PT1954258E - Material e métodos para tratar infecções virais de gripe com um composto de cisteamina - Google Patents
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Description
ΡΕ1954258 ι DESCRIÇÃO "MATERIAL E MÉTODOS PARA TRATAR INFECÇOES VIRAIS DE GRIPE COM UM COMPOSTO DE CISTEAMINA"
Um vírus é um pequeno parasita constituído por ácido nucleico (ARN ou ADN) incluído num manto proteico. Os vírus só conseguem replicar-se infectando uma célula hospedeira susceptível e dirigindo a maquinaria da célula hospedeira para produzir mais vírus. A adsorção do vírus às células a ele susceptíveis, bem como a penetração respectiva, é mediada por glicoproteínas (localizadas no manto proteico). A maior parte dos vírus é classificada em categorias amplas com. base nos tipos de ácido nucleico formados durante a sua replicação, e o caminho através do qual é produzido o mARN. Em geral, os vírus possuem a título de material genético ARN ou ADN, em que o ácido nucleico pode ser de cadeia singela ou de cadeia dupla.
Incluem-se nas famílias importantes de vírus do tipo de ADN (t ambém classif içados como vírus das Classes e II - veja-se 2 Harvey, L. et alr Molecular Cell Biology Quart cL ilidi Ç3.0 f W.H. Freeman & Company (2000)) adenovi ridae herpesviridae, poxviridae, papovaviridae, densovirinae, e parvovirinae. Incluem-se nas famílias de vírus tipicamente classificadas como do tipo ARN (também classif icadeis nas 2 ΡΕ1954258
Classes III e VI, veja-se Molecular Ce 11 Biology) birna-virldae, reoviridae, astoviridae, arterivirus, caliciviri~ dae, coronaviridae, flaviviridae, picornaviridae, togaviri-dae, poliovírus, bornaviridae, filoviridae, paramyxoviri-nae, pneumovirinae, rhabdoviridae, bunyaviridae, e orthomy-xoviridae. A influenza, em geral conhecida como a "gripe", 4 uma doença contagiosa provocada pelo vírus influenza, classificado como membro da família crthomyxoviridae. Existem três tipos de vírus influenza, que afectam seres humanos: Influenza A, B e C. Os vírus Influenza A têm sid0 isolados de muitas espécies animais, para além de seres humanos, enquanto os vírus influenza B e C afectam sobretudo seres humanos.
Os vírus influenza são vírus envoltos contendo ARN negativos de cadeia singela que são segmentados e encapsidados. 0 envoltório do vírus influenza. é caracte- rizado pela presença de duas glicoproteínas superficiais: hemaglutinina e neuraminidase. Os viriões influenza A e b são pleiomórficos e têm habitualmente diâmetros de 80-120 nm. O virião influenza C tem muitas propriedades distintivas e é portanto fácil de distinguir dos viriões A e B mais infimamente relacionados.
Os vírus Influenza atacam o sistema respiratório dos seres humanos (isto é, o nariz, a garganta, e os pulmões) . Por exemplo, uma infecção com gripe A ou B pode 3 ΡΕ1954258 amiúde provocar uma doença respiratória fortemente contagiosa, aguda. A infecção com Influenza inclui em geral os seguintes sintomas: febre, cefaleia, cansaço (que pode ser extremo), tosse seca, garganta irritada, congestão nasal, e doenças no corpo.
Estima-se que milhões de pessoas nos Estados
Unidoí :erca de 10 % a 20 % dos residentes
E . U. A ições de uma gripe: crianças com 6 a 23 ou mais. pessoas que longo pr azo, pessoas Imonares, ou renais sistema imunológico das complicações que gripal, a pneumonia, i, rinite, e sinusite. :>roblemas crónicos de grávidas de 3 meses apanham gripe todos os anos. A maior parte desta população recupera, em geral passada um ou duas semanas. Em alguns casos, no entanto, surgem complicações a partir de uma infeccão com inrruenxa. incluem se nau peusous com riscos mais elevados pessoas de mai; meses, mulhereí vivam numa instituição de cuidado sofrendo de estaoos cardíacos, crónicos, com diabetes, ou com enfraquecido. Alguns exemplos ap€ podem surgir a partir de uma infecção grip; a bronquite, s Além disto, a saúde. Por exemplo, pessoas com asma podem sofrer ataques de asma enguanto tem gripe, e as pessoas com faiha cardíaca congestiva crónica podem piorar destSe estado que a gripe despolete.
Nos Estados Unidos morrem em média de gripe, anualmente, 36.000 pessoõis, e são admitidas num hospital ΡΕ1954258 4 anualmente em infecção. Fort importante ne hospitalização média 114.000 pessoas em resultado desta Lnto, os vírus da gripe têm um impacto muito morbil idade que leva a aumentos ae e a visitas a/de indivíduos que proporcionam cuidados de saúde. Por exemplo, observam—se amiuae uaxas elevadas de hospitcilização parei sujeitos com mais do que 65 anos de idade e também para crianças com menos de 5 anos de idade.
Além disto, a disseminação do vírus da grip* através de uma população pode resultar em epidemias, cuj· impacto económico pode ser considerável . Observaram-Si taxas de mortalidade elevadas devido a infecçoes com gripe durante a Virology, (1990)). epidemia provocou mortes no (Medicai s epidemias de gripe de 1957, 1968 e 1977 (Fields, Segunda Edição, Volume 1, págs. 1075-1152
Periodicamente o vírus da gripe provoca uma mundial. Por exemplo, a pandemia, de gripe de 1918 segundo relatos publicados cerca de 20 milhões de mundo todo, e 500.000 mortes nos Estados Unidos Microbiology, Quarta Edição, University of Texas
Medicai Branch em Galveston (1996)). nas gotícu respiratórias durante períodos de é 3
Os vírus da gripe são transmitidos predominante- mente de uma pessoa para out ra através de gotícuias respiratórias (o que também se denomina dis seminação por gotícuias) que são libertadas aquando da tosse e/ou espirros. O vírus da gripe pode manter-se suspenso no ar e horas; mas eles são sensíveis ao Cciior e são rapidamente 5 ΡΕ1954258 inactivados a temperaturas acima de 50°C. O vírus consegue sobreviver 24-48 horas sobre superfícies duras, não porosas (por exemplo auscultadores de telefones, teclados de computadores, manípulos de portas, superfícies de mesas e prateleiras de cozinha, brinquedos); ele sobrevive 8 horas sobre pano, papel e tecido; e sobrevive cinco minutos nas mãos (veia-se Muir, P, "Treatment of Influenza. Essential CPE. Continuing Education from the Pharmaceutical Society of Australia", Paragon Printers, Australasia, ACT (2002)), Incluem-se nos métodos típicos de transmissão os contados entre membranas mucosas e gotícuias respiratórias infectadas existentes no ar, contados interpessoais, contados com materiais contaminados (isto é, tecidos sujos por descargas infectadas provenientes de um nariz ou uma garganta). A transmissão do vírus da gripe através de gotículas respiratórias pode ter ocorrido no dia anterior ao dia em que a pessoa sente sintomas relacionados com a gripe. Os adultos podem continuar a transmitir o vírus a outrem durante mais três a sete dias depois do aparecimento dos primeiros sintomas. Ao contrário dos adultos, as crianças têm a capacidade de transmitir o vírus durante mais do que uma semana. Os sintomas estão em geral presentes um a quatro dias depois de o vírus entrar no corpo. Em alguns casos, uma pessoa pode ser infectada com o vírus da gripe mas não demonstrar sintomas. Durante este período, essas pessoas podem no entanto transmitir o vírus a outras, 6 ΡΕ1954258
Estão disponíveis poucos métodos para evitar uma infecção de influenza e ainda está por desenvolver uma cura. Incluem-se nos métodos para evitar uma infecção com influenza a vacinação e os medicamentos antivirais. Nos Estados Unidos foram aprovados três fármacos (amantadina, rimantadina, e oseltamivir), que se encontram comercial- mente dis poní veis para utilização para e’ citar ou parei trata r a doença provocada por infecção com o vírus influenza. Estes compostos têm no entanto uma ef ícácia máxim .a quando são utilizados a título profi láctico, o que pode permitir que os vírus da gripe venham a de senvolver rapidamente resistências a eles. Vejam-se as Patentes U.S. N°fc. 3.352.312 e 3.152.180. Foram descritos outros 5.935.957; 3.534.084; compostos dos quais se descreveu actividade con da gripe nas Patentes U.S. Nos. 6.271.373; 5.821.243; 5.684.024; 3.592.934; 3.538.160; 3.496.228; e 3.483.254. utilização tópica de implex e da gripe. O DE 19.817.511 descreve pantenol para o tratamento de Herpes
Existe uma grande necessidade de novas terapias para o tratamento de doenças virais. Se por um lado se tem progredido muito no desenvolvimento de uma série de terapias para o tratamento de infecções bacterianas, existem poucas terapias viáveis para o tratamento de vírus. Tal como se descreveu acima, os fármacos e as vacinas antivirais são sobretudo métodos utilizados na prevenção 7 ΡΕ1954258 e/ου no tratamento de infecções por influenza. Utilizam-se correntemente o ganciclovir, o aciclovir e o foscarnet para o tratamento de infecções com o vírus herpes. No entanto, estas terapias podem ter efeitos colaterais substanciais baseados nos seus efeitos nocivos sobre a replicação do ADN das células hospedeiras ou sobre o seu efeito face a um número limitado de infecções virais. Além disto, tal como se afirmou acima, sabe-se que os vírus desenvolvem resistência às terapias, o que provoca um declínio progressivo da sua eficácia.
Tanto quanto se sabe, os compostos de cisteamína não foram anteriormente descritos como sendo úteis para o tratamento de infecções virais.
Breve Sumário da Invenção iais para infecções que se se tratarem virais por despoletem : invenção em apreç^o proporciona mater sujeitos aos quais se diagnosticaram influenza, bem como para evitar nfecções virais de influenza.
Portanto, num seu primeiro aspecto, a invenção presente proporcionar uma cisteamina, ou um seu sal, para utilização no tratamento de uma infecção virai com influenza num sujeito. Lodish, H. et ai., Molecular Cell Biology, Quarta Edição, W. H. Freeman & Company (2000) , descreve diversos vírus influenza. 8 ΡΕ1954258
Num seu segundo aspecto, a invenção presente proporciona uma cisteamina, ou um seu sal, de acordo com as reivindicações 1 a 7, para utilização na diminuição da severidade, da intensidade, ou da duração das complicações associadas a uma infecção virai com influenza. a invenção presente sal, de acordo com 7, para utilização no uma infecção virai com
Num seu terceiro aspecto, proporciona cisteamina, ou um seu qualquer uma das reivindicações 1 a tratamento dos sintomas associados a influenza.
Num seu quarto aspecto, a invenção presente proporciona uma cisteamina, ou um seu sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para utilização na prevenção do desenvolvimento de uma complicação relacionada com uma infecção virai com influenza.
Num s proporciona uma u ma i n f e c ç ã o v ir eficaz de uma c ;u quinto aspecto, a invenção presente composição para utilização na prevenção de li com influenza, que inclua uma quantidade .steamina, ou de um seu sal, e um fármaco antivirai.
Num seu sexto aspecto, a invenção presente proporciona uma composição incluindo uma quantidade eficaz de uma cisteamina, ou de um seu sal, para utilização na prevenção de uma infecção virai com influenza, e um material farmacêutico para utilização no tratamento dos sintomas associados a uma inflamação com influenza. 9 ΡΕ1954258 invenção presente sal, e um fármaco para administração • I com influenza.
Num seu sétimo aspecto, a proporciona uma cisteamina, ou um seu antiviral, sob a forma de uma preparação em conjunto psira tratcir uma infecção vir especialmente õiplicável em particular a animais A invenção em apreço é tcinto ηει saúde humana como animal, infectados por vírus de influenza.
Exemplifica-se especificamentSe neste documento a utilização de um composto de cisteamina para tratar e/ou para evitar uma infecção com o vírus da gripe. A administração de um composto de cisteamina a um sujeito antes de ele adquirir o vírus da gripe pode ajudar a proteger o sujeito contra a infecção com influenza, ou peio menos assegurar que os sintomas relacionados com a doença provocada pelo vírus influenza se desenvolvem numa menor extensão do que a que seria observada na ausência do composto de cisteamina.
Noutra concretização, pode ut composto de cisteamina para evitar e/c .ilizar-se atrasar desenvolvimento de complicações relacionadas com a gripe em sujeitos que estejam num risco elevado de contrair essas complicações. Por exemplo, complicações relacionadas com a gripe tais como a encefalite, a bronquite, a traqueíte, a miosite, a rinite, a sinusite, a asma, as infecções bacte-rianas (isto é, infecção bacteriana a Streptococcus aureus, ΡΕ1954258 10
infecção bacteriana bacteriana cie pneu cardíacas (isto é, í dite), síndrome de R da Haemophilus influenzae, infecção monia a estafilococos), complicações :ibrilação atrial, miocardite, pericar-eye, complicações neurológicas (isto é, confusão, convulsões, psicose, neurite, síndrome de Guillain-Barre, coma, mielite transversa, encefalite, encefalomielite) , síndrome de choque tóxico, miosite, mioglobinúria, e falha renal, crupe, otite média, infecções virais (isto é, pneumonia virai), fibrose pulmonar, bronquiolite obliterativa, bronquiectasia, exacerbações da asma, exacerbações da doença crónica obstrutiva pulmonar, ciocesoos pulmonares, empiema., asperg"irose pulmonar, iniosife e mioglobinérrma, faina caroíaca, mortes fetais precoces e Lardias em mulheres grávxdas, aumento da mortalidade per_i_natal em mulherões grávxdas, anormaxio.ade congénitas à nascença, gooem ser oimínuxdas urravas qo cons"ino de i-!m composto de cisteamina. pode utilizar-sintomas rela-icado com uma
Noutra concretização da invenção, se um composto de cisteamina para aliviar cionados com a gripe num sujeito diagnos infecção por influenza. Um destinar- se a uma utilização outros agentes conhecidos tratar/evitar a doença provoc composto de cisteamina pode por si so ou em conjunto com que sejam utilizados para ada peio vírus influenza (isto sintomas é, vacinas, fármacos antivirais) ou para tratar ^om a gripe (isto é, antitussicos, mucoli-ticos, e/ou expectorantes; antipiréticos e analaésicos; descongestionantes nasais). 11 ΡΕ1954258
Numa concretização, um composto de cisteamina destina-se a ser utilizado por si só ou em conjunto com outros agentes conhecidos que se utilizam para tratar/evi- tSLr uma i nfecção virai com influenza. Pref erivelmente, um composto de cisteamina da invenção des tina-se a ser utilizado antes, durante, ou depois de uma exposição de um sujeito a um virus influenza em conjunto com agentes conhecidos que são utilizados para tratar/evitar a doença provocada pelo virus influenza (isto é, em vacinas, fármacos antivirais) ou para tratar sintomas relacionados com a gripe (isto é, antitússicos, mucolíticos, e/ou expectorantes; antipiréticos e analgésicos; descongestionantes nasais).
Numa. concretização relacionada, um composto de cisteamina destina-se a ser utilizado por si só ou em conjunto com outros agentes conhecidos que sejam utilizados para tratar e/ou para evitar uma infecção virai aviária (AFV) . De acordo com a invenção presente, o composto de cisteamina pode destinar-se a uma utilização por injecção ou a uma administração por via oral para tratar e/ou evitar uma infecção por ATV.
Preferivelmente, um composto de cisteamina destina-se a ser utilizado por si só ou em conjunto com outros agentes conhecidos úteis no tratamento e/ou na prevenção dos diversos subtipos de virus da influenza aviária. Mais preferivelmente, um composto de cisteamina da 12 ΡΕ1954258 invenção destina-se a ser utilizado por si só ou em conjunto cora outros agentes conhecidos úteis no tratamento e/ou na prevenção do AIV H5N1. Pode administrar-se uma dosagem de pelo menos 0,1 mg/rnL de cloridrato de cisteamina, mais preferivelmente pelo menos 1 mq/mL de cloridrato de cisteamina, e ainda mais preferivelmente pelo menos 2 mg/mL de cloridrato de cisteamina, a um sujeito, para tratar e/ou evitar qualquer um dos subtipos de AIV listados acima, preferivelmente uma infecção pelo AIV H5N1.
Em algumas concretizações preferidas, a dosagem de cloridrato de cisteamina administrada para tratamento e/ou prevenção de uma infecção pelo AIV H5N1 correlaciona-se com a concentração do vírus presente no sujeito. Mais preferivelmente, a dosagem de cloridrato de cisteamina administrada no tratamento e/ou para prevenção da infecção pelo AIV H5N1 correlaciona-se com uma concentração inicial de cerca de LD50.
De acordo com da dosagem diária de um a um sujeito antes da a invenção em apreço, a quantidade composto de cisteamina administrado infecção virai com influenza para proteger o sujeito contra a infe cçao virai, pode ser :a de 10 mg e 3.000 mg. Preferivelmen te, se um c omp osto de cisteami: na a entre cerca de 50 mg ao di a. Numa concret1 zaçã .o mais preferi da, se entre 200 mg e 9 0 0 mg de cloridrato de ao dia a um su j eito par a s> e evitar/tratar o (tal como com o vírus de uma gripe início de uma gripe 13 ΡΕ1954258 aviária, por influenza A, por influenza B, e por influenz C, ou por quaisquer seus mutantes).
De acordo com a invenção em apreço, a quantidade da dosagem diária de um composto de cisteamina administrada a um sujeito uma vez que os sintomas associados a uma infecção virai por influenza se apresentaram, é de entre cerca de 10 mg e cerca de 3.000 mg. Preferivelmente, administra-se um composto de cisteamina a. entre cerca de 200 mg e 1.500 mg ao dia. Numa concretização mais preferida, administram-se entre cerca de 450 mg e 900 mg de cloridrato de cisteamina ao dia a um sujeito, para tratar e/ou melhorar a severidade dos sintomas associados a uma influenza (tal como com o virus de uma gripe aviária, por influenza A, por influenza B, e por influenza C, ou por quaisquer seus mutantes).
De acordo com a invenção em apreço, a quantidade da dosagem diária de um composto de cisteamina administrado a um sujeito em risco de contrair complicações associadas a uma infecção virai com influenza é de entre cerca de 10 mg e 3.000 mg. Preferivelmente, administra-se um composto de cisteamina a entre cerca de 200 mg e 1.500 mg ao dia. Numa concretização mais preferida, administram-se diariamente e por ou por entre 450 mg e 900 mg de cloridrato de cisteamina a um sujeito para se evitar e/ou para se atrasar o início de complicações associadas com uma infecção por um virus influenza (tal como com o virus de uma gripe aviária, por influenza A, por influenza B, e por influenza C, quaisquer seus mutantes). ΡΕ1954258 14
Descrição Resumida dos Desenhos
A
Figura mostra :isteamina como :onstituinte do coenzima A. A Figura 2 mostra um caminho metabólico da ;isteamina.
Descrição Pormenorizada da Invenção tratar A invenção em infecções virais apreço proporciona materiais para com influenza tratando/melhorando os sintomas associados às infecções virais com influenza; e/ou evitando/atrasando a manifestação das complicações associadas às infecções virais com influenza. 0 termo "sintoma(s)", tal como se utiliza neste documento, refere-se a sinais ou indicações habituais de que um sujeito está a sofrer de uma determinada doença ou de um estado, específicos. Por exemplo, os sintomas associados a uma infecção virai com influenza, tal como se utilizam neste documento, referem-se a sinais ou indicações habituais de que um sujeito está infectado com um vírus de influenza. Incluem-se nos sintomas relacionados com a gripe que se consideram neste documento, sem que eles se limitem a estes, febre, cefaleia, exaustão/fadiga, dores musculares, articulações doridas, irritação lacrimejante nos olhos, enjoos, náuseas e/ou vómitos, arrepios de frio, dores no peito, espirros e sintomas respiratórios (isto é, 15 ΡΕ1954258 membranas mucosas respiratórias inflamadas, ardor sub-esterno, descargas nasais, garganta arranhada/inflamada, tosse seca, perda do olfacto).
De acordo com a invenção em apreço, os sintomas associados a uma infecção com o vírus da gripe podem começar entre 24 e 48 horas depois da infecção, e podem começar de repente. Amiúde a primeira indicação de uma gripe são arrepios ou uma sensação de frio. É habitual a febre em alguns dos primeiros dias, e a temperatura pode elevar-se a entre 39°C e 39,5°C. Em muitos casos, os sujeitos sentem-se suficientemente doentes para ficarem na cama durante dias; os sujeitos sentem amiúde dores por todo o corpo, mais pronunciadas nas costas e nas pernas. ima doença OU num estado e i ri ( ' 0 ou do d q tado; podendo a causas 1 ndependentes. :S) "£ p £ 0 "£ p - -se a problemas
Tal como se utiliza neste documento, o termo "complicação/ões" refere-se a processos ou acontecimentos patológicos que ocorrem durante não formara parte essencial da d' dever-se à doença/estado ou Portanto, o termo complicação (< medicinais/clínicos que são observados em sujeitos aos quais foi diagnosticada uma infecção com o vírus da gripe.
Uma complicação de uma infecções pelo vírus da gripe é que a infecção com o vírus da gripe pode piorar os problemas de saúde crónicos. Por exemplo, incluem-se nas complicações associadas a uma infecção virai, sem limitação, encefalite, bronquite, traqueíte, miosite, rinite, 16 ΡΕ1954258 sinusite, asma, infecções bacterianas (isto é, infecções bacterianas com Streptococcus aureus, infecções bacterianas por Haemophilus influenzae, infecções bacterianas por estafilococos provocando pneumonia), complicações cardíacas (Isto é, fibrilação atrial, miocardite, pericardite), smdrome de Reye, complicações neurológicas (isto é, confusão, convulsões, psicose, neurite, síndrome de Guillain-Barre, coma, mielite transversa, encefalite, encefalomielite), síndrome de choque tóxico, miosite, mioglobinúria, e falha renal, crupe, otite média, infecções rirais (isto pneumonia virai), fibrose pulmonar, bronquiolite obliterativa, bronquiectasia, exacerbações de asma, exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crónica, abcessos pulmonares, empiema, aspergilose pulmonar, miosite e mioglobinémia, falha cardíaca, mortes fetais tanto precoces como tardias nas mulheres grávidas, aumentos da mortalidade perinatal em mulheres grávidas, e anormalidades congénitas à nascença. "virus influenza" , "virus utilizam neste documento, i família Ortomixovindae, B, e influenza C, bem como gripe considerados neste que possuem dois enzimas
Os termos "influenza", da gripe" ou "gripe", tal como se referem-se a um virias a ARN, da incluindo influenza A, influenza os seus mutantes. Os vírus da documento incluem aqueles vírus glicosilados antigénicos à sua superfíc: hemaglutinina. Incluem-se nos diversos í: neuraminidase e tipos de vírus da aos materiais e õlos limitem a estes, os gripe que se podem tratar recorrendo métodos da invenção, sem que eies se 17 - ΡΕ1954258 vírus dos subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N3, Π5Ν8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, e HlOb/, i.ncluindu os seguintes subtipos geralmente conhecidos como "Gripe Espanhola", "Gripe Asiática", "Gripe de Hong Kong", "Gripe Aviária", "Gripe de Suínos", "Gripe de Cavalos", e "Gripe de Cães". 0 termo "sujeito", tal como se utiliza neste documento, descreve um organismo, incluindo seres humanos e mamíferos, aoo quais e proporcionado um tratamento com as composições consoante a invenção presente. As espécies de mamíferos que beneficiam da invenção presente incluem mas não se limitam a, primatas, chimpanzés, orangotangos, humanos, macacos; e animais domésticos (isto é, animais de companhia), tais como cães, gatos, murganhos, ratos, cobaias, e hamsters. "Administração em conjunto" e "administrar--se em conjunto", tal como se utilizam neste documento, incluem administrar-se um composto ou utilizar-se um método terapêutico com a composição da invenção (um composto de cisteamma) no tratamento de uma infecção virai com influenza ou para 0 tratamento de sintomas e/ou complicações relacionadas com uma infecção virai com influenza.
Para um sujeito a quem foi diagnosticada uma infecção com gripe, pode administrar-se um composto de cisteamina em conjunto com vacinas, fármacos antivirais, 18 ΡΕ1954258 antitússicos, mucolíticos, e/ou expectorantes; antipiréticos e analgésicos; descongestionantes nasais, A título de exemplo, pode proporcionar-se ura composto misturado com um composto de cisteamina, tal como numa composição farmacêutica; ou podem proporcionar-se o composto e a cisteamina como compostos separados, tais como, por exemplo, composições farmacêuticas em separado administradas consecutivamente, em simultâneo, ou em alturas diferentes. Preferivelmente, quando se administrarem em separado o composto de cisteamina e o agente conhecido para tratar/evitar uma infecção por influenza e/ou para tratar/evitar os sintomas e complicações relacionados com a influenza, eles não serão administrados em alturas tão separadas ao longo do tempo que não possam haver interacções entre a cisteamina e o agente conhecido.
Em. determinadas concretizações da invenção, pode administrar-se um composto de cisteamina em conjunto com, mas sem que se limite a, uma vacinação, medicamentos antivirais tais como amantadina, rimantadina, ribavirina, idoxuridina, trifluridina, vidarabina, aciclovir, ganciclo-vir, foscarnet, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, famciclovir, oseltamivir, e valaciclovir (os materiais e/ou métodos utilizados para tratar uma infecção virai); ou com antitússicos, mucolíticos, e/ou expectorantes; antipiréticos e analgésicos; descongestionantes nasais (materiais utilizados para tratar sintomas associados ci uma infecção com influenza) . 19 ΡΕ1954258 A título de exemplo, um composto para utilização com um composto de cisteamina da invenção pode ser proporcionado com o composto de cisteamina, tal como na mesma composição farmacêutica. Em alternativa, podem proporcionar-se o composto e a cisteamina como compostos em separado, tais como, por exemplo, em composições farmacêuticas em separado administradas consecutivamente, em simultâneo, ou em alturas diferentes. Preferivelmente, se o composto de cisteamina e o agente conhecido para tra-tar/evitar infecções por influenza e/ou para tratar sintomas e complicações relacionadas com a gripe forem administrados em separado, eles não serão administrados de uma forma tão alternada no tempo que o composto de cisteamina e o agente conhecido não possam vir a interactuar.
Tal como se ...iza neste documento, uma referência cisteamina, incluem os a um "composto de cisteamina" inclui a os diversos sais de cisteamina, nos quais se sais aceitáveis de um ponto de vista farmacêutico de um composto de cisteamina. 0 termo "sal aceitável de um ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, refere-se a qualquer sal de um composto de cisteamina que seja aceitável de um ponto de vista farmacêutico e não diminua nem iniba fortemente a cisteamina. Incluem-se nos dição a ácidos, com ácidos actividade do composto de exemplos destes sais ou sais de inorgânicos ou orgânicos, tais :omo o ac etato, ;artarato, o trifluoroacetato, o lactato, 20 ΡΕ1954258 o maleat sulfato, ο, ο fumarato, ο citrato, ο metanossulfonato, ο ο fosfato, ο nitrato, ou ο cloreto.
Portanto, numa concretização da invenção em apreço, sls vantagens αεί cisteamina, tal como descritas neste documento, podem ser conseguida promovendo a produção endógena da cisteamina por processos metabólico naturais tais como através da acção do coenzima A ou como um precursor e/ou metabolito da cisterna (vejam-se as Figuras 1 e 2) . Isto pode conseguir-se, por exemplo, pela administração de ácido pantoténico. ;ermo "quantidade eficaz", tal como se utiliza ne ste documento, refpre-se à quantidade necessária par 0 2Γ igi nar a resposta bio1ógi ca pretendida, d-0 acordo com i n ven ção em apreçc ), a quant i d a d e nec e s s á r i Ά e um compost de ci steamina é a quantidad e necessária pa ,ra tratar/evita um. a r n f e c ç ã o v i r a 1 . por infl u e n za; trata r / rr ^ | jo orar sintoma 3 S soc iados com in fecções v i r a i s p o r i n f 11 ienza; e/ou evi tar/atrasar/melhorar o aparecimento de complicações associadas com infecções virais por influenza, numa concretização preferida, a quantidade eficaz de um composto de cisteamina é a quantidade necessária para tratar/evitar uma infecçâo por influenza; para tratar/melhorar sintomas associados com uma infecçâo por influenza; e/ou evitar/atra-sar/melhorar o aparecimento de complicações em pacientes em maior risco de contrair complicações associadas com uma infecçâo por influenza. A melhoria dos sintomas e/ou da severidade das complicações pode ser uma diminuição da sua 21 ΡΕ1954258 sever idade em 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 % 3 0 Q, 0 f 35 %, AC\ o. ^ U *0 f 45 %, 95 %, γα g, D v o f 0 Q 2- y Õ *5 55 %, 60 %, ou 99 %. 6 s % 1 C\ â-/ u 0 r 75 %, 80 Q, 0 f 85 %, Q C\ o. y \j -o f A invenção presente é aplicável em especrai na saúde se sujeitos não humanos, em particular a sujeitos não humanos infectados por um vírus influenza.
No que toca a sujeitos humanos, a invenção presente é em especial aplicável no tratamento e/ou na prevenção de infecções pelo influenza, em particular de infecções pelo vírus influenza aviário. De<acordo com a invenção em apreço, um composto de cisteamina é útil no tratamento e/ou na prevenção de infecções por diversas estirpes de influenza aviária, incluindo vírus dos subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H.5N8, H5M9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, e H10N7. Numa concretização da invenção, utiliza-se o cloridrato da cisteamina para se tratar e/ou evitar uma infecção pelo vírus H5N1 de influenza aviária em seres humanos ou em animais. Pode administrar-se o cloridrato de cisteamina por si só ou em conjunto com outros agentes conhecidos como sendo eficazes no tratamento e/ou na prevenção de infecções gripais.
Numa concretização relacionada, administra se um composto de cisteamina (tal como o cloridrato de cisteamina) por si só ou em conjunto com outros agentes conhecidos que se utilizam para tratar e/ou evitar uma 22 ΡΕ1954258 infecção de gripe aviária (AIV). Pode administrar-se o composto de cisteamina a urn sujeito por injecção ou por via oral.
Preferivelmente, pode administrar-se uma dosagem de pelo menos 0,1 mg/inL de cloridrato de cisteamina, mais preferivelmente pelo menos 1 mg/mL de cloridrsLto de cisteamina, e ainda mais preferivelmente pelo menos 2 mg/mL de cloridrato de cisteamina, a um sujeito, para tratar e/ou para evitar uma infecção pelo ATV H5N1.
Em algumas concretizações preferidas, a dosagem de cloridrato de cisteamina administrada no tratamento e/ou para prevenção de uma infecção por AIV (incluindo os vírus dos subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, Η.7Ν4, H7N7, H9N2, e H10N7) correlaciona-se com. a concentração em vírus presente no sujeito, Mais preferivelmente, a dosagem de cloridrato de cisteamina administrada no tratamento e/ou para prevenção de uma infecção pelo AIV H5N1 correlaciona-se com uma concentração de cerca de LD50 do vírus presente no sujeito.
As composições da invenção podem ser utilizadas numa séria de vias de administração, incluindo, por exemp lo, formas administráveis por via oral, tais como comprimidos, cápsulas ou outras semelhantes, ou por via parentérica, endovenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutânea, em supositórios, ou por outra via. Estas 23 ΡΕ1954258 composições são referidas neste documento de modo genérico como "composições farmacêuticas". Tipicamente, elas podem assumir uma forma de unidades de dosagem, nomeadamente, em unidades fisicamente discretas adequadas como unidades ou para consumo humano, contendo cada unidade uma quantidade previamente determinada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com um ou mais outros ingredientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, isto é, diluente ou veiculo. os cor impostos de cisteamina da invenção em apreço podem ser formulados de acordo com métodos conhecidos para se prepararem composições úteis do ponto de vista farmacêutico. São descritas formulações em diversos locais, que são bem conhecidos e estão facilmente à disposição dos especialistas na técnica. Por exemplo, o Pharmaceutical Science do Remington (Martin EW [1995] Easton Pennsylvania,
Mack Pi u b 1 i s h i n g C o mp a n y, 19a edição) d escreve f o rmu1ações que se podem u ti1i zar em rela ção com 3. 1. Ώ V Θ Π Ç 3 0 ΘΓΠ 3.p 1Γ Θ Ç 0 * Incluen ι-se nas formulaç ões adequada s para administração parentérica, por exemplo, soluções aquosas estéreis para injecção, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, e solutos, que tornam as formulações isotónicas com o sangue da entidade a quem se destinam; e suspensões aquosas e não aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Podem apresentar-se as suspensões em unidades de dose ou em contentores com diversas doses, por exemplo em ampolas seladasue em frascos, e podem armazenar-se num estado liofilizado - 24 - ΡΕ1954258 necessitando apenas serern condicionados corn o veiculo liquido estéril, por exemplo, água para injecções, antes da sua utilização. Podem preparar-se soluções e suspensões para administração a termo, a partir de pós, grânulos, comprimidos, etc,, estéreis. Deve entender-se que além dos ingredientes individualmente mencionados acima, as formulações da invenção em apreço podem incluir outros agentes convencionais da técnica, atendendo ao tipo de formulação em questão.
As formulações contendo um composto de cisteamina incluem as que são adequadas para administração pelas vias oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, endovenosa, intradérmica, intratecal e epidural), bem como para administração nos olhos. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em. formas de dosagem unitária, e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Estes métodos incluem o passo de se associar o composto de cisteamina com o veiculo que constitui um ou mais dos ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas associando uniforme e infimamente o composto de cisteamina com veiculos líquidos ou com veículos sólidos em partículas muito pequenas, ou ambos, e depois, caso seja necessário, enformar-se o produto. Em algumas concretizações, o composto de cisteamina pode ser proporcionado numa formulação para utilização num pacho para a pele. 25 ΡΕ1954258 A administração de um composto de cisteamina, de acordo com a invenção em apreço, pode ser conseguida por ura quaíquer método que seia adequado e por técnicas conhecidas preseucemente ou prospectivamente dos especialistas. Numa concretização preferida, formula-se um composto de cisteamina numa formulação oral patenteável e fácil de consumir ta_i_ como uma pílula, uma pastilha, um comprimido, uma goma, uma bebida, etc. 0 artigo de consumo é depois tomado na altura, antes de, ou depois, se sofrer um acontecimento stressante e/ou quando for necessário para aumentar a activiaaae imunológica (isto é, depois do diagnóstico de uma infecção gripal)
De acordo com a invenção, as composições contendo, a título de ingrediente activo, uma quantidade eficaz da cisteamina para utilização no tratamento de uma infecção virai de influenza podem também incluir um ou maj s veículos ou diluentes não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos exemplos destes veículos
para utilização na invenção o etanol, o sulfóxido de dimetilo, o glicero 1, a sílica, a alumina, o amido, 0 sorbitol, o inositol , o xilitol, a D-xilose, o manitol, a celulose em pó, a celulose micr ocristalina, o talco, a sílica coloidal, o carbonato de cálcio, o carbonato de magnésio, o fosfato de cálcio, o silicato de cálcio O alumínio, o hidróxido de alumínio, o amido-foslato de sódio, a lecitina, e veículos e diluentes equivalentes. as
Para se proporcionar a administração dest 26 ΡΕ1954258 dosagens para o tratamento terapêutico pretendido, as composiçoes da invenção conterão tipicamente entre cerca de 0,1 % e 95 %, do total da composição incluindo veiculo ou diluente. A dosagem utilizada pode variar com base na idade, peso, estado de saúde, ou no género do indivíduo que se pretenda tratar.
Numa concretização, a dosagem da cisteamina administrada a um paciente para que ele apresente a reacção pretendida é de entre cerca de 10 mg e cerca de 3.000 mg ao dia. A reacção pretendida pode incluir (1) a prevenção de cao aa infecções virais por influenza; (2) uma diminui severidade, da duração, ou da intensidade dos sintomas associados a infecções virais por influenza; e (3) a prevenção, um atraso, ou uma diminuição da severidade, αει duração, ou da intensidade das complicações relacionadas com infecções virais por influenza. Preferivelmente, administra-se diariamente o cloridrato de cisteamina a entre cerca de 50 mg e 1.000 mg para se conseguir a reacção pretendida. Numa concretização mais preferida, a dosagem de cloridrato de cisteamina administrada a um paciente para originar uma reacção pretendida é de entre cerca de 200 mg e 900 mg ao dia.
Seguem-se exemplos que ilustram procedimentos para se praticar a invenção. Estes exemplos não devem ser interpretados como constituindo limitações. Todas as percentagens são ponderais e todas as proporções nas misturas de solventes são volumétricas, a não ser aonde se afirme aluo em contrário. 27 ΡΕ1954258
Exemplo 1 - Tratamento de Sintomas Relacionados com a Gripe
Tratou-se masculino infectado sintomas (descargas inicialmente um sujeito do sexo com um vírus influenza, demonstrando nasais, febre, exaustão) associados a uma infecção por influenza, com um descongestionante nasal e medicações mucolíticas que não necessitavam de receitas médicas. Estes medicamentos não foram eficazes no tratamento dos sintomas relacionados com a gripe nas primeiras 24 horas.
Depois de os medicamentos que não necessitavam de receita médica terem provado ser ineficazes, administrou-se a o sujeito por via. oral uma dose de cerca de 700 mg de cloridrato de cisteamina. Passadas 24 horas, os sintomas associados à infecção gripal haviam desaparecido. O sujeito sentia-se em geral saudável.
Exemplo 2 - Estudo da Actividade Antiviral da Cisteamina contra o Vírus H5N1 de Influenza Aviária: Estudos Jn vitro e Jn vivo Utilizando Fosfato de Oseltamivir a Título de Controlo
De acordo com uma concretização da invenção, a cisteamina demonstra uma actividade antiviral contra o vírus H5N1 da gripe aviária. 0 objecto da invenção presente é especialmente vantajoso devido aos seus resultados 28 ΡΕ1954258 inesperados face ao vírus da gripe aviária. Por exemplo, tal como se descreve adiante, a cisteamina é especialmente 6j-icaz no tratamento de infecções pelo vírus H5N1 da gripe aviária, mesmo mais do que o fosfato de oseltamivir (cuja designação genérica é TAMIFLU®), que é um fármaco lxcenciado contra o vírus da influenza aviária.
Materiais e Método
Ooteve-se cisteamina (doravante referida, neste documento, como TG21; incluindo 9 9 % de cisteamina) junto da Omega Bio-Pharma (H.K.), Limitada. Utilizaram-se nesta experiência ovos embrionados de galinhas isentas de patogénicos específicos (SPF) (Pequim, China). Isolou-se a estirpe CV do vírus H5N1 de influenza aviária a partir de frangos infectados. Adquiriram-se frangos Roman junto da Hebei, não imunizados por vacina contra o vírus da influenza aviária. Utilizou-se o TAMIFLU® (Roche (China) Ltd., Xangai, China) tal como se descreve neste documento.
Avaliação da Toxicidade de TG21 em Ovos de Galinha Embrionados
Dissolveu-se um grama de TG21 em 10 mL (a 1:10) 0,01 mol/L, em PBS (a 1:10, 10 mg/mL) a pH 7,2, e depois diluiu-se numa série de diluições a de 1:10 até 1:5.120. Injectou-se o fármaco diluído (grupos em teste) ou tampão PBS (grupo de controlo) nas cavidades corio-alantóicas de ovos de galinha embrionados com 10 dias de idade, 5 ovos 29 ΡΕ1954258 para cada diluição. Chocara Lm- s e os ovos a 3 7 0 C e monitorizaram-se duas vezes ao dia durante 5 c lias para se observar a sobrevivên cia dos embri .ões e para calcular o valor de LD50 (Dose virai 50 % mortal).
Avaliação da EID50 do Vírus H5N1 de Influenza Aviária em Ovos de Galinha Embrionados
Dilui u-se em série a 1/10 a reserva O r iginal de estirpe CV do vírus da influenza aviária, com PBS 0, 01 M a pH 7,2, entre 1e 10-i0. Inoculou-se 0,2 mL de vírus diluído (grupo em test e) ou tampão PBS (grupo de controlo) nas ca vidades cor io -alantóicas de ovos de galinha embrionados com 10 dias de idade, 5 ovos para cada diluição. Chocaram-se os ovos a 37°C e monitorizaram-se C_ÍU 3. S vezes ao dia. durante 5 dias para. se observar a s o b r evivênci a dos embriões. /*1 aleular am-se os valores de EID50 (dose infectando 50 % do s ovos) com base no método de
Reed-Muench.
Avaliação do Efeito Antiviral de TG21 contra Influenza Aviária em Ovos de Galinha Embrionados. 60 120
Dissolveu-se um grama de TG21 em 10 mL, 0,01 mol/ij, a pH /, 2 ae PBS (a i:±U, 100 mg/iriL) , e depois diluiu-se em série a ½ desde 1:10 até 1:5.120. Incubou-se a solução diluída de TG 21 com igual volume de estirpe CV de vírus de gripe aviária H5N1 a 10 ou 100 vezes o seu valor de EID50, à temperatura ambiente durante 30, 60 e 30 ΡΕ1954258 minutos, respectivamente, e depois inocularam-se os 0,2 mL de solução misturada de fármaco com vírus nas cavidadesc corio-alantóicas de ovos embrionados de galinhas SPF, com lOdias de idade. Chocaram-se todos os ovos embrionados a 3 7°C e monitorizaram-se duas vezes ao dia durante 5 dias para se observar a sobrevivência dos embriões. Calculou-se o valor de IC50. tivo, avaliou-se o rus da gripe aviária A título de controlo po efeito antivirai do TAMIFLU®' sobre o a 100 vezes o EID50.
Avaliação das LD50 dos Vírus de Influenza Aviária em Frangos.
Diluiu-se em série a 1/10 a reserva original de estirpe CV do vírus da influenza aviária, com PBS 0,01 M a pH 7,2, entre 10_1 e 10”9, e depois utilizaram-se para infectar os frangos com gotas nasais, 10 frangos para caLda diluição. Monitorizaram-se os frangos duas vezes ao dia durante 7 dias para se observar a sobrevivência. Calculou-se a LD50 dos vírus de influenza aviária para os frangos, consoante a sobrevivência dos animais.
Avaliação da Eficácia de TG21 contra Influenza Aviária em Frangos.
Administrou-se a frangos Roman com 4 a 6 semanas de idade, TG21 através da água de beber, com. dosagens de 31 ΡΕ1954258 40, 20, 10 mg TG21/frango.dia ', elevadas durante três dias, em seguida contaminaram-se os frangos com 2,5, 25, 250 vezes a EID50 em gotas nasais, diariamente durante três dias. Continuaram a tratar-se os animais com as mesmas doses de TG21 durante cinco disLS depois da contaminação.
Monitorizaram-se os frangos duas vezes ao dia durante 7 dias. Levou-se a cabo em paralelo um controlo negativo sem tratamento. Registou-se a sobrevivência dos animais e a eficácia do fármaco TG21 consoante a fórmula seguinte: Eficácia = (data da morte no grupo de controlo - taxa da morte no grupo em tratamento)/(taxa da morte no grupo de controlo) x 100%.
Resultados 1. Toxicidade 120 horas depois de se inocular TG21 nos ovos embrionados, detectou-se alguma toxicidade a doses elevadas de entre cerca de 100 mg/mL (diluição a 1:10) a 25 mg/mL (a 1:40) . A LD50 do TG21 para ovos de galinha embrionados era de 32,1 mg/mL, Não se observaram quaisquer efeitos colaterais para doseamentos inferiores a 12,5 mg/mL (a 1:80) . 2, EID50 da Influenza Aviária por H5N1 em Ovos de Galinha Embrionados, e LD50 em Frangos.
Quando se diluía mais do que 109 vezes a reserva 32 ΡΕ1954258 ovos inicial de vírus (concentração de IO'9) , os embrionados sobreviviam. De acordo com o Método de Reed Muench, calculou-se a EID50 da influenza aviária por H5N1 nos ovos de galinha embrionados como sendo 10~8,17. Quando se diluía a reserva de vírus a 10“s ou menos, o vírus testado não era mortal. A LD50 do vírus H5N1 de gripe aviária para frangos era de 10_b'-l1/0,2 mL . 3. Efeito Antiviral de TG21 sobre os Vírus H5N1 de Influenza Vial em Ovos de Galinha Embrionados.
Antes da inoculação dos ovos de galinha embrionados, trataram-se os vírus H5N1 de gripe aviária com para umó provo e de ia eram respectivamente de 15,6, 14,9, e 6,8 mg/mL, os períodos de tratamento de 30, 60, e 120 minutos a dose de 10 vezes a do valor da EID50 virai de cação. Os valores de IC50 eram respectivamente de 17,5 16,1 mg/mL, quando o vírus foi tratado com TG21 diferentes diluições de TG21 durante 30, 60, e 120 minutos. Os valores de IC50 da TG21 contra os vírus H5N1 de gripe aviar virais durante 30 e 120 minutos antes da inoculação a doses de 10 vezes EID50 (veja-se a Tabela 1 adiante).
Num grupo de controlo positivo tratado com TAMIFLU®, os ^ ra.lores de IC5Q do TAMIFLU® c ontra o vírus H5N1 da gripe a.viár.1. a eram respectivamente de 25,1 e de ly,i mg/mL, para períodos de tratamento de 30 e de 120 minutos, antes da inoculação, a uma dose virai de 100 vezes 33 ΡΕ1954258 de controlo rmaco), todos
a EID50. Num grupo administrando nenhum J negativo (não se os ovos de galinha embrionados morreram. TABELA 1 - Efeito antiviral da TG21 sobre ovos de galinha embrionados com AIV H5N1 D í l:10c 100% (16/16d) 100% (17/17) 100% (21/21) 100% (16/16) 100% (16/16) 1 1:20 100% (11/11) 100% (12/12) 100% (16/16) 100% (11/11) 100% (11/11) u i 1:44 75% (6/8) 77,8% (7/9) 100% (11/11) 100% (6/6) 100% (6/6) ç 1:80 37,5% (3/8) 40% (4/10) 66,7% (6/9) 0% (0/5) 20% (1/5) e 1:160 10% (1/10) 27% (3/11) 36,4% (4/11) 0% (0/10) 0% (0/9) s 1:320 0% (0/14) 0% (0/13) 21% (3/14) 0% (0/15) 0% (0/14) T 1:640 0% (0/19) 0% (0/18) 13% (2/16) 0% (0/20) 0% (0/19) G 2 1:1.280 0% (0/24) 0% (0/23) 0% (0/19) 0% (0/25) 0% (0/24) 1 1:2.560 0% (0/29) 0% (0/28) 0% (0/24) 0% (0/30) 0% (0/29) IC50e IC50 (mg/mL) 15,6 14,9 6,8 17,5 16,1 10 EID50â 100 EID50 30 Minutosb 60 Minutos 120 Minutos 30 Minutos 120 Minutos Sobrevivência dos embriões (% )
Nota: Mins=Minutos; aEID50: dose de fármaco para infecção de 50 5 dos ovos; bperíodo de reacção de fármaco-vírus antes da infecção; ca concentração de inicialização do fármaco é de 100 mg/mL; dsobrevivos/total; eIC50: concentração do fármaco necessária para 50 % dos embriões sobreviverem.
Eficiência da TG21 contra os Vírus H5N1 de Influenza Aviária em Frangos.
Administrou-se a frangos com quatro a seis semanas de idade, 10-40 mg/f rango. dia”1 de TG21 na água de beber, durante três dias antes e durante cinco dias depois da infecção com uma dose elevada de vírus (250 X LD50), uma 34 ΡΕ1954258 dosagem média de viras (25 X LD50), e uma dosagem pequena de vírus (2,5 X LD50), usando o vírus infeccioso H5N1 de influenza aviária. Os resultados do efeito antiviral da rangos TG21sobre o vírus H5N1 de influenza aviária está ilustrado na Tabela 2 adiante. Todos os frangos testados morreram nos três primeiros dias após dosagens de 250 vezes a LD50 infecciosa virai, incluindo os animais do grupo de controlo a TAMIFLU®. Isto pode ser devido a uma dosagem de infecção virai elevada demais, de tal forma que nenhum tratamento medicinal, incluindo TAMIFLU®, consegue proporcionar uma protecção eficaz contra a infecção virai. A protecção da TG21 contra o vírus da gripe aviária H5N1 em frangos, às dosagens de 40, 20, 10 mg/frango.dia”1 era respectivamente de 100 %, 62,5%, e 87,5 %, com doses de infecção de 2,5 vezes a dose infecciosa LD50, e respectivamente de 70 %, 80 %, e 50 %, com doses de infecção de 25 vezes a dose infecciosa LD50. A diferença estatística da eficiência da TG21 face ao controlo negativo (nenhum fármaco) era extremamente significativa (todos os p volumétricos <0,01 pelo teste do χ quadrado). A eficiência do TAMIFLU® (a 5 mg/frango.dia-1) era de 50 % para uma infecção com 25 vezes a dose virai LD50. Não se encontrou nenhuma diferença significativa entre os IC50 da TG21 (a 10 mg/frango .dia-1) e o TAMIFLU® (a 5 mg/frango.dia” J) (P>0,005) para uma infecção com 25 vezes a dose virai LD50 (Tabela 2). 35 ΡΕ1954258 TABELA 2 - Efeito antiviral da TG21 contra o vírus H5N1 da gripe aviária em Frangos Dose de infecçao virai Fármaco e dose 250 LD50 25 LD50 2,5 LD50 T G 40 mg/mL 0% (0/10a) 70% (7/10)** 100% (10/10)** 2 20 mg/mL 1 0% (0/10) 80% (8/10)** 62,5% (7/10)** 10 mg/mL 0% (0/10) 50% (5/10)** 87,5% (9/10)** Tamiflu (5,4 mg/mL) 0% (0/10) 50% (5/10)** N/A Controlo negativo 0% (0/10) 0% (0/10) 20% (2/10)
Nota: ** P<0,01 em comparação com o grupo de controlo pelo teste do χ quadrado; â: sobrevivos/total
Sumário
Utilizaram-se neste estudo ovos embrionados com dez dias de idade, de galinhas SPF (isentas de patogénicos específicos) e frangos com quatro a seis semanas de idade para se testar o efeito antiviral da TG21 sobre a estire CV do vírus da gripe aviária H5N1. 0 valor da LD50 (Dose Letal a 50 %) do vírus para os frangos, a EID50 (dose infecciosa de 50 % dos ovos) do vírus para ovos embrionados, e a LD50 dos ovos embrionados tratados com TG21 forma inicialmente determinadas. Para os estudos in vitro, incubaram-se previamente os vírus com diferentes concentrações de TG 21 durante 30-120 minutos, respectivamente, e depois inoculou-se a mistura em ovos embrionados para se observar a sobrevivência do embrião. Calculou-se o valor de IC50 (concentração de fármaco necessária para sobreviverem 50 % dos embriões) se aos frangos água de beber, da TG21. N0S estudos in vivo, administraram-doses elevadas, médias e pequenas de TG21 na durante três dias antes e cinco dias depois 36 ΡΕ1954258 de uma infecção com vírus. Registou-se a sobrevivência dos animais e avaliou-se a eficiência do fármaco. Conduziram-se ensaios de controlo positivo (com TAMIFLU®) e de controlo negativo (nenhum fármaco) em estudos paralelos. Os resultados mostravam que, (1) os valores de IC50 da TG21 contra os vírus H5N1 influenza aviária em ovos de galinha embrionados eram respectivamente de 15,6, 14,9 e 6,8 mg/mL, quando se tratava 10 vezes a quantidade EID50 de vírus com TG2 1 duran it.e 30, 60, 120 minutos < de 17, 5 e 16 ,1 mg/mL, respectiva 100 vezes a cr uant :idade KID50 de ví ;os antes da inoculação, eram
cL :D50 de vírus com TG21 durante 30 e 120 minutos antes da inoculação. Os valores de IC5U do TAMIFLU® contra o vírus H5N1 da influenza aviária em ovos de galinha embrionados eram respectivamente de 25,1 e de 19,4 mg/mL, quando se incubava 100 vezes a EID50 de vírus com o TAMIFLU® durante 30 e durante 60 minutos antes da inoculação; e (2) a eficiência da TG21 a doses de 40, 20, 10 mg/frango.dia-1 contra a mortalidade induzida em frangos pelo vírus H5N1 da influenza aviária, era respectivamente de 100 %, 62,5 %, e de 87,5%, no caso de uma dose de infecção virai de 2,5 vezes a dose de infecção LD50, e de 70 %, 80 % e 50 % após infecção com 25 vezes a dose virai LD50, enquanto a eficiência do TAMIFLU® (a 5 mg/frango.dia'1) , era de 50 %. Estes resultados sugerem que a cisteamina possui uma actividade antiviral forte contra o vírus H5N1 da gripe aviária, podendo proporcionar uma protecçao semelhante ou ainda superior contra o vírus H5N1 da influenza aviária do que os fármacos correntemente licenciados contra ,®.
influenza aviária, taios como o TAMILFLU 37 ΡΕ1954258
Exemplo 3 - Actividade antiviral da Cisteamina contra o vírus H5N1 da gripe aviária em murganhos
Materiais e Método
Obteve-se a cisteamina (doravante referida neste documento como "TG21"; incluindo 99 % de cisteamina) junto da Omega Bio-Pharma (H.K.), Limitada. Obteve-se a estirpe WV do vírus H5N1 da gripe aviária, isolando-o de frangos infectados. Utilizou-se o TAMIFLU* (Roche (China) Ltd., Xangai, China) tal como se descreve neste documento.
Avaliação da dose Letal a 50 % do virus H5N1 da influenza aviária em murganhos (itiLDSO)
Diluiu-se inicialmente uma solução de reserva da estirpe WV do vírus H5N1 da gripe aviária a 1:5, e depois diluiu-se com PBS numa série de 5 diluições a H (de 1:5 a 1:1.280). Anestesiaram-se murganhos do sexo feminino com seis a oito semanas de idade por injecção intramuscular de 100 pL de uma solução a 1 % de barbiturato de sódio, e em seguida inocularam-se pingando 50 pL de solução diluída da estirpe WV do vírus H5N1 de gripe aviária na cavidade nasal de cada um (n - 10 murganhos paraccada uma das diluições). Monitorizaram-se diariamente os animais durante 14 dias e calculou-se o mLD50 com base na morte dos murganhos, recorrendo ao Método de Reed-Muench. Os resultados indicam que a sobrevivência dos murganhos era de 0 % no grupo da diluição do vírus a 1:5, 10 % no grupo da diluição do virus 38 ΡΕ1954258 a 1:20, 25 % no grupo da diluição do vírus a 1:80, 80 % no grupo da diluição do vírus a 1:320, e 90 % no grupo da diluição do vírus a 1:1.280. 0 valor de inLD50 para a estirpe WV do vírus H5N1 da gripe aviária era de 10” ^,l3°a/0,05 mL ou uma diluição de 1:141,5/0,05 mL.
Papel terapêutico da Cisteamina em murganhos infectados com o vírus da gripe aviária
Distribuíram-se cinquenta murganhos do sexo feminino (6-8 semanas de idade) por três grupos de tratamento (ΤΙ, T2, e T3), um grupo de controlo negativo (não tratado), e um grupo de controlo positivo (TAMIFLU®) , com 10 murganhos em cada grupo. Depois de se anestesiaram por injecção intramuscular de 100 pL de barbiturato de sódio a 1 %, inocularam-se todos os murganhos por via intranasal com 10 vezes a mLD50 do vírus H5N1 da gripe aviária em 5 0 pL de PBS. Durante a primeira hora após a infecção, trataram-se os animais continuando-se ao longo9 de 12 dias por administração forçada por via oral com a TG21 a uma dose diária de respectivamente 4,8, 2,4, 1,2 mg por murganho, nos grupos de tratamento T1-T3, administração diária de 0,3 mg de TAMILFLU® por murganho no grupo de controlo positivo e igual volume de PBS no grupo de controlo neaativo.
Observaram-se os murganhos duas vezes ao dia durante 14 dias para se encontrarem sinais clínicos de infecção e para ver se sobreviviam. Calculou-se a taxa de 39 ΡΕ1954258 av ían, a e os gru pos a equação = ( data de grupo em X 100 o„ '0 . cr i vamente om TG21 (a protecção da TG21 contra o vírus H5N1 da gripe compararam-se as diferenças significativas entre aplicando o teste do χ quadrado. Por exemplo, para se identificar a taxa de protecção era (%) morte no grupo de controlo-taxa de morte no tratamento)/(taxa de morte no grupo de controlo) Os resultados mostraram que a protecção era respe de 50 %, 70 % e 10 % no tratamento do grupo Tl c 4,8 mg/murgtanho.dia 1) , no tratamento do grupo T2 (a 2,4 mg/murganho.dia 1) , e no tratamento do grupo T3 (a 1,2 mg/murganho . dial"1) ; com uma taxa de protecção de 0 % η o grupo de controlo negativo e uma taxa de protecção de c n s~ no grupo de controlo positivo (a TAMIFLU®) . A taxa pro tecção da TG21 no grupo Tl (P<0,05), no grupo (P< 0 01) SJ y J -L / y e no grupo T3 (P< 0,0 5) diferiam significa vamente das taxas observadas no grupo de controlo negativo. Estes resultados indicam que a TG21 tem. uma forte actividade antivirai contra o vírus H5N1 da gripe aviária, sendo o fármaco ideal para o tratamento de infecções virais pela influem a aviária.
Lisboa, 11 de outubro de 2012
Claims (17)
- ΡΕ1954258 1 REIVINDICAÇÕES um seu sal, para infecção virai por 1. Uma cisteamina, ou utilização no tratamento de uma influenza num sujeito.
- 2. Uma cisteamina, ou um seu sal, consoante a reivindicação 1, em que a infecção virai seja seleccionada de entre o conjunto constituído pelos vírus da gripe aviária e pelas viroses influenza A, B, e C.
- 3. Uma cisteamina, ou um seu sal, consoante a reivindicação 2, em que o sujeito esteja infectado com pelo menos um subtipo de influenza aviária seleccionado de entre o conjunto constituído por H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, e H10N7.
- 4. Uma cisteamina, ou um seu sal, consoante a reivindicação 1, que inclua administrar-se diariamente pelo menos 0,1 mg da cisteamina, ou de um seu sal, ao sujeito.
- 5 . reivindicação sujeito entre sal. Uma cisteamina, ou um seu sal, consoante a 4, que inclua administrar-se diariamente ao 2 mg e 3.000 mg da cisteamina, ou de um seu
- 6 Uma teamma, oi um seu onsoante a ΡΕ1954258 2 reivindicação cloridrato de r e i vindicaçac sejcL tomada 1' em °Iue o referido sal de cisteamina seja o cisteaitnna ou o fosfato de cisteamina.
- Uma cisteamina, ou um seu sal, consoante a ., em que a referida cisteamina ou o seu sal por via oral, parentérica, endovenosa, intramuscular, transdérmica, pela via bucal, por via subcutânea, ou através de supositórios.
- 8. Uma cisteamina, ou um seu sal, consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para utilização na diminuição da severidade, da intensidade, ou da duração das com uma .ícaçoes associadas influem a. infecção virai por
- 9. Uma cisteamina, ou um seu sal, consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para utilização no tratamento de sintomas associados a uma infecção virai por influenza. consoante ilização na relacionada
- 10. Uma cisteamina, ou um seu sal, qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para ut: prevenção do desenvolvimento de uma. complicação com uma infecção virai por influenza.
- 11. Uma uma infecção virai composição para utilização para evitar COr influenza, incluindo uma quantidade eficaz de uma cisteamina, o de um seu SclI, e um fármaco 3 ΡΕ1954258
- 12, A composição consoante a reivindicação 11, em que a infecção virai por influenza provenha de um víSrus de gripe aviária e em que o fárrnaco antiviral seja seleccionado de entre o conjunto constituído por ganciclovir, aciclovir, foscarnet, amantadina, rimantadina e oseltamivir.
- 13 . Uma c omp o s i ç ã o eficaz de uma cisteamina, ou de para evitar uma infecção virai farmacêutico para utilização associados com uma infecção por contendo uma quantidade um seu sal, para utilização por influenza e um material no tratamento de sintomas influenza. em
- 14, A composição consoante a reivindicação 13, que a infecção virai por influenza provenha de um vírus de influenza s e 1 e c c i o n a d o 3nTI. .1 tuss d.COS f aviária e em. que o material farmacêutico seja de entre o conjunto constituído por mu c o 1 í ticos, expectorant.es, a n t. i p i r é t i cos, analgésicos e descongestionantes nas;
- 15, Uma cisteamina, ou um seu sal, e uma fárrnaco antiviral sob a forma de uma preparação para utilização conjunta no tratamento de uma infecção virai por influenza,
- 16. A cisteamina, ou um seu sal, e o fárrnaco antiviral consoante a reivindicação 15, em que a infecção virai por influenza seja seleccionada de entre as provenientes dos vírus definidos em qualquer uma das reivindicações 2 ou 3. 4 ΡΕ1954258
- 17, A cisteamina, ou um seu sal, e o fármac antiviral consoante a reivindicação 15 ou a reivindicaçã 16, incluindo também qualquer uma das características da reivindicações 4 a 7. Lisboa, 11 de outubro de 2012
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