TWI401079B - 治療病毒感染之材料及方法 - Google Patents

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Description

治療病毒感染之材料及方法
本發明係關於治療病毒感染之材料及方法。
病毒為由封閉於蛋白質外殼中之核酸(RNA或DNA)組成之小寄生物。病毒可僅藉由感染易感宿主細胞且指導該宿主細胞機器來複製以產生更多病毒。糖蛋白(定位於蛋白質外殼中)介導病毒吸附於及穿透易感宿主細胞。
大多數病毒係根據在複製期間形成之核酸及產生mRNA之路徑的類型而分成主要類別。一般而言，病毒具有RNA或DNA作為其遺傳物質，其中核酸可為單股或雙股。
重要的DNA型病毒家族(亦分為I類及II類病毒-參見Harvey,L.等人，Molecular Cell Biology ，第四版，W.H.Freeman and Company(2000))包括腺病毒科(adenoviridae)、疱疹病毒科(herpesviridae)、痘病毒科(poxviridae)、乳多泡病毒科(papovaviridae)、濃核病毒亞科(densovirinae)及細小病毒亞科(parvovirinae)。通常歸為RNA型之病毒家族(亦分為III-VI類，參見Molecular Cell Biology )包括雙核糖核酸病毒科(birnaviridae)、呼腸孤病毒科(reoviridae)、astoviridae、動脈炎病毒屬(arterivirus)、杯狀病毒科(caliciviridae)、冠狀病毒科(coronaviridae)、黃病毒科(flaviviridae)、小核糖核酸病毒科(picornaviridae)、披衣病毒科(togaviridae)、小兒麻痹病毒(polioviruses)、博爾納病毒科(bornaviridae)、線狀病毒 科(filoviridae)、副黏液病毒亞科(paramyxovirinae)、肺炎病毒亞科(pneumovirinae)、桿狀病毒科(rhabdoviridae)、布尼亞病毒科(bunyaviridae)及正黏液病毒科(orthomyxoviridae)。
通常稱為"流行性感冒"之流感為由歸類於正黏液病毒科家族中之流感病毒引起。存在三種已知侵襲人類之流感類型之病毒：流感A、流感B及流感C。流感A病毒已自除人類之外的許多動物物種中分離，而已發現流感B及流感C病毒主要感染人類。
流感病毒為含有分段且殼體化之負性單股RNA之包膜病毒。流感病毒包膜之特徵在於存在兩個表面糖蛋白：血球凝集素及神經胺糖酸苷酶。流感A及流感B病毒粒子為多形態的且通常直徑為80-120 nm。流感C病毒粒子具有許多獨特性質且由此不同於緊密相關之A及B病毒粒子。
流感病毒攻擊人類呼吸道(亦即，鼻，咽喉及肺)。例如，流感A或流感B之感染常可引起高度傳染性之急性呼吸道疾病。流感感染通常包括以下症狀：發熱、頭痛、疲倦(可為極度的)、乾咳、喉嚨痛、鼻充血及身體疼痛。
據估計在美國每年有數百萬人-約10%至20%之美國居民-感染上流感。此人群之大多數通常在一至二週內恢復。然而，在一些情況下，流感感染可引起併發症。彼等處於患上流行性感冒之併發症的最高風險之人包括：超過50歲之人、6至23個月齡之兒童、懷孕3個月以上之婦女、長期在護理機關或機構中生活的人、患有慢性心臟病、肺 病或腎病、糖尿病或免疫系統衰弱之人。肺炎、支氣管炎、腦炎、中耳炎、鼻炎及竇炎僅為由流感感染所產生之併發症的幾個例子。此外，流行性感冒可使得慢性健康問題更惡化。例如，患有哮喘的人可在其同時患有流行性感冒時經歷哮喘發作且患有慢性充血性心臟衰竭之人可惡化此由流行性感冒所觸發之病症。
在美國每年有平均約36,000人死於流感且每年有114,000人由於感染不得不入院。由此，流感病毒對導致增加住院治療及到健康照護提供者處就診之發病率具有主要影響。例如，經常觀察到超過65歲之個體以及小於5歲之兒童之高比率的住院治療。
此外，流感病毒經由人群之傳播可引起具有相當大經濟衝擊之流行病。在1957、1968及1977年之流感流行期間觀測到由於流感感染所引起的高死亡率(Fields Virology ，第二版，第1卷，第1075-1152頁(1990))。流感病毒週期性地引起全球範圍之流行。例如，據報導1918年之流感大流行在全球引起約2千萬例死亡及在美國約50萬例死亡(Medical Microbiology ，第四版，University of Texas Medical Branch at Galveston(1996))。
流感病毒主要經由咳嗽及/或打噴嚏時所釋放之呼吸飛沫在人與人之間傳播(亦稱為飛沫傳播)。流感病毒可以呼吸飛沫方式保持懸浮於空氣中歷時長達3小時；但對熱敏感且在50℃以上之溫度下迅速失活。病毒可在堅硬、無孔之表面上(亦即，電話接受器、電腦鍵盤、門把手、廚房 工作臺面、玩具)存活24-48小時；在布、紙及織物上存活8小時；及在手上存活五分鐘(參見Muir,P,"Treatment of Influenza.Essential CPE.Continuing Education from the Pharmaceutical Society of Australia,"Paragon Printers,Australasia,ACT(2002))。一般的傳播方法包括黏膜與經感染之空氣傳播呼吸飛沫接觸、人與人間的接觸、與受污染物品(亦即，由經感染之鼻及咽喉排出物所污染之織物)接觸。
流感病毒經由呼吸飛沫之傳播可早在人經歷流感相關症狀之前一天發生。成人可在開始出現症狀之後另外三至七天繼續將病毒傳播給其他人。與成人不同，兒童具有傳播該病毒歷時多於七天之能力。通常在病毒進入身體後一至四天出現症狀。在某些情況下，人可感染流行性感冒病毒但不顯示症狀。此時，彼等人仍可將病毒傳播給其他人。
少數方法可用於預防流感感染且治療仍待發展。用於預防流感感染之方法包括疫苗接種及抗病毒藥療法。三種抗病毒藥物(三環癸胺、金剛乙胺及奧斯他偉(oseltamivir))在美國已核準且可購得用於預防或治療流感病毒病。然而，此等化合物當預防性地使用時(其可使流感病毒迅速產生對兩種化合物之抗性)最有效。參見美國專利第3,352,912號及第3,152,180號。據報導具有抗流感病毒活性之其他化合物已揭示於美國專利第6,271,373號；第5,935,957號；第5,821,243號；第5,684,024號；第3,592,934號；第3,538,160號；第3,534,084號；第3,496,228號及第 3,483,254號中。
極需要用於治療病毒疾病之新穎療法。儘管在開發各種用於治療細菌感染之療法中有很大進展，但存在少數可行的用於治療病毒之療法。如上所述，抗病毒藥物及疫苗為用於預防及/或治療流感感染之主要方法。更昔洛韋(Ganciclovir)、阿昔洛韋(acyclovir)及膦甲酸鈉(foscarnet)係普遍用於治療疱疹病毒感染。然而，基於此等療法對宿主細胞DNA複製之有害效應或其對有限數目之病毒感染之效應，此等療法可具有實質上之副作用。另外，如上所述，已知病毒產生對療法之抗性，使得效力逐漸下降。
據吾人所知，先前未曾報導半胱胺化合物適用於治療病毒感染。
本發明提供用於治療診斷患有病毒感染之個體以及預防病毒感染發病之材料及方法。在一實施例中，本發明提供用於治療病毒相關症狀之方法。在另一實施例中，本發明提供用於預防或延緩病毒相關併發症之發展的方法。
因此，本發明經由向個體投予半胱胺化合物來提供I類至V類病毒之病毒感染的治療及/或預防(參見Lodish,H.等人，Molecular Cell Biology，第四版，W.H.Freeman and Company(2000))。更特定言之，本發明提供用於治療及/或預防I-V類病毒感染；緩解I-V類病毒感染相關症狀；以及預防或延緩I-V類病毒感染相關併發症之發展的方法。
源於以下類型之病毒的病毒感染係藉由投予如本文所揭 示之半胱胺化合物來治療及/或預防。該等病毒包括雙股DNA(dsDNA)、單股DNA(ssDNA)、雙股基因組RNA(dsRNA)、單股正性RNA及單股負性RNA病毒，諸如(但不限於)流感病毒、腺病毒；疱疹病毒；人乳頭瘤病毒；細小病毒；呼腸孤病毒(reovirus)；小核糖核酸病毒；冠狀病毒；黃病毒；披衣病毒、正黏液病毒；崩芽病毒(bunyavirus)；桿狀病毒(rhabdovirus)；及副黏液病毒。
本發明特定適用於人類及動物兩者之健康，尤其適用於受到I-V類病毒所感染之動物。例如，以下為非人類哺乳動物所共有之病毒之非限制性清單及所發生之病症可使用本發明來治療及/或預防：豬環狀病毒2、小核糖核酸病毒；正黏液病毒；冠狀病毒；披衣病毒；副黏液病毒；桿狀病毒；及呼腸孤病毒，包括其任何突變體。
使用半胱胺化合物來治療及/或預防流感病毒感染係特定例示於本文中。根據本發明，在獲得流感病毒之前，將半胱胺化合物投予個體可有助於保護個體免於被流感感染或至少確保流感病毒相關症狀發展成比無半胱胺化合物時所觀測到的症狀較小之程度。
在另一實施例中，投予半胱胺化合物以預防及/或延緩流感相關併發症在處於感染彼等併發症之增加的風險中之個體中發展。例如，以下流感相關併發症可經由使用根據本發明之半胱胺化合物而減少，諸如腦炎、支氣管炎、氣管炎、肌炎、鼻炎、竇炎、哮喘、細菌感染(亦即，金黃色鏈球菌感染、流感嗜血桿菌感染、肺炎葡萄球菌感 染)、心臟併發症(亦即，心房微顫、心肌炎、心包炎)、雷氏症候群(Reye's syndrome)、神經併發症(亦即，精神錯亂、抽搐、精神病、神經炎、格林-巴利(Guillain-Barre)症候群、昏迷、橫貫性脊髓炎、腦炎、腦脊髓炎)、毒性休克症候群、肌炎、肌球蛋白尿症及腎衰竭、哮吼、中耳炎、病毒感染(亦即，病毒性肺炎)、肺纖維化、阻塞性細支氣管炎、支氣管擴張、哮喘惡化、慢性阻塞性肺病惡化、肺膿腫、膿胸、肺麴菌病、肌炎及肌球蛋白血症(myoglobinaemia)、心臟衰竭、孕婦之胎兒早期死亡及晚期死亡、增加之孕婦產期死亡率、出生時先天性異常。
在本發明之另一實施例中，將半胱胺化合物投予經診斷患有流感感染之個體以減輕流感相關症狀。半胱胺化合物可單獨或與其他已知藥劑同時投予，該等其他已知藥劑係用以治療/預防流感病毒疾病(亦即，疫苗接種、抗病毒藥物)或用以治療流感相關症狀(亦即，止咳劑、黏液溶解劑及/或祛痰劑；退熱劑及鎮痛劑；鼻減充血劑)。
在一實施例中，將半胱胺化合物單獨或與其他已知用以治療/預防病毒感染之藥劑同時投予。較佳地，在暴露於流感病毒之前、期間或之後，將本發明之半胱胺化合物與已知用以治療/預防流感病毒疾病(亦即，疫苗接種、抗病毒藥物)或用以治療流感相關症狀(亦即止咳劑、黏液溶解劑及/或祛痰劑；解熱劑及鎮痛劑；鼻減充血劑)之藥劑同時投予個體。
在一相關實施例中，將半胱胺化合物單獨或與其他已知 用以治療及/或預防禽流感病毒(AIV)感染之藥劑同時投予。根據本發明，半胱胺化合物可經由注射或經口投藥來投予個體以治療及/或預防AIV感染。
較佳地，將半胱胺化合物單獨或與其他已知適用於治療及/或預防各種禽流感病毒亞型之藥劑同時投予。更佳地，將本發明之半胱胺化合物單獨或與其他已知適用於治療及/或預防H5N1 AIV之藥劑同時投予。可將至少0.1 mg/mL之鹽酸半胱胺，更佳至少1 mg/mL之鹽酸半胱胺且甚至更佳至少2 mg/mL之鹽酸半胱胺之劑量投予個體以治療及/或預防任何以上所列出之AIV亞型，較佳H5N1 AIV感染。
在某些較佳實施例中，在治療及/或預防H5N1 AIV感染中所投予之鹽酸半胱胺之劑量與存在於個體中之病毒濃度相關。更佳地，在治療及/或預防H5N1 AIV感染中所投予之鹽酸半胱胺之劑量與約LD50之初始濃度相關。
根據本發明，在病毒感染之前向個體投予用以保護個體免於被病毒感染之半胱胺化合物之日劑量可為約10 mg至3,000 mg。較佳地，每天投予約50 mg至1,500 mg之半胱胺化合物。在一更佳實施例中，每天將約200 mg至900 mg之鹽酸半胱胺投予個體以預防/治療流感(諸如，禽流感病毒、流感A、流感B及流感C或其任何突變體)病毒疾病之發病。
根據本發明，一旦與病毒感染相關之症狀已存在時，投予個體之半胱胺化合物之日劑量為約10 mg至3,000 mg。 較佳地，每天投予約200 mg至1,500 mg之半胱胺化合物。在一更佳實施例中，每天將約450 mg至900 mg之鹽酸半胱胺投予個體以治療及/或改善與流感(諸如，禽流感病毒、流感A、流感B及流感C或其任何突變體)病毒疾病相關之症狀的嚴重性。
根據本發明，向處於患上與病毒感染相關併發症之風險中的個體投予的半胱胺化合物之日劑量為約10 mg至3,000 mg。較佳地，每天投予約200 mg至1,500 mg之半胱胺化合物。在一更佳實施例中，每天將約450 mg至900 mg之鹽酸半胱胺投予個體以預防及/或延緩與流感(諸如，禽流感病毒、流感A、流感B及流感C或其任何突變體)病毒疾病相關之症狀的發病。
本發明提供用於治療病毒感染之材料及方法。特定言之，本發明提供用於預防I-V類病毒感染；治療/改善與I-V類病毒感染相關之症狀；及/或預防/延緩與I-V類病毒感染相關併發症之發病的材料及方法。在較佳實施例中，本發明提供用於預防流感感染、治療/改善與流感感染相關之症狀以及預防/延緩處於高風險之病人的與流感感染相關併發症之發病的方法。
如本文中所用，術語"症狀"係指個體患特定病症或疾病之常見病徵或適應症。例如，如本文中所用，與病毒感染相關之症狀係指個體感染I-V類病毒之常見病徵或適應症。本文所涵蓋之流感相關症狀包括(但不限於)發熱、頭 痛、疲憊/疲勞、肌肉疼痛、關節痛、刺激性流淚、不適感、噁心及/或嘔吐、惡寒戰慄、胸疼痛、打噴嚏及呼吸症狀(亦即，發炎之呼吸黏膜、胸骨下燒灼感、流鼻涕、喉嚨發癢/喉嚨痛、乾咳、喪失嗅覺)。
根據本發明，與流感病毒感染相關之症狀可在感染之後的24至48小時內發生且可突然出現。寒戰或畏寒感常為流感最初之適應症。發熱在最初幾天期間常見且溫度可達到102℉至103℉。在許多情況下，個體感覺十分不舒服以致於臥床數天；個體經常全身疼痛，在背部及腿部最顯著。
如本文中所用，術語"併發症"係指在疾病或病症期間所發生的不為該疾病或病症之主要部分的病理過程或事件；其中其可源於該疾病/病症或獨立引起。因此，術語併發症係指在經診斷患有I-V類病毒感染之個體中所觀測到之醫學/臨床問題。流感病毒感染之一併發症在於流感病毒感染可使慢性健康問題更惡化。例如，與病毒感染相關之併發症包括(但不限於)腦炎、支氣管炎、氣管炎、肌炎、竇炎、哮喘、細菌感染(亦即，金黃色鏈球菌感染、流感嗜血桿菌感染、肺炎葡萄球菌感染)、心臟併發症(亦即，心房微顫、心肌炎、心包炎)、雷氏症候群、神經併發症(亦即，精神錯亂、抽搐、精神病、神經炎、格林-巴利症候群、昏迷、橫貫性脊髓炎、腦炎、腦脊髓炎)、毒性休克症候群、肌炎、肌球蛋白尿症及腎衰竭、哮吼、中耳炎、病毒感染(亦即，病毒性肺炎)、肺纖維化、阻塞性細支氣管炎、支氣管擴張、哮喘惡化、慢性阻塞性肺病惡 化、肺膿腫、膿胸、肺麴菌病、肌炎及肌球蛋白血症、心臟衰竭、孕婦之胎兒早期死亡及後期死亡、增加的孕婦產期死亡率及出生時先天異常。
如本文中所用，術語"流感"、"流感病毒"或"流行性感冒"係指正黏液病毒科家族之RNA病毒，其包括流感A、流感B及流感C及其突變體。在本文中所涵蓋之流感病毒包括彼等在其表面上具有兩個抗原糖基化酶之病毒：神經胺糖酸苷酶及血球凝集素。可使用本發明之材料及方法治療之流感病毒之各種亞型包括(但不限於)H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2及H10N7亞型，包括以下通常稱為"西班牙(Spanish)流行性感冒"、"亞洲(Asian)流行性感冒"、"香港(Hong Kong)流行性感冒"、"禽類流行性感冒"、"豬流行性感冒"、"馬流行性感冒"及"犬流行性感冒"之亞型。
如本文中所用，術語"個體"描述經提供根據本發明組合物之治療的包括人類及哺乳動物之生物體。受益於所揭示之治療方法的哺乳動物物種包括(但不限於)猿、黑猩猩、猩猩、人、猴；及馴養動物(亦即，寵物)，諸如犬、貓、小鼠、大鼠、豚鼠及倉鼠。
如本文中所用，"同時投藥"及"同時投予"包括投予適於以本發明之方法在治療I-V類病毒感染中使用(半胱胺化合物之投藥)或適用於治療I-V類病毒感染相關症狀/併發症的化合物或治療方法。
對於經診斷患有流感感染之個體而言，半胱胺化合物可與疫苗接種、抗病毒藥物、止咳劑、黏液溶解劑及/或祛痰劑；解熱劑及鎮痛劑；鼻減充血劑同時投予。舉例而言，化合物可以與半胱胺化合物混合之形式，諸如以醫藥組合物之形式來提供；或化合物及半胱胺可作為分開的化合物來提供，諸如，連續、同時或在不同時間投予之分開的醫藥組合物。較佳地，若將用於治療/預防流感感染及/或治療流感相關症狀/併發症之半胱胺化合物及已知藥劑(或治療方法)分別投予時，則將其彼此相隔不那麼遠地投予以便半胱胺化合物與已知藥劑(方法)不能互相作用。
在本發明之某些實施例中，半胱胺化合物可同時與(但不限於)以下手段同時投予：疫苗接種；抗病毒藥物，諸如三環癸胺、金剛乙胺、病毒唑、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸鈉、疊氮胸苷、去羥肌苷、紮西他賓(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、泛昔洛韋(famciclovir)、奧斯他偉(oseltamivir)及伐昔洛韋(valaciclovir)(用以治療病毒感染之材料及/或方法)；或止咳劑、黏液溶解劑及/或祛痰劑；解熱鎮痛劑；鼻減充血劑(用以治療與流感感染相關之症狀)。
舉例而言，與本發明之半胱胺化合物一起使用之化合物可以與半胱胺化合物混合之形式，諸如以醫藥組合物之形式來提供。或者，化合物及半胱胺可作為分開的化合物來提供，諸如連續、同時或在不同時間投予之分開的醫藥組合物。較佳地，若將用於治療/預防流感感染及/或治療流 感相關症狀/併發症之半胱胺化合物及已知藥劑(或治療方法)分別投予時，則將其彼此相隔不那麼遠地投予以便半胱胺化合物與已知藥劑(方法)不能互相作用。
如本文中所用，"半胱胺化合物"包括半胱胺、各種包括半胱胺化合物之醫藥學上可接受之鹽的半胱胺鹽以及可(例如)易於在身體內代謝以產生半胱胺之半胱胺前藥。下列各物亦包括在本發明之範疇內：類似物、衍生物、共軛物及新陳代謝前驅物(諸如半胱胺酸、胱胺、泛硫乙胺及類似物)以及半胱胺代謝物(諸如牛磺酸、亞牛磺酸及類似物)，其具有如本文所述之藉由降低皮質醇含量以及增加免疫活性來治療及/或預防壓力及壓力相關症狀/併發症的能力。半胱胺之各種類似物、衍生物、共軛物及代謝物已為吾人所熟知且容易由彼等熟習該項技術者所使用且包括，例如，如闡明於美國專利第6,521,266號；第6,468,522號；第5,714,519號；及第5,554,655號中之化合物、組合物及傳遞方法。
如本文中所涵蓋，半胱胺化合物包括泛酸。泛酸為天然產生之維生素，其在哺乳動物中轉化成對許多生理反應極為重要的物質，輔酶A。半胱胺為輔酶A之組份且增加的輔酶A含量使循環半胱胺含量增加。諸如磷酸三鎂及亞硫酸鎂(瀉鹽)之鹼金屬鹽增強輔酶A之形成。此外，輔酶A分解成半胱胺係藉由諸如檸檬酸之還原劑的存在而增強。因此，泛酸與鹼金屬鹽之組合使輔酶A之產生增加且伴隨有半胱胺。
如本文中所用，術語"醫藥學上可接受之鹽"係指醫藥學上可接受且不極大降低或抑制半胱胺化合物之活性的半胱胺化合物之任何鹽。適當的實例包括與有機酸或無機酸之酸加成鹽，諸如乙酸鹽、酒石酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷、磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或氯化物。
因此，在本發明之一實施例中，如本文所述之半胱胺之優勢可藉由經由自然代謝過程，諸如經由輔酶A之作用或作為半胱胺酸之前驅物及/或代謝物促進半胱胺內源性產生來達成(參見圖1及2)。此可藉由(例如)投予泛酸來達成。
如本文中所用，術語"有效量"係指引起需要的生物反應所必需之量。根據本發明，半胱胺化合物之有效量為治療/預防I-V類病毒感染；治療/改善與I-V類病毒感染相關之症狀；及/或預防/延緩/改善與I-V類病毒感染相關之併發症所必需之量。在一較佳實施例中，半胱胺化合物之有效量為治療/預防流感感染；治療/改善與流感感染相關之症狀；及/或預防/延緩/改善處於感染與流感感染相關之併發症之增加的風險中之患者的併發症之發病所必需之量。在症狀及/或併發症嚴重性方面之改善可為在嚴重性方面降低5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。
如本文中所用，術語"I-V類病毒"係指由基因組成分及 用於mRNA合成之策略鑑定出的不同種類之病毒，如於Lodish,H.等人，Molecular Cell Biology ，第四版，W.H.Freeman and Company(2000)中所描述。I-V類病毒係鑑定如下：˙I類病毒含有單分子之雙股DNA；˙II類病毒含有單分子之單股DNA；˙III類病毒含有雙股基因組RNA；˙IV類病毒含有單股病毒mRNA(亦稱為正股基因組RNA)，其中病毒mRNA編碼蛋白質且自身為感染性的；及˙V類病毒含有與基因組病毒mRNA互補之單股RNA序列(亦稱為負股基因組RNA)，其中基因組RNA充當合成mRNA之模板但其本身不編碼蛋白質。
本發明提供經由向個體投予半胱胺化合物來治療及/或預防I-V類病毒感染之材料及方法。源於以下類型之病毒的病毒感染係藉由投予如本文所揭示之半胱胺化合物來治療及/或預防。病毒包括雙股DNA(dsDNA)病毒、單股DNA(ssDNA)病毒、雙股基因組RNA(dsRNA)病毒、單股正性RNA病毒及單股負性RNA病毒。可根據本發明治療的所涵蓋之病毒包括(但不限於)節肢足動物攜帶性病毒(arboviruse)(包括(但不限於)登革熱病毒、黃熱病及類似物)；腺病毒(包括(但不限於)急性呼吸道疾病、肺炎、結膜炎、腸胃炎、咽炎、急性出血性膀胱炎、非洲豬瘟、豬環狀病毒、豬腺病毒A、豬腺病毒B及豬腺病毒C)；疱疹 病毒(包括(但不限於)單純疱疹病毒、水痘帶狀疱疹病毒(水痘及帶狀疱疹)、愛潑斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒)；人乳頭瘤病毒(包括(但不限於)HPV 1-65型)；細小病毒(包括(但不限於)細小病毒B19、犬細小病毒)；呼腸孤病毒(包括(但不限於)環狀病毒、輪狀病毒、水生呼腸孤病毒、科羅拉多蜱傳熱病毒(coltivirus))；小核糖核酸病毒(包括(但不限於)腸病毒、鼻病毒、肝病毒)；冠狀病毒(包括(但不限於)冠狀病毒及隆病毒(torovirus))；黃病毒(包括(但不限於)petsivirus、類C型肝炎病毒)；披衣病毒(包括(但不限於)α病毒(alphavirus)及風疹病毒)、正黏液病毒(包括(但不限於)流感A、B及C病毒、禽流感病毒、托高土(Thogoto)病毒)；崩芽病毒(包括(但不限於)漢他病毒(Hantavirus)、奈諾病毒(Nairovirus)、沙蠅病毒)；桿狀病毒(包括(但不限於)狂犬病病毒、短暫熱病毒、水泡性病毒)；及副黏液病毒(包括(但不限於)麻疹病毒及腮腺炎病毒)。
本發明尤其適用於非人類個體之健康，尤其適用於感染I-V類病毒之非人類個體。例如，在非人類個體中常見之病毒之以下非限制性清單及所發生的病症可使用本發明來治療及/或預防：小核糖核酸病毒(禽腦脊髓炎、鴨肝炎及杯狀病毒(貓)感染)；正黏液病毒(雞瘟及禽流感(H5N1))；冠狀病毒(傳染性支氣管炎及在家禽及犬中之冠狀病毒性腸炎、犬之冠病毒)；披衣病毒(雉腦炎)；副黏液病毒(家禽之紐卡斯爾(Newcastle)氏疾病及犬之副流行性感冒)；桿狀病毒(狂犬病及魚之病毒性出血性疾病)；及呼腸孤病 毒(家禽傳染性法氏囊病)。關於人類個體，本發明特定適用於治療及/或預防流感病毒感染，尤其為禽流感病毒感染。
根據本發明，半胱胺化合物適用於治療及/或預防各種禽流感病毒株，包括病毒亞型H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2及H10N7。在本發明之一實施例中，將鹽酸半胱胺投予個體(人類或動物)以治療及/或預防H5N1禽流感病毒感染。鹽酸半胱胺可單獨或與其他已知在治療及/或預防流感感染中有效之已知藥劑同時投予。
在一相關實施例中，將半胱胺化合物(諸如，鹽酸半胱胺)單獨或與其他已知用以治療及/或預防禽流感病毒(AIV)感染之藥劑同時投予。半胱胺化合物可經由注射或經口投藥來投予個體。
較佳地，可將至少0.1 mg/mL之鹽酸半胱胺，更佳至少1 mg/mL之鹽酸半胱胺及甚至更佳至少2 mg/mL之鹽酸半胱胺之劑量投予個體以治療及/或預防H5N1 AIV感染。
在某些較佳實施例中，在治療及/或預防AIV感染(包括病毒亞型H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2及H10N7)中所投予之鹽酸半胱胺之劑量與存在於個體中之病毒濃度相關。更佳地，在治療及/或預防H5N1 AIV感染中所投予之鹽酸半胱胺之劑量與存在於個體中之病毒之約LD50的濃度相關。
本發明之組合物可用於多種投藥途徑中，包括，例如，經口投藥形式，諸如錠劑、膠囊或類似物，或經由非經腸、靜脈內、肌肉內、經皮、頰內、皮下、栓劑或其他的途徑。此等組合物在本文中一般係指"醫藥組合物"。通常，其可呈單位劑型，亦即呈作為單一劑量用於人類服用之實體上分離的單位，每一單位含有預定量之活性成份，其經計算以與一或多種醫藥學上可接受之其他成份(亦即稀釋劑或載劑)聯合來產生所要的治療效應。
本發明之半胱胺化合物可根據用於製備醫藥學上適用組合物之已知方法來調配。調配物係描述於熟習該項技術者熟知且易於獲得之許多來源中。例如，Remington's Pharmaceutical Science (Martin EW[1995]Easton Pennsylvania,Mack Publishing Company，第十九版)描述可結合本發明來使用之調配物。適於非經腸投藥之調配物包括(例如)可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑之無菌注射水溶液，及使調配物與所要接受者之血液等張的溶質；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水無菌懸浮液。調配物可存在於單位劑量容器或多劑量容器中，例如，密封安瓿及小瓶中且可在使用之前僅需要無菌液體載劑(例如，注射用水)條件之冷凍乾燥(凍乾)狀態下儲存。臨時注射溶液及懸浮液可由無菌粉末、顆粒、錠劑等來製備。應瞭解，除以上特定提及之成份外，考慮到所討論的調配物之類型，本發明之調配物可包括在該項技術中習知之其他藥劑。
包含半胱胺化合物之調配物包括彼等適於經口、直腸、 鼻、局部(包括頰內及舌下)、陰道、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)投予以及投藥於眼睛之調配物。調配物可適宜以單位劑型存在且可藉由藥劑學技術中所熟知之方法之任一者來製備。此等方法包括使半胱胺化合物與構成一或多種配合劑之載劑締合的步驟。通常，調配物係藉由均勻且精細地使半胱胺化合物與液體載劑或細粉狀固體載體或兩者締合，且隨後(若必要)使產物成形而製備。在某些實施例中，半胱胺化合物可提供於調配物中以用於皮膚貼片。
根據本發明，半胱胺化合物之投藥可藉由目前或將為熟習該項技術者已知之任何適當方法及技術來達成。在一較佳實施例中，半胱胺化合物係調配於可給予及易於服用之諸如，丸劑、口含劑、錠劑、膠狀物、飲料等經口調配物中。接著在經歷壓力事件之前或之後及/或當需要增強免疫活性時(亦即，經診斷患有流感感染之後)服用。
根據本發明，組合物包含作為活性成份之有效量之半胱胺及一或多種無毒、醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。用於本發明中之此等載劑之實例包括乙醇、二甲亞碸、甘油、二氧化矽、氧化鋁、澱粉、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、D-木糖、甘露醇、粉末狀纖維素、微晶纖維素、滑石、膠狀二氧化矽、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、矽酸鋁鈣、氫氧化鋁、澱粉磷酸鈉、卵磷脂及等效載劑及稀釋劑。
為提供此等劑量之投藥以用於所要治療處理，本發明之 組合物通常將包含介於約0.1%與95%之間的包括載劑或稀釋劑之總組合物。所用劑量可根據待治療個體之年齡、體重、健康情況或性別而變化。
在一實施例中，投予患者以引起所要反應之半胱胺之劑量為每天約10 mg至約3,000 mg。所要反應可包括(1)預防I-V類病毒感染；較佳為流感感染；(2)降低與I-V類感染相關症狀，較佳與流感感染相關症狀之嚴重性、持續時間或強度；及(3)預防、延緩或降低與I-V類病毒感染相關併發症、與流感感染相關併發症之嚴重性、持續時間或強度。較佳地，每天投予約50 mg至1,000 mg之鹽酸半胱胺以引起所要反應。在一更佳實施例中，投予患者以引起所要反應之鹽酸半胱胺之劑量為每天約200 mg至900 mg。
以下為說明用於實行本發明之程序的實例。此等實例不應理解為限制。除非另有註釋，否則所有百分數係以重量計且所有溶劑混合物之比例係以體積計。
實例1-治療流感相關症狀
感染流感病毒、表現出與流感感染相關症狀(流鼻涕、發熱、疲憊)之男性個體起初用櫃檯發售之鼻減充血劑及黏液溶解劑藥物來治療。櫃檯發售藥物在24小時內在治療流感相關症狀上係無效的。
在證實櫃檯發售藥物無效之後，向個體經口投予約700 mg之劑量的鹽酸半胱胺。在24小時內，與流感感染相關之症狀消失。個體表現出一般健康感覺。
實例2-研究半胱胺對H5N1禽流感病毒之抗病毒活性：使用磷酸奧斯他偉作為對照之活體外及活體內研究
根據本發明之一實施例，半胱胺展示對H5N1禽流感病毒之抗病毒活性。本發明之標的物由於其對於禽流感病毒之意外結果而尤其有利。例如，如下所述，半胱胺在治療H5N1禽流感病毒中尤其有效，甚至比為抗禽流感病毒之特許藥物之磷酸奧斯他偉(其一般性名稱為TAMIFLU®)更有效。
材料及方法
半胱胺(以下稱為"TG21"；包含99%半胱胺)係由Omega Bio-Pharma(H.K.)Limited提供。來自無特定病原體(SPF)之母雞(Beijing，China)的胚卵係用於此實驗中。H5N1禽流感病毒CV病毒株係自受感染之雞分離。羅馬(Roman)雞係購自Hebei，其未接受禽流感疫苗免疫接種。TAMIFLU®(Roche(China)Ltd.,Shanghai,China)係如本文中所述來使用。
評估TG21在母雞胚卵中之毒性
將1公克TG21溶解於10 mL(1：10)、0.01 mol/L、pH值為7.2之PBS(1：10，10 mg/mL)中，且接著以2倍系列自1：10至1：5120稀釋。將稀釋之藥物(測試組)或PBS緩衝液(對照組)注射至10日齡之母雞胚卵之絨毛尿囊腔中，每一稀釋度各注射5個卵。將卵在37℃下孵化且每天監測兩次歷時5天以觀測胚胎存活數且計算LD50(病毒之50%之致死劑量)。
評估H5N1禽流感在母雞胚卵中之EID50
將禽流感病毒CV病毒株之原始儲備物用0.01 M、pH 7.2之PBS，以10倍連續自10-1 稀釋至10-10 。將0.2 mL稀釋之病毒(測試組)或PBS緩衝液(對照組)接種於10日齡之母雞胚卵之絨毛尿囊腔中，每一稀釋度對應5個卵。將卵在37℃下孵化且每天監測兩次，歷時5天以觀測胚胎存活數。根據Reed-Muench方法計算EID50(50%之卵感染劑量)。
評估TG21在母雞胚卵中對禽流感之抗病毒效應。
將1公克TG21溶解於10 mL(1：10)、0.01 mol/L、pH值為7.2之PBS(1：10，100 mg/mL)中，且接著以2倍自1：10至1：5120連續稀釋。在室溫下，將稀釋之TG21溶液與等體積之10或100倍之EID50 H5N1禽流感病毒CV病毒株一起培養分別歷時30、60及120分鐘，且隨後將0.2 mL之病毒-藥物混合物溶液接種於來自SPF母雞之10日齡之胚卵的絨毛尿囊腔中。將所有胚卵在37℃下孵化且每天監測兩次歷時5天以觀測胚胎存活數。計算IC50。
作為陽性對照，在100倍之EID50下，評估TAMIFLU®對禽流感病毒之抗病毒效應。
評估雞之禽流感病毒LD50。
將禽流感病毒CV病毒株之原始儲備物用0.01 M、pH 7.2之PBS，以10倍自10-1 至10-9 連續稀釋，且接著藉由滴鼻用以感染雞，每一稀釋度對應10隻雞。每天監測動物兩次，歷時7天，以觀測存活數。根據動物存活數計算禽流感病毒對雞之LD50。
評估TG21在雞中對抗禽流感之效率。
將4至6週齡之羅馬雞經由飲用水來投予劑量高達40、20、10 mg TG21/隻/天之TG21，歷時三天，隨後將雞用2.5、25、250倍之EID50藉由滴鼻來攻毒，一天一次，歷時三天。攻毒之後，用同樣劑量之TG21使動物繼續接受治療歷時五天。每天監測該等雞兩次，歷時7天。並行地進行未進行治療之陰性對照。記錄動物存活數且根據以下公式評估TG21藥物之效率：效率=(對照組中之死亡率-治療組之死亡率)/(對照組之死亡率)×100%。
結果
1. 毒性
將TG21接種於胚卵中120小時之後，在約100 mg/mL(1：10稀釋)至25 mg/mL(1：40)範圍內之高劑量下偵測到一些毒性。TG21對於母雞胚卵之LD50為32.1 mg/mL。當在12.5 mg/mL(1：80)以下服藥時，未發現副作用。
2. H5N1禽流感於母雞胚卵中之EID50及於雞中之LD50。
當將病毒之原始儲備物稀釋109 倍以上時(濃度10-9 )，胚卵存活。根據Reed-Muench方法，將H5N1禽流感在母雞胚卵中之EID50計算為10-8.17 。當將病毒儲備物稀釋至10-8 或以下時，所測試之病毒為非致死的。H5N1禽流感於雞中之LD50為10-5.41 /0.2 mL。
3. TG21在母雞胚卵中對H5N1禽流感病毒之抗病毒效應。
在接種於母雞胚卵中之前，將H5N1禽流感病毒以不同稀釋度之TG21處理歷時30、60及120分鐘。在10倍EID50之病毒攻毒劑量下，TG21對抗H5N1禽流感病毒之IC50對 於30、60及120分鐘之處理時間分別為15.6、14.9及6.8 mg/mL。當在10倍EID50之病毒劑量下接種之前將病毒用TG21處理30及120分鐘時，IC50分別為17.5及16.1 mg/mL(參見下表1)。
在用TAMIFLU®處理之陽性對照組中，在100倍EID50之病毒劑量下接種之前，對於30及120分鐘之處理時間，TAMIFLU®在母雞胚卵中對抗H5N1禽流感之IC50分別為25.1及19.4 mg/Ml。在陰性對照組中(未投予藥物)，所有母雞胚卵均死亡。
附注：Mins=分鐘；a EID50：50%卵感染之藥物劑量；b 接種前之藥物-病毒反應時間；c 藥物初始濃度為100 mg/mL；d 存活數/總數；e IC50：使50%之胚胎存活所需之藥物濃度。
TG21在雞中對抗H5N1禽流感病毒之效率。
將四至六週齡之雞在用感染性H5N1禽流感病毒之高病毒劑量(250×LD50)、中病毒劑量(25×LD50)及低病毒劑量(2.5×LD50)攻毒之前三天及之後五天，經由飲用水來投予10-40 mg/隻/天之TG21。TG21在雞中對H5N1禽流感病毒之抗病毒效應之結果係展示於下表2中。所有經測試之雞，包括在TAMIFLU®對照組中之動物，在250倍之LD50病毒感染劑量下，在三天內死亡。此可由於過高劑量之病毒感染而使得無藥物治療(包括TAMIFLU®)可提供抗病毒感染之有效保護。
以40、20、10 mg/隻/天之劑量的TG21在雞中對抗H5N1禽流感病毒之保護在2.5倍之LD50病毒感染劑量下，分別為100%、62.5%及87.5%，且在25倍之LD50病毒感染劑量下，分別為70%、80%及50%。TG21之效率與陰性對照(無藥物)之效率的統計學差異極其顯著(藉由卡方檢驗之所有p值<0.01)。TAMIFLU®(5 mg/隻/天)之效率在25倍之LD50病毒攻毒劑量下為50%。在25倍之LD50病毒攻毒劑量下，在TG21(10 mg/隻/天)之IC50與TAMIFLU®(5 mg/隻/天)之IC50之間未發現顯著差異(P>0.05)(表2)。
總結
來自SPF母雞之十日齡胚卵(無特定病原體)及四至六週齡之雞係用於此研究中以測試TG21對H5N1禽流感病毒之CV病毒株之抗病毒效應。首先測定病毒對雞之LD50(50%之致死劑量)、病毒對胚卵之EID50(50%之卵感染劑量)及TG21對胚卵之LD50。對於活體外研究，分別將病毒與不同濃度之TG21一起預先培養30-120分鐘，且隨後接種於胚卵中以觀測胚胎之存活數。計算TG21之IC50(使50%之胚胎存活所需之藥物濃度)。對於活體內研究，將雞在用病毒攻毒之前三天及之後五天，經由飲用水投予於高、中及低劑量之AIV中之TG21。記錄動物存活數且評估藥物之效率。在並行的研究中進行陽性對照(TAMIFLU®)及陰性對照(無藥物)。結果展示：(1)TG21在母雞胚卵中抗H5N1禽 流感病毒之IC50，當在接種前用TG21處理10倍之EID50病毒歷時30、60、120分鐘時，分別為15.6、14.9、6.8 mg/mL，當在接種前用藥物處理100倍之EID50病毒歷時30及120分鐘時，分別為17.5及16.1 mg/mL。TAMIFLU®在母雞胚卵中抗H5N1禽流感病毒之IC50，當接種前將100倍之EID50病毒與TAMIFLU®一起培養歷時30及60分鐘時，分別為25.1及19.4 mg/mL；及(2)以40、20、10 mg/隻/天之劑量的TG21抗誘發雞死亡之H5N1禽流感病毒之效率在2.5倍之LD50病毒攻毒劑量下，分別為100%、62.5%及87.5%，且在25倍之LD50病毒攻毒劑量下為70%、80%及50%，而TAMIFLU®(5 mg/隻/天)之效率為50%。此等結果表明半胱胺對H5N1禽流感病毒具有強抗病毒活性，其中其與目前特許之諸如TAMILFLU®之抗禽流感藥物相比，可提供類似或甚至更佳之抗H5N1禽流感病毒之保護。
實例3-半胱胺在小鼠中對H5N1禽流感病毒之抗病毒活性材料及方法
半胱胺(以下稱為"TG21"；包含99%之半胱胺)係由Omega Bio-Pharma(H.K.)Limited提供。H5N1禽流感病毒之WV病毒株係自受感染之雞分離。TAMIFLU®(Roche(China)Ltd.,Shanghai,China)係如本文所述來使用。
評估H5N1禽流感病毒於小鼠中之50%致死劑量(mLD50)
將H5N1禽流感(WV病毒株)之儲備溶液初始以1：5稀釋且隨後用PBS，四倍連續稀釋成5個稀釋度(1：5至1：1280)。將六至八週齡之雌性小鼠藉由肌肉內注射100 μL之1%之巴比 妥酸鈉麻醉且隨後藉由將50 μL經稀釋之H5N1禽流感病毒之WV病毒株滴入每一小鼠之鼻腔中來接種(對於每一稀釋度，n=10隻小鼠)。每天監測動物歷時14天且根據小鼠之死亡，用Reed-Muench方法計算mLD50。結果表明在1：5之病毒稀釋度組中，小鼠之存活率為0%，在1：20之病毒稀釋度組中為10%，在1：80之病毒稀釋度組中為25%，在1：320之病毒稀釋度組中為80%及在1：1280之病毒稀釋度組中為90%。H5N1禽流感(WV病毒株)之mLD50為10-2.1509 /0.05 mL或1：141.5稀釋度/0.05 mL。
半胱胺在感染禽流感病毒之小鼠中之治療作用
將五十隻雌性小鼠(6-8週齡)分成三個治療組(T1、T2及T3)、一個陰性(未經治療)對照組及一個陽性(TAMIFLU®)對照組，每一組中有10隻小鼠。經由肌肉內注射100 μL之1%之巴比妥酸鈉麻醉後，將所有小鼠用於50 μL PBS中之10倍mLD50之H5N1禽流感病毒進行鼻內接種。在感染後一個小時內，在T1-T3治療組中，用TG21分別以每隻小鼠4.8、2.4、1.2 mg之日劑量；在陽性對照組中，以每天每隻小鼠0.3 mg之TAMILFLU®；及在陰性組中，以相同體積之PBS，藉由經口管飼法投藥來治療動物歷時12天。
觀測小鼠感染之臨床病徵及存活數，每天兩次，歷時14天。計算TG21抗H5N1禽流感之保護率且藉由卡方檢驗比較組間之顯著差異。例如，用於鑑定保護率(%)之等式為：保護率(%)=(對照組中之死亡率-治療組之死亡率)/(對照組之死亡率)×100%。結果展示：保護率在TG21治療之 T1組(4.8毫克/小鼠/天)、T2組(2.4毫克/小鼠/天)及T3組(1.2毫克/小鼠/天)中分別為50%、70%及10%；在陰性對照組中具有0%之保護率及在陽性(TAMIFLU®)對照組中為60%之保護率。TG21在T1組(P<0.05)、T2組(P<0.01)及T3組(P<0.05)中之保護率顯著不同於陰性對照組之保護率。此等結果表明TG21作為治療禽流感病毒感染之理想藥物對H5N1禽流感病毒具有強抗病毒活性。
在本文中提及或引用之所有專利、專利申請案及公開案係全文(包括所有圖及表)以引用的方式併入以致其與本說明書之明確教示一致。
應瞭解本文中所描述之實例及實施例僅為說明目的且根據其作出之各種修改或改變將建議給熟習該項技術者且係包括於本申請案之精神及範圍內。
圖1展示作為輔酶A之組份的半胱胺。
圖2展示半胱胺之代謝途徑。

Claims (40)

  1. 一種半胱胺或其鹽之用途，其係用以製造用於在個體中治療流感病毒感染之藥劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該流感病毒係選自由流感A、B及C病毒所組成之群。
  3. 如請求項2之用途，其中該流感A病毒為禽流感病毒。
  4. 如請求項2之用途，其中該個體被至少一種選自由下列所組成之群之禽流感病毒亞型感染：H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2及H10N7。
  5. 如請求項1之用途，其中該藥劑係被製成每天投予該個體至少0.1 mg之該半胱胺或其鹽。
  6. 如請求項5之用途，其中該藥劑係被製成每天投予該個體2 mg至3,000 mg之該半胱胺或其鹽。
  7. 如請求項1之用途，其中該半胱胺鹽為鹽酸半胱胺及磷酸半胱胺。
  8. 如請求項1之用途，其中該藥劑係被製成經口、非經腸或經由栓劑來投用。
  9. 如請求項8之用途，其中該藥劑係被製成靜脈內、肌肉內、經皮、經由頰內途徑或皮下來投用。
  10. 一種半胱胺或其鹽之用途，其係用以製造用於在個體中降低與流感病毒感染相關併發症之嚴重性、強度或持續時間之藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該流感病毒係選自由流感A、B 及C病毒所組成之群。
  12. 如請求項11之用途，其中該流感A病毒為禽流感病毒。
  13. 如請求項11之用途，其中該個體被至少一種選自由下列所組成之群之禽流感病毒亞型感染：H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2及H10N7。
  14. 如請求項10之用途，其中該藥劑係被製成每天投予該個體至少0.1 mg之該半胱胺或其鹽。
  15. 如請求項14之用途，其中該藥劑係被製成每天投予該個體2 mg至3,000 mg之該半胱胺或其鹽。
  16. 如請求項10之用途，其中該半胱胺或其鹽為鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
  17. 如請求項10之用途，其中該藥劑係被製成經口、非經腸或經由栓劑來投用。
  18. 如請求項17之用途，其中該藥劑係被製成靜脈內、肌肉內、經皮、經由頰內途徑或皮下來投用。
  19. 一種半胱胺或其鹽之用途，其係用以製造用於在個體中治療與流感病毒感染相關症狀之藥劑。
  20. 如請求項19之用途，其中該流感病毒係選自由流感A、B及C病毒所組成之群。
  21. 如請求項20之用途，其中該流感A病毒為禽流感病毒。
  22. 如請求項19之用途，其中該個體被至少一種選自由下列所組成之群之禽流感病毒亞型感染：H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、 H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2及H10N7。
  23. 如請求項19之用途，其中該藥劑係被製成每天投予該個體至少0.1 mg之該半胱胺或其鹽。
  24. 如請求項23之用途，其中該藥劑係被製成每天投予該個體2 mg至3,000 mg之該半胱胺或其鹽。
  25. 如請求項19之用途，其中該半胱胺或其鹽為鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
  26. 如請求項19之用途，其中該藥劑係被製成經口、非經腸或經由栓劑來投用。
  27. 如請求項26之用途，其中該藥劑係被製成靜脈內、肌肉內、經皮、經由頰內途徑或皮下來投用。
  28. 一種半胱胺或其鹽之用途，其係用以製造用於在個體中預防與流感病毒感染相關併發症之發展之藥劑。
  29. 如請求項28之用途，其中該流感病毒係選自由流感A、B及C病毒所組成之群。
  30. 如請求項29之用途，其中該流感A病毒為禽流感病毒。
  31. 如請求項29之用途，其中該個體被至少一種選自由下列所組成之群之禽流感病毒亞型感染：H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2及H10N7。
  32. 如請求項28之用途，其中該藥劑係被製成每天投予該個體至少0.1 mg之該半胱胺或其鹽。
  33. 如請求項32之用途，其中該藥劑係被製成每天投予該個體2 mg至3,000 mg之該半胱胺或其鹽。
  34. 如請求項28之用途，其中該半胱胺或其鹽為鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
  35. 如請求項28之用途，其中該藥劑係被製成經口、非經腸或經由栓劑來投用。
  36. 如請求項35之用途，其中該藥劑係被製成靜脈內、肌肉內、經皮、經由頰內途徑或皮下來投用。
  37. 一種組合物，其包含用於預防流感病毒感染有效量之半胱胺或其鹽及抗病毒藥物。
  38. 如請求項37之組合物，其中該流感病毒感染為禽流感病毒；且其中該抗病毒藥物係選自由更昔洛韋(ganciclovir)、阿昔洛韋(acyclovir)、膦甲酸鈉(foscarnet)、三環癸胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)及奧斯他偉(oseltamivir)組成之群。
  39. 一種組合物，其包含用於預防流感病毒感染有效量之半胱胺化合物及用於治療與流感感染相關症狀之醫藥材料。
  40. 如請求項39之組合物，其中該流感病毒感染為禽流感病毒；且其中該醫藥材料係選自由止咳劑、黏液溶解劑、祛痰劑、退熱劑、止痛劑及鼻減充血劑組成之群。
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