JP2010528053A

JP2010528053A - インフルエンザ感染症を治療するための物質および方法

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Publication number: JP2010528053A
Application number: JP2010509585A
Authority: JP
Inventors: ハオイリアン; フランシスチ; キンフスー; ビルピウチャン
Original assignee: オメガバイオ−ファルマ（エイチ．ケイ．）リミテッド
Priority date: 2007-05-25
Filing date: 2008-05-27
Publication date: 2010-08-19
Also published as: CN101842092A; US20100151042A1; WO2009023356A2; WO2009023356A3

Abstract

本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または処置を含む様々な健康状態を処置するための物質および方法を提供する。好ましい態様において、インフルエンザウイルス感染症を処置するために、システアミン化合物およびウイルス治療用物質は、対象に同時に投与される。より好ましくは、トリインフルエンザウイルスサブタイプ（例えば、H5N1トリインフルエンザウイルス）を含むインフルエンザA型、インフルエンザB型、インフルエンザC型感染症を処置するために、システアミン化合物はウイルス治療用物質と同時に対象に投与される。

Description

発明の背景
一般的に「流行性感冒（flu）」として知られているインフルエンザは、オルトミクソウイルス科に分類されるインフルエンザウイルスにより引き起こされる伝染病である。ヒトに影響を与えるインフルエンザ型ウイルスとしては次の3種類が知られている：インフルエンザA型、B型、およびC型。インフルエンザA型ウイルスはヒトに加えて多くの動物種より単離されている一方で、インフルエンザB型およびC型ウイルスは、主にヒトに感染することが分かっている。

インフルエンザウイルスは、セグメント化されキャプシドに包まれたマイナス一本鎖RNAを含有するエンベロープを持ったウイルスである。インフルエンザウイルスエンベロープは、二つの表面糖タンパク質である赤血球凝集素およびノイラミニダーゼの存在を特徴とする。インフルエンザA型およびB型のウイルス粒子は多形性であり、直径が通常80〜120nmである。インフルエンザC型のウイルス粒子は多くの特徴的な性質を有するため、近縁のA型およびB型のウイルス粒子と区別される。

ヒトにおいて、インフルエンザウイルスは呼吸器管を攻撃する（即ち、鼻、喉、および肺）。例えば、インフルエンザA型またはB型の感染は接触感染性の急性呼吸器の病気を引き起こすことも多い。インフルエンザ感染症は通常、以下の症状を含む：発熱、頭痛、疲労（極度の場合もある）、乾性咳、咽喉痛、鼻づまり、および身体の痛み。

毎年何百万人もの米国人（約10%から20%の米国住民）がインフルエンザにかかると推計されている。その大半は一般的に1〜2週間で回復する。しかしながら、一部の症例では、インフルエンザ感染症により合併症が引き起こされることがある。流行性感冒による合併症にかかる危険性が最も高い人々としては、50歳を超えた人々、生後6〜23ヶ月の小児、妊娠3ヶ月を超えた女性、長期療養所や施設入居者、慢性の心臓、肺、もしくは腎臓の好ましくない健康状態、糖尿病、または弱まった免疫系を有する人々が挙げられる。インフルエンザ感染症が引き起こす合併症の極僅かな例としては、肺炎、気管支炎、脳炎、中耳炎、鼻炎、および副鼻腔炎が挙げられる。その上、流行性感冒は慢性的な健康問題を悪化させる可能性がある。例えば、喘息を有する人は、流行性感冒にかかっている間に喘息発作を起こす可能性があり、慢性うっ血性心不全を患っている人は流行性感冒が引き金となってその症状が悪化し得る。

平均約36,000人の米国人が毎年インフルエンザにより死亡しており、毎年114,000人がインフルエンザ感染症の結果入院を必要とする。従って、インフルエンザウイルスは罹患率に大きな影響を与えるものであり、入院や医療機関への通院の増加という結果に至る。例えば、高い入院率は65歳を超えた対象者および5歳未満の小児によく見られる。

更に、集団におけるインフルエンザウイルスのまん延は、大きな経済的影響がある流行病をもたらす可能性がある。1957年、1968年、および1977年のインフルエンザの大流行時にはインフルエンザ感染症による高い死亡率が見られた（Fields Virology, Second Edition, Volume 1, pp. 1075-1152 (1990)（非特許文献1））。インフルエンザウイルスは定期的に世界的な大流行を引き起こす。例えば、1918年のインフルエンザの世界的流行は、全世界で約2000万人、米国で約50万人の死亡を引き起こしたと伝えられている（Medical Microbiology, Fourth Edition, University of Texas Medical Branch at Galveston (1996)（非特許文献2））。

インフルエンザウイルスは、主に咳および／またはくしゃみの結果として放出される呼吸に伴う飛沫（respiratory droplet）（飛沫散布ともいう）により人から人へと伝染する。インフルエンザウイルスは呼吸に伴う飛沫として3時間もの間空気中に漂い続けることが可能であるが、暑さに弱く、50℃を超える温度では急速に非活化される。このウイルスは硬い非多孔性の表面（例えば、電話の受話器、コンピューターのキーボード、ドアノブ、台所の調理台、玩具など）の上で24〜48時間；布、紙、およびティッシュペーパー上で8時間；そして、手の上で5分生存することが可能である（Muir, P, “Treatment of Influenza. Essential CPE. Continuing Education from the Pharmaceutical Society of Australia” Paragon Printers, Australasia, ACT (2002) （非特許文献3）参照）。典型的な伝染方法としては、空気中に漂う、呼吸に伴う感染した飛沫と粘膜との接触、個人対個人の接触、汚染された物品との接触（即ち、感染者の鼻や喉からの分泌物で汚染されたティッシュペーパー）が挙げられる。

呼吸に伴う飛沫を介したインフルエンザウイルスの伝染は、早ければ、個人がインフルエンザに関連した症状を経験する1日前に起こる場合がある。大人は、症状が出現し始めてから更に3〜7日間、他者にウイルスを伝染させ続けることができる。大人とは異なり、子供は7日よりも長い期間ウイルスを感染させる能力を持つ。一般的にウイルスが体内に侵入してから1〜4日後に症状が現れる。特定の症例においては、インフルエンザウイルスに感染していながら症状が現れない人もいる。この間、このような人々も依然として他者にウイルスを感染させることが可能である。

トリインフルエンザはトリ（鳥）インフルエンザ（流行性感冒）ウイルスにより引き起こされる感染症である。これらのインフルエンザウイルスはトリにおいて自然に発生する。トリインフルエンザはトリの間ではよく伝染し、ニワトリ、アヒル、および七面鳥を含む一部の家畜化されたトリにおいて病や死を引き起こすことが可能である。これらのウイルスは一般的にヒトに感染しないため、これらに対して人間は免疫防御がほとんどない。種の壁を越えてヒトに感染した数少ないトリインフルエンザウイルスの内、H5N1として知られている菌株はヒトにおいて最も多くの確認された重症な症例および死を引き起こした。アジアおよびヨーロッパの一部、近東およびアフリカで家禽や野鳥において現在流行中のH5N1に伴うヒトの症例では、ウイルスに感染したと報告された人々の半数以上が死亡している。

インフルエンザウイルスの全てが変化する能力を有するため、科学者らは、H5N1ウイルスがある日ヒトに感染できるようになり、ヒトからヒトへと容易に拡散することを懸念している。H5N1ウイルスが容易に人から人へと拡散する能力を獲得すれば、インフルエンザの世界的流行（病気の世界的激増）が始まる可能性がある。

インフルエンザ感染症を予防する利用可能な方法は数少なく、トリインフルエンザ感染症に関しては更に少なく、治療法はまだ開発されていない。インフルエンザ感染症を予防する方法としては、ワクチン接種や抗ウイルス剤投与が挙げられる。3種類の抗ウイルス剤（アマンタジン、リマンタジン、およびオセルタミビル）が米国において認可されており、インフルエンザウイルス疾患の予防や処置に利用できるように市販されている。しかしながら、これらの化合物は、予防的に使用した場合に、最も効果的であって、インフルエンザウイルスが両方の化合物に対して直ぐに耐性を生じる可能性がある。米国特許第3,352,912号（特許文献1）および第3,152,180号（特許文献2）参照。インフルエンザウイルスに対して活性を有すると報告されているその他の化合物は米国特許第6,271,373号（特許文献3）、第5,935,957号（特許文献4）、第5,821,243号（特許文献5）、第5,684,024号（特許文献6）、第3,592,934号（特許文献7）、第3,538,160号（特許文献8）、第3,534,084号（特許文献9）、第3,496,228号（特許文献10）、および第3,483,254号（特許文献11）に開示されている。

ウイルス性疾患の処置において新しい療法が大いに必要とされている。細菌感染症処置のための様々な治療法の開発では大きな進歩が見られている一方で、ウイルスに対する処置のための実行可能な治療法は数少ない。上述のとおり、抗ウイルス剤およびワクチンはインフルエンザ感染症の予防および／または処置において使用される第一の方法である。ガンシクロビル、アシクロビル、およびホスカルネットは現在ヘルペスウイルス感染症の処置のために利用されている。しかしながら、これらの治療法は、宿主細胞DNA複製に対する有害な効果、またはこれらの効果が限られた数のウイルス感染に対するものであることに基づく、実質的な副作用を有する可能性がある。更に、上記のとおり、ウイルスは治療法に対して耐性を生じることが知られており、有効性の段階的な低下を引き起こす。

米国特許第3,352,912号米国特許第3,152,180号米国特許第6,271,373号米国特許第5,935,957号米国特許第5,821,243号米国特許第5,684,024号米国特許第3,592,934号米国特許第3,538,160号米国特許第3,534,084号米国特許第3,496,228号米国特許第3,483,254号

Fields Virology, Second Edition, Volume 1, pp. 1075-1152 (1990) Medical Microbiology, Fourth Edition, University of Texas Medical Branch at Galveston (1996) Muir, P, "Treatment of Influenza. Essential CPE. Continuing Education from the Pharmaceutical Society of Australia" Paragon Printers, Australasia, ACT (2002)

発明の簡単な概要
本発明はインフルエンザ感染症と診断された対象を処置するため、およびインフルエンザ感染症の発症を予防するための物質および方法を提供する。一つの態様において、本発明はインフルエンザの症状を処置するための方法を提供する。また、別の態様において、本発明はインフルエンザに関連する合併症の発生を予防または遅延するための方法を提供する。

また、具体的な態様において、本発明はトリインフルエンザ感染症および関連する症状の処置および／または予防のための方法を提供する。本明細書に具体的に例示されているものは、トリインフルエンザH5N1株による感染症の処置のための物質および方法である。

本発明の好ましい態様は、インフルエンザ感染症の処置および／または予防のための方法を提供し、当該方法は、対象にシステアミン化合物とウイルス感染症の処置において有用な第二の治療剤を同時に投与する工程を含む。システアミン化合物と共に使用される第二の治療剤は、例えば、ワクチン、ノイラミニダーゼ阻害剤、または赤血球凝集素阻害剤などであってもよい。好ましくは、システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質は、インフルエンザウイルスに暴露される前、その時、またはその後に、対象に同時に投与される。

本発明の特定の態様において、システアミンおよび第二のウイルス治療用物質と共に鎮咳剤、粘液溶解薬、去痰薬、解熱薬、鎮痛薬、および／または鼻腔うっ血除去薬も投与することができる。

本発明はヒトと動物両方の保健に適用でき、特にインフルエンザウイルスに感染したヒトおよび動物に適用可能である。例えば、本発明を使用して、ヒトまたは動物において、下記の、ヒト以外の動物において一般的な限定されないリストとしたウイルスに処置および／または予防を施すことができる：ブタインフルエンザウイルス、ウマインフルエンザウイルス、ウマインフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス、ネコインフルエンザ、またはコリーザなど、および任意のその変異体を含む。

本明細書に具体的に例示されているものは、トリインフルエンザ感染症を含むインフルエンザウイルス感染症を処置および／または予防するための、システアミン化合物とノイラミニダーゼおよび／または赤血球凝集素阻害剤の同時投与である。本発明を踏まえると、インフルエンザウイルスに感染する前にシステアミン化合物をノイラミニダーゼまたは赤血球凝集素阻害剤（例えば、オセルタミビルリン酸塩；TAMIFLU（登録商標））と同時に対象に投与することは、対象をインフルエンザ感染症から守るのに役立つ可能性がある、または、システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質、例えばノイラミニダーゼまたは赤血球凝集素阻害剤の非存在下で見られるインフルエンザウイルスによる疾患に関連する症状と比較して、少なくとも軽い症状が発生することを保証する。

本発明は、より好ましくは、システアミン化合物およびウイルス治療用物質の同時投与による、トリインフルエンザウイルス感染症の処置および／または予防のための方法、トリインフルエンザウイルス感染症に関連する症状の緩和、更にトリインフルエンザウイルス感染症に関連する合併症発生の予防または遅延を提供する。

システアミンをコエンザイムAの構成成分として表す。

システアミンの代謝経路を表す。

発明の詳細な開示
本発明は、ウイルス感染症を予防および／または処置するための物質および方法を提供する。具体的には、本発明は、インフルエンザ感染症を予防する；インフルエンザ感染症に伴う症状を処置／緩和する；および／またはインフルエンザ感染症に伴う合併症の発症を予防／遅延するための物質および方法を提供する。好ましい態様において、本発明はトリインフルエンザ感染症を予防する、トリインフルエンザ感染症に伴う症状を処置／緩和する、並びに、トリインフルエンザ感染症に伴う合併症の発症を予防／遅延する方法を提供する。

本発明の一つの態様において、システアミン化合物は、インフルエンザに関連する症状を緩和するために、第二のウイルス治療用物質と共に、インフルエンザ感染症と診断された対象に同時に投与される。本発明によると、「ウイルス治療」はインフルエンザウイルス疾患を処置および／または予防する処置である。関連する態様において、システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質は、インフルエンザ感染症を予防するために感染前に対象に投与される。

具体的な態様において、システアミン化合物は、インフルエンザに関連する合併症を起こす危険性の高い対象において、インフルエンザ感染症またはインフルエンザに関連する合併症の発生を予防、遅延、および／または処置するために、ノイラミニダーゼまたは赤血球凝集素阻害剤と同時に投与される。

好ましくは、システアミン化合物はトリインフルエンザウイルス（AIV）の様々なサブタイプの処置および／または予防に有用な別のウイルス治療用物質と同時に投与される。より好ましくは、本発明のシステアミン化合物は、H5N1 AIVの処置および／または予防に有用な、別のウイルス治療用物質と同時に投与される。投与量として少なくとも0.1mg／mlのシステアミン塩酸塩、より好ましくは少なくとも1mg／mlのシステアミン塩酸塩、更に好ましくは少なくとも2mg／mlのシステアミン塩酸塩を別のウイルス治療用物質と同時に対象に投与することによりAIV感染症、好ましくはH5N1 AIV感染症を処置および／または予防することができる。

本明細書で使用される「症状」という用語は、対象が特定の状態や疾患を患っていることを示す徴候または指標を意味する。例えば、本明細書で使用されるインフルエンザ感染症に関連する症状は、対象がインフルエンザウイルスに感染していることを示す徴候または指標を意味する。本明細書が意図するインフルエンザに関連する症状としては、限定するものではないが、発熱、頭痛、消耗／疲労、筋肉痛、関節痛、刺激による涙目、倦怠感、吐き気および／または嘔吐、震え、悪寒、胸痛、くしゃみ、および呼吸器症状（即ち、気道粘膜の炎症、胸骨下灼熱感、鼻汁、喉のかゆみ／痛み、乾性咳、嗅覚消失）が含まれる。

インフルエンザ感染症に伴う症状は感染から24時間〜48時間後に始まり、突然と始まる可能性がある。悪寒や寒気は、多くの場合、インフルエンザの初期の徴候である。最初の数日間は発熱が一般的であり、体温が華氏102度〜103度にまで上昇し得る。多くの場合、対象は、数日間床上で過ごし続ける程度、十分に調子が悪く、また対象は多くの場合、全身のうずきと痛みを経験し、特に背中や脚に顕著な痛みが現れる。

本明細書で使用される「合併症」という用語は、疾患や状態の本質的な部分ではない、疾患や状態の最中に起こる病理学的過程または現象を意味し、これは疾患／状態または独立した原因の結果起こるものであってもよい。従って、合併症という用語はインフルエンザ感染症と診断された対象において見られる医学的／臨床的問題を意味する。インフルエンザ感染症の合併症の一つとして、インフルエンザ感染症は慢性の健康状態の異常を悪化させる可能性がある。例えば、インフルエンザ感染症に伴う合併症としては、限定するものではないが、脳炎、気管支炎、気管炎、筋肉炎、鼻炎、副鼻腔炎、喘息、細菌感染症（即ち、ストレプトコッカス・アウレウス（streptococcus aureus）細菌感染症、ヘモフィラス・インフルエンザエ細菌感染症、黄色ブドウ球菌（staphylococcal pneumonia）肺炎細菌感染症）、心臓合併症（即ち、心房細動、心筋炎、心膜炎）、ライ症候群、神経学的合併症（即ち、混乱、痙攣、精神障害、神経炎、ギラン・バレー症候群、昏睡、横断性脊髄炎、脳炎、脳脊髄炎）、毒素ショック症候群、筋炎、ミオグロビン尿、並びに、腎不全、クループ、中耳炎、ウイルス感染症（即ち、ウイルス性肺炎）、肺線維症、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、喘息の悪化、慢性閉塞性肺疾患の悪化、肺膿瘍、膿胸、肺アスペルギルス症、筋肉炎およびミオグロビン血症、心不全、妊婦における早期および後期胎児死亡、妊婦における周産期死亡率の増加、並びに出産における先天性異常が挙げられる。

本明細書で使用される用語「インフルエンザ」、「インフルエンザウイルス」、または「流行性感冒（flu）」は、オルトミクソウイルス科のRNAウイルスを意味し、インフルエンザA型、インフルエンザB型、およびインフルエンザC型、並びにその変異体を含む。本明細書において検討されるインフルエンザウイルスとしては、その表面に二つの抗原性を有するグリコシル化された酵素、ノイラミニダーゼおよび赤血球凝集素を持つウイルスが挙げられる。本発明の物質および方法を用いて処置が可能な様々なインフルエンザウイルスのサブタイプとしては、例えば、限定するものではないが、一般的に「スペイン風邪」、「アジア風邪」、「香港風邪」、「トリインフルエンザ」、「ブタインフルエンザ」、「ウマインフルエンザ」、および「イヌインフルエンザ」として知られるサブタイプを含むサブタイプH1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、およびH10N7が挙げられる。

本明細書で使用される用語「対象」とは、本発明に記載の組成物による処置が施される、ヒト、トリ、および哺乳類を含む生物を意味する。開示された治療方法によって益を得る種としては、例えば、限定するものではないが、類人猿、チンパンジー、オランウータン、ヒト、サル；およびイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、トリ、アヒル、ガチョウ等の家畜動物（即ち、ペット）が挙げられる。

本明細書で使用される「同時投与」および「同時に投与する」は、インフルエンザ感染症またはインフルエンザ感染症に関連した症状／合併症を処置するのに適した様式で、システアミン化合物および第二のウイルス治療用物質を一緒に投与することを含む。本明細書において検討されているとおり、同時投与は、対象にシステアミン化合物および第二のウイルス治療用物質を別々の化合物として提供することを含み、例えば、別々の医薬組成物を連続して、同時に、または異なった時間に投与することが挙げられる。システアミン化合物と別のウイルス治療用物質を別々に投与する場合、好ましくは、その投与の時間の間隔は、システアミン化合物とウイルス治療用物質が相互作用できないほど離れてはいない。本発明によると、同時投与は、例えば医薬組成物において、別のウイルス治療用物質をシステアミン化合物と混合して提供することも含む。好ましい態様において、システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質は、同時に一緒に投与される。

本発明の第二のウイルス治療用物質としては、ワクチンまたはノイラミニダーゼまたは赤血球凝集素の阻害剤などの抗ウイルス剤が含まれる。本発明に従った使用が検討されたウイルス治療用物質としては、例えば、限定されるものではないが、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ファムシクロビル、オセルタミビル、ザナミビル、およびバラシクロビルが挙げられる。好ましい態様において、第二のウイルス治療用物質はオセルタミビルリン酸塩である。

関連する態様において、対象がインフルエンザ感染症と診断された場合、システアミン化合物は別のウイルス治療用物質およびインフルエンザ感染症に伴う症状の処置に有用なその他の治療用物質と共に同時に投与される。例えば、鎮咳剤、粘液溶解薬、去痰薬、解熱薬、鎮痛薬、または鼻腔うっ血除去薬をインフルエンザ感染症と診断された対象にシステアミン化合物および第二のウイルス治療用物質と同時に投与することが可能である。

本明細書で使用される「システアミン化合物」は、システアミン、薬学的に許容されるシステアミン化合物の塩を含む様々なシステアミン塩、並びに、例えば、体内で容易に代謝されてシステアミンを生じるシステアミンのプロドラッグを含む。更に、本発明の範囲内に含まれるものは、システアミンの類似体、誘導体、コンジュゲート、および代謝前駆体（例えば、システイン、シスタミン、パンテチン等）並びに代謝産物（例えば、タウリン、ヒポタウリン等）であり、これらは本明細書に記載のとおり、コルチゾール値を低下させ、免疫活性を増大させることによりストレスおよびストレスに関連する症状／合併症を処置および／または予防する能力を有する。システアミンの様々な類似体、誘導体、コンジュゲート、および代謝産物が当業者に周知であり、すぐに利用可能であり、その例としては、米国特許第6,521,266号、第6,468,522号、第5,714,519号、および第5,554,655号に記載の化合物、組成物、および送達方法が挙げられる。

本明細書で検討されているとおり、システアミン化合物はパントテン酸を含む。パントテン酸は天然のビタミンであり、哺乳類において、多くの生理的反応に不可欠な物質であるコエンザイムAに変換される。システアミンはコエンザイムAの構成成分であり、コエンザイムAのレベルを上昇させると、その結果として、循環しているシステアミンのレベルも上昇する。リン酸三マグネシウムおよび亜硫酸マグネシウム（エプソム塩）などのアルカリ金属塩はコエンザイムAの形成を促進する。更に、コエンザイムAのシステアミンへの分解は、クエン酸などの還元剤の存在により促進される。従って、パントテン酸とアルカリ金属塩の組み合わせは、結果として、コエンザイムAの生成の増加、および同時にシステアミンの増加ももたらす。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容されるシステアミン化合物の任意の塩であって、システアミン化合物の活性を大幅に低下または阻害しない塩を意味する。適当な例としては、酢酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、メタン、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、またはクロライドなどの有機酸または無機酸との酸付加塩が挙げられる。

従って、本発明の一つの態様において、本明細書に示されているシステアミンの利点は、コエンザイムAまたはシステインの前駆体および／もしくは代謝産物の作用などの自然な代謝の過程を介してシステアミンの内発的な産生を促進することにより得ることができる（図1および2参照）。これは、例えば、パントテン酸の投与により得ることができる。

本明細書で使用される「有効量」という用語は、所望の生物学的反応を誘発するために必要な量を意味する。本発明に従って、システアミン化合物と別のウイルス治療用物質の有効量は、インフルエンザウイルス感染症を処置／予防する；インフルエンザウイルス感染症に伴う症状を処置／緩和する；および／またはインフルエンザウイルス感染症に伴う合併症の発症を予防／遅延／緩和するために必要な量である。好ましい態様において、システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質の有効量は、トリインフルエンザ感染症に伴う合併症を起こす危険性の高い患者においてトリインフルエンザウイルス感染症を処置／予防する；トリインフルエンザ感染症に伴う症状を処置／緩和する；および／または合併症の発症を予防／遅延／緩和するために必要な量である。症状および／または合併症の重症度の緩和は、重症度の5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、または99％の低下であってもよい。

本発明は、ヒト以外の対象の保健、とりわけインフルエンザウイルスに感染したヒト以外の対象に特に適用できる。例えば、下記の、限定するものではない、リストに記載したインフルエンザウイルスに感染したヒト以外の対象には、本発明を利用して処置および／または予防を施すことが可能である：トリ、アヒル、ガチョウ、キジ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、およびその他の農業動物。

ヒトが対象の場合、本発明はとりわけインフルエンザウイルス感染症、特にトリインフルエンザウイルス感染症の処置および／または予防に適用できる。本発明によると、システアミン化合物および第二のウイルス治療用物質の同時投与は、サブタイプH1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、およびH10N7のウイルスを含む多様なトリインフルエンザ株に対する処置および／または予防に有用である。本発明の一つの態様において、システアミン塩酸塩と別のウイルス治療用物質は、H5N1トリインフルエンザウイルス感染症を処置および／または予防するために対象（ヒトまたは動物）に同時に投与される。

好ましい態様において、システアミン化合物（例えば、システアミン塩酸塩）は、トリインフルエンザウイルス感染症を処置および／または予防するために、ノイラミニダーゼまたは赤血球凝集素阻害剤と共に同時投与される。好ましくは、システアミン化合物は、注射または経口投与により、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、リン酸オセルタミビル）と共に同時に投与される。

一つの態様において、所望の反応を誘発するために対象に投与されるシステアミンとウイルス治療用物質の投与量は、それぞれ毎日約10mgから約3,000mgである。所望の反応としては、（1）インフルエンザウイルス感染症、好ましくはトリインフルエンザ感染症の予防、（2）インフルエンザ感染症に伴う症状、好ましくはトリインフルエンザ感染症に伴う症状の重症度、期間、または強度の減少、および（3）インフルエンザウイルス感染症に関連する合併症、特にトリインフルエンザ感染症に関連する合併症の予防、遅延、または重症度、期間、もしくは強度の減少が含まれていてもよい。

一つの態様においては、対象より所望の反応を誘発するために、システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質を、1日あたりそれぞれ約50mg〜1,500mg投与する。関連する態様においては、所望の反応（例えば、トリインフルエンザウイルス、インフルエンザA型、インフルエンザB型、およびインフルエンザC型、またはその任意の変異体などによるインフルエンザ感染症の発症の予防／処置）を誘発するために、システアミン塩酸塩と別のウイルス治療用物質は、それぞれ約200mgから900mg、毎日同時に投与される。好ましくは、投与量として少なくとも0.1mg／mlのシステアミン塩酸塩、より好ましくは少なくとも1mg／mlのシステアミン塩酸塩、更に好ましくは少なくとも2mg／mlのシステアミン塩酸塩を別のウイルス治療用物質と同時に対象に投与することによりH5N1 AIV感染症を処置および／または予防することができる。

特定の好ましい態様において、AIV感染症（サブタイプH1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、およびH10N7のウイルスを含む）の処置および／または予防における第二のウイルス治療用物質と共に同時投与されるシステアミン塩酸塩の用量は対象の中に存在するウイルスの濃度と相関がある。より好ましくは、H5N1 AIV感染症の処置および／または予防において投与されるシステアミン塩酸塩の投与量は、対象の中に存在するウイルスのLD50程度の濃度と相関がある。

本発明の組成物は、有効な量のシステアミン化合物と第二のウイルス治療用物質を含むことが可能である。これらの組成物は多様な投与経路において使用することができ、その例としては、錠剤、カプセル等の経口投与が可能な形態、非経口的、静脈内、筋肉内、経皮、頬側、皮下、座剤、または他の経路による投与が挙げられる。これらの組成物は、本明細書において一般的に「医薬組成物」と呼ばれる。通常、これらは単位用量形態であってよく、すなわち、人間が摂取するための単位用量に適した、物理的に分離した単位であってよく、各単位は、一つ以上の薬学的に許容されるその他の成分、すなわち希釈剤または担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含む。

本発明のシステアミンおよびウイルス治療薬組成物は、公知の薬学的に有用な組成物を調製するための方法に従って製剤化できる。製剤は、複数の情報源に説明されており、これらは当業者にはよく知られており容易に入手できる。例えば、Remington's Pharmaceutical Science（Martin EW [1995] Easton Pennsylvania, Mack Publishing Company, 19th ed.）は、本発明に関連して使用できる製剤を説明する。非経口投与に適した製剤としては、例えば、滅菌注射水溶液が挙げられ、これはその製剤を対象となるレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および溶質；並びに、懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含んでいてもよい。当該製剤は一投与量または多投与量を収納する容器、例えば、封管したアンプルおよびバイアル等で提供されてもよく、使用前に注射用水などの滅菌された液体担体を加える条件のみ必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で貯蔵されていてもよい。即時調製の注射液および懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤、錠剤等より調製されてもよい。当然のことながら、具体的に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該製剤の種類に関連する分野において一般的な別の剤を含むことが可能である。

システアミン化合物と別のウイルス治療用物質を含む製剤は、経口的に、直腸、経鼻、局所性（頬側、舌下、等）、膣内、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、等）投与、および点眼に適したものを含む。当該製剤は好都合に一投与量の形態で提供されてもよく、薬学分野において公知の任意の方法により調製されてもよい。そのような方法は、システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質を一つ以上の付属成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般的に、当該製剤の調製は、システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質を、液体担体もしくは微粉化した固形担体、またはその両方と共に均一かつ密接に会合させ、次に、必要に応じて生成物を成形することにより行われる。特定の態様において、システアミン化合物および第二のウイルス治療用物質は皮膚用パッチ剤として使用するための製剤として提供される。

本発明によるシステアミン化合物と別のウイルス治療用物質の投与は、当業者に現在知られている、または予期される任意の適した方法および技術により達成される。好ましい態様において、システアミン化合物および第二のウイルス治療用物質は、丸剤、トローチ剤、錠剤、ガム、飲料、等の美味な摂取し易い経口製剤として一緒に製剤化される。その摂取は、インフルエンザ感染症に関連する症状を経験した後、および／またはインフルエンザ感染症を予防する必要がある場合に行われる。

好ましくは、本発明の組成物は、有効成分として、有効量のシステアミン化合物、第二のウイルス治療用物質、および一つ以上の無毒性の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。本発明に使用されるその様な担体としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、シリカ、アルミナ、デンプン、ソルビトール、イノシタール、キシリトール、D‐キシロース、マンニトール、粉末セルロース、結晶セルロース、タルク、コロイド性二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムカルシウム、水酸化アルミニウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、レシチン、および同等の担体および希釈剤が挙げられる。

所望の治療的処置のための上記用量を投与するために、本発明の組成物は、通常、担体または希釈剤を含む組成全体の約0.1％から95％を占める。投与量は、処置を受ける個体の年齢、体重、健康状態、または性別により異なっていてもよい。

本発明を実施するための手順を説明する実施例を以下に示す。本発明はこれら実施例に制限されるものではない。特に記載のない限り、全てのパーセンテージは重量％で表され、全ての溶媒混合液の比率は体積で表される。

本明細書で言及され引用された全ての特許、特許出願、刊行物は、本明細書の明白な内容と矛盾しない限り、全ての図面および表を含み、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

本明細書に記載の実施例および態様は、本発明の単なる例示にすぎず、それを踏まえた様々な変更や変化は当業者に提案され、本明細書の精神および範囲内に含まれる。

Claims

インフルエンザ感染症を処置するための方法であって、以下の工程を含む方法：
対象をインフルエンザ感染症と診断する工程；および
該対象に有効量のシステアミン化合物と第二のウイルス治療用物質を投与する工程。
インフルエンザウイルス感染症がインフルエンザA型、インフルエンザB型、およびインフルエンザC型からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
対象がトリインフルエンザウイルスに感染している、請求項2記載の方法。
トリインフルエンザウイルスがH1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、およびH10N7からなる群より選択されるサブタイプのものである、請求項3記載の方法。
第二のウイルス治療用物質がアマンタジン、リマンタジン、リバビリン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ファムシクロビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、およびバラシクロビルからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
対象に少なくとも0.1mgのシステアミン化合物を毎日投与する工程を含む、請求項1記載の方法。
2mg〜3,000mgの間のシステアミン化合物を毎日投与する工程を含む、請求項6記載の方法。
システアミン化合物がシステアミン、システアミン塩、システアミンのプロドラッグ、システアミンの類似体、システアミンの誘導体、システアミンのコンジュゲート、およびシステアミンの代謝産物からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
システアミン塩がシステアミン塩酸塩またはシステアミンリン酸塩である、請求項8記載の方法。
同時に投与されるシステアミン化合物と第二のウイルス治療用物質が経口的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、頬側経路で、皮下的に、または坐剤により投与される、請求項1記載の方法。
システアミン化合物および第二のウイルス治療用物質を共に同時に投与する、請求項1記載の方法。
インフルエンザ感染症に伴う合併症の重症度、強度、または期間を減少させるための方法であって、以下の工程を含む方法：
対象をインフルエンザ感染症と診断する工程；および
該対象に有効量のシステアミン化合物と第二のウイルス治療用物質を同時に投与する工程。
インフルエンザウイルス感染症がインフルエンザA型、インフルエンザB型、およびインフルエンザC型からなる群より選択される、請求項12記載の方法。
対象がトリインフルエンザウイルスに感染している、請求項13記載の方法。
トリインフルエンザウイルスのサブタイプがH1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、およびH10N7からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
インフルエンザウイルス感染症に伴う合併症が脳炎、気管支炎、気管炎、筋肉炎、鼻炎、副鼻腔炎、喘息、細菌感染症、心臓合併症、ライ症候群、神経学的合併症、毒素ショック症候群、筋炎、ミオグロビン尿、並びに、腎不全、クループ、中耳炎、肺線維症、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、喘息の悪化、慢性閉塞性肺疾患の悪化、肺膿瘍、膿胸、肺アスペルギルス症、筋肉炎およびミオグロビン血症、心不全、妊婦における早期および後期胎児死亡、妊婦における周産期死亡率の増加、並びに出産における先天性異常からなる群より選択される、請求項12記載の方法。
第二のウイルス治療用物質がアマンタジン、リマンタジン、リバビリン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ファムシクロビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、バラシクロビル、鎮咳剤、粘液溶解薬、去痰薬、解熱薬、鎮痛薬、および鼻腔うっ血除去薬からなる群より選択される、請求項12記載の方法。
対象に少なくとも0.1mgのシステアミン化合物を毎日投与する工程を含む、請求項12記載の方法。
2mg〜3,000mgのシステアミン化合物を毎日投与する工程を含む、請求項18記載の方法。
システアミン化合物がシステアミン、システアミン塩、システアミンのプロドラッグ、システアミンの類似体、システアミンの誘導体、システアミンのコンジュゲート、およびシステアミンの代謝産物からなる群より選択される、請求項12記載の方法。
システアミン化合物がシステアミン塩酸塩またはシステアミンリン酸塩である、請求項20記載の方法。
システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質が同時に経口的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、頬側経路で、皮下的に、または坐剤により投与される、請求項12記載の方法。
システアミン化合物および第二のウイルス治療用物質を共に同時に投与する、請求項12記載の方法。
インフルエンザウイルス感染症に伴う症状を処置するための方法であって、以下の工程を含む方法：
対象をインフルエンザウイルス感染症と診断する工程；および
該対象に有効量のシステアミン化合物と第二のウイルス治療用物質を同時に投与する工程。
インフルエンザウイルス感染症がインフルエンザA型、インフルエンザB型、およびインフルエンザC型からなる群より選択される、請求項24記載の方法。
対象がトリインフルエンザウイルスに感染している、請求項25記載の方法。
トリインフルエンザウイルスがH1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、およびH10N7からなるサブタイプより選択される、請求項26記載の方法。
第二のウイルス治療用物質がアマンタジン、リマンタジン、リバビリン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ファムシクロビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、およびバラシクロビルからなる群より選択される、請求項24記載の方法。
鎮咳剤、粘液溶解薬、去痰薬、解熱薬、鎮痛薬、および鼻腔うっ血除去薬からなる群より選択される治療用物質を同時に投与する工程を更に含む、請求項24記載の方法。
対象に少なくとも0.1mgのシステアミン化合物を毎日投与する工程を含む、請求項24記載の方法。
2mg〜3,000mgのシステアミン化合物を毎日投与する工程を含む、請求項30記載の方法。
システアミン化合物がシステアミン、システアミン塩、システアミンのプロドラッグ、システアミンの類似体、システアミンの誘導体、システアミンのコンジュゲート、およびシステアミン代謝産物からなる群より選択される、請求項24記載の方法。
システアミン化合物がシステアミン塩酸塩またはシステアミンリン酸塩である、請求項32記載の方法。
システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質が同時に経口的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、頬側経路で、皮下的に、または坐剤により投与される、請求項24記載の方法。
システアミン化合物および第二のウイルス治療用物質を共に同時に投与する、請求項24記載の方法。
ウイルス感染症に関係する合併症が引き起こされるのを防止するための方法であって、対象に有効量のシステアミン化合物と第二のウイルス治療用物質を投与する工程を含む方法。
インフルエンザウイルス感染症がインフルエンザA型、インフルエンザB型、およびインフルエンザC型からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
対象がトリインフルエンザウイルスに感染している、請求項37記載の方法。
トリインフルエンザウイルスがH1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、およびH10N7からなるサブタイプより選択される、請求項38記載の方法。
第二のウイルス治療用物質がワクチン接種、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ファムシクロビル、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、およびバラシクロビルからなる群より選択される、請求項36記載の方法。
対象に少なくとも0.1mgのシステアミン化合物を毎日投与する工程を含む、請求項36記載の方法。
2mg〜3,000mgのシステアミン化合物を毎日投与する工程を含む、請求項41記載の方法。
システアミン化合物がシステアミン、システアミン塩、システアミンのプロドラッグ、システアミンの類似体、システアミンの誘導体、システアミンのコンジュゲート、およびシステアミンの代謝産物からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
システアミン化合物がシステアミン塩酸塩またはシステアミンリン酸塩である、請求項43記載の方法。
システアミン化合物と第二のウイルス治療用物質が同時に経口的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、頬側経路で、皮下的に、または坐剤により投与される、請求項36記載の方法。
システアミン化合物および第二のウイルス治療用物質を共に同時に投与する、請求項36記載の方法。