20.34%產率)，為無色油。
步驟3：8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛烷－5－羧酸第三－丁酯
於經火焰乾燥過之100毫升三頸燒瓶中，使1－溴基－4－氯苯(3.51克，18.36毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液冷卻至－78℃，並在不會使溫度超過－60℃之速率下，以逐滴添加之己烷中之1.6M BuLi(12.00毫升，19.19毫莫耳)處理。將混合物於－78℃下攪拌1小時，於此段時間內，發現白色沉澱物。在不會使溫度超過－60℃之速率下，將混合物以逐滴添加之8－酮基－5－氮螺[2.5]辛烷－5－羧酸第三－丁酯(1.88克，8.35毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液處理。將混合物攪拌3小時，然後使其溫熱至－20℃，並以飽和氯化銨溶液使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取混合物3x，以水，接著以鹽水洗滌合併之有機相，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於5 x 15公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(5%－10%－15%－20%醋酸乙酯)溶離，產生標題化合物(1.81克，5.36毫莫耳，64.2%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝264.27,(M－tBuO)＋ ,220(M－H2 O－Boc)＋ .
步驟4：8－(4－氯苯基)－5－氮螺[2.5]辛－8－醇
將8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛烷－5－羧酸第三－丁酯(1.81克，5.36毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)中之溶液，以二氧陸圜中之4.0M HCl(7毫升，28.0毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌30分鐘。使混合物在真空中濃縮，然後自二氯甲烷濃縮2x，以移除殘留HCl。使殘留物溶於水中，並以乙醚洗滌2x。將水相以碳酸氫鈉處理，直到混合物呈鹼性為止，然後以10毫升乙醚洗滌2x。將水相以固體氫氧化鈉處理，直到pH值>13為止，並以醋酸乙酯萃取混合物5x。使合併之醋酸乙酯萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生(±)－8－(4－氯苯基)－5－氮螺[2.5]辛－8－醇，為無色粉末(1.1克，87%產率)。MS(ESI＋)＝238.1,(M＋H)＋ 。將異構物經由對掌性超臨界流體層析分離，而產生463毫克異構物A與522毫克異構物B。
步驟5：(R)－3－甲基－2－((2－(三甲基矽烷基)乙氧基)羰基胺基)丁酸
將(R)－2－胺基－3－甲基丁酸(2.01克，17.16毫莫耳)與2,5－二酮基四氫吡咯－1－基2－(三甲基矽烷基)碳酸乙酯(4.89克，18.87毫莫耳)在1：1二氧陸圜/水(40毫升)中之混合物，以三乙胺(3.59毫升，25.7毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌兩天。以飽和氫硫酸鈉使混合物酸化，並以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機相以飽和氫硫酸鈉、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(4.17克，15.96毫莫耳，93%產率)，為琥珀色油。
步驟6：胺基甲酸(2R)－1－(8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛－5－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基酯 將8－(4－氯苯基)－5－氮螺[2.5]辛－8－醇異構物A(463毫克，1.948毫莫耳)、(R)－3－甲基－2－((2－(三甲基矽烷基)乙氧基)羰基胺基)丁酸(560毫克，2.142毫莫耳)、EDC(821毫克，4.28毫莫耳)及HOBT(656毫克，4.28毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，將混合物以三乙胺(1.086毫升，7.79毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下再攪拌30分鐘。使反應物在真空中濃縮，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以1N NaOH洗滌3x、以1N HCl 3x及以鹽水一次，然後以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯/己烷(25－50% EtOAc)溶離，產生標題化合物(754毫克，1.567毫莫耳，80%產率)，為無色黏稠油。
步驟7：(2R)－2－胺基－1－(8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛－5－基)－3－甲基丁－1－酮
將胺基甲酸2－(三甲基矽烷基)乙基(2R)－1－(8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛－5－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基酯(754毫克，1.567毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，以TBAF(1.0M，在THF中)(6.27毫升，6.27毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物於EtOAc與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理。分離液層，並將有機相以飽和碳酸氫鈉洗滌2x、以水一次及以鹽水一次。以醋酸乙酯萃取合併之水相一次，並將合併之有機相以水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於乙腈(100毫升)中，並以20毫升己烷洗滌3x。在真空中濃縮乙腈相，產生標題化合物(420毫克，1.247毫莫耳，80%產率)，為無色玻璃態物質。MS(ESI＋)＝337.4,(M＋H)＋ .
步驟8：實例565 將(R)－2－胺基－1－(8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛－5－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(41.7毫克，0.112毫莫耳)、(1R,3R)－3－羥基環戊羧酸(16毫克，0.123毫莫耳)、HOBT(37.7毫克，0.246毫莫耳)及三乙胺(78微升，0.559毫莫耳)在二氯甲烷中之混合物，以EDC(47.1毫克，0.246毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於12克矽膠管柱上經由ISCO純化，在30毫升/分鐘下，以0－10% MeOH/EtOAc梯度液溶離，歷經35分鐘，而產生實例565(33毫克，0.073毫莫耳，65.8%產率)，為無色玻璃態物質。MS(ESI＋)＝431.13,(M＋H－H2 O)＋ .
下表17中之實例係使用實例565中所述之程序，以適當羧酸取代步驟8中之(1R,3R)－3－羥基環戊羧酸而製成。
實例571
3－((2R)－1－(8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛－5－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸
將(2R)－2－胺基－1－(8－(4－氯苯基)－8－羥基－5－氮螺[2.5]辛－5－基)－3－甲基丁－1－酮(21毫克，0.062毫莫耳)、3－(甲氧羰基)苯甲酸(12.35毫克，0.069毫莫耳)、HOBT(21.00毫克，0.137毫莫耳)及三乙胺(35微升，0.251毫莫耳)在CH2 Cl2 (2毫升)中之混合物，以EDC(26.3毫克，0.137毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌三天。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3x，以1M HCl 3x及以飽和氯化鈉一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於THF(1毫升)中，以0.5M LiOH(水溶液)(187微升，0.094毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以1：1乙腈/水稀釋反應混合物，並直接注入預備之HPLC上以供純化，而產生實例571(9.2毫克，0.019毫莫耳，30.4%產率)。MS(ESI＋)＝485.29,(M＋H)＋ .
實例572
(1R,3R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基環戊羧醯胺
步驟1：(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
將(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(6.3克，26.3毫莫耳)、Boc－D－Val－OH(6.28克，28.9毫莫耳)、EDC(11.08克，57.8毫莫耳)及HOBT(8.85克，57.8毫莫耳)在二氯甲烷(250毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，以三乙胺(14.65毫升，105毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌3小時。將溶液以飽和碳酸鈉洗滌3x，以1M HCl 3x，以水一次及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於330克矽膠管柱上，經由ISCO純化，在100毫升/分鐘下，以0－100%醋酸乙酯/己烷梯度液溶離，歷經40分鐘，產生標題化合物(11.0克，25.06毫莫耳，95%產率)，為無色玻璃態物質。MS(ESI＋)＝439.18,(M＋H)＋ .
步驟2：(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl
將(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯(11克，25.06毫莫耳)在二氧陸圜中之4M HCl(100毫升，400毫莫耳)中之溶液，於室溫下攪拌2小時。使混合物在真空中濃縮，然後自甲醇濃縮3x，且自二氯甲烷3x，以移除殘留HCl，產生標題化合物(9.3克，24.78毫莫耳，99%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝339,(M＋H)＋ .
步驟3：實例572 將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(5.77克，15.37毫莫耳)、(1R,3R)－3－羥基環戊羧酸(2克，15.37毫莫耳)、HOBT(5.18克，33.8毫莫耳)及三乙胺(10.71毫升，77毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中之混合物，以EDC(6.48克，33.8毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物於330克矽膠管柱上，經由ISCO純化，在100毫升/分鐘下，以醋酸乙酯溶離，歷經10分鐘，接著為0－10%甲醇/醋酸乙酯梯度液，歷經35分鐘，而產生3.2克(1R,3R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基環戊羧醯胺，為無色固體。另一份1.7克含有少量不純物之所要產物亦被單離。使此物質接受上述層析條件，以80克矽膠管柱及60毫升/分鐘流率取代，而產生另一份800毫克(1R,3R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基環戊羧醯胺，為無色固體，與700毫克物質，其藉HPLC係為88.6%純。合併此三份批料之物質，並藉對掌性超臨界流體層析純化，而產生實例572(3.7克，53%產率)。使分析試樣以下述方式結晶，溶解400毫克至2毫升丙酮中，添加水，直到溶液變成混濁為止(3毫升)，將混合物加熱，直到發現透明溶液為止，且使混合物外露在室溫下靜置過夜。藉過濾收集所形成之固體，並在60℃及真空下乾燥，而產生265毫克結晶性粉末。
實例572A與572B
(1R,3S,4S)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧醯胺與(1S,3R,4R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧醯胺
步驟1：環戊－3－烯羧酸苄酯
於裝有回流冷凝管與Dean－Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，將環戊－3－烯羧酸(5.2克，46.4毫莫耳)與苄醇(6.03毫升，58.0毫莫耳)在苯(100毫升)中之溶液，以硫酸(0.3毫升，5.63毫莫耳)處理，並將混合物加熱至回流。歷經2.5小時期間，於Dean－Stark集氣瓶中收集~0.9毫升水。使混合物冷卻至室溫，並以飽和碳酸鈉水溶液(25毫升)處理。分離液層，並將有機相以25毫升飽和碳酸鈉洗滌3x，以水一次及以鹽水一次，然後以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物於8 x 10公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(5%－10%－15%－20%醋酸乙酯)溶離，產生標題化合物(4.54克，22.45毫莫耳，48.4%產率)，為無色油。
步驟2：反式－6－氧雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸苄酯與順式－6－氧雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸苄酯
標題化合物係經由Lizotte等人；J.Org.Chem. ；1983 ；48 (20)；3594－3597之方法製成。使環戊－3－烯羧酸苄酯(4.54克，22.45毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以逐滴添加之m－CPBA(7.04克，31.4毫莫耳)在二氯甲烷(50.0毫升)中之溶液處理，歷經40分鐘。使所形成之懸浮液回復至室溫，並攪拌過夜。將混合物以20毫升飽和亞硫酸鈉處理，並攪拌20分鐘。藉過濾移除固體，以二氯甲烷沖洗，並分離濾液層。將有機相以飽和亞硫酸鈉洗滌，以飽和碳酸氫鈉3x，以水一次及以鹽水一次，然後以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮成3.6克琥珀色油。使殘留物於5 x 15公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(15% EtOAc)溶離，而產生反式－6－氧雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸苄酯(3.4克，64%產率)與順式－6－氧雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸苄酯(1.2克，24.5%產率)，為無色油。
步驟3：(1R,3R,4R)－3－羥基－4－甲基環戊羧酸苄酯與(1S,3S,4S)－3－羥基－4－甲基環戊羧酸苄酯之外消旋混合物
於裝有磁攪拌器與兩個添液漏斗之已在氬氣下經火焰乾燥過之50毫升三頸圓底燒瓶中，添加氰化銅(I)(226毫克，2.52毫莫耳)，並在高真空下抽氣過夜，添加THF(5毫升)，且使此懸浮液冷卻至－78℃。將混合物以逐滴添加之甲基鋰(1.6M，在乙醚中)(3.15毫升，5.04毫莫耳)處理。在添加完成時，移除冷卻浴，並使懸浮液慢慢溫熱，直到發現均勻溶液為止。使溶液冷卻至－78℃，然後以緩慢逐滴添加反式－6－氧雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸苄酯(250毫克，1.145毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液，接著以一份三氟化硼醚化物(0.581毫升，4.58毫莫耳)處理。將混合物於－78℃下攪拌2小時，此時發現沉澱物，且顏色迅速地改變成鮮明黃色。使反應物慢慢地回復至室溫，於此段期間內，顏色開始轉變成灰色。以30毫升飽和NH4 Cl與10% NH4 OH之9：1水溶液使反應淬滅，並將混合物攪拌30分鐘。過濾所形成之深藍色混合物，以移除少量沉澱物，並以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機相以水，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於2 x 15公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(25%－50% EtOAc)溶離，而產生(1R,3R,4R)－3－羥基－4－甲基環戊羧酸苄酯與(1S,3S,4S)－3－羥基－4－甲基環戊羧酸苄酯(225毫克，0.480毫莫耳，84%產率)之外消旋混合物，為無色油。
步驟4：(1R,3R,4R)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧酸與(1S,3S,4S)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧酸之外消旋混合物
將甲醇(10毫升)中之(1R,3R,4R)－3－羥基－4－甲基環戊羧酸苄酯與(1S,3S,4S)－3－羥基－4－甲基環戊羧酸苄酯之外消旋混合物(217毫克，0.463毫莫耳)與碳上之氫氧化鈀(65.0毫克，0.463毫莫耳)在真空/氮下脫氣，並使混合物於50 psi下氫化過夜。藉過濾移除觸媒，並以甲醇沖洗。合併濾液，及在真空中濃縮，而產生(1R,3R,4R)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧酸與(1S,3S,4S)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧酸之外消旋混合物(131毫克，0.454毫莫耳，98%產率)，為無色油，其係於靜置過夜時固化。
步驟5：實例572A與572B 將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(56.0毫克，0.149毫莫耳)、(±)－[(1R,3R,4R)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧酸，(1S,3S,4S)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧酸(47.3毫克。164毫莫耳)]、HOBT(50.2毫克，0.328毫莫耳)及三乙胺(0.104毫升，0.745毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之混合物，以EDC(62.9毫克，0.328毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於2 x 10公分矽膠管柱上純化，以50－100% EtOAc/己烷，接著以5% MeOH/EtOAc溶離，而產生47毫克兩種標題化合物之混合物。將兩種非對映異構物經由對掌性超臨界流體層析分離，而產生20.0毫克實例572A與15.2毫克實例572B。MS(ESI＋)＝465.2,M＋ ，對兩種異構物。
實例572C與572D
(1R,3S,4S)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧醯胺與(1R,3S,4S)－N－((R)－1－((S)－4－(－4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基－4－甲基環戊烷羧醯胺
實例572C與572D係使用實例572A與572B中所述之程序，以順式－6－氧雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸苄酯取代步驟3中之反式－6－氧雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸苄酯而製成。MS(ESI＋)＝465.2,M＋ ，對兩種異構物。
實例573
N－((R)－1－((4R,5S)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺
步驟1：4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基－1,2,3,6－四氫吡啶
使(R)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇,D－(－)－酒石酸(6.2克，15.90毫莫耳)在濃鹽酸(150毫升)中之懸浮液回流27小時，於此段時間內，發現透明溶液。使溶液冷卻至0℃，其會造成白色固體沉澱，並以緩慢小心添加之固體氫氧化鈉調整pH值至~13。以EtOAc(3 x 300毫升)萃取水溶液，將合併之有機層以1N NaOH(3 x 100毫升)，以鹽水(100毫升)洗滌一次，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(3.46克，15.60毫莫耳，98%產率)，為淡黃色油。MS(ESI＋)＝222/224,(M＋H)＋ .
步驟2：4－(4－氯苯基)－5,5－二甲基－5,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三－丁酯
將4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基－1,2,3,6－四氫吡啶(3.46克，15.60毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液，以二碳酸二－第三－丁酯(3.99毫升17.17毫莫耳)處理，造成顏色改變成琥珀色，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮溶液，並使殘留物藉沖洗經過矽膠純化，以己烷/醋酸乙酯(10%－15% EtOAc)溶離，產生標題化合物(5.0克，15.54毫莫耳，100%產率)，為無色油。MS(ESI＋)＝266,(M＋H－t－Bu)＋ .
步驟3：(4R,5S)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
標題化合物係經由Sharpless等人，J.Org.Chem.57,1992,2768之方法製成。使AD－MIX－α(2.3克，1.554毫莫耳)與甲烷磺醯胺(148毫克，1.554毫莫耳)在1：1第三－丁醇/水(16毫升)中之正在攪拌懸浮液冷卻至0℃，然後以4－(4－氯苯基)－5,5－二甲基－5,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三－丁酯(500毫克，1.554毫莫耳)處理。使混合物回復至室溫，並攪拌8天。將反應物以亞硫酸鈉(3克)處理，攪拌30分鐘，接著以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機相以1M NaOH洗滌3x，以水一次及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯/己烷(10%－20%－50% EtOAc)溶離，產生標題化合物(196毫克，0.551毫莫耳，35.5%產率)，為無色泡沫物。MS(ESI＋)＝378.26,(M＋Na)＋ .
步驟4：(3S,4R)－4－(4－氯苯基)－5,5－二甲基六氫吡啶－3,4－二醇HCl
將(4R,5S)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(196毫克，0.551毫莫耳)在二氧陸圜(3毫升)中之溶液，以二氧陸圜中之4N HCl(5毫升，20.00毫莫耳)處理，並將混合物攪拌1小時，此時發現沉澱物。將混合物以二氯甲烷(5毫升)稀釋，以促進攪拌，並將反應物再攪拌2小時。使混合物在真空中濃縮，然後自二氯甲烷濃縮3x，以移除殘留HCl與二氧陸圜。將殘留物以本身使用於下一步驟中。MS(ESI＋)＝256.29,(M＋H)＋ .
步驟5：(R)－1－((4R,5S)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
將4－(4－氯苯基)－5,5－二甲基六氫吡啶－3,4－二醇HCl(155毫克，0.530毫莫耳)、Boc－D－Val－OH(127毫克，0.584毫莫耳)、HOBT(179毫克，1.167毫莫耳)及三乙胺(0.296毫升，2.122毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之混合物，以EDC(224毫克，1.167毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯/二氯甲烷(0%－10%－50% EtOAc)溶離，產生標題化合物，為無色泡沫物。455.4(M＋H)＋ .
步驟6：(R)－2－胺基－1－((4R,5S)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl
將(R)－1－((4R,5S)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯(200毫克，0.440毫莫耳)在二氧陸圜(3毫升)中之溶液，以二氧陸圜中之4N HCl(3毫升，12.00毫莫耳)處理，並使混合物於室溫下攪拌6小時。使混合物在真空中濃縮，並自二氯甲烷濃縮3x，以移除殘留二氧陸圜與HCl。將殘留物以本身使用於下一步驟中。MS(ESI＋)＝355.34,(M＋H)＋ .
步驟7：實例573 將(R)－2－胺基－1－((4R,5S)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(22毫克，0.056毫莫耳)、環戊烷羧酸(6.70微升，0.062毫莫耳)、HOBT(18.94毫克，0.124毫莫耳)及TEA(39微升，0.280毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之混合物，以EDC(23.71毫克，0.124毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將溶劑以氮氣流吹出，並使殘留物溶於1：1乙腈/水中，且經由預備之HPLC純化，而產生實例573(16.5毫克，0.029毫莫耳，51.9%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝452.4,(M＋H)＋ .
下表18中之實例係使用實例573中所述之程序，以AD－Mix－β取代步驟3中之AD－Mix－α，與步驟7中之適當羧酸製成。
實例576
3－((R)－1－((4S,5R)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸
將3－((R)－1－((4S,5R)－4－(4－氯苯基)－4,5－二羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯(30毫克，0.058毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之溶液，以1M NaOH(水溶液)(1毫升，1.000毫莫耳)處理，並將混合物攪拌過夜。以1N HCl(1.1毫升)使反應混合物酸化，以1：1乙腈/水稀釋，並直接注入預備之HPLC上以供純化，而產生實例576(17毫克，0.028毫莫耳，47.5%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝503.3(M＋H)＋ .
實例577
(R)－N－(1－(4－胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－4－氯苯甲醯胺
步驟1：(R)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸乙酯
使(R)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(1.96克，8.18毫莫耳)在吡啶(20毫升)中之溶液冷卻至0℃，然後以逐滴添加之氯甲酸乙酯(0.942毫升，9.81毫莫耳)處理，造成顏色改變成橘色。使混合物回復至室溫，並攪拌過夜。在真空中濃縮反應物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，以1M NaOH洗滌3x，以1M HCl 3x，以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(2.4克，7.70毫莫耳，94%產率)。將殘留物以本身使用於下一步驟中。MS(ESI＋)＝334,(M＋Na)＋ .
步驟2：4－乙醯胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸乙酯
將(R)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(322毫克，1.033毫莫耳)在乙腈(3毫升)中之懸浮液，以硫酸(0.275毫升，5.16毫莫耳)處理，並將所形成之透明溶液於室溫下攪拌過夜。以飽和碳酸鈉使反應淬滅，然後以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯/己烷(10%－25%－100% EtOAc)溶離，產生標題化合物(245毫克，0.694毫莫耳，67.2%產率)，為無色泡沫物。
步驟3：4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－胺
將4－乙醯胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(2.04克，5.78毫莫耳)在乙醇(25毫升)中之溶液，以5N NaOH(水溶液)(23.13毫升，116毫莫耳)處理，並將混合物於回流下加熱兩天。在回流期間，無色肥皂質固體沉澱。添加水，直到發現透明溶液為止。於減壓下移除乙醇，並將含水混合物以醋酸乙酯萃取4x。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(1.28克，5.36毫莫耳，93%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝239,(M＋H)＋ .
步驟4：(R)－1－(4－胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
將4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－胺(488毫克，2.044毫莫耳)、Boc－D－Val－OH(444毫克，2.044毫莫耳)、HOBT(626毫克，4.09毫莫耳)及三乙胺(1.140毫升，8.18毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之混合物，以EDC(784毫克，4.09毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以水洗滌3x，以飽和碳酸鈉3x，及以飽和氯化鈉1x，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯/己烷(25%－50%－100% EtOAc)溶離，產生標題化合物(845毫克，1.929毫莫耳，94%產率)，為無色玻璃態物質。MS(ESI＋)＝438.36,M＋ .
步驟5：(R)－2－胺基－1－(4－胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮2HCl
標題化合物係使用實例571步驟2中所述之程序，製自(R)－1－(4－胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯。MS(ESI＋)＝338.5,(M＋H)＋ .
步驟6：實例577 將(R)－2－胺基－1－(4－胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮2HCl(330毫克，0.803毫莫耳)、4－氯苯甲酸(126毫克，0.803毫莫耳)、HOBT(246毫克，1.607毫莫耳)及三乙胺(0.672毫升，4.82毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中之混合物，以EDC(308毫克，1.607毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3x，以1N HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯/二氯甲烷(10%－25%－50%－100% EtOAc)溶離，而產生實例577(255毫克，0.535毫莫耳，66.6%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝476.4,M＋ 。將異構物經由對掌性超臨界流體層析分離，而產生69毫克異構物A與16毫克異構物B。
下表19中之實例係使用實例577步驟6中所述之程序，以適當羧酸取代4－氯苯甲酸而製成。下列實例係經測試為非對映異構混合物。
實例580
(R)－3－(1－(4－胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸
實例580係使用實例576中所述之程序，製自(R)－3－(1－(4－胺基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯。MS(ESI＋)＝486.3,(M＋H)＋ .
實例581
N－((2R)－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－胺磺醯基苯甲醯胺
步驟1：1－苄基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇
將4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(540毫克，2.252毫莫耳)與苯甲醛(0.274毫升，2.70毫莫耳)在二氯甲烷(15毫升)中之懸浮液，以三乙醯氧基硼氫化鈉(716毫克，3.38毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以1N NaOH洗滌3x，以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(696毫克，2.110毫莫耳，94%產率)，為無色油。MS(ESI＋)＝330.14,(M＋H)＋ .
步驟2：碳二硫代酸O－1－苄基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－基S－甲酯
將1－苄基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(6.9克，20.92毫莫耳)與咪唑(0.214克，3.14毫莫耳)在THF(175毫升)中之溶液，以兩份氫化鈉(2.510克，62.8毫莫耳)處理。將混合物於回流下加熱過夜。於施加熱後，發現激烈氣體釋出20分鐘，然後，使反應物達到回流溫度。使混合物冷卻至室溫，並以二硫化碳(23.96毫升，397毫莫耳)處理，造成顏色改變成深琥珀色。使反應物回復至回流溫度，歷經2小時。使混合物冷卻至室溫，以碘甲烷(1.570毫升，25.1毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌1.5小時。以鹽水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取混合物3x。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於8 x 10公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(5%－10%－15%－20%醋酸乙酯)溶離，產生標題化合物(7.3克，17.38毫莫耳，83%產率)，為琥珀色油。MS(ESI＋)＝421,(M＋H)＋ .
步驟3：1－苄基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶
將碳二硫代酸O－1－苄基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－基S－甲酯(7.3克，17.38毫莫耳)、氫化三丁基錫(4.68毫升，17.38毫莫耳)及AIBN(0.856克，5.21毫莫耳)在苯(150毫升)中之溶液以氬脫氣，然後回流過夜。使混合物在真空中濃縮。使殘留物吸附於少量矽膠上，並於8 x 15公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(0%－5%－20% EtOAc)溶離，以兩個溶離份獲得6.2克強烈氣味琥珀色油。使油吸附於少量矽膠上，並於5 x 15公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(0－5% EtOAc)溶離，產生標題化合物(4.8克，14.38毫莫耳，83%產率)，為無色油。
步驟4：4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶
將1－苄基－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶(4.8克，15.29毫莫耳)與氯甲酸1－氯乙酯(1.667毫升，15.45毫莫耳)在二氯乙烷(40毫升)中之溶液，於室溫下攪拌過夜，然後回流3小時。在真空中濃縮溶液。使殘留物溶於甲醇(50毫升)中，使混合物回流過夜。以75毫升1N HCl稀釋混合物，並在真空下移除甲醇。將水溶液以乙醚(20毫升)洗滌3x，並將混合物以小心添加之飽和碳酸氫鈉處理，以達到pH 8。將水溶液以乙醚(25毫升)洗滌3x，並將混合物以小心添加之固體氫氧化鈉處理，以達到pH>13。以醋酸乙酯(50毫升)萃取水相3x，且使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生(±)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶(2.44克，10.91毫莫耳，71.3%產率)，為淡黃色油，其係於靜置時固化。MS：(ESI＋)＝224.3,(M＋H)＋ 。將對掌異構物經由對掌性超臨界流體層析分離，而產生1.09克異構物A與1.05克異構物B。
步驟5：(2R)－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
將4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶異構物A(1.1克，4.92毫莫耳)、Boc－D－Val－OH(1.068克，4.92毫莫耳)、HOBT(1.656克，10.82毫莫耳)及三乙胺(3.43毫升，24.58毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之混合物，以EDC(2.073克，10.82毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，產生標題化合物(2.25克)。MS(ESI＋)＝423.5,(M＋H)＋ .
步驟6：(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl
標題化合物係使用實例572步驟2中所述之條件，製自(2R)－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯。MS(ESI＋)＝323.39,(M＋H)＋ .
步驟7：實例581 將(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(32毫克，0.089毫莫耳)、3－胺磺醯基苯甲酸(19.71毫克，0.098毫莫耳)、HOBT(30.0毫克，0.196毫莫耳)及三乙胺(62.1微升，0.445毫莫耳)在二氯甲烷中之混合物，以EDC(37.6毫克，0.196毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌兩天。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水1x，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物經由預備之HPLC純化，而產生實例581(27毫克，0.053毫莫耳，59.9%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝506.2,M＋ .
實例582a
N－((2R)－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺
將(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(30毫克，0.083毫莫耳)、菸鹼酸(11.31毫克，0.092毫莫耳)、HOBT(28.1毫克，0.184毫莫耳)及三乙胺(58.2微升，0.417毫莫耳)在二氯甲烷中之混合物，以EDC(35.2毫克，0.184毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以水洗滌3x，以1M NaOH 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物經由預備之HPLC純化。將含有所要產物之溶離份合併，並凍乾，而產生無色粉末。NMR顯示此物質含有~15%不純物。將此物質在1N NaOH中攪拌，並以醋酸乙酯萃取3x。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物經由1毫米矽膠預備板純化，以1：1EtOAc/己烷溶離，而產生實例582a(13毫克，0.030毫莫耳，36.4%產率)，為無色薄膜。MS(ESI＋)＝428.5,(M＋H)＋ .
實例582b
N－((2R)－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺 實例582a之非對映異構類似物係使用實例581步驟4中製成之4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶之異構物B製成。
下表20中之實例係使用實例581中所述之程序製成，以(±)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶取代步驟5中之4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶異構物A，與步驟7中之適當羧酸。實例583與584係被15%不純物污染，其中實例之(±)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶部份基團係被4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基－1,2,3,6－四氫吡啶部份基團置換，如在實例586中所見及者。
實例585與586
苯甲酸3－((2R)－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)酯與(R)－3－(1－(4－(4－氯苯基)－5,5－二甲基－5,6－二氫吡啶－1(2H)－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
將(2R)－2－胺基－1－(4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(60毫克，0.167毫莫耳)、3－(甲氧羰基)苯甲酸(33.1毫克，0.184毫莫耳)、HOBT(56.3毫克，0.367毫莫耳)及三乙胺(116微升，0.835毫莫耳)在二氯甲烷中之混合物，以EDC(70.4毫克，0.367毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並經由預備之HPLC純化，而產生兩種產物：實例585(9毫克，0.019毫莫耳，11.1%產率)，MS(ESI＋)＝485.4,M＋ ，與實例586(1.7毫克，3.52微莫耳，2.1%產率)，MS＝483.4,M＋ ，為無色粉末。
實例587
(R)－N－(1－(5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶]－1'基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺TFA
步驟1：(2－溴基－5－氯苯基)甲醇
使2－溴基－5－氯基苯甲酸甲酯(4.9克，19.64毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以逐滴添加LAH(1.0M，在THF中)(20.62毫升，20.62毫莫耳)處理，造成溫和放熱及氣體釋出。使混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。使用Steinhardt程序(參閱Fieser & Fieser,有機合成之試劑 ，第584頁)使反應淬滅。藉過濾移除所形成之沉澱物，並以醋酸乙酯洗滌。使合併之濾液在真空中濃縮，而產生無色油，其係於靜置時固化。使殘留物於330克矽膠管柱上經由ISCO純化，以10－100% EtOAc/己烷梯度液溶離，歷經30分鐘，產生標題化合物(2.04克，47%產率)，為無色粉末。
步驟2：4－(4－氯基－2－(羥甲基)苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
使(2－溴基－5－氯苯基)甲醇(1.48克，6.68毫莫耳)在無水THF(30毫升)中之溶液冷卻至－78℃，並以逐滴添加n－BuLi(1.6M，在己烷中)(8.77毫升，14.03毫莫耳)處理，且將混合物於－78℃下攪拌30分鐘，於此段期間內，發現濃厚白色沉澱物。將二價陰離子以逐滴添加4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.465克，7.35毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液處理，並將混合物於－78℃下攪拌1小時，於此段期間內，發現黃色均勻溶液，然後，使其溫熱至室溫，並攪拌過夜。以飽和氯化銨使反應淬滅，並將混合物以醋酸乙酯萃取3x。以水及鹽水洗滌合併之有機相，接著以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。將殘留物分離成兩個相等部份，並使每一個於40克矽膠管柱上經由ISCO純化，以10－100% EtOAc/己烷梯度液溶離，歷經15分鐘。將得自各操作之含有所要產物之溶離份合併，以產生標題化合物(1.4克，4.10毫莫耳，61.3%產率)，為無色泡沫物。MS(ESI＋)＝268,(M＋H－tBuOH)＋ .
步驟3：5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶]－1'－羧酸第三－丁酯
將4－(4－氯基－2－(羥甲基)苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.3克，3.80毫莫耳)與三苯膦(1.496克，5.70毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液，以DEAD(0.903毫升，5.70毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯/己烷(5%－25%醋酸乙酯)溶離，產生標題化合物(1.19克，3.67毫莫耳，97%產率)，為無色油。
步驟4：5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶],HCl
標題化合物係使用實例571步驟2中所述之程序，製自5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶]－1'－羧酸第三－丁酯。
步驟5：(R)－1－(5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶]－1'基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
標題化合物係使用實例565步驟6中所述之程序，製自5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶],HCl與Boc－D－Val－OH。
步驟6：(R)－2－胺基－1－(5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶]－1'基)－3－甲基丁－1－酮2HCl
標題化合物係使用實例571步驟2中所述之程序，製自(R)－1－(5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶]－1'基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯。MS(ESI＋)＝323.2,(M＋H)＋ .
步驟7：實例587 將(R)－2－胺基－1－(5－氯基－3H－螺[異苯并呋喃－1,4'－六氫吡啶]－1'基)－3－甲基丁－1－酮HCl(28毫克，0.078毫莫耳)、菸鹼酸(10.55毫克，0.086毫莫耳)、HOBT(26.3毫克，0.171毫莫耳)及三乙胺(54.3微升，0.390毫莫耳)在二氯甲烷中之混合物，以EDC(32.9毫克，0.171毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以水洗滌3x，以1M NaOH 3x及以鹽水1x，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物經由預備之HPLC純化，而產生實例587(21毫克，0.039毫莫耳，49.7%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝428.1,(M＋H)＋ .
實例588
醋酸(1R,3R)－3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)環戊酯
將(1R,3R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基環戊羧醯胺(20毫克，0.044毫莫耳)在吡啶(0.5毫升)中之溶液，以醋酸酐(5.02微升，0.053毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由LC/MS分析顯示只有50%轉化率，因此，將混合物以醋酸酐(5.02微升，0.053毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌兩天。使反應物在真空中濃縮，並使殘留物經由預備之HPLC純化，而產生實例588(11.6毫克，0.024毫莫耳，53.1%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝493.2,M＋ .
實例589
3－甲基丁酸(1R,3R)－3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基))－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)環戊酯
將(1R,3R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基環戊羧醯胺(20毫克，0.044毫莫耳)及三乙胺(12微升，0.086毫莫耳)在二氯甲烷(0.5毫升)中之溶液，以氯化異戊醯(5.41微升，0.044毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由LC/MS分析顯示只有~50%轉化率，因此，將混合物以氯化異戊醯(5.41微升，0.044毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌四天。使反應物在真空中濃縮，並使殘留物經由預備之HPLC純化，而產生實例589(14毫克，0.026毫莫耳，59.0%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝535.2,M＋ .
實例590
(R)－N－(1－(4－(4－氟苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺
步驟1：4－(4－氟苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
使1－溴基－4－氟基苯(5.32毫升，48.4毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液冷卻至－78℃，並在不會使反應溫度超過－60℃之速率下，以逐滴添加己烷中之1.6M BuLi(30.2毫升，48.4毫莫耳)處理。將混合物於－78℃下攪拌30分鐘，然後在不會使溫度超過－60℃之速率下，以逐滴添加3,3－二甲基－4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(5克，22.00毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液處理。將混合物於－78℃下攪拌1.5小時，接著使其溫熱至10℃，並以飽和NH4 Cl(50毫升)使反應淬滅。分離液層，且在真空中濃縮有機相。將水溶液以醋酸乙酯(100毫升)萃取，並將有機相與得自原始有機相之殘留物合併。將此溶液以水洗滌3x，以鹽水1x，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物以己烷(70毫升)煮解，並藉過濾收集所形成之白色粉末，以熱己烷沖洗，及在真空下乾燥，產生標題化合物(3.3克，10.20毫莫耳，46.4%產率)。MS(ESI＋)＝324.4,(M＋H)＋ ,250.3,(M－tBuOH)＋ .
步驟2：4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇HCl
標題化合物係使用實例571步驟2中所述之程序，製自4－(4－氟苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。MS(ESI＋)＝224.32,(M＋H)＋ .
步驟3：(R)－1－(4－(4－氟苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
標題化合物係使用實例565步驟6中所述之程序，製自4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇HCl與Boc－D－Val－OH。MS(ESI＋)＝424.4,(M＋H)＋ .
步驟4：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氟苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl
標題化合物係使用實例571步驟2中所述之程序，製自(R)－1－(4－(4－氟苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯。MS(ESI＋)＝323.4,(M＋H)＋ .
步驟5：實例590 實例590係使用實例573步驟7中所述之程序，製自(R)－2－胺基－1－(4－(4－氟苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl與環戊烷羧酸。MS(ESI＋)＝420.4,M＋ .
實例591
(R)－N－(1－(4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺
步驟1：4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－1,2,3,6－四氫吡啶
標題化合物係使用實例573步驟1中所述之程序，製自4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇HCl。MS(ESI＋)＝206.3,M＋ .
步驟2：4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶
將4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－1,2,3,6－四氫吡啶(450毫克，2.192毫莫耳)、碳上之氫氧化鈀(308毫克，2.192毫莫耳)及醋酸(1.5毫升，26.2毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之混合物，於氮氣/真空下脫氣，然後在50 psi下氫化兩天。藉過濾移除觸媒，並以甲醇沖洗，且在真空中濃縮濾液，產生標題化合物(442毫克，2.132毫莫耳，97%產率)，為淡黃色油。MS(ESI＋)＝208.29,(M＋H)＋ .
步驟3：(R)－1－(4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
標題化合物係使用實例581步驟5中所述之程序，製自4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶與Boc－D－Val－OH。MS(ESI＋)＝351.40,(M－第三－Bu)＋ .
步驟4：(R)－2－胺基－1－(4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl
標題化合物係使用實例571步驟2中所述之條件，製自(R)－1－(4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯。MS(ESI＋)＝307.4,(M＋H)＋ .
步驟5：實例591 標題化合物係使用實例573步驟7中所述之條件，製自(R)－2－胺基－1－(4－(4－氟苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl與環戊烷羧酸。MS(ESI＋)＝404.4,M＋ .
實例592
3－(2－(苄氧基甲基)－2H－四唑－5－基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
步驟1：2－(苄氧基甲基)－2H－四唑
將1－H－四唑(2.0克，28.5毫莫耳)與碳酸鉀(5.9克，42.7毫莫耳)在DMF(30毫升)中之懸浮液，以苄基氯甲基醚(5.36克，34.2毫莫耳)處理，並將混合物攪拌4小時。藉由LC/MS分析顯示反應並未完成，因此，將反應物以苄基氯甲基醚(0.5克，3.19毫莫耳)處理，並攪拌過夜。過濾混合物，並使濾液在真空中濃縮。以乙醚(200毫升)稀釋殘留物，以水(50毫升)洗滌5x，以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於6 x 20毫米矽膠管柱上純化，以20%，接著以30%醋酸乙酯/己烷溶離，產生標題化合物(2.39克，44%產率)與1－(苄氧基甲基)－2H－四唑(2.56克，47%產率)。
步驟2：2－(苄氧基甲基)－5－(三丁基錫烷基)－2H－四唑
於經火焰乾燥過之三頸燒瓶中，使2－(苄氧基甲基)－2H－四唑(2.01克，10.57毫莫耳)與四甲基乙二胺(3.16毫升，21.4毫莫耳)在乙醚(30毫升)中之溶液冷卻至－78℃，並以逐滴添加正－丁基鋰(1.6M，在己烷中，7.3毫升，11.62毫莫耳)處理，造成溶液之顏色轉變成深紅色。將混合物攪拌10分鐘，然後經由套管轉移至氯化三丁基錫(2.9毫升，10.57毫莫耳)在乙醚(20毫升)中之已預先冷卻至－78℃之溶液內。將反應物攪拌45分鐘，接著以飽和氯化銨溶液使反應淬滅。使混合物回復至室溫，並分離液層。將水相以醋酸乙酯萃取3x，並以鹽水洗滌合併之有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以1%，然後以5%，接著以10%醋酸乙酯/己烷溶離，產生標題化合物(3.0克，60%產率)，為無色油。
步驟3：3－(2－(苄氧基甲基)－2H－四唑－5－基)苯甲酸乙酯
將3－溴基苯甲酸乙酯(0.47克，2.05毫莫耳)與2－(苄氧基甲基)－5－(三丁基錫烷基)－2H－四唑在甲苯(20毫升)中之溶液，於真空及氬下脫氣。於此溶液中，添加碘化銅(I)(20毫克，0.20毫莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0)(115毫克，0.10毫莫耳)，並將混合物於真空及氬下再脫氣一次。將燒瓶與冷凝器以箔覆蓋，以排除光線，並將反應物於回流溫度下加熱3小時。於冷卻至室溫後，過濾混合物，並使濾液在真空中濃縮。使殘留物於3.5 x 12公分矽膠管柱上純化，以5%，然後以10%，接著以15%醋酸乙酯/己烷溶離，產生標題化合物，為無色油，其含有5%三丁基錫不純物。MS(ESI＋)＝339.22,(M＋H)＋ 。將油以本身使用於下一步驟中。
步驟4：3－(2－(苄氧基甲基)－2H－四唑－5－基)苯甲酸
將3－(2－(苄氧基甲基)－2H－四唑－5－基)苯甲酸乙酯(653毫克，1.93毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，以0.5M氫氧化鋰水溶液(5.8毫升，2.9毫莫耳)處理，並將反應物攪拌過夜。藉由LC/MS分析顯示反應尚未完成，因此，將混合物以0.5M氫氧化鋰水溶液(1毫升，0.5毫莫耳)處理，並將反應物再攪拌6小時。在減壓下移除THF，並將水溶液以1N HCl(3.5毫升，3.5毫莫耳)處理。以醋酸乙酯萃取混合物3x，且使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物，為無色粉末，將其以本身使用於下一步驟中。
步驟5：實例592 將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(35毫克，0.09毫莫耳)、3－(2－(苄氧基甲基)－2H－四唑－5－基)苯甲酸(29毫克，0.09毫莫耳)、HOBT(25毫克，0.19毫莫耳)及三乙胺(0.052毫升，0.37毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之混合物，以EDC(36毫克，0.19毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物直接施加至2 x 10公分矽膠管柱，並使產物以二氯甲烷，然後以10%至20%醋酸乙酯/二氯甲烷溶離，而產生實例592(45毫克，80%產率)，為無色玻璃態物質。MS(ESI＋)＝631.3,M＋ .
實例593
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(2H－四唑－5－基)苯甲醯胺
將3－(2－(苄氧基甲基)－2H－四唑－5－基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(34毫克，0.05毫莫耳)在甲醇(1毫升)中之溶液，以6M HCl(0.2毫升，1.2毫莫耳)處理，並將混合物加熱至50℃，此時起始物質沉澱。以甲醇(3毫升)與6M HCl(0.2毫升，1.2毫莫耳)稀釋混合物，並將反應物於50℃下加熱10小時。在真空中濃縮混合物，並使殘留物於矽膠上純化，以25%至50%醋酸乙酯/己烷，然後以100%醋酸乙酯，接著以5%至10%至15%甲醇/醋酸乙酯溶離，而產生實例593(19毫克，75%產率)，為無色玻璃態物質。MS(ESI＋)＝511.2,M＋ 。藉由LC/MS分析顯示88%純度。
實例594
2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸
將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(32毫克，0.09毫莫耳)與鄰苯二甲酸酐(14毫克，0.09毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中之溶液，於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物經由預備之HPLC純化，而產生實例594(25毫克，57%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝487.18,M＋ .
實例595
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(羥甲基)苯甲醯胺
步驟1：3－(羥甲基)苯甲酸甲酯
使3－(甲氧羰基)苯甲酸(1.05克，5.83毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液冷卻至0℃，並在不會使溫度超過5℃之速率下，以逐滴添加THF中之2.0M硼烷－硫化甲烷複合物(14.57毫升，29.1毫莫耳)處理。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至室溫，並攪拌4小時。使反應冷卻至0℃，並以添加小塊冰使反應淬滅，造成激烈氣體釋出。當氣體釋出已停止時，將混合物以鹽水稀釋，並以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機相以稀漂白劑洗滌3x，以移除殘留硫化甲烷，以飽和碳酸鈉洗滌3x，以移除任何未反應之酸，以水洗滌1x及以鹽水1x，然後以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，產生標題化合物(845毫克，5.09毫莫耳，87%產率)，為無色油。
步驟2：3－(羥甲基)苯甲酸
將3－(羥甲基)苯甲酸甲酯(845毫克，5.09毫莫耳)在甲醇(15毫升)中之溶液，以1M NaOH(水溶液)(15.300毫升，15.30毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇，並將殘留水溶液以10毫升乙醚洗滌3x。以濃HCl使水相酸化至pH 1，然後以20毫升醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(680毫克，4.47毫莫耳，88%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝153.10,(M＋H)＋ .
步驟3：實例595 實例595係使用實例573步驟7中所述之程序，製自(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl與3－(羥甲基)苯甲酸。MS(ESI＋)＝473.4,(M＋H)＋ .
實例596
醋酸3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苄酯
將N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(羥甲基)苯甲醯胺(37毫克，0.078毫莫耳)在吡啶(0.6毫升)中之溶液，以醋酸酐(0.015毫升，0.156毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應物，並使殘留物經由預備之HPLC純化，而產生實例596(25毫克，0.049毫莫耳，62.1%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝515.4,M＋ .
實例597
2－(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯基)－2－甲基丙酸
步驟1：2－(3－溴苯基)醋酸甲酯
使2－(3－溴苯基)醋酸(2.64克，12.28毫莫耳)在8：2苯/甲醇(50毫升)中之溶液冷卻至0℃，然後以逐滴添加己烷中之2.0M TMS－重氮甲烷(6.14毫升，12.28毫莫耳)處理10分鐘。使混合物回復至室溫，並攪拌7天。在真空中濃縮混合物，並使殘留物於矽膠上純化，以10%醋酸乙酯/己烷溶離，產生標題化合物(1.96克，8.56毫莫耳，69.7%產率)，為無色油。
步驟2：2－(3－溴苯基)－2－甲基丙酸甲酯
2－(3－溴苯基)醋酸甲酯(502毫克，2.191毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液冷卻至－78℃，並在不會使溫度超過－60℃之速率下，逐滴添加甲苯中之0.5M六甲基二矽氮化鉀(4.82毫升，2.411毫莫耳)。將混合物於－78℃下攪拌20分鐘，使其溫熱至－30℃，攪拌20分鐘，再冷卻至－78℃，並以碘甲烷(0.206毫升，3.29毫莫耳)使反應淬滅。使反應物回復至室溫，並攪拌1小時。使混合物再冷卻至－78℃，且第二次重複上述之添加。使混合物回復至室溫，並攪拌過夜。以水使反應淬滅，然後以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以10%醋酸乙酯/己烷溶離，產生標題化合物(513毫克，1.995毫莫耳，91%產率)，為無色油。
步驟3：3－(1－甲氧基－2－甲基－1－酮基丙烷－2－基)苯甲酸甲酯
於50毫升可密封反應瓶中，將2－(3－溴苯基)－2－甲基丙酸甲酯(260毫克，1.011毫莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(71.0毫克，0.101毫莫耳)及Hunig氏鹼(0.353毫升，2.022毫莫耳)在甲醇(5毫升)中之混合物，經由氣體分散管以一氧化碳(28.3毫克，1.011毫莫耳)處理兩分鐘，將瓶密封，並將混合物於80℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，並藉過濾移除觸媒，且以甲醇沖洗。在真空中濃縮濾液，並使殘留物於2 x 15公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯/己烷(5%－10%－15%－20%醋酸乙酯)溶離，產生標題化合物(54毫克，0.229毫莫耳，22.60%產率)，為無色油。
步驟4：3－(2－羧基丙－2－基)苯甲酸
將3－(1－甲氧基－2－甲基－1－酮基丙烷－2－基)苯甲酸甲酯(54毫克，0.229毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之溶液，以1M NaOH(水溶液)(1毫升1.000毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物以1.0N HCl(水溶液)(1.2毫升)處理，並在真空中移除甲醇。使殘留含水混合物冷凍乾燥，產生標題化合物與氯化鈉之混合物，為無色粉末，將其以本身使用於下一步驟中。
步驟5：實例597 將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(78毫克。208毫莫耳)、3－(2－羧基丙－2－基)苯甲酸(47.7毫克，229毫莫耳)、HOBT(70.1毫克，0.458毫莫耳)及三乙胺(0.145毫升，1.040毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中之混合物，以EDC(88毫克，0.458毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以水洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物經由預備之HPLC純化。合併含有經單偶合產物之溶離份，並凍乾，而產生無色粉末，其係為兩種區域異構物之2：1混合物。合併含有經雙偶合產物之溶離份，並凍乾，而產生N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－甲基－1－酮基丙烷－2－基)苯甲醯胺(13毫克，0.015毫莫耳，7.35%產率)，為無色粉末。使經單偶合產物之2：1混合物經由1毫米矽膠預備板純化，以5% MeOH/CH2 Cl2 溶離3x，而產生實例597(16毫克，0.027毫莫耳，13.09%產率)，為琥珀色固體。MS(ESI＋)＝529.5,M＋ 。此物質係被10% 3－(1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－甲基－1－酮基丙烷－2－基)苯甲酸污染。
實例598
(R)－2－(6－第三－丁基嘧啶并[5,4－d]嘧啶－4－基胺基)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮
步驟1：5－溴基－2－第三－丁基－嘧啶－4－羧酸
將乙醇鈉在乙醇中之22%溶液(53毫升，165毫莫耳)逐滴添加至第三－丁基脲胍鹽酸鹽(20.0克，146毫莫耳)在乙醇(100毫升)中之經磁性攪拌懸浮液內。在添加完成時，使黃色懸浮液溫熱至50℃，移除加熱罩，並在不會使溫度超過55℃之速率下，逐滴添加黏溴酸(15.7克，61毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之溶液。當此添加完成時，逐滴添加乙醇鈉在乙醇中之22%溶液(32毫升，98毫莫耳)，然後，使混合物冷卻至室溫。過濾此懸浮液，將固體以乙醇(2 x 20毫升)沖洗，並在真空中濃縮合併之濾液。將如此獲得之殘留物在2N HCl水溶液(30毫升)中攪拌。藉過濾收集所形成之固體，以冰冷水(2 x 20毫升)沖洗，並風乾，而產生12.1克米黃色粉末，為產物。MS(ESI＋)＝259,261,(M＋H)＋ .產率＝76%.
步驟2：5－溴基－2－第三－丁基－嘧啶－4－羧酸甲酯
將三甲基矽烷基重氮甲烷之2.0M己烷溶液(11.8毫升，23.62毫莫耳)逐滴添加至5－溴基－2－第三－丁基－嘧啶－4－羧酸(6.12克，23.62毫莫耳)在9：1苯/甲醇(100毫升)中之正在攪拌溶液內，並將反應物攪拌2天。TLC分析顯示反應已完成，因此，使混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中，以水(3 x 20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後在真空中濃縮。於矽膠上純化，以10%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生5.2克無色油，為產物。MS(ESI＋)＝273/275,(M＋H)＋ .產率＝81%.
步驟3：5－第三－丁氧羰基胺基－2－第三－丁基－嘧啶－4－羧酸甲酯
將裝有胺基甲酸第三－丁酯(140毫克，1.2毫莫耳)、碳酸銫(456毫克，1.4毫莫耳)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基蒼耳烷(18毫克，0.03毫莫耳)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(19毫克，0.02毫莫耳)之經火焰乾燥過之反應管件在真空下抽空，然後以氬逆充填。添加二氧陸圜(2毫升)與5－溴基－2－第三－丁基－嘧啶－4－羧酸甲酯(273毫克，1.0毫莫耳)，並使混合物在真空下脫氣。接著，將管件以氬逆充填，密封，並於100℃下加熱2小時。藉由LC/MS分析顯示起始溴化物完全消耗。將混合物以二氯甲烷(20毫升)稀釋，過濾，以移除固體，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以10%醋酸乙酯/庚烷溶離，而產生152毫克白色固體產物。MS(ESI＋)＝310,(M＋H)＋ .產率＝50%.
步驟4：5－胺基－2－第三－丁基－嘧啶－4－羧酸甲酯HCl鹽
使5－第三－丁氧羰基胺基－2－第三－丁基－嘧啶－4－羧酸甲酯(2.4克，7.75毫莫耳)溶於HCl在二氧陸圜中之4M溶液(30毫升)內。於攪拌10分鐘後，濃厚白色固體沉澱。將反應物攪拌過夜，於此段時間內，混合物變成均勻琥珀色溶液。在真空中濃縮，並使殘留物自甲苯(2 x 50毫升)，接著自二氯甲烷(3 x 50毫升)濃縮，以移除過量HCl。將所形成之1.85克黃色固體使用於下一步驟，無需進一步純化。MS(ESI＋)＝210,(M＋H)＋ .
步驟5：6－第三－丁基－嘧啶并[5,4－d]嘧啶－4－醇
將5－胺基－2－第三－丁基－嘧啶－4－羧酸甲酯HCl鹽(1.1克，4.48毫莫耳)與甲脒醋酸鹽(1.86克，17.90毫莫耳)在2－乙氧基乙醇(20毫升)中之混合物，於回流下加熱5小時。LC/MS分析顯示反應基本上已完成，因此，使混合物冷卻至室溫，然後在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯1%甲醇/醋酸乙酯，接著以2%甲醇/醋酸乙酯溶離，而產生1.06克米黃色固體，為產物。MS(ESI＋)＝205,(M＋H)＋ .產率＝94%.
步驟6：2－第三－丁基－8－氯－嘧啶并[5,4－d]嘧啶
使6－第三－丁基－嘧啶并[5,4－d]嘧啶－4－醇(210毫克，1.03毫莫耳)溶於氯化磷醯(10毫升)中，並將混合物於回流下加熱4小時。使溶液在真空中濃縮，然後自二氯甲烷(3 x 50毫升)濃縮，以移除過量氯化磷醯。將殘留物在飽和碳酸氫鈉(50毫升)中攪拌10分鐘，接著以醋酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。將合併之有機相以水(30毫升)，接著以鹽水(30毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以50%醋酸乙酯/庚烷溶離，而產生150毫克白色固體，為產物。NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 9.61(s,1H),9.15(s,1H),1.52(s,9H).
步驟7：實例598 將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(17毫克，0.04毫莫耳)、2－第三－丁基－8－氯－嘧啶并[5,4－d]嘧啶(10毫克，0.04毫莫耳)及三乙胺(0.016毫升，0.11毫莫耳)在異丙醇(1毫升)中之溶液，於室溫下攪拌過夜。將溶液以1：1乙腈/水(2毫升)稀釋，並使混合物經由預備之HPLC純化，而產生實例598，為淡黃色粉末。MS(ESI＋)＝526.3,M＋ .
實例599
(R)－2－(8－溴基喹唑啉－4－基胺基)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮TFA
步驟1：8－溴基喹唑啉－4－醇
將甲脒醋酸鹽(836毫克，8.03毫莫耳)與2－胺基－3－溴苯甲酸(578毫克，2.68毫莫耳)在2－乙氧基乙醇(15毫升)中之溶液，於回流下加熱18小時。冷卻至室溫，此時發現沉澱物。以乙醚(15毫升)稀釋，並攪拌20分鐘。藉真空過濾收集固體，以2－乙氧基乙醇(5毫升)，接著以乙醚沖洗，然後風乾，產生標題化合物(445毫克，1.977毫莫耳，73.9%產率)，為黃褐色粉末。MS(ESI＋)＝225.1/227.1,(M＋H)＋ .
步驟2：8－溴基－4－氯基喹唑啉
將8－溴基喹唑啉－4－醇(410毫克，1.822毫莫耳)在氯化磷醯(15.000毫升，161毫莫耳)中之懸浮液加熱至回流。於回流45分鐘後，發現透明琥珀色溶液。再回流30分鐘，於真空中濃縮，及自二氯甲烷濃縮2x，以移除殘留之氯化磷醯。使殘留物溶於醋酸乙酯(50毫升)中，以小心添加之飽和碳酸氫鈉處理，並將此混合物攪拌5分鐘，直到氣體釋出已停止。分離液層，並以醋酸乙酯(20毫升)萃取水相。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉、水及飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，產生標題化合物(442毫克，1.815毫莫耳，100%產率)，為黃褐色粉末，將其以本身使用於下一步驟中。
步驟3：實例599 將(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(35毫克，0.093毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(0.049毫升，0.280毫莫耳)在2－丙醇(1毫升)中之溶液，以8－溴基－4－氯基喹唑啉(24.9毫克，0.103毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以1：1乙腈/水稀釋反應混合物，並直接注入預備之HPLC上以供純化。使含有所要產物之溶離份凍乾，而產生38毫克無色粉末，其藉由NMR/LCMS為~80%純。使粉末經由HPLC再純化，而產生實例599(24毫克，0.036毫莫耳，39.0%產率)。MS(ESI＋)＝545.13/547.24,M＋ .
實例600
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(N,N－二甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
步驟1：3－(N,N－二甲基胺磺醯基)苯甲酸
將3－(氯基磺醯基)苯甲酸(152毫克，0.689毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液，以THF中之2.0M二甲胺(1.137毫升2.274毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以1N HCl使反應淬滅，並以EtOAc萃取3x。將合併之有機相以1N HCl，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(138毫克，0.602毫莫耳，87%產率)。MS(ESI＋)＝230.18,(M＋H)＋ .
步驟2：實例600 實例600係使用實例573步驟7中所述之程序，製自(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl與3－(N,N－二甲基胺磺醯基)苯甲酸。MS(ESI＋)＝550.38,M＋ .
實例601
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丙烷－2－基胺甲醯基)苯甲酸
步驟1：(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)丙－1－酮HCl
將(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(107毫克，0.45毫莫耳)、Boc－D－Ala－OH(93毫克，0.49毫莫耳)、HOBT(133毫克，0.98毫莫耳)及三乙胺(0.25毫升，1.78毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之混合物，以EDC(187毫克，0.98毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌過夜。使溶劑與氮氣流一起蒸發，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3x，以1M HCl 3x及以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物溶於二氧陸圜(2毫升)中，並以二氧陸圜中之4N HCl(2毫升，8毫莫耳)處理。將混合物攪拌4小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷(10毫升)中兩次，並在真空中濃縮混合物，以移除殘留HCl，產生標題化合物。MS(ESI＋)＝311.3,(M＋H)＋ .
步驟2：3－((R)－1－((S)－4－(－4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丙烷－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
標題化合物係使用實例572步驟5中所述之條件，製自(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)丙－1－酮HCl(47毫克，0.14毫莫耳)與間苯二甲酸單甲酯(27毫克，0.16毫莫耳)。MS(ESI＋)＝473.3,M＋ .
步驟3：實例601 將3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丙烷－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯(33毫克，0.07毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液，以0.5M氫氧化鋰水溶液處理，並將混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物經由預備之HPLC純化，而產生實例601(24毫克，75%產率)，為無色粉末。MS(ESI＋)＝459.3,M＋ .
實例602
(R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－酮基環戊烷羧醯胺
實例602係使用實例572A與572B步驟5中所述之程序，製自經由Curry等人，J.Med.Chem.1988,31,861.之方法所製成之(R)－3－酮基環戊羧酸(304毫克，2.37毫莫耳)與(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl(810毫克，2.16毫莫耳)。MS(ESI＋)＝449.5,M＋ .
實例603
(1R)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－羥基－3－甲基環戊烷羧醯胺
步驟1：(1R)－3－羥基－3－甲基環戊烷羧酸
使經由Curry等人,J.Med.Chem.1988,31,861.之方法所製成之(R)－3－酮基環戊羧酸(215毫克，1.678毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液冷卻至－78℃，然後在不會使溫度上升高於－60℃之速率下，以逐滴添加乙醚中之1.6M甲基鋰(2.927毫升，4.68毫莫耳)處理。將混合物於－78℃下攪拌2小時，接著，使其溫熱至0℃，並以1N HCl使反應淬滅。分離液層，並將水相以醋酸乙酯萃取3x。使水相在真空中濃縮，然後自異丙醇濃縮3x，以移除全部之水。殘留物之NMR顯示物質之複雜混合物。將此物質以本身使用於下一步驟中。
步驟2：實例603 實例603係使用實例573步驟7中所述之程序，製自(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl與步驟A中製成之含有(1R)－3－羥基－3－甲基環戊烷羧酸之物質混合物。MS(ESI＋)＝465.5,M＋ .
實例604
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－6－(三氟甲基)吡啶并[3,2－d]嘧啶－4－羧醯胺
步驟－1：5－胺基－6－碘基－2－(三氟甲基)吡啶
於8克(0.0494莫耳，1當量)5－胺基－2－(三氟甲基)吡啶在160毫升水與160毫升甲醇中之溶液內，添加8毫升濃HCl，接著為8.2克(0.0494莫耳，1當量)碘化鉀與5.2克(0.0243莫耳，0.5當量)碘酸鉀，並於室溫下攪拌48小時。以10% NaOH溶液使反應混合物鹼化，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並濃縮。使所獲得之粗產物藉60－120矽膠純化，使用石油醚中之10%醋酸乙酯，獲得12.5克(87.9%)灰白色固體。結果：1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：6.94(1H,d),7.42(1H,d),4.0－5.0(2H,bs).MS 289(M＋H)＋ .
步驟－2：5－胺基－6－氰基－2－(三氟甲基)吡啶
使12.5克(0.434莫耳，1當量)5－胺基－6－碘基－2－(三氟甲基)吡啶溶於125毫升無水DMF中，並以氮脫氣5分鐘。添加6.1克(0.519莫耳，1.2當量)氰化鋅與5克(0.1當量)Pd(PPh3 )4 ，並在100℃下加熱過夜。以水使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，及濃縮。使所獲得之粗產物藉60－120矽膠純化，使用石油醚中之15%醋酸乙酯，獲得7克(86.31%)淡黃色固體。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：4.85(2H,bs),7.25(1H,d),7.62(1H,d).MS 188(M＋H)＋ .
步驟－3：3－胺基－6－三氟甲基－吡啶－2－羧酸醯胺
使7克(0.0374莫耳，1當量)5－胺基－6－氰基－2－(三氟甲基)吡啶溶於106毫升90%硫酸中，並於70℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以冰水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，及濃縮。將所得之固體產物洗滌，獲得6.8克(89.47%)灰白色固體。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)5.5(1H,bs),7.1(1H,d),7.53(1H,d),7.80(1H,bs).MS 206(M＋H)＋ .
步驟－4：6－三氟甲基－3H－吡啶并[3,2－d]嘧啶－4－酮
將170毫升原甲酸三乙酯中之6.8克(0.0332莫耳，1當量)3－胺基－6－三氟甲基－吡啶－2－羧酸醯胺於氮氣及145℃下加熱8小時。在減壓下移除過量原甲酸三乙酯，並將所得之固體產物以石油醚洗滌，及在真空下乾燥，獲得6.8克(95.37%)白色固體。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：8.11(1H,d),8.35(1H,d),12.28(1H,bs).MS 216(M＋H)＋ .
步驟－5：4－氯基－6－(三氟甲基)吡啶并[3,2－d]嘧啶
標題化合物係使用實例599步驟2中所述之程序，製自三氟甲基－3H－吡啶并[3,2－d]嘧啶－4－酮。將6－三氟甲基－3H－吡啶并[3,2－d]嘧啶－4－酮(1.0克，4.7毫莫耳)之POCl3 (9.3毫升)懸浮液於回流下加熱4小時，於此時間內，琥珀色懸浮液變成透明深藍色溶液。使反應物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。使殘留物自二氯甲烷濃縮3x，以移除殘留POCl3 。使殘留物於1：1 EtOAc與飽和碳酸氫鈉(28毫升)之間作分液處理。將混合物攪拌，直到可見氣體釋出停止。使此懸浮液經過矽藻土填充柱過濾。分離濾液層，並將有機相以飽和碳酸氫鈉與飽和氯化鈉連續洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而產生半純產物，為紫色固體。未進行進一步純化。粗產物為大於90%純(當藉分析HPLC測定時)。MS：ES＋234.11(M＋H,100%)
步驟6：實例604 實例604係使用實例598步驟7中所述之程序，製自(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮HCl與4－氯基－6－(三氟甲基)吡啶并[3,2－d]嘧啶。MS(ESI＋)＝536.3,M＋ .
實例605
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)苯甲酸乙酯
步驟1：(R)－2－(3－(乙氧羰基)苯基胺基)－3－甲基丁酸
將3－碘基苯甲酸乙酯(857毫克，3.10毫莫耳)、DMF(5毫升)、碘化銅(I)(65毫克，0.34毫莫耳)、N1,N2－二甲胺基乙烯(62.9毫克，0.714毫莫耳)、D－纈胺酸(400毫克，3.41毫莫耳)及碳酸鉀(429毫克，3.10毫莫耳)加入燒瓶中。將燒瓶抽空，然後以氮充填，歷經數次循環，以移除氧，接著，將反應物於氮氣下加熱至140℃，歷經4小時。使反應物冷卻，藉蒸發移除DMF，並添加1N HCl。使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理，並將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生褐色油。將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟2：實例605 將(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(106毫克，0.44毫莫耳)、(R)－2－(3－(乙氧羰基)苯基胺基)－3－甲基丁酸(167毫克，0.44毫莫耳)、DIPEA(228毫克，1.76毫莫耳)、HOBT(59.5毫克，0.44毫莫耳)、EDC(101毫克，0.53毫莫耳)及DMF(2毫升)在室溫下攪拌過夜。使反應物於EtOAc與水之間作分液處理，使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，並使殘留物藉預備之逆相HPLC(MeOH/水/TFA)純化，產生實例605，為白色固體(109毫克，50.7%產率)。M＋H＝487.19.
實例606
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)苯甲酸
將3－(R)－1－(S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)苯甲酸乙酯(92毫克)、MeOH及1N氫氧化鈉在室溫下攪拌過夜。濃縮反應物，並使殘留物藉預備之逆相HPLC(MeOH/水/TFA)純化，獲得實例606，為白色固體(83.3毫克，95.7%產率)。
實例607
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(吡啶－3－基胺基)丁－1－酮
步驟1：(R)－3－甲基－2－(吡啶－3－基胺基)丁酸
將3－碘基吡啶(525毫克，2.58毫莫耳)、D－纈胺酸(250毫克，2.13毫莫耳)、碘化銅(I)(40.6毫克，0.213毫莫耳)、二甲胺基乙醇(400毫克，4.49毫莫耳)、三鹽基性磷酸鉀(1359毫克，6.40毫莫耳)及水(2毫升)在80℃下攪拌過夜。將反應物以EtOAc洗滌，然後濃縮含水部份。將殘留物以MeOH配成漿液，並濃縮MeOH部份。將產物使用預備之逆相HPLC(MeOH/水/TFA)單離，並使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟2：實例607 將(R)－3－甲基－2－(吡啶－3－基胺基)丁酸(162毫克，0.83毫莫耳)、(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(200毫克，0.83毫莫耳)、EDC(320毫克，1.67毫莫耳)、HOBT(113毫克，0.83毫莫耳)、DIPEA(431毫克，3.34毫莫耳)及DMF(4毫升)在室溫下攪拌過夜。實例607係使用預備之逆相HPLC被單離為綠色固體(22.5毫克，6.5%產率)。M＋H＝416.18.
實例608
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(嘧啶－5－基胺基)丁－1－酮
步驟1：(R)－3－甲基－2－(嘧啶－5－基胺基)丁酸
將5－溴基嘧啶(407毫克，2.56毫莫耳)、D－纈胺酸(250毫克，2.13毫莫耳)、碘化銅(I)(40.6毫克，0.213毫莫耳)、二甲胺基乙醇(400毫克，4.49毫莫耳)、三鹽基性磷酸鉀(1359毫克，6.40毫莫耳)及水(2毫升)在80℃下攪拌數小時。將1N鹽酸(3毫升)添加至反應混合物中，接著為TFA(3毫升)，並將反應物以EtOAc萃取。使有機部份以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，且產物係使用預備之逆相HPLC被單離為褐色固體，及使用於下一步驟，無需進一步純化。
實例608 將(R)－3－甲基－2－(吡啶－3－基胺基)丁酸(64毫克，0.207毫莫耳)、(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(59.4毫克，0.248毫莫耳)、EDC(47.5毫克，0.248毫莫耳)、HOBT(27.9毫克，0.207毫莫耳)、DIPEA(107毫克，0.826毫莫耳)及DMF(2毫升)在室溫下攪拌過夜。實例608係使用預備之逆相HPLC被單離為淡黃褐色固體(6.6毫克，7.7%產率)。M＋H＝417.15.
實例609
5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－2－異丙基苯甲酸甲酯
步驟1：3－碘基－4－異丙基苯甲酸
將4－異丙基苯甲酸(4.26克，25.9毫莫耳)、硫酸(25毫升)及水(2毫升)加熱至95℃，並慢慢分次添加碘(14.42克，56.8毫莫耳)。使反應物在此溫度下保持48小時。使反應物冷卻，倒入冰中，並以二氯甲烷萃取。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，然後藉逆相HPLC(MeOH/水/TFA)純化，而產生3－碘基－4－異丙基苯甲酸(60毫克)。
步驟2：4－異丙基－3－(甲氧羰基)苯甲酸
於帕爾反應器中，添加3－碘基－4－異丙基苯甲酸(60毫克，0.207毫莫耳)、醋酸鈀、MeOH(25毫升)、1,3－雙(二苯基膦基)丙烷(4.31毫克，0.021毫莫耳)及碳酸鉀(57毫克，0.414毫莫耳)，並以80 psi一氧化碳氣體加壓。將反應物於75℃下加熱過夜。使反應物冷卻，濃縮，並於15毫升水/15毫升二氯甲烷之間作分液處理。以1N HCl使含水部份酸化，並以二氯甲烷萃取。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥過濾，及濃縮，而產生帶黃色固體(40毫克)。
步驟3：實例609 將4－異丙基－3－(甲氧羰基)苯甲酸(40毫克，0.180毫莫耳)、HOBT(20毫克，0.15毫莫耳)、EDC(56.3毫克，015毫莫耳)、DIPEA(58.2毫克，0.58毫莫耳)及DMF(2毫升)在室溫下短暫地攪拌，然後添加(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽。將反應物在室溫下攪拌過夜，接著藉逆相HPLC純化，而產生實例609，為白色固體(47毫克，58%產率)，M＋H＝543.31。
實例610
5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－2－異丙基苯甲酸
將5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－2－異丙基苯甲酸甲酯(實例609，45毫克)在MeOH(5毫升)與1N氫氧化鈉(5毫升)中，於室溫下攪拌過夜。以1N HCl(10毫升)使反應物酸化，並於二氯甲烷中萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，而產生實例610，為白色固體(39.6毫克)。
實例611
3－(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－(三氟甲基)苯甲酸甲酯
步驟1：3,5－二碘基三氟化苯
於亞硝酸異戊酯(365毫克，3.12毫莫耳)在DMF(8毫升)中之經攪拌溶液內，在65℃下，添加2,6－二碘基－4－(三氟甲基)苯胺(685毫克，1.66毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後倒入1N HCl(10毫升)中，並以二氯甲烷萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，並使殘留物於矽膠上(己烷)純化，而得粉紅色固體。
步驟2：3－(甲氧羰基)－5－(三氟甲基)苯甲酸
於帕爾反應器中，添加3,5－二碘基三氟化苯(450毫克，1.13毫莫耳)、1,3－雙(二苯基膦基)丙烷(46.6毫克，0.11毫莫耳)、MeOH(30毫升)及碳酸鉀(313毫克，2.3毫莫耳)。然後，將反應器裝填80 psi一氧化碳氣體，並加熱至100℃過夜，且攪拌。使粗製反應混合物經過矽藻土過濾，及濃縮成紫色固體，使其再溶於二氯甲烷中，並以水洗滌。使含水部份酸化，並以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得3－(甲氧羰基)－5－(三氟甲基)苯甲酸，為粗製固體，使用之而無需進一步純化。
步驟3：實例611 將3－(甲氧羰基)－5－(三氟甲基)苯甲酸(58毫克，0.234毫莫耳)、HOBT(78毫克，0.58毫莫耳)、EDC(74毫克，0.38毫莫耳)、DIPEA(75毫克，0.58毫莫耳)及DMF(1毫升)在室溫下攪拌30分鐘，然後添加(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽。將反應物在室溫下攪拌過夜，且實例611係使用預備之逆相HPLC(36毫克，11%產率)被單離為白色固體，M＋H＝569.18。
實例612
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－(三氟甲基)苯甲酸
實例612係按實例610以類似方式製成。M＋H＝555.2
實例613
5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－2－甲基苯甲酸甲酯
步驟1：3－(甲氧羰基)－4－甲基苯甲酸
於帕爾反應器中，添加3－溴基－4－甲基苯甲酸、MeOH(50毫升)、醋酸鈀(0.44克，1.95毫莫耳)、雙(1,3－二苯基膦基)丙烷及碳酸鉀(4.0克，29.3毫莫耳)，以一氧化碳氣體加壓至80 psi。使反應物在此溫度下保持48小時。使反應物冷卻，以1N HCl酸化，並以二氯甲烷萃取。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，然後藉逆相HPLC純化，產生標題化合物。
步驟2：實例613 將4－甲基1－3－(甲氧羰基)苯甲酸(32毫克，0.165毫莫耳)、HOBT(22毫克，0.165毫莫耳)、EDC(39毫克，0.25毫莫耳)、DIPEA(50毫克，0.38毫莫耳)及DMF(1毫升)在室溫下短暫地攪拌，然後添加(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽。將反應物在室溫下攪拌過夜，接著藉逆相HPLC純化，而產生實例613(44.6毫克，68%產率)，M＋H＝515.35。
實例614
5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－2－甲基苯甲酸
實例614係按實例610以類似方式製成(28.1毫克，87.5%產率)。M＋H＝501.34.
實例615
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－甲基苯甲酸
步驟1：3－(甲氧羰基)－5－甲基苯甲酸
將5－甲基間苯二甲酸(1.21克，6.5毫莫耳)、二氯乙烷(20毫升)、DMF(3滴)及二氯化亞硫醯(2.42克，20毫莫耳)加熱至80℃，歷經4小時。使反應物濃縮至乾涸，並慢慢添加MeOH之溶液(208毫克，6.5毫莫耳)，且將反應物在室溫下攪拌過夜。添加1N鹽酸(10毫升)，並將反應物攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉(50毫升)調整pH值，並以二氯甲烷萃取水溶液，以移除二酯。然後以1N HCl使含水部份酸化，並以二氯甲烷/MeOH 95：5萃取。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，且產物係經由預備之逆相HPLC單離。
步驟2：3－((R)－1－((S)－4－(氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－甲基苯甲酸甲酯
將5－甲基－3－(甲氧羰基)苯甲酸(35毫克，0.180毫莫耳)、HOBT(21毫克，0.156毫莫耳)、EDC(48毫克，0.31毫莫耳)、DIPEA(81毫克，0.63毫莫耳)及氯仿(2毫升)在室溫下短暫地攪拌，然後添加(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽。將反應物在室溫下攪拌過夜，濃縮，並經由逆相HPLC純化，而產生3－((R)－1－((S)－4－(氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－甲基苯甲酸甲酯。
步驟3：實例615 將3－((R)－1－((S)－4－(氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)－5－甲基苯甲酸甲酯(21毫克)在THF(0.5毫升)、MeOH(0.5毫升)及1N NaOH(0.5毫升)中攪拌過夜。以1N鹽酸使反應物酸化，然後於水(10毫升)與二氯甲烷(10毫升)之間作分液處理。分離液層，並使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，接著濃縮，而產生實例615(18毫克，90%產率)，M＋H＝501.29。
實例616
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－氟基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺
使N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺(30毫克，0.069毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中，然後冷卻至－78℃，並添加DAST(13.3毫克，0.083毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。HPLC顯示一部份起始物質存在，並於室溫下添加另外2滴DAST。部份起始物質仍然存在，添加另外2滴DAST，接著HPLC顯示反應已完成。使反應物濃縮，且實例616係藉預備之逆相HPLC被單離為白色固體(15.3毫克，51%產率)，M＋H＝437.38。
實例617
(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－氟六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺
使用關於實例616所概述之方法，使(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺轉化成實例617。(23.2毫克，42%產率)，M＋23＝431.36。
實例618
2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－基)－N－異丙基乙醯胺
步驟1：2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－基)醋酸
將2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－基)醋酸甲酯(實例520，356毫克，0.895毫莫耳)在1N氫氧化鈉(2毫升)與乙醇(15毫升)中攪拌過夜。以0.1N鹽酸使反應物中和至pH 7，並以EtOAc：MeOH 95：5萃取產物。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(180毫克)，使用之而無需進一步純化。
步驟2：實例618 將2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－基)酸(30毫克，0.062毫莫耳)、DMF(1毫升)、HOBT(8.4毫克，0.06毫莫耳)、EDC(18毫克，0.094毫莫耳)、異丙胺鹽酸鹽(10毫克，0.125毫莫耳)及DIPEA(32毫克，0.25毫莫耳)在室溫下攪拌72小時。實例618係藉逆相HPLC直接單離(3.4毫克，10.4%產率)，M＋H＝521.29。
實例619
2－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－4－基)－N－環戊基乙醯胺
實例619係按實例618以類似方式製成(2.9毫克，8.5%產率)。M＋H＝547.34.
實例620
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(4－(2－嗎福啉基－2－酮基乙基)噻唑－2－基胺基)丁－1－酮
實例620係按實例618以類似方式製成(36.3毫克，62%產率)。M＋H＝549.
實例621
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)丁－1－酮
將1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－)硫服(50毫克，0.126毫莫耳)、乙醇(5毫升)及1－氯基丙－2－酮，於80℃下加熱4小時。使反應物冷卻，且產物係藉逆相預備之HPLC單離，而得實例621，為白色固體(36.5毫克，66.6%產率)，M＋H＝436.2。
實例622
(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－2－(4－(三氟甲基)噻唑－2－基胺基)丁－1－酮
將1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－)硫服(55毫克，0.138毫莫耳)、乙醇(6毫升)及3－氯基－1,1,1－三氟丙－2－酮(24.3毫克，0.166毫莫耳)於80℃下攪拌3天。使反應物冷卻，且產物係藉逆相預備之HPLC單離，而得實例622，為白色固體(14.3毫克，21%產率)，M＋H＝490.12。
實例623
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－6－異丙氧基菸鹼醯胺
步驟1：6－氯－N－((R)－1－((S)－4－(氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺
使(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氟苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(338毫克，0.90毫莫耳)、THF(5毫升)及氯化6－氯基菸鹼醯(132毫克，0.75毫莫耳)冷卻至0℃，並逐滴添加DIPEA(233毫克，1.80毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。然後移除溶劑，並使殘留物於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理。分離液層，並使有機萃液脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生6－氯－N－((R)－1－((S)－4－(氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺，為白色固體。
步驟2：實例623 於微波小玻瓶中，添加6－氯－N－((R)－1－((S)－4－(氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺(18毫克，0.038毫莫耳)、2－丙醇(1毫升)及剛製成之丙－2－醇化鈉(0.5毫升，0.083毫莫耳)。將小玻瓶密封，並於150℃下加熱30分鐘。產物係經由預備之逆相HPLC單離，獲得實例623(13.2毫克，69.9%產率)，為白色固體。M＋H＝502.41
實例624
5－氯－N－((R)－1－((S)－4－(－4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－6－苯氧基菸鹼醯胺
步驟1：5,6－二氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺
將(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基)－1－酮基丁－2－氯化銨(150毫克，0.40毫莫耳)、THF(10毫升)及氯化5,6－二氯菸鹼醯(101毫克，0.48毫莫耳)於室溫下一起攪拌，然後逐滴添加DIPEA(114毫克，0.88毫莫耳)。將反應物攪拌過夜，接著移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與1N氫氧化鈉之間作分液處理。使有機萃液脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生5,6－二氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺，為白色固體。
步驟2：實例624 將5,6－二氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺(35毫克，0.068毫莫耳)、0.5毫升DMF及酚鈉(9.51毫克，0.08毫莫耳)於120℃下加熱1小時。實例624係藉預備之逆相HPLC被單離為白色固體(13.7毫克，35.2%產率)，M＋H＝570.07。
實例625
5－氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－6－甲氧基菸鹼醯胺
實例625係按實例624以類似方式製成(25.6毫克，51.6%產率)。M＋H＝508.05.
實例626
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－6－(甲胺基)菸鹼醯胺
於微波小玻瓶中，添加6－氯－N－((R)－1－((S)－4－(氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)菸鹼醯胺(25毫克，0.05毫莫耳)、乙醇(1毫升)、甲胺鹽酸鹽(7.06毫克，0.105毫莫耳)及DIPEA(40.5毫克，0.31毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在微波反應器中，於150℃下加熱6小時。實例626係藉預備之逆相HPLC被單離為白色固體(15.1毫克，61.1%產率)，M＋H＝473.33。
實例627
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基)環戊烷羧醯胺
步驟1：(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯
將(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(100毫克，0.42毫莫耳)、(R)－2－(第三－丁氧羰基胺基)丁酸(102毫克，0.50毫莫耳)、HOBT(68毫克，0.5毫莫耳)、EDC(155毫克，1毫莫耳)、DIPEA(129毫克，1毫莫耳)及氯仿(2毫升)在室溫下攪拌過夜。然後，使反應混合物於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理，分離液層，並使有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生產物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟2：(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－氯化銨
將(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸第三－丁酯(200毫克，0.46毫莫耳)與二氧陸圜中之4N鹽酸(8毫升)在室溫下攪拌2小時。然後，使反應混合物濃縮，並在高真空下乾燥，而產生產物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟3：實例627 將(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－氯化銨(52.4毫克，0.14毫莫耳)、氯化環戊碳醯(20毫克，0.17毫莫耳)、THF(5毫升)及DIPEA(135毫克，1.1毫莫耳)在室溫下攪拌過夜。使反應物濃縮，且實例627係使用預備之逆相HPLC被單離為白色固體(30.75毫克，52.3%產率)，M＋H＝421.31。
實例628
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸
步驟1：3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯
將(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－氯化銨(52.4毫克，0.14毫莫耳)、3－(氯羰基)苯甲酸甲酯(33毫克，0.17毫莫耳)、THF(5毫升)及二異丙基乙胺(135毫克，1.1毫莫耳)在室溫下攪拌過夜。使反應物濃縮，而產物係使用預備之逆相HPLC被單離為白色固體。
步驟2：實例628 將3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸甲酯(49毫克，0.10毫莫耳)、MeOH(1毫升)及1N氫氧化鈉(0.6毫升)在室溫下攪拌4小時，然後以1N鹽酸(1毫升)酸化。將產物於二氯甲烷中萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生實例628，為白色固體(34.0毫克，72.0%產率)，M＋H＝473.27。
實例629
N1－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)間苯二甲醯胺
將(R)－3－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸(170毫克，0.35毫莫耳)、DMF(5毫升)、HOBT(52毫克，0.38毫莫耳)、EDC(108毫克，0.70毫莫耳)及DIPEA(136毫克，1.0毫莫耳)在室溫下攪拌。添加氯化銨(8毫克，0.13毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜。產物係經由預備之逆相HPLC直接單離，獲得實例629(19.0毫克，73.3%產率)，為白色固體，M＋H＝486.25。
實例630
2－(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲醯胺基)醋酸
步驟1：2－(3－((R)－1－((S)－4－(－4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲醯胺基)醋酸乙酯
將(R)－3－(1－(4－(4－氯苯基)－4－羥基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲酸(30.5毫克，0.06毫莫耳)、氯仿(1毫升)、HOBT(9毫克，0.06毫莫耳)、EDC(20毫克，0.13毫莫耳)、胺基醋酸乙酯鹽酸鹽及DIPEA(32毫克，0.25毫莫耳)在室溫下攪拌18小時。使產物經由預備之逆相HPLC直接純化。
步驟2：實例630 將2－(3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺甲醯基)苯甲醯胺基)醋酸乙酯在THF(0.5毫升)、MeOH(0.50毫升)及0.5毫升1N氫氧化鈉中，於室溫下攪拌過夜。以1N鹽酸(1毫升)使反應物酸化，並將產物於二氯甲烷中萃取。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物經由預備之逆相HPLC純化，而得實例630(3.4毫克，10.4%產率)，為白色固體。M＋H＝544.24.
實例631
3－乙醯胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
步驟1：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－硝基苯甲醯胺
將氯化3－硝基苯甲醯(112毫克，0.67毫莫耳)添加至(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(250毫克，0.668毫莫耳)與DIPEA(240微升，1.35毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之混合物內。將混合物於室溫下攪拌1小時。以NaHCO3 水溶液使反應淬滅，以二氯甲烷萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式管柱純化，使用己烷中之30% EtOAc作為溶離劑，獲得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－硝基苯甲醯胺(287毫克)，為黃色固體。
步驟2：3－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－硝基苯甲醯胺(287毫克)在甲醇(10毫升)中之溶液內，添加Pd/C(5%，10%毫莫耳)。將混合物脫氣，並裝填氫，歷經3小時。過濾反應物，並以甲醇，接著以EtOAc沖洗。使濾液濃縮，獲得3－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺與3－胺基－N－((R)－1－((S)－4－羥基－3,3－二甲基－4－苯基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺之混合物(213毫克)。
步驟3：實例631 於得自步驟2之3－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(30毫克，0.068毫莫耳)在二氯甲烷(0.5毫升)中之混合物內，添加氯化乙醯(15微升)與DIPEA(15微升)。將混合物於室溫下攪拌1小時，並濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例631(12毫克)，為黃色固體。MS實測值500.2(M＋).
實例632
6－乙醯胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)甲基吡啶醯胺TFA鹽
步驟1：6－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)甲基吡啶醯胺
於6－胺基吡啶羧酸(33毫克，0.24毫莫耳)在DMF(2毫升)中之懸浮液內，添加EDC(45.9毫克，0.24毫莫耳)、HOBT(32.3毫克，0.24毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，然後添加DIPEA(0.083毫升，0.48毫莫耳)與(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(90毫克，0.239毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。以NaHCO3 (水溶液)使反應淬滅，並於室溫下攪拌1小時，藉EtOAc萃取，以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中濃縮後，將殘留物以CH2 Cl2 研製，並過濾，獲得黃色固體，為6－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)甲基吡啶醯胺(86毫克，0.187毫莫耳，78%產率)。
步驟2：實例632 於6－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)甲基吡啶醯胺(18毫克，0.039毫莫耳)與DIPEA(7.50微升，0.043毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之混合物內，添加氯化乙醯(3.08毫克，0.039毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時，濃縮，並藉預備之HPLC純化。使含有產物之溶離份濃縮，並凍乾，獲得實例632(11毫克，0.022毫莫耳，56%產率)，為白色TFA鹽。MS實測值501.2(M＋)
實例633
4－氯－N－((2R,3S)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基戊烷－2－基)苯甲醯胺
步驟1：(2R,3S)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基戊烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯
使(2R,3S)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－3－甲基戊酸(197毫克，0.85毫莫耳)、EDC(162毫克，0.85毫莫耳)、HOBT(115毫克，0.85毫莫耳)溶於氯仿(10毫升)中。添加DIPEA(0.15毫升，0.85毫莫耳)與(S)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－醇(200毫克，0.834毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時，以二氯甲烷稀釋，並以NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(2R,3S)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基戊烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯(327毫克)，為黃色固體。
步驟2：(2R,3S)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮三氟醋酸
將TFA(0.5毫升)添加至胺基甲酸4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基戊烷－2－基酯(327毫克)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，並將混合物於室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，並使殘留物在真空中乾燥過夜，以提供(2R,3S)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮三氟醋酸，為淡褐色油。
步驟3：實例633 於(2R,3S)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基戊烷－1－酮三氟醋酸(35毫克，0.1毫莫耳)在二氯甲烷(0.5毫升)中之溶液內，添加DIPEA(44微升，0.25毫莫耳)與氯化4－氯基苯甲醯(26毫克，0.15毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，並濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例633(14毫克，29%產率)。MS實測值491.2(M＋H).
實例634
4－氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－4－氰基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
於(R)－4－胺基－5－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－5－酮基戊醯胺(25毫克，0.068毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中之溶液內，添加DIPEA(30微升，0.17毫莫耳)與氯化4－氯基苯甲醯(17毫克，0.1毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時，並濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例634(15毫克，45%產率)。MS實測值488.2(M＋).
實例635
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(2－(二甲胺基)乙醯胺基)苯甲醯胺
於2－(二甲胺基)醋酸(6.2毫克，0.06毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之溶液內，添加HOBT(8.1毫克，0.06毫莫耳)、EDC(12毫克，0.06毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時，然後添加3－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(25毫克，0.055毫莫耳)。接著，將混合物於室溫下攪拌2小時，並經由預備之HPLC純化，獲得實例635(16毫克，54%產率)。MS實測值543.3(M＋).
實例636A與636B
胺基甲酸(S)－1－((R)－2－(3－胺基苯甲醯胺基)－3－甲基丁醯基)－4－(4－氯苯基)－3,3－二甲基六氫吡啶－4－基酯與N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－脲基苯甲醯胺
於3－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺(23毫克，0.05毫莫耳)在HOAc(0.5毫升)中之溶液內，添加NaOCN(4毫克，6毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌3小時，然後濃縮。將殘留物添加NaHCO3 水溶液，並於EtOAc中萃取。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物經由HPLC純化，獲得實例636A(6毫克)，MS實測值501.2(M＋H)，與實例636B(4毫克)，MS實測值500.3(M＋)。
實例637
(R)－N－(1－(4－(4－氯苯基)－4－氰基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)苯甲醯胺
步驟1：(R)－1－(2－胺基－3－甲基丁醯基)－4－(4－氯苯基)六氫吡啶－4－羧酸甲酯TFA鹽
於(S)－3－(第三－丁氧羰基胺基)－4－甲基戊酸(279毫克，1.21毫莫耳)在CHCl3 (5毫升)中之溶液內，添加EDC(231毫克，1.205毫莫耳)、HOBT(0.219毫升，1.21毫莫耳)及4－(4－氯苯基)六氫吡啶－4－羧酸甲酯(279毫克)。將混合物於室溫下攪拌過夜。以NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並藉CH2 Cl2 萃取。將有機萃液以0.5N HCl、鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得黃色油。使此油溶於CH2 Cl2 (3毫升)中，並添加TFA(1毫升)。將混合物於室溫下攪拌3小時，及濃縮，而得(R)－1－(2－胺基－3－甲基丁醯基)－4－(4－氯苯基)六氫吡啶－4－羧酸甲酯TFA鹽(432毫克，0.960毫莫耳，88%產率)。
步驟2：(R)－1－(2－苯甲醯胺基－3－甲基丁醯基)－4－(4－氯苯基)六氫吡啶－4－羧酸甲酯
於(R)－1－(2－胺基－3－甲基丁醯基)－4－(4－氯苯基)六氫吡啶－4－羧酸甲酯(396毫克，1.123毫莫耳)與氯化苯甲醯(0.139毫升，1.2毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.401毫升，2.3毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時。以NaHCO3 (水溶液)使反應淬滅，以二氯甲烷萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經由管柱層析(20% EtOAc/庚烷)純化，獲得(R)－1－(2－苯甲醯胺基－3－甲基丁醯基)－4－(4－氯苯基)六氫吡啶－4－羧酸甲酯(467毫克，91%產率)，為黃色固體。
步驟3：
於(R)－1－(2－苯甲醯胺基－3－甲基丁醯基)－4－(4－氯苯基)六氫吡啶－4－羧酸甲酯(467毫克，0.99毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，添加NaOH水溶液(625毫克，2.5毫莫耳，10%)。將混合物於室溫下攪拌4小時。以HCl(2N)使反應淬滅至pH＝3，於EtOAc中萃取，然後以Na2 SO4 脫水乾燥，而得所要之產物(451毫克，96%產率)，為黃色固體。
步驟4：
於步驟3之產物(20毫克，0.045毫莫耳)在DMF(200微升)中之溶液內，添加EDC(7.71毫克，0.050毫莫耳)與HOBT(6.71毫克，0.050毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌0.5小時，並添加NH4 OH水溶液(100微升)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，以水(2毫升)使反應淬滅，於室溫下攪拌0.5小時，並過濾，且藉預備之HPLC純化，而得所要之產物(10毫克，0.023毫莫耳，50.1%產率)。
步驟5：實例637 於步驟4之產物(30毫克，0.068毫莫耳)與吡啶(11微升，0.136毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液內，在0℃下，添加2,2,2－三氟醋酸酐(0.014毫升，0.102毫莫耳)。將混合物於0℃下攪拌2小時，然後在室溫下2小時。以NaHCO3 使反應淬滅，於EtOAc中萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例637(19毫克，0.045毫莫耳，66.0%產率)。MS實測值424.3(M＋).
實例638
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－乙氧基乙醯胺
於乙醇(2毫升)中，添加氫化鈉(14.4毫克，0.36毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後，將混合物添加2－氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺(30毫克，0.072毫莫耳)，接著在120℃下加熱30分鐘。濃縮反應物，並藉預備之HPLC純化，獲得實例638(18毫克，59%產率)。MS實測值425.2(M＋)
實例639
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－(1H－吡唑－1－基)乙醯胺
於2－氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺(30毫克，0.072毫莫耳)與1H－吡唑(50微升)在乙腈(1毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (13.8毫克，0.1毫莫耳)。將反應物於120℃下加熱1小時，過濾，並藉預備之HPLC純化，獲得實例639(12毫克，38%產率)。MS實測值447.2(M＋)
實例640
2－乙醯胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺
於2－乙醯胺基醋酸(7.55毫克，0.064毫莫耳)在DMF(500微升)中之混合物內，添加HOBT(8.71毫克，0.064毫莫耳)與EDCI(12.38毫克，0.064毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，添加(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(22毫克，0.059毫莫耳)與DIPEA(11.21微升，0.064毫莫耳)，然後在室溫下攪拌2小時。使反應物藉預備之HPLC純化，獲得實例640(19毫克，0.043毫莫耳，74.0%產率)，為白色固體。MS實測值438.3(M＋)
實例641
5－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－1H－吡唑－3－羧酸乙酯
步驟1：N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)甲醯胺
於(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(111毫克，0.296毫莫耳)、2－氯基－4,6－二甲氧基－1,3,5－三(57.1毫克，0.325毫莫耳)、甲酸(0.012毫升0.325毫莫耳)及NMM(0.068毫升，0.62毫莫耳)、CH2 Cl2 (10毫升)之溶液中，添加DMAP(3.61毫克，0.03毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌3小時。過濾反應物，並將濾液以Na2 CO3 、0.5N HCl及鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)甲醯胺(76毫克，0.207毫莫耳，70.0%產率)。
步驟2：(R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－2－異氰基－3－甲基丁－1－酮
於N－((2S)－1－((4R)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基環己基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)甲醯胺(109毫克，0.298毫莫耳)與TEA(0.208毫升，1.490毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之混合物內，在0℃及N2 下，添加POCl3 (0.027毫升，0.298毫莫耳)。將混合物於0－5℃下攪拌3小時。以NaHCO3 (水溶液)使混合物淬滅，於CH2 Cl2 中萃取，並以Na2 SO4 脫水乾燥。於濃縮後，使粗製殘留物經由管柱層析(CH2 Cl2 )純化，獲得(2S)－1－((4R)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基環己基)－2－異氰基－3－甲基丁－1－酮(85毫克，0.244毫莫耳，82%產率)，為淡黃色油。
步驟3：實例641 於(2S)－1－((4R)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基環己基)－2－異氰基－3－甲基丁－1－酮(90毫克，0.26毫莫耳)與(Z)－2－(3－溴基－1－乙氧基－1－酮基亞丙－2－基)肼羧酸第三－丁酯(80毫克，0.26毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之混合物內，添加碳酸鈉(137毫克，1.29毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌18小時。以水使反應淬滅，於CH2 Cl2 中萃取，並使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使產物溶於CH2 Cl2 (2毫升)中，然後添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，並經由預備之HPLC純化，獲得實例641(6毫克，0.013毫莫耳，4.87%產率)，黃色固體。MS實測值477.2(M＋).
實例642
(R)－2－(4－((1H－吡唑－1－基)甲基)噻唑－2－基胺基)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮
於(R)－2－(4－(氯基甲基)噻唑－2－基胺基)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮(18毫克，0.04毫莫耳)在乙腈(1毫升)中之溶液內，添加1H－吡唑(5.21毫克，0.08毫莫耳)與碳酸鉀(10.6毫克，0.08毫莫耳)。將混合物於80℃下加熱1.5小時，然後冷卻。使粗製反應物經由預備之HPLC純化，獲得實例642(9毫克，0.018毫莫耳，46.9%產率)，為黃色固體。MS實測值502.2(M＋).
實例643
2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙烷磺酸
將2－氯－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺(40毫克，0.096毫莫耳)與亞硫酸鈉(60.7毫克，0.482毫莫耳)在EtOH與水中之混合物，於120℃下加熱1小時。過濾混合物，濃縮。經由預備之HPLC純化，獲得實例643(26毫克，0.056毫莫耳，58.6%產率)。MS實測值461.2(M＋).
實例644
於6－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)甲基吡啶醯胺(18毫克，0.039毫莫耳)與DIPEA(10.23微升，0.059毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之混合物內，添加甲烷磺酸酐(10.25毫克，0.059毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌3小時。使混合物濃縮，並藉預備之HPLC純化，獲得實例644(6毫克，0.011毫莫耳，28.5%產率)，為TFA鹽。MS實測值537.2(M＋).
實例645
3－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－3－酮基丙基胺基甲酸甲酯
於3－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)丙醯胺(20毫克，0.049毫莫耳)與DIPEA(0.021毫升，0.122毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之混合物內，添加碳氯酸甲酯(6.9毫克，0.073毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例645(15毫克，0.032毫莫耳，65.7%產率)，為白色固體。MS實測值468.2(M＋H).
實例646
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－3－(3－異丙基脲基)丙醯胺
於3－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)丙醯胺(20毫克，0.049毫莫耳)與DIPEA(0.021毫升，0.122毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.5毫升)中之混合物內，添加2－異氰酸基丙烷(2.076毫克，0.024毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例646(21毫克，0.042毫莫耳，87%產率)，為白色固體。MS實測值495.3(M＋).
實例647
2－(1H－苯并[d]咪唑－2－基胺基)－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺TFA
於2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺TFA(30毫克，0.059毫莫耳)與2－溴基－1H－苯并[d]咪唑(11.6毫克，0.07毫莫耳)在MeOH(1毫升)中之混合物內，添加DIPEA(0.011毫升，0.07毫莫耳)。將混合物於150℃下加熱1小時，冷卻，並濃縮。使粗製殘留物經由預備之HPLC純化，獲得實例647(12毫克，0.023毫莫耳，39.8%產率)，為灰白色固體。MS實測值512.3(M＋).
實例648
N－(2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－2－酮基乙基)環戊烷羧醯胺
使環戊烷羧酸(7.61毫克，0.067毫莫耳)、HOBT(9.01毫克，0.067毫莫耳)及EDCI(12.80毫克，0.067毫莫耳)溶於DMF(0.3毫升)中。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，然後添加2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)乙醯胺TFA(34毫克，0.067毫莫耳)與DIPEA(0.014毫升，0.080毫莫耳)。將混合物攪拌2小時，濃縮，並經由預備之HPLC純化，獲得實例648(9毫克，0.018毫莫耳，27.4%產率)。MS實測值492.2(M＋).
實例649
2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－5－羧酸
於2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－5－羧酸甲酯(65毫克，0.135毫莫耳)在THF(1毫升)與MeOH(1毫升)中之溶液內，添加氫氧化鈉(108毫克，0.271毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌18小時，然後以1N HCl中和。過濾所形成之固體，並以水沖洗，獲得實例649(60毫克，0.129毫莫耳，95%產率)。MS實測值466.2(M＋).
實例650
2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)－N－異丙基噻唑－5－羧醯胺
使2－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基)噻唑－5－羧酸(20毫克，0.043毫莫耳)、HOBT(5.80毫克，0.043毫莫耳)及EDCI(10.71毫克，0.056毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (0.5毫升)中。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，並添加異丙胺(3.04毫克，0.052毫莫耳)與DIPEA(9.70微升，0.056毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例650(12毫克，0.024毫莫耳，55.1%產率)，為灰白色固體。MS實測值507.2(M＋).
實例651
N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)－2－(環戊烷羧醯胺基) 唑－4－羧醯胺
步驟1：2－胺基 唑－4－羧酸鈉
於2－胺基唑－4－羧酸乙酯(1.56克，9.99毫莫耳)在THF(4毫升)與MeOH(4毫升)中之溶液內，添加氫氧化鈉(8.0克，20毫莫耳，10%)水溶液。將反應物在室溫下攪拌18小時，然後，以4N HCl使反應淬滅至pH＝3。濃縮水溶液，獲得黃色固體，為混合之酸與鹽。將混合物以EtOAc與MeOH洗滌，並收集濾液，及濃縮，而得2－胺基唑－4－羧酸鈉，為黃色固體。
步驟2：2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基) 唑－4－羧醯胺
使2－胺基唑－4－羧酸鈉(75毫克，0.500毫莫耳)、HOBT(67.5毫克，0.500毫莫耳)及EDCI(96毫克，0.500毫莫耳)溶於DMF(0.5毫升)中。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，然後添加(R)－2－胺基－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基丁－1－酮鹽酸鹽(188毫克，0.500毫莫耳)，及進一步攪拌2小時。以水使反應淬滅，並於室溫下攪拌2小時。過濾固體，並以水沖洗，獲得2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)唑－4－羧醯胺(169毫克，0.376毫莫耳，75%產率)。
步驟3：實例651 於2－胺基－N－((R)－1－((S)－4－(4－氯苯基)－4－羥基－3,3－二甲基六氫吡啶－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)唑－4－羧醯胺(20毫克，0.045毫莫耳)與DIPEA(7.75微升，0.045毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液內，添加氯化環戊碳醯(11.8毫克，0.09毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時，並濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例651(9毫克，0.017毫莫耳，37.1%產率)。MS實測值545.2(M＋).
如下表21中所述之實例係按關於製備上述實例所述之類似方式製成。含有羧酸官能基之實例係按照一般熟諳此藝者已知之標準鹼金屬基本程序製備，以提供其相應之酯類。
應注意的是，所進行之實例雖然是本發明之說明例，但並未以相繼順序，且有些實例編號可能遺漏。
利用性
一般而言，本發明之化合物，譬如揭示於前述實例中之特定化合物，已被証實係為趨化因子受體活性之調節劑，在相當於或更有效地於20 μM，較佳為10 μM，更佳為5 μM之濃度下。藉由在此等濃度下顯示活性，預期本發明化合物可用於治療與趨化因子及其同源受體有關聯之人類疾病。功效可被計算而得，並以無論是抑制常數(Ki值)或以IC50 值表示，且參考採用下文所述之檢測系統所度量之活性。
MIP－1 α結合至人類THP－1細胞之拮抗作用
(Yoshimura等人,J.Immunol .,1990,145,292) 本發明之化合物在此處所述之MIP－1 α結合至人類THP－1細胞之拮抗作用中，係具有活性。
將微孔濾器板(# MABVN1250)以100微升結合緩衝劑(0.5%牛血清白蛋白；20 mM HEPES緩衝劑及5 mM氯化鎂，在RPMI 1640培養基中)，在室溫下處理三十分鐘。為度量結合作用，將50微升結合緩衝劑，使用或未使用已知濃度之化合物，與50微升125 －I標識之人類MIP－1 α(以獲得最後濃度為150 pM放射配位體)及含有5x105 個細胞之50微升結合緩衝劑合併。用於此種結合檢測之細胞，可包括會表現內源CCR1受體之THP－1細胞系，或藉由Ficoll－Hypaque梯度離心所單離之人類末梢血液單核細胞，或人類單細胞(Weiner等人,J.Immunol.Methods, 1980 ,36 ,89)。將化合物、細胞及放射配位體之混合物在室溫下培養三十分鐘。將板置於真空歧管上，施加真空，及將板以含有0.5M NaCl之結合緩衝劑洗滌三次。將塑膠邊緣自板移除，使板風乾，將井穿孔及計數。結合作用之抑制百分比，係使用任何競爭化合物不存在下所獲得之總計數，及藉由添加100 nM MIP－1 α替代待測化合物所測得之背景結合，計算而得。
MIP－1 α－所引致鈣流入量之拮抗作用
(Sullivan等人,Methods Mol.Biol. ,114,125－133(1999) 本發明化合物在此處所述之MIP－1 α－所引致鈣流入量檢測之拮抗作用中，係具有活性。
鈣移動係使用螢光Ca2＋ 指示劑染料Fluo－3度量。所使用之細胞可包括會表現內源CCR1受體之細胞系，譬如單Mac－6細胞與THP－1細胞，或按Weiner等人,J.Immunol.Methods ,36,89－97(1980)所述經單離之剛獲得之人類單細胞。使細胞在8 x 105 個細胞/毫升下，於含有0.1%牛血清白蛋白、20 mM HEPES緩衝劑、5 mM葡萄糖、1%牛胎兒血清、4 μM fluo－3 AM及2.5 mM羧苯磺胺之磷酸鹽緩衝之鹽水中，在37℃下培養60分鐘。在含有0.1%牛血清白蛋白、20 mM HEPES、5 mM葡萄糖及2.5 mM羧苯磺胺之磷酸鹽緩衝之鹽水中洗滌三次之後，使此等細胞再懸浮於含有0.5%牛血清白蛋白、20 mM HEPES及2.5 mM羧苯磺胺之磷酸鹽緩衝之鹽水中，於最後濃度2－4 x 106 個細胞/毫升下。將細胞覆蓋於96－井黑色壁微板(100微升/井)中，並使板在200 x克下離心5分鐘。將不同等級濃度之化合物添加至井(50微升/井)中，並於5分鐘後，添加50微升/井之MIP－1 α，以獲得最後濃度為10 nM。鈣移動係在添加配位體後立即發生，且使用螢光成像板讀取器，利用氬雷射(488毫微米)偵測。度量細胞結合之螢光達3分鐘(對前90秒為每秒鐘，而對隨後90秒為每10秒鐘)。數據係以任意螢光單位產生，而對各井之螢光改變，係以最高－最低差別測得。化合物依存性之抑制係相對於單獨MIP－1 α之回應計算而得。
MIP－1 α所引致THP－1細胞向化性之拮抗作用
本發明化合物在此處所述之MIP－1 α－所引致THP－1細胞向化性檢測之拮抗作用中，係具有活性。
使BD Falcon HTX Fluoroblok 96－多井插入系統板(8微米，目錄#351164)於37℃培養器中溫熱。於離心分離後，使THP－1細胞(每板1.5 x 107 個細胞)再懸浮於1毫升RPMI 1640培養基(未使用酚紅)中。將5微升1毫克/毫升鈣黃綠素－AM(Molecular Probes目錄#C－3100)添加至細胞懸浮液中。於溫和地混合後，將細胞在37℃下培養30分鐘。添加14毫升RPMI 1640(具有0.1% BSA)，並使細胞在1300 rpm下離心5分鐘。使丸粒再懸浮於7.5毫升預熱之RPMI 1640(具有0.1% BSA)中。亦使人類MIP－1 α之20 nM溶液在37℃下溫熱。將化合物在RPMI 1640中稀釋，以獲得最後值兩倍之濃度。使THP－1細胞懸浮液與20 nM MIP－1 α溶液以1：1混合於具有經預熱RPMI之聚丙烯管件中，具有或未具有待測化合物之稀釋液。此等混合物係在37℃管件溫熱器中溫熱。將50微升細胞懸浮液＋化合物添加至各插入井中。將225微升MIP－1 α＋化合物添加至BD－Falcon Fluoroblok之下方儲器中。將Fluoroblok板置於37℃培養器中，培養60分鐘，並在Cytofluor II螢光多井板讀取器(PerSeptive Biosystems公司)中，於激發波長在485毫微米下，而偵測波長在530毫微米下之儀器設定下讀取。數據係以任意螢光單位產生，而關於各井之螢光變化係以最高－背景差別測得。化合物依存性之抑制係相對於單獨MIP－1 α之回應計算而得。
哺乳動物趨化因子受體係提供用於干擾或促進哺乳動物中免疫細胞功能之標的，譬如人類。會抑制或促進趨化因子受體功能之化合物，係特別可用於調節免疫細胞功能，以提供治療目的。
因此，本發明係針對可用於預防及/或治療極多種炎性、傳染性及免疫調節病症與疾病之化合物，該病症與疾病包括氣喘與過敏性疾病，被致病微生物(其藉由定義係包括病毒)感染，以及自身免疫病理學疾病，譬如風濕性關節炎與動脈粥瘤硬化。
例如，會抑制哺乳動物趨化因子受體(例如人類趨化因子受體)之一或多種功能之本發明化合物，可被投予，以抑制(意即降低或防止)發炎或傳染病。結果，一或多種炎性過程，譬如白血球遊出、黏連、向化性、胞裂外排(例如酵素、組織胺之胞裂外排)或炎性介體釋出，均被抑制。
同樣地，會促進哺乳動物趨化因子受體(例如人類趨化因子)之一或多種功能之本發明化合物，係被投予以刺激(誘發或增強)免疫或炎性回應，譬如白血球遊出、黏連、向化性、胞裂外排(例如酵素、組織胺之胞裂外排)或炎性介體釋出，而造成炎性過程之有利刺激。例如，可添補嗜伊紅體，以對抗寄生感染。此外，前述炎性、過敏性及自身免疫疾病之治療，亦可被涵蓋於本發明之化合物中，其會促進哺乳動物趨化因子受體之一或多種功能，若吾人意欲傳輸足量化合物，經過引致趨化因子受體內部化作用，或以會造成細胞潛移之方向錯誤之方式傳輸化合物，以造成細胞上之受體表現之損失時。
除了靈長類動物譬如人類之外，多種其他哺乳動物可根據本發明之方法進行治療。例如，哺乳動物，包括但不限於乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、天竺鼠、大白鼠，或其他牛、羊、馬、犬、貓科動物、齧齒動物或老鼠物種，均可治療。但是，此方法亦可實施在其他物種上，譬如鳥類物種。在上述方法中治療之病患，係為想要在其中調節趨化因子受體活性之雄性或雌性哺乳動物。於本文中使用之"調節"係意欲涵蓋拮抗作用、催動作用、部份拮抗作用及/或部份催動作用。
可以趨化因子受體功能抑制劑治療之人類或其他物種之疾病或症狀，包括但不限於：炎性或過敏性疾病與症狀，包括呼吸過敏性疾病，譬如氣喘、過敏性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜伊紅蜂窠纖炎(例如Well氏徵候簇)、嗜伊紅肺炎(例如Loeffler氏徵候簇、慢性嗜伊紅肺炎)、嗜伊紅筋膜炎(例如Shulman氏徵候簇)、延遲型過敏性、組織間隙肺臟疾病(ILD)(例如自發性肺纖維變性或與ILD有關聯之風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、關節黏連脊椎炎、系統硬化、Sjogren氏徵候簇、多肌炎或皮肌炎)；全身過敏或過敏性回應、藥物過敏反應(例如對青霉素頭、孢菌素類)、由於攝食受污染色胺酸所致之嗜伊紅血球過多－肌痛徵候簇、昆蟲螫傷過敏反應；自身免疫疾病，譬如風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、重症肌無力、幼年開始型糖尿病；絲球體性腎炎、自身免疫橋本氏病、Behcet氏疾病；移植排斥(例如在移植時)，包括同種移植排斥或移植物－對－宿主疾病；炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T－細胞所媒介之牛皮癬)，與炎性皮膚病，譬如皮炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎(例如壞死性、皮膚及過敏性脈管炎)；嗜伊紅肌炎、嗜伊紅筋膜炎；伴隨著皮膚或器官之白血球浸入之癌症。其中不想要之炎性回應欲被抑制之其他疾病或症狀，可經治療，其包括但不限於再灌注傷害、動脈粥瘤硬化、某些血液學惡性病症、細胞活素所引致之毒性(例如敗血性休克、內毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。人類或其他物種中可以趨化因子受體功能抑制劑治療之傳染性疾病或症狀，包括但不限於HIV。
可以趨化因子受體功能之促進劑治療之人類或其他物種之疾病或症狀，係包括但不限於：免疫壓抑，譬如在具有免疫不全徵候簇之個體中，譬如AIDS或其他病毒感染，接受放射療法、化學療法、關於自身免疫疾病之療法或藥物療法(例如皮質類固醇療法)之個體中，其會造成免疫壓抑；由於先天性缺乏受體功能或其他原因所致之免疫壓抑；及感染疾病，譬如寄生疾病，包括但不限於蠕蟲感染，譬如線蟲(圓形蟲)；(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病)；吸蟲(血吸蟲)(血吸蟲病、分枝睪蟲病)、縧蟲(帶蟲)(胞蟲病、肥胖縧蟲病、囊尾幼蟲病)；內臟蠕蟲、內臟游走性幼蟲(例如弓蛔蟲屬)、嗜伊紅胃腸炎(例如異尖屬、Phocanema屬)、皮膚游走性幼蟲(巴西鉤蟲、犬鉤蟲)。因此，本發明化合物可用於預防與治療極多種炎性、感染及免疫調節病症與疾病。
此外，前述炎性、過敏性及自身免疫疾病之治療，亦可被涵蓋於趨化因子受體功能之促進劑中，若吾人意欲涵蓋傳輸足量化合物，經過引致趨化因子受體內部化作用，或以會造成細胞潛移之方向錯誤之方式傳輸化合物，以造成細胞上受體表現之損失時。
於另一方面，本發明可用以評估G蛋白質偶合受體之推斷專一催動劑或拮抗劑。本發明係針對利用此等化合物在關於會調節趨化因子受體活性之化合物之篩選檢測之製備與實施上。再者，本發明化合物可用於確立或測定其他化合物對趨化因子受體之結合位置，例如在一檢測中藉由競爭性抑制或作為參考物，以將其已知活性與具有未知活性之化合物作比較。當發展出新檢測或擬案時，根據本發明之化合物可用以測試其有效性。明確言之，此種化合物可被提供於市售套件中，例如供使用於涉及前述疾病之醫藥研究上。本發明化合物亦可用於評估趨化因子受體之推斷專一調節劑。此外，吾人可利用本發明之化合物，以檢驗不被認為是趨化因子受體之G蛋白質偶合受體之專一性，無論是藉由充作不會結合化合物之實例，或作為在可幫助界定交互作用特定位置之受體上具有活性之化合物之結構變型。
本發明化合物係用以治療或預防病症，選自風濕性關節炎、骨關節炎、敗血性休克、動脈粥瘤硬化、動脈瘤、熱病、心與血管作用、血液流動性休克、敗血病徵候簇、絕血再灌注後之傷害、瘧疾、克隆氏病、炎性腸疾病、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、鬱血性心衰竭、纖維變性疾病、惡病質、移植排斥、自身免疫疾病、皮膚炎性疾病、多發性硬化、輻射傷害、氧過多肺胞傷害、HIV、HIV痴呆症、非胰島素依賴性糖尿病、氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、自發性肺纖維變性、大泡型類天疱瘡、蠕蟲寄生感染、過敏性結腸炎、濕疹、結合膜炎、移植、家族性嗜伊紅血球過多、嗜伊紅蜂窠纖炎、嗜伊紅肺炎、嗜伊紅筋膜炎、嗜伊紅胃腸炎、藥物引致之嗜伊紅血球過多、膽囊纖維變性、Churg－strauss徵候簇、淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、結腸癌、Felty氏徵候簇、結節病、葡萄膜炎、阿耳滋海默氏病、絲球體性腎炎及系統性紅斑狼瘡。
於另一方面，此等化合物係用以治療或預防炎性病症，選自風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥瘤硬化、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆氏病、炎性腸疾病、牛皮癬、鬱血性心衰竭、多發性硬化、自身免疫疾病、皮膚炎性疾病。
於另一方面，此等化合物係用以治療或預防炎性病症，選自風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥瘤硬化、克隆氏病、炎性腸疾病及多發性硬化。
合併治療以預防與治療炎性、傳染性及免疫調節病症與疾病，包括氣喘與過敏性疾病，以及自身免疫病理學疾病，譬如風濕性關節炎與動脈粥瘤硬化，及上文所指出之病理學疾病，係藉由本發明化合物與其他已知供此種利用之化合物之組合作說明。例如，在發炎之治療或預防上，本發明化合物可併用消炎或止痛劑，譬如阿片製劑催動劑、脂肪氧化酶抑制劑、環氧化酶－2抑制劑、間白血球活素抑制劑(譬如間白血球活素－1抑制劑)、腫瘤壞死因子抑制劑、NMDA拮抗劑、氧化氮之抑制劑或氧化氮合成之抑制劑、非類固醇消炎劑、磷酸二酯酶抑制劑或細胞活素抑制用消炎劑，例如併用以下化合物，譬如乙醯胺吩(acetaminophen)、阿斯匹靈、可待因、芬塔諾(fentaynl)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、吲哚美薩辛(indomethacin)、酮洛拉克(ketorolac)、嗎啡、那丙新(naproxen)、非那西汀(phenacetin)、吡氧胺(piroxicam)、類固醇止痛劑、磺非塔尼(sufentanyl)、山林達克(sunlindac)、干擾素α等。同樣地，本發明化合物可伴隨以下藥物一起投藥，疼痛舒解劑；強化劑，譬如咖啡鹼、H2－拮抗劑、聚二甲矽氧烷、氫氧化鋁或鎂；解除充血劑，譬如苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、氧基美塔唑啉(oxymetazoline)、麻黃鹼、萘唑啉(naphazoline)、丁苄唑啉、氫化去氧麻黃鹼或左旋脫氧－麻黃鹼；及鎮咳藥，譬如可待因、二氫可待因酮、咳米吩(caramiphen)、卡貝他戊烷(carbetapentane)或右旋美索吩(dextramethorphan)；利尿劑；及鎮靜或非鎮靜抗組織胺藥。同樣地，本發明化合物可併用其他藥物，此藥物係用於治療/預防/壓抑或改善本發明化合物對其有用之疾病或症狀。此種其他藥物可藉由其常用途徑及量，與本發明化合物同時或相繼地投藥。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，可使用除了本發明化合物以外含有此種其他藥物之醫藥組合物。因此，本發明之醫藥組合物，係包括除了本發明化合物以外亦含有一或多種其他活性成份者。
可與本發明化合物併用之其他活性成份之實例，無論是個別或在相同醫藥組合物中投藥，係包括但不限於：(a)整合素拮抗劑，譬如供選擇素ICAM與VLA－4使用者；(b)類固醇類，譬如貝可美塞松、甲基氫化潑尼松、β－美塞松、潑尼松、地塞米松及氫基可體松；(c)免疫抑制劑，譬如環孢素、塔可利馬斯(tacrolimus)、雷帕黴素及其他FK－506型免疫抑制劑；(d)抗組織胺類(H1－組織胺拮抗劑)，譬如溴吩尼拉明(bromopheniramine)、氯吩尼拉明(chlorpheniramine)、地氯吩尼拉明(dexchlorpheniramine)、三普利定(triprolidine)、克列馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯基吡拉林(diphenylpyraline)、吡甲胺(tripelennamine)、羥(hydroxyzine)、甲二拉(methdilazine)、異丙(promethazine)、異丁(trimeprazine)、氮塔丁(azatadine)、西普洛庚汀(cyproheptadine)、安他唑啉、吩尼拉明新安替根、阿斯特米唑(astemizole)、特菲那定(terfenadine)、羅拉他汀(loratadin)、西替利(cetirizine)、非克索吩拿定(fexofenadine)、脫乙氧羰基羅拉他汀等；(e)非類固醇抗氣喘劑，譬如b2－催動劑(間羥特丁腎上腺素、間丙特瑞醇(metaproterenol)、芬忒醇、新異丙腎上腺素、阿布特拉(albuteral)、必托特醇(bitolterol)及吡丁特醇(pirbuterol))、茶鹼、色甘酸鈉、阿托品、溴化依普拉搓品(ipratropium bromide)、白三烯素拮抗劑(雜呋路卡斯特(zafirlukast)、蒙帖路卡斯特(montelukast)、普朗路卡斯特(pranlukast)、衣拉路卡斯特(iralukast)、波畢路卡斯特(pobilukast)、SKB－102,203)、白三烯素生物合成抑制劑(吉留通(zileuton)、BAY－1005)；(f)非類固醇消炎劑(NSAID)，譬如丙酸衍生物(阿米諾丙吩、苯薩丙吩(benxaprofen)、布可洛西酸、卡丙吩、聯苯丁酮酸、菲諾丙吩(fenoprofen)、弗丙吩(fluprofen)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸(ibuprofen)、吲哚丙吩(indoprofen)、酮基丙吩(ketoprofen)、米羅丙吩(miroprofen)、那丙新(naproxen)、普羅辛(oxaprozin)、吡丙吩、普南丙吩(pranoprofen)、蘇丙吩(suprofen)、提普若吩克酸(tiaprofenic acid)及提氧丙吩)，醋酸衍生物(吲哚美薩辛(indomethacin)、阿謝美塔辛(acemetacin)、阿可洛吩拿克(alclofenac)、克利達拿克(clidanac)、二可吩拿克(diclofenac)、吩可吩拿克、氯苯噻唑乙酸、吩提查克(fentiazac)、氟若吩拿克、對異丁基苯乙酸、異克西百克(isoxepac)、皮拿克(oxpinac)、沙林達克(sulindac)、提品拿克、四苯醯吡咯乙酸(tolmetin)、紀多美塔辛及周美皮克(zomepirac))，滅酸衍生物(氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼滅酸及甲苯滅酸)，聯苯基羧酸衍生物(二氟苯柳酸與氟吩尼索(flufenisal))，氧胺類(oxicams)(異氧胺(isoxicam)、吡氧胺(piroxicam)、蘇氧胺(sudoxicam)及天氧胺(tenoxicam))，柳酸酯類(乙醯柳酸、硫酸沙(sulfasalazine))，及吡唑哢類(炎爽痛、苄間戊二烯酮、戊烯保泰松、莫非布塔宗(mofebutazone)、氧基苯基保泰松、苯基保泰松)；(g)環氧化酶－2(COX－2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶型IV(PDE－IV)抑制劑；(i)趨化因子受體之其他拮抗劑；(j)膽固醇降低劑，譬如HMG－COA還原酶抑制劑(洛伐制菌素(lovastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)及普拉伐制菌素(pravastatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、阿托伐制菌素(atorvsatatin)及其他制菌素)，多價螯合劑(消膽胺與可列斯替保(colestipol))，尼可同(nicotonic)酸，非諾纖酸衍生物(傑非布洛吉(gemfibrozil)、可洛纖(clofibrat)、非諾纖酸酯(fenofibrate)及苯雜纖酸酯(benzafibrate))，及普洛布可(probucol)；(k)抗糖尿病劑，譬如胰島素、磺醯基服類、雙縮胍(二甲雙胍)、a－配醣酶抑制劑(阿卡糖(acarbose))及葛塔宗(glitazone)類(卓葛塔宗(troglitazone)與皮歐葛塔宗(pioglitazone))；(l)干擾素製劑(干擾素α－2a、干擾素－2B、干擾素α－N3、干擾素β－1a、干擾素β－1b、干擾素γ－1b)；(m)抗病毒化合物，譬如依發伯恩姿(efavirenz)、聶伯拉平(nevirapine)、因地那伯(indinavir)、建西可洛伯(ganciclovir)、拉米五定(lamivudine)、發西可若伯(famciclovir)及佳西塔賓(zalcitabine)；(o)其他化合物，譬如5－胺基柳酸及其前體藥物，抗代謝物，譬如硝基脒唑硫嘌呤與6－巰基嘌呤，及細胞毒性癌症化學治療劑。本發明化合物對第二種活性成份之重量比，可以改變，且係依各成份之有效劑量而定。
通常，係使用每一種之有效劑量。因此，例如，當本發明化合物與NSAID併用時，本發明化合物對NSAID之重量比，一般範圍係為約1000：1至約1：1000，或者為約200：1至約1：200。本發明化合物與其他活性成份之組合，通常亦在前述範圍內，但在各情況中，應使用各活性成份之有效劑量。
此等化合物係以治療上有效量投予哺乳動物。所謂"治療上有效量"亦指本發明化合物當單獨或併用另一種治療劑對哺乳動物投藥時，有效預防或改善血栓性插塞疾病狀態或該疾病進展之量。
劑量與配方
本發明化合物可以口服劑型投藥，譬如片劑、膠囊(其每一個均包含持續釋出或按時釋出配方)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳化液。其亦可以靜脈內(大丸劑或灌注)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投藥，全部均使用一般熟諳醫藥技藝者所習知之劑型。其可單獨投藥，但一般係與醫藥載劑一起投藥，根據所選定之投藥途徑及標準醫藥實務作選擇。
本發明化合物之劑量服法，當然係依已知因素而改變，譬如特定藥劑之藥效特性及其投藥模式與途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫療症狀及體重；病徵之性質與程度；共同治療之種類；治療頻率；投藥途徑，病人之腎與肝功能，及所要之作用。醫師或獸醫可決定及開立所需要藥物之有效量，以預防、抗衡或遏制血栓性插塞病症之發展。
以下述作為一般指引，各活性成份之每日口服劑量，當用於所指示之作用時，其範圍係在約0.001至1000毫克/公斤體重之間，較佳係在每天約0.01至100毫克/公斤體重之間，或者在約1.0至20毫克/公斤/天之間。靜脈內方式之最佳劑量範圍，在恒定速率灌注期間，係從約1至約10毫克/公斤/分鐘。本發明化合物可以單一日服劑量投藥，或總日服劑量可以每日二、三或四次之分離劑量投藥。
本發明化合物可以鼻內形式，經由局部使用適當鼻內媒劑，或經由經皮途徑，使用經皮之皮膚貼藥投藥。當以經皮傳輸系統形式投藥時，劑量投藥在整個劑量服法中，當然是連續的，而非間歇性的。
此等化合物典型上係在與適當醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(於本文中總稱為醫藥載劑)混合下投藥，其係適當地針對所意欲之投藥形式作選擇，意即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等，並與習用醫藥實務一致。
例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，活性藥物成份可與口服、無毒性、藥學上可接受之惰性載劑合併，譬如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、花楸醇等；對於呈液體形式之口服投藥而言，口服藥物成份可與任何口服、無毒性藥學上可接受之惰性載劑合併，譬如乙醇、甘油、水等。再者，當想要或必要時，亦可將適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適當黏合劑包括澱粉、明膠，天然糖類，譬如葡萄糖或β－乳糖、玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在此等劑型中使用之潤滑劑，包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑係包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠等。
本發明化合物亦可以脂質體傳輸系統形式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。脂質體可製自多種磷脂類，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。
本發明化合物亦可與作為可成為標的藥物載體之可溶性聚合體偶合。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌喃共聚物、多羥基丙基甲基丙烯醯胺－酚、多羥基乙基天門冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯－聚離胺酸。再者，本發明化合物可偶合至可用於達成藥物受控釋出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε－己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基醯化物及水凝膠之經交聯或兩性嵌段共聚物。
適用於投藥之劑型(醫藥組合物)，每劑量單位可含有約1毫克至約100毫克活性成份。在此等醫藥組合物中，活性成份通常係以約0.5－95重量%之量存在，以組合物之總重量為基準。
明膠膠囊可含有活性成份與粉末狀載劑，譬如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。可使用類似稀釋劑，以製造壓縮片劑。片劑與膠囊可被製成持續釋出產物，以提供藥物之連續釋出，歷經數小時期間。壓縮片劑可經糖塗覆或薄膜塗覆，以掩蓋任何令人不愉快之味道及保護片劑隔離大氣，或經腸溶性物質塗覆，以在胃腸道中選擇性崩解。
供口服投藥之液體劑型，可含有著色與矯味劑，以增加病患接納性。
一般而言，水、適當油、鹽水、含水右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液，以及二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇，係為非經腸溶液用之適當載劑。供非經腸投藥用之溶液，可含有活性成份之水溶性鹽，適當安定劑，及若必要時使用之緩衝物質。抗氧化劑，譬如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，無論是單獨或合併，係為適當安定劑。亦使用者為檸檬酸及其鹽類，以及EDTA鈉。此外，非經腸溶液可含有防腐劑，譬如氯化苄烷氧銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯及氯丁醇。
適當醫藥載劑係描述於Remington氏醫藥科學(Mack出版公司)中，其係為此項領域中之標準參考書。
供本發明化合物投藥用之代表性有用醫藥劑型，可說明如下：膠囊 大數目之單位膠囊可經由充填標準兩片式硬明膠膠囊而製成，各具有100毫克粉末狀活性成份、150毫克乳糖、50毫克纖維素及6毫克硬脂酸鎂。
軟明膠膠囊 可製備活性成份在可消化油譬如大豆油、棉籽油或橄欖油中之混合物，並利用正位移泵注入明膠中，以形成含有100毫克活性成份之軟明膠膠囊。此等膠囊應經洗滌並乾燥。
片劑 片劑可藉習用程序製成，因此劑量單位為100毫克活性成份、0.2毫克膠態二氧化矽、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶性纖維素、11毫克澱粉及98.8毫克乳糖。可塗敷適當塗層，以增加可口性或延遲吸收。
可注射液 適合藉注射投藥之非經腸組合物可經由將1.5重量%活性成份在10體積%之丙二醇與水中攪拌而製成。溶液應以氯化鈉形成等滲性，及經滅菌。
懸浮液 可製備含水懸浮液以供口服投藥，因此各5毫升含有100毫克細分活性成份、200毫克羧甲基纖維素鈉、5毫克苯甲酸鈉、1.0克花楸醇溶液(美國藥典)及0.025毫升香草醛。
在本發明化合物與例如其他抗凝血劑合併之情況中，日服劑量可為每千克病患體重約0.1至100毫克式I化合物，與約1至7.5毫克第二種抗凝血劑。對片劑劑型而言，本發明化合物一般可以每劑量單位約5至10毫克之量存在，而第二種抗凝血劑之量為每劑量單位約1至5毫克。
在兩種或多種前述第二種治療劑與本發明化合物一起投藥之情況中，通常各成份在一典型日服劑量與典型劑型中之量，相對於當該藥劑單獨投藥時之常用劑量，鑒於治療劑在組合投藥時之加成或增效作用，可被降低。特別是當以單一劑量單位提供時，在所合併之活性成份之間，存有化學交互作用之可能性。因此，當本發明化合物與第二種治療劑合併在單一劑量單位中時，其係經調配，以致雖然將活性成份合併在單一劑量單位中，但活性成份間之物理接觸係被降至最低(意即減少)。例如，可將一種活性成份以腸溶性物質塗覆。藉由腸溶性塗覆其中一種活性成份，則不僅能夠使所合併活性成份間之接觸降至最低，而且能夠控制其中一種此等成份在胃腸道中釋出，以致使其中一種此等成份不會在胃中釋出，而是在腸中釋出。其中一種活性成份亦可塗覆一種物質，其會在整個胃腸道中達成持續釋出，且亦用以使所合併活性成份間之物理接觸降至最低。再者，此持續釋出成份可另外經腸溶性物質塗覆，以致使此成份之釋出僅發生於腸中。又另一種途徑係涉及組合產物之調配，其中係將一種成份塗覆持續及/或腸溶性釋出之聚合體，而另一種成份亦塗覆聚合體，譬如低黏度級羥丙甲基纖維素(HPMC)或如此項技藝中已知之其他適當物質，以進一步分隔活性成份。此聚合體塗層係用以形成對於與另一種成份交互作用之額外障壁。
使本發明組合產物成份間之接觸降至最低之此等以及其他方式，無論是以單一劑型投藥或以個別形式但同時藉由相同方式投藥，一旦明瞭本發明揭示內容後，均將為熟諳此藝者所立即明瞭的。
雖然本發明已詳細且參照其特殊具體實施例加以描述，但熟諳此藝者將明瞭的是，可在未偏離其精神與範圍下，於其中施行各種改變與修正。

Claims (12)

  1. 一種式(Ib)化合物： 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽形式，其中： T為或；R1 為(C1 -C6 )烷基、苯基或(C3 -C6 )環烷基，其全部可視情況被0-5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、鹵基、-C(=O)OH、-C(=O)O(CR8 R8 )r R10 、及-OH，其中芳基可視情況被0-3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係(C1 -C6 )烷基或-OH；R2 為(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基可視情況被-OH取代；R4 ，在每一存在處，係為F、-OH及/或(C1 -C6 )烷基；W為F、-OH、-CN、-NH2 ；R5 為鹵基、-CN或-O-(C1 -C6 )烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或(C1 -C6 )烷基；R10 係(C1 -C6 )烷基；m，在每一存在處，係為0-2；且r為0-5。
  2. 一種式(Ib')化合物： 或其藥學上可接受之鹽形式，其中： T為或；R1 為(C1 -C6 )烷基、苯基或(C3 -C6 )環烷基，其全部可視情況被0-5個R1a 取代；R1a ，在每一存在處，係獨立選自(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、鹵基、-C(=O)OH、-C(=O)O(CR8 R8 )r R10 及-OH，其中芳基可視情況被0-3個R1b 取代；R1b ，在每一存在處，係(C1 -C6 )烷基及/或-OH；R2 為烷基，其中(C1 -C6 )烷基可視情況被-OH取代；R4 ，在每一存在處，係為F、-OH或(C1 -C6 )烷基；W為-OH；R5 為鹵基、-CN或-O(C1 -C6 )烷基；R8 ，在每一存在處，係獨立為氫或(C1 -C6 )烷基；R10 係(C1 -C6 )烷基；m，在每一存在處，係為0-2；且r為0-5。
  3. 如請求項2之化合物，其中R2 為異丙基或第二-丁基；R4 為甲基及/或OH；R5 為Cl、F或Br；且R1 為(C1 -C6 )烷基、苯基或(C3 -C6 )環烷基，其全部可視情況被0-5個R1a 取代。
  4. 一種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之至少一種如請求項2之化合物。
  5. 一種如請求項2之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療病症，其中該病症係選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆氏病、鬱血性心衰竭、自身免疫疾病、HIV感染、與HIV有關聯之癡呆症、牛皮癬、自發性肺纖維變性、移植物動脈硬化、物理上或化學上引致之腦部損傷、炎性腸疾病、齒槽炎、結腸炎、全身性紅斑狼瘡、毒腎血清腎炎、絲球體性腎炎、氣喘、多發性硬化、動脈粥瘤硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、過敏反應、肝細胞癌、骨質疏鬆症、腎纖維變性及癌症。
  6. 如請求項2之化合物，其用於製備於治療病症之藥劑，其中該病症係選自類風濕性關節炎。
  7. 如請求項2之化合物，其用於製備於治療病症之藥劑，其中該病症係選自全身性紅斑狼瘡。
  8. 如請求項2之化合物，其用於製備於治療病症之藥劑，其中該病症係選自多發性骨髓瘤。
  9. 如請求項2之化合物，其用於製備於治療病症之藥劑，其中該病症係選自血清腎炎及絲球體性腎炎。
  10. 如請求項2之化合物，其用於製備於治療病症之藥劑，其中該病症係選自多發性硬化。
  11. 如請求項2之化合物，其用於製備於治療病症之藥劑，其中該病症係選自器官移植。
  12. 如請求項2之化合物，其用於製備於治療病症之藥劑，其中該病症係選自脊椎關節病。
TW096103072A 2006-01-27 2007-01-26 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物 TWI424993B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76280106P 2006-01-27 2006-01-27
US11/625,874 US7601844B2 (en) 2006-01-27 2007-01-23 Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200738660A TW200738660A (en) 2007-10-16
TWI424993B true TWI424993B (zh) 2014-02-01

Family

ID=38335618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096103072A TWI424993B (zh) 2006-01-27 2007-01-26 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7601844B2 (zh)
EP (3) EP2049486A2 (zh)
JP (1) JP5124481B2 (zh)
KR (1) KR101348491B1 (zh)
AR (1) AR059229A1 (zh)
AU (1) AU2007212236B2 (zh)
BR (1) BRPI0707307A2 (zh)
CA (1) CA2651987C (zh)
EA (1) EA019192B1 (zh)
IL (1) IL192976A (zh)
MX (1) MX2008009512A (zh)
NO (1) NO20083359L (zh)
NZ (1) NZ570036A (zh)
PE (1) PE20071236A1 (zh)
TW (1) TWI424993B (zh)
WO (1) WO2007092681A2 (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2008046573A1 (de) * 2006-10-16 2008-04-24 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren
EP2173713B1 (en) * 2007-07-24 2016-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2009015166A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2238127B1 (en) 2007-12-26 2012-08-15 Sanofi Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
JP2011513426A (ja) 2008-03-07 2011-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性の修飾因子としてのヒドロキシアルカニルアミド類
JPWO2009119537A1 (ja) * 2008-03-26 2011-07-21 第一三共株式会社 ヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体
JP5657524B2 (ja) 2008-04-24 2015-01-21 エフツージー リミテッド ピロール抗真菌剤
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
WO2010087471A1 (ja) * 2009-02-02 2010-08-05 第一三共株式会社 ヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体
EP2398789B1 (en) 2009-02-20 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0912975D0 (en) * 2009-07-24 2009-09-02 Syngenta Ltd Formulations
US8877749B2 (en) 2009-10-07 2014-11-04 Bristol-Myers Squibbs Company Spirocyclic compounds as modulators of chemokine receptor activity
US8410139B2 (en) 2009-10-07 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity
US8686152B2 (en) 2010-03-10 2014-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4,4-disubstituted piperidine derivatives useful as inhibitors of dipeptidyl peptidase-1 (DPP-1)
JP5764148B2 (ja) * 2010-03-10 2015-08-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ジペプチジルペプチダーゼ−１（ｄｐｐ−１）の阻害剤として有用な４，４−二置換されたピペリジン誘導体
AU2011229862B2 (en) * 2010-03-25 2014-07-24 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
US9273028B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Biogen Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
JPWO2012153729A1 (ja) * 2011-05-10 2014-07-31 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環誘導体
CN103732589B (zh) 2011-05-25 2016-03-30 百时美施贵宝公司 可用作抗细胞凋亡bcl抑制剂的取代的磺酰胺
UY34094A (es) 2011-05-27 2013-01-03 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirocíclica como agonistas de receptores de la ghrelina
EA201491667A1 (ru) 2012-03-13 2015-03-31 Басф Се Фунгицидные соединения пиримидина
US20150225790A1 (en) 2012-04-25 2015-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to ccr1 antagonist
FR3000065A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
MD4736C1 (ro) 2012-12-21 2021-07-31 Gilead Sciences, Inc. Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia
WO2014125233A2 (fr) * 2013-02-14 2014-08-21 Galderma Research & Development Procédé de synthèse de 4-piperidin-4-yl-benzène-1,3-diol et de ses sels et nouveau composé 4-(2,4-dihydroxy-phényl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle
US9745338B2 (en) * 2013-07-11 2017-08-29 Evestra, Inc. Pro-drug forming compounds
NO2865735T3 (zh) 2013-07-12 2018-07-21
WO2015036059A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
CN105722833A (zh) 2013-09-16 2016-06-29 巴斯夫欧洲公司 杀真菌的嘧啶化合物
EA201691840A1 (ru) 2014-04-04 2017-03-31 Икс-Рикс, Инк. Замещенные спироциклические ингибиторы аутотаксина
CN107205972A (zh) * 2014-04-23 2017-09-26 X-Rx股份有限公司 自分泌运动因子的取代的n‑(2‑(氨基)‑2‑氧代乙基)苯甲酰胺抑制剂及它们的制备和在治疗lpa‑依赖的或lpa‑介导的疾病中的用途
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (zh) 2014-06-20 2018-06-23
RU2727520C2 (ru) 2014-11-21 2020-07-22 Ф2Г Лимитед Противогрибковые агенты
AU2016212053B2 (en) * 2015-01-30 2019-09-19 Basf Se Herbicidal phenylpyrimidines
RU2612970C1 (ru) * 2015-10-05 2017-03-14 Федеральное государственное казённое военное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Военная академия радиационной, химической и биологической защиты имени Маршала Советского Союза С.К. Тимошенко" г. Кострома Министерства обороны Российской Федерации Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила
BR112019005246A2 (pt) * 2016-09-18 2019-06-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. composto com a fórmula i, composto com a fórmula ii, composto com a fórmula iii, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer
CA3223869A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
WO2018111006A1 (ko) * 2016-12-14 2018-06-21 에스케이바이오팜 주식회사 탈수초성 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
CN110357833B (zh) * 2019-06-03 2022-05-24 杭州维坦医药科技有限公司 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194448B1 (en) * 1998-04-16 2001-02-27 Texas Biotechnology Corporation N, N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6344449B1 (en) * 1996-09-10 2002-02-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
US20040006067A1 (en) * 2001-07-25 2004-01-08 Fotsch Christopher H. Substituted piperidines and methods of use

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60163855A (ja) * 1984-02-06 1985-08-26 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルギニン誘導体および薬剤として許容され得るその酸付加塩
GB9104656D0 (en) 1991-03-05 1991-04-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
DE4243858A1 (de) 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5777112A (en) 1994-06-13 1998-07-07 Merck & Co., Inc Piperazine compounds promote release of growth hormone
KR19990028948A (ko) 1995-07-13 1999-04-15 요시다 쇼지 피페라진 유도체 및 그의 용도
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998017625A1 (fr) 1996-10-22 1998-04-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux remedes pour des maladies infectieuses
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
ZA987383B (en) 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
ZA987385B (en) 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
NZ512282A (en) * 1998-12-17 2002-09-27 Wyeth Corp Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine amide derivatives having 5HT1A receptor activity
US6391865B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
WO2000074679A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
DE10041402A1 (de) * 2000-08-23 2002-03-14 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
JP2001354657A (ja) 2000-06-09 2001-12-25 Sds Biotech:Kk 置換ピペラジン誘導体及び農園芸用殺菌剤
US6638950B2 (en) * 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
HUP0401544A2 (hu) 2001-03-02 2004-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Melanokortin receptor modulátoraiként hasznos vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10124041A1 (de) 2001-05-16 2002-11-21 Graffinity Pharm Design Gmbh Protease Inhibitoren
US7115628B2 (en) 2001-07-18 2006-10-03 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DK1423381T3 (da) 2001-09-06 2007-05-07 Schering Corp 17beta-hydroxysteroid-dehydrogenase type 3-inhibitorer til behandling af androgenafhængige sygdomme
EA007468B1 (ru) * 2001-12-20 2006-10-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
US20030229067A1 (en) * 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US7041681B2 (en) 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
GB0224917D0 (en) 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
CA2503844A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
EP1599447A1 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
KR20060009390A (ko) 2003-06-13 2006-01-31 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｃｒ-５ 길항제로서의 퀴놀릴 아미드 유도체
GB0315203D0 (en) 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10358539A1 (de) * 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
WO2005084672A1 (de) 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1736465A4 (en) * 2004-03-31 2009-06-17 Ajinomoto Kk ANILINE DERIVATIVES
GB0412468D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7723360B2 (en) 2004-08-06 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyl-and piperidine-substituted benzimidazole derivatives
US7576106B2 (en) * 2005-10-11 2009-08-18 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7615556B2 (en) * 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2173713B1 (en) * 2007-07-24 2016-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6344449B1 (en) * 1996-09-10 2002-02-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
US6194448B1 (en) * 1998-04-16 2001-02-27 Texas Biotechnology Corporation N, N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
US20040006067A1 (en) * 2001-07-25 2004-01-08 Fotsch Christopher H. Substituted piperidines and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
TW200738660A (en) 2007-10-16
EP2471774B1 (en) 2016-08-24
EA200801757A1 (ru) 2009-08-28
KR101348491B1 (ko) 2014-01-06
US20070208056A1 (en) 2007-09-06
CA2651987A1 (en) 2007-08-16
CA2651987C (en) 2014-09-23
NO20083359L (no) 2008-10-15
US20110245226A1 (en) 2011-10-06
JP2009526764A (ja) 2009-07-23
US7985861B2 (en) 2011-07-26
MX2008009512A (es) 2009-02-26
EP2471773A1 (en) 2012-07-04
PE20071236A1 (es) 2007-12-14
WO2007092681A2 (en) 2007-08-16
AU2007212236B2 (en) 2012-05-24
AR059229A1 (es) 2008-03-19
WO2007092681A3 (en) 2009-03-12
EP2471773B1 (en) 2016-03-23
EP2049486A2 (en) 2009-04-22
US20090298833A1 (en) 2009-12-03
EA019192B1 (ru) 2014-01-30
IL192976A (en) 2015-05-31
KR20080095890A (ko) 2008-10-29
EP2471774A1 (en) 2012-07-04
US7601844B2 (en) 2009-10-13
AU2007212236A1 (en) 2007-08-16
BRPI0707307A2 (pt) 2011-05-03
NZ570036A (en) 2011-06-30
JP5124481B2 (ja) 2013-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI424993B (zh) 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
EP1656345B1 (en) Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US8609664B2 (en) Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2007502842A (ja) ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての置換シクロアルキルアミン誘導体
US8501782B2 (en) Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2005079496A2 (en) Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US8536198B2 (en) Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7351720B2 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US8492550B2 (en) Hydroxyalkanyl amides as modulators of chemokine receptor activity
CN101600691A (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物
MX2008009287A (en) Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees