KR20080077658A - 바이러스 감염을 시스테아민 화합물로 치료하는 물질들 및방법들 - Google Patents
바이러스 감염을 시스테아민 화합물로 치료하는 물질들 및방법들 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바이러스 감염의 방지 및/또는 치료를 포함하여 다양한 건강 상태를 치료하는 물질들 및 방법들을 제공한다. 바람직한 일 실시예에서, 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하기 위하여 시스테아민 화합물이 피검자에게 투여된다. 더 바람직하게는, 조류 인플루엔자 바이러스 아형들(H5N1 조류 인플루엔자 바이러스와 같은)을 포함하여 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스 감염들을 치료하기 위하여 시스테아민 화합물이 피검자에게 투여된다.
시스테아민 화합물, 인플루엔자 감염, H5N1 조류 인플루엔자 바이러스(AIV), 항바이러스 활성
Description
본 출원은 2005년 11월 28일에 출원된 미합중국 가출원 Serial No. 60/740,584; 2006년 6월 2일에 출원된 Serial No. 60/810,773; 2006년 7월 6일에 출원된 60/818,885;및 2006년 9월 25일에 출원된 Serial No. 60/847,020에 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원 모두가 임의의 도면들 및/또는 표들을 포함하여 여기에 그대로 참고로 포함된다.
바이러스는 단백질 외피에 둘러싸인 핵산(RNA 또는 DNA)로 구성된 작은 기생체이다. 바이러스는 감수성 숙주 세포를 감염시키고 그 숙주 세포 기제(machinery)를 더 많은 바이러스들을 생성시키도록 지시하여 복제할 수 있다. 당단백질(단백질 외피 내에 위치)은 감수성 숙주 세포들에로 바이러스의 흡착과 침입(penetration)을 매개한다.
대부분의 바이러스들은 복제되는 동안에 형성된 핵산들의 유형들과 mRNA가 생성되는 경로에 기초하여 넓은 범주들로 분류된다. 일반적으로, 바이러스들은 핵산이 단일-또는 이중 가닥일 수 있는 그 유전적 물질로서 RNA 또는 DNA 중 어느 하나를 가진다.
DNA 유형(클래스 I과 클래스 II 바이러스들로도 분류된다 - Harvey, L. et al., Molecular Cell Biology, Fourth Edition, W.H. Freeman and Company(2000) 참조)의 중요한 바이러스 과들은 아데노바이러스과, 헤르페스바이러스과, 천연두바이러스과, 파포바바이러스과, 덴소바이러스(densovirinae) 및 파르보바이러스(parvovirinae)를 포함한다. RNA 유형으로 통상적으로 분류되는 바이러스 과들(클래스 III 내지 VI로도 분류됨, Molecular Cell Biology 참조)은 비르나바이러스과, 레오바이러스과, 아스토바이러스과(astoviridae), 아르테리바이러스, 칼시바이러스과(calciviridae), 코로나바이러스과, 플라비바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과, 소아마비바이러스들, 보르나바이러스과(bornaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 파라믹소바이러스(paramyxovirinae), 뉴모바이러스(pneumovirinae), 랍도바이러스과(rhabdoviridae), 부니아바이러스과(bunyaviridae) 및 오르토믹소바이러스과(orthomyxoviridae)를 포함한다.
흔히 "독감(flu)"으로도 알려진 인플루엔자는 오르토믹소바이러스 과에 분류되는 인플루엔자 바이러스에 의하여 유발되는 전염성 질병이다. 인간에게 영향을 미치는 것으로 알려진 인플루엔자-유형에는 세 가지가 있다: 인플루엔자 A, B 및 C. 인플루엔자 A 바이러스는 인간뿐만 아니라 많은 동물 종들로부터 분리되는 반면에, 인플루엔자 B와 C는 주로 인간들을 감염시키는 것으로 발견되었다.
인플루엔자 바이러스들은 분절되고 단백질막으로 싸여진 음성 단일-가닥 RNA들을 포함하는 피막된(enveloped) 바이러스들이다. 인플루엔자 바이러스 피막은 두 가지 표면 당단백질들의 존재에 의하여 특징 지워진다: 적혈구응집소 및 뉴라미니다제. 인플루엔자 A와 B 비리온들은 다형성적(pleomorphic)이며 지름이 주로 80 내 지 120 ㎚이다. 인플루엔자 C 비리온은 많은 뚜렷한 특성을 가지고 있으므로, 밀접하게 관련된 A와 B 비리온들과는 구별된다.
인플루엔자 바이러스들은 인간의 호흡기 도관(즉, 코, 목 및 폐)을 공격한다. 예를 들어, 인플루엔자 A 또는 B로의 감염은 종종 고도로 전염성이 있는 급성 호흡기 질환을 유발할 수 있다. 인플루엔자 감염은 주로 하기의 증세들을 포함한다: 발열, 두통, 피로감(극심할 수 있음), 마른 기침, 인후염, 비충혈(nasal congestion) 및 몸살.
미국에서 수백만 명의 사람들 - 미국 거주자들의 약 10 % 내지 20 %-이 매년 인플루엔자에 걸리는 것으로 추산된다. 이러한 숫자의 대부분은 일반적으로 1 내지 2 주 이내에 회복한다. 그러나, 몇몇 경우에, 합병증들이 인플루엔자 감염으로 발생할 수 있다. 독감으로 생긴 합병증들에 걸릴 위험이 가장 높은 사람들은 하기를 포함한다: 50 대 연령을 초과하는 사람들, 6 세 내지 23 개월에 이르는 유아들, 임신 3 개월을 넘은 여성들, 장기 보호 시설이나 기관에서 생활하는 사람들, 만성 심장, 폐 또는 신장 상태, 당뇨병 또는 면역 시스템이 약한 사람들. 폐렴, 기관지염, 뇌염, 중이염, 비염 및 부비강염은 인플루엔자 바이러스로부터 발생하는 극히 소수의 합병증들의 예이다. 또한, 독감은 만성적인 건강 문제를 더 심각하게 할 수 있다. 예를 들어, 천식을 앓는 사람들은 독감을 앓는 동안 천식 발작을 경험할 수 있으며, 만성 울혈성 심부전증을 가진 사람들은 독감에 의하여 촉발된 이러한 상태의 악화를 겪을 수 있다.
미국에서 매년 평균 약 36,000 명에 이르는 사람들이 인플루엔자로 사망하 며, 매년 114,000 명이 감염의 결과로 병원에 입원해야 한다. 따라서, 인플루엔자 바이러스들은 이병률에 큰 영향을 주어, 입원과 의료 관계자들에의 방문 횟수가 늘어나게 된다. 예를 들어, 높은 입원율은 65 세를 넘는 피검자들뿐만 아니라 5 세 미만의 유아들에서 종종 관찰된다.
또한, 사람들을 통한 인플루엔자 바이러스의 확산은 상당한 경제적 충격을 가지는 전염병들로 귀결될 수 있다. 1957년, 1968년 및 1977년의 인플루엔자 전염이 있는 동안 인플루엔자 감염으로 인하여 높은 사망률이 관찰되었다(Fields Virology, Second Edition, Volume 1, pp. 1075-1152(1990)). 인플루엔자 바이러스는 주기적으로 전세계적인 전염을 유발하였다. 예를 들어, 보도에 따르면 1918년 인플루엔자 대유행으로 인하여 전세계적으로 약 2천만 명을, 그리고 미국에서는 약 50만 명을 사망하게 하였다(Medical Microbiology, Fourth Edition, University of Texas Medical Branch at Galveston(1996)).
인플루엔자 바이러스들은 기침 및/또는 재채기를 할 때 배출되는 호흡기 비말(respiratory droplets)(비말 전파(droplet spread)라고도 함)을 통하여 주로 사람에게서 사람에게로 전달된다. 인플루엔자 바이러스는 무려 3 시간 정도 호흡기 비말로 공기 중에 떠 있을 수 있다; 그렇지만 열에 민감하고 50 ℃를 초과하는 온도에서 급속히 비활성화된다. 바이러스는 딱딱한 비다공성 표면들(즉, 전화 수화기, 컴퓨터 키보드, 문 손잡이, 주방상판(kitchen countertop), 장난감) 상에서 24 내지 48 시간; 천, 종이 및 티슈 상에서 8 시간; 및 손에서 5 분 동안 생존할 수 있다(Muir, P, "Treatment of Influenza. Essential CPE. Continuing Education from the Pharmaceutical Society of Australia", Paragon Printers, Australasia, ACT (2002)). 통상적인 전염 방법들은 감염된 공기전염성 호흡기 비말과의 점막 접촉, 사람-대-사람 접촉, 오염된 물품과의 접촉(즉, 감염된 코와 인후의 배출물(discharge)에 의해 오염된 조직들)을 포함한다.
호흡기 비말을 통한 인플루엔자 바이러스 전염은 사람이 인플루엔자-관련 증세를 경험하기 전날에 발생할 수 있다. 어른들은 증세가 최초로 발생한 후 삼 내지 칠일 동안 다른 사람들에게 바이러스를 계속 전염시킬 수 있다. 어른들과는 달리, 아이들은 칠일 넘게 바이러스를 전염시키는 능력을 가진다. 증세는 일반적으로 바이러스가 체내에 들어온 후, 일 내지 사일 동안 나타난다. 몇몇 경우에, 사람은 독감 바이러스에 감염될 수 있지만, 아무런 증세를 보이지 않는다. 이 기간 동안, 그런 사람들은 바이러스를 다른 사람들에게 여전히 전염시킬 수 있다.
인플루엔자 감염을 방지하는 이용할 수 있는 방법은 거의 없으며, 치료법은 아직 개발되지 않았다. 인플루엔자 바이러스 감염을 방지하는 방법들은 예방접종과 항바이러스제들을 포함한다. 세 가지 항바이러스 약물들(아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine) 및 오셀타미비어(oseltamivir))은 미국에서 승인되었으며 인플루엔자 바이러스 질병의 방지 또는 치료에 사용되기 위하여 상용가능하다. 그러나, 이러한 화합물들은 예방차원으로 사용하는 경우에 가장 효과적이며, 인플루엔자 바이러스들이 화합물들에 대한 내성을 급속하게 발전시키게 할 수 있는 측면이 있다. U.S. Patent Nos. 3,352,912 및 3,152,180 참조. 인플루엔자 바이러스들에 대항하는 활성을 지닌 것으로 보고된 다른 화합물들은 미국 특허 제6,271,373호; 제5,935,957호; 제5,821,243호; 제5,684,024호; 제3,592,934호; 제3,538,160호; 제3,534,084호; 제3,496,228호; 및 제3,483,254호에 개시되어 있다.
바이러스 질병들의 치료를 위한 새로운 치료법에 대한 요구가 상당하다. 바이러스 감염 치료를 위한 다양한 치료법들의 개발에 큰 진전이 있었지만, 바이러스들의 치료에 실행가능한 치료법들은 거의 없다. 상술한 바와 같이, 항바이러스제들과 백신들은 인플루엔자 감염의 방지 및/또는 치료에 이용되는 주된 방법들이다. 갠시클로버(ganciclovir), 아시클로버(acyclovir) 및 포스카네트(foscarnet)는 헤르페스 바이러스 감염의 치료에 현재 이용된다. 그러나, 이러한 치료법들은 숙주 세포 DNA 복제 또는 제한된 숫자의 바이러스 감염들에 미치는 해로운 영향들에 근거한 실질적인 부작용들을 가질 수 있다. 또한, 상기에서 본 바와 같이, 바이러스들은 치료법들에 대한 내성을 발전시키는 데, 이로 인하여 효능이 점진적으로 감소하는 것으로 알려져 있다.
알려진 바에 의하면, 시스테아민 화합물들은 바이러스 감염들의 치료에 유용한 것으로 이전에는 보고되어 있지 않았다.
본 발명은 바이러스 감염의 발현을 방지할 뿐만 아니라, 바이러스로 진단받은 피검자들을 치료하는 물질들 및 방법들을 제공한다. 일 실시예에서, 본 발명은 바이러스-관련 증세들의 치료에 대한 방법들을 제공한다. 다른 실시예에서, 본 발명은 바이러스-관련 합병증들의 발전에서의 방지 또는 지연에 대한 방법들을 제공한다.
따라서, 본 발명은 피검자에게 시스테아민 화합물의 투여를 통하여 클래스 I 내지 V에 이르는 바이러스들로 인한 바이러스 감염의 치료 및/또는 방지를 제공한다(Lodish, H. et al., Molecular Cell Biology, Fourth Edition, W. H. Freeman and Company (2000)). 더 구체적으로, 본 발명은 클래스 I 내지 V 바이러스 감염-관련 합병증들의 발전에서의 방지 또는 지연뿐만 아니라 클래스 I 내지 V 바이러스 감염의 치료 및/또는 방지; 클래스 I 내지 V 바이러스 감염-관련 증세들의 완화를 위한 방법들을 제공한다.
하기 유형의 바이러스들로부터 발생한 바이러스 감염들은 여기에 개시된 시스테아민 화합물을 투여하여 처리되고/되거나 방지된다. 그러한 바이러스들은 인플루엔자 바이러스들, 아데노바이러스들; 헤르페스바이러스들; 인간 파필로마바이러스들(human papillomaviruses); 파르보바이러스들(parvoviruses); 레오바이러스들(reoviruses); 피코르나바이러스들(picornaviruses); 코로나바이러스들(coronaviruses); 플라비바이러스(flavivirus); 토가바이러스들(togaviruses), 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus); 부니아바이러스들; 랍도바이러스들; 및 파라믹소바이러스들과 같지만, 여기에 한정되지 않는 이중-가닥 DNA(dsDNA), 단일-가닥 DNA(ssDNA), 이중-가닥 게놈 RNA(dsRNA), 단일-가닥 양성 RNA 및 단일-가닥 음성 RNA 바이러스들을 포함한다.
본 발명은 특히 클래스 I 내지 V 바이러스들에 감염된 동물들인 인간과 동물 양쪽 모두의 건강에 대하여 특히 적용할 수 있다. 예를 들어, 하기의 인간이 아닌 포유류에 공통적인 바이러스들의 비한정적인 목록과 그 결과로 생긴 상태들은 본 발명을 이용하여 치료되고/되거나 방지될 수 있다: 하기 바이러스의 임의의 돌연변이를 포함하여, 돼지 서클 바이러스 2(swine circle virus 2), 피코르나바이러스; 오르토믹소바이러스; 코로나바이러스; 토가바이러스; 파라믹소바이러스; 랍도바이러스 및 레오바이러스.
인플루엔자 바이러스 감염을 치료하고/하거나 방지하는 시스테아민 화합물의 사용이 여기에 구체적으로 예시된다. 본 발명에 따라, 인플루엔자 바이러스에 감염되기 전에 피검자에게 시스테아민 화합물을 투여하면 피검자를 인플루엔자 감염으로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있으며, 적어도 인플루엔자 바이러스 질병과 관련된 증세들이 시스테아민 화합물이 존재하지 않을 때 관찰되는 것과는 훨씬 적은 정도로 발전하도록 할 수 있다.
다른 실시예에서, 시스테아민 화합물은 그러한 합병증들에 감염의 위험이 높은 피검자들에서 인플루엔자-관련 합병증들의 발전을 방지하고/하거나 지연하도록 투여된다. 예를 들어, 뇌염, 기관지염, 기관염, 근육염, 비염, 부비강염, 천식, 박테리아 감염들(즉, 스트렙토코커스 아우레우스 박테리아 감염(streptococcus aureus bacterial infection), 헤모필루스 인플루엔자 박테리아 감염(haemophilus influenza bacterial infection), 스타필로코칼 뉴모니아 박테리아 감염(staphylococcal pneumonia bacterial infection)), 심장 합병증들(즉, 심방 세동, 심근염, 심막염), 라이에 증후근, 신경계 합병증들(즉, 착란, 경련, 정신병, 신경염, 길레인-바레 증후근(Guillain-Barre syndrome), 혼수(coma), 횡단 척수염, 뇌염, 뇌척수염), 독성 쇼크 증후근, 근육염, 마이오글로빈뇨 및 신부전, 상기도막힘증(croup), 중이염, 바이러스 감염들(즉, 바이러스 폐렴), 폐섬유증, 폐쇄성 세기관지염, 기관지확장증, 천식 악화, 만성 폐색성 폐질환의 악화, 폐농양, 농흉(empyema), 폐 아스페르길로스증, 근육염 및 마이오글로빈에미아(myoglobinaemia), 심장 부전, 임산부의 조기 및 말기 태아 사망(early and late fetal deaths in pregnant women), 임산부의 주산기 사망률 증가(increased perinatal mortality in pregnant women), 출생시 선천성 이상들과 같은 인플루엔자-관련 합병증들은 본 발명에 따라, 시스테아민 화합물의 섭취를 통하여 감소 될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 시스테아민 화합물은 인플루엔자-관련 증세들을 완화시키기 위하여 인플루엔자 감염으로 진단된 피검자에게 투여된다. 시스테아민 화합물은 단독으로 또는 인플루엔자 바이러스 질병을 치료/방지하기 위하여 사용되는 다른 알려진 제제들(즉, 예방접종, 항바이러스제들) 또는 인플루엔자-관련 증세들을 치료하기 위하여 사용되는 다른 알려진 제제들(즉, 진해제들, 점액용해제들 및/또는 거담제들; 해열제들 및 진통제들; 비 충혈제거제들)과 병용하여 투여될 수 있다.
일 실시에에서, 시스테아민 화합물은 단독으로 또는 바이러스 감염을 치료/방지하기 위하여 사용되는 다른 알려진 제제들과 병용하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 시스테아민 화합물은 인플루엔자 바이러스 질병을 치료/방지하기 위하여 사용되는 다른 알려진 제제들(즉, 예방접종, 항바이러스제들) 또는 인플루엔자-관련 증세들을 치료하기 위하여 사용되는 다른 알려진 제제들(즉, 진해제들, 점액용해제들 및/또는 거담제들; 해열제들 및 진통제들; 비 충혈제거제들)과 병용하여 인플루엔자 바이러스에 노출되기 전, 노출되는 동안 또는 노출된 후에 투여될 수 있다.
관련된 일 실시예에서, 시스테아민 화합물은 단독으로 또는 조류 인플루엔자 바이러스(AIV) 감염을 치료하고/하거나 방지하기 위하여 사용되는 다른 알려진 제제들과 병용하여 투여된다. 본 발명에 따라서, 시스테아민 화합물은 AIV 감염을 치료하고/하거나 방지하기 위하여 주사 또는 구강 투여를 통하여 피검자에게 투여될 수 있다.
바람직하게는, 시스테아민 화합물은 단독으로 또는 조류 인플루엔자 바이러스의 다양한 아형들의 치료 및/또는 방지에 유용한 다른 알려진 제제들과 병용하여 투여된다. 더 바람직하게는, 본 발명의 시스테아민 화합물은 단독으로 또는 H5N1 AIV의 치료 및/또는 방지에 유용한 다른 알려진 제제들과 병용하여 투여된다. 적어도 0.1 ㎎/㎖의 시스테아민 염산염(cysteamine hydrochloride), 더 바람직하게는 적어도 1 ㎎/㎖의 시스테아민 염산염 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 2 ㎎/㎖의 시스테아민 염산염의 투여량이 바람직하게는 H5N1 AIV 감염과 같이, 상기 수록된 AIV 아형들 중 임의의 것을 치료하고/하거나 방지하기 위하여 피검자에게 투여될 수 있다.
몇몇 바람직한 실시예들에서, H5N1 AIV 감염의 치료 및/또는 방지에 투여되는 시스테아민 염산염의 투여량은 피검자 내에서 존재하는 바이러스의 농도와 상관한다. 더 바람직하게는, H5N1 AIV 감염의 치료 및/또는 방지에 투여되는 시스테아민 염산염의 투여량은 약 LD50의 최초 농도와 상관한다.
본 발명에 따라, 피검자를 바이러스 감염으로부터 보호하기 위하여 바이러스 감염 전에 피검자에게 투여되는 시스테아민 화합물의 일일 투여량은 약 10 ㎎ 내지 3,000 ㎎일 수 있다. 바람직하게는, 시스테아민 화합물이 일(day) 당 약 50 ㎎ 내지 1,500 ㎎으로 투여된다. 더 바람직한 일 실시예에서, 약 200 ㎎ 내지 900 ㎎의 시스테아민 염산염이 인플루엔자(조류 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C 또는 그것의 임의의 돌연변이들과 같은)의 발현을 방지/치료하기 위하여 피검자에게 매일 투여된다.
본 발명에 따라, 일단 바이러스 감염과 관련된 증세들이 나타나면 피검자에게 투여되는 시스테아민 화합물의 일일 투여량은 약 10 ㎎ 내지 3,000 ㎎이다. 바람직하게는, 시스테아민 화합물은 일(day) 당 약 200 ㎎ 내지 1,500 ㎎으로 투여된다. 더 바람직한 일 실시예에서, 약 450 ㎎ 내지 900 ㎎의 시스테아민 염산염이 인플루엔자(조류 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C 또는 그것의 임의의 돌연변이들과 같은) 바이러스 질병과 관련된 증세들을 치료하고/하거나 그것이 중증화 되는 것을 완화시키기 위하여 피검자에게 매일 투여된다.
본 발명에 따라, 바이러스 감염과 관련된 합병증들에 걸릴 위험이 있는 피검자에게 투여되는 시스테아민 화합물의 일일 투여량은 약 10 ㎎ 내지 3,000 ㎎이다. 바람직하게는, 시스테아민 화합물이 일(day) 당 약 200 ㎎ 내지 1,500 ㎎으로 투여된다. 더 바람직한 일 실시예에서, 약 450 ㎎ 내지 900 ㎎의 시스테아민 염산염이 인플루엔자(조류 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C 또는 그것의 임의의 돌연변이들과 같은) 바이러스 질병과 관련된 합병증들의 발현을 방지하고/하거나 지연시키기 위하여 피검자에게 매일 투여된다.
도 1은 조효소 A(co-enzyme A)의 성분으로서 시스테아민을 도시한다.
도 2는 시스테아민의 대사 경로를 도시한다.
본 발명은 바이러스 감염들을 치료하는 물질들 및 방법들을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 클래스 I 내지 V 바이러스 감염을 방지; 클래스 I 내지 V 바이러스 감염과 관련된 증세들의 치료/완화; 및/또는 클래스 I 내지 V 바이러스 감염과 관련된 합병증들의 발현을 방지/지연시키는 물질들 및 방법들을 제공한다. 바람직한 실시예들에서, 본 발명은 인플루엔자 감염을 방지, 인플루엔자 감염과 관련된 증세들을 치료/완화시킬 뿐만 아니라 위험성이 높은 환자들에게서 인플루엔자 감염과 관련된 합병증들의 발현을 방지/지연시키는 방법들을 제공한다.
여기에 사용된 "증세(들)"이라는 용어는 피검자가 특이적인 상태 또는 질병을 앓고 있다는 공통적인 신호들 또는 징조들(indications)을 뜻한다. 예를 들어, 여기에 사용된 바이러스 감염과 관련된 증세들은 피검자가 클래스 I 내지 V 바이러스에 감염되었다는 공통적인 신호들 또는 징조들을 뜻한다. 여기에 고려되는 인플루엔자-관련 증세들은 발열, 두통, 탈진/피로, 근육통, 관절통, 염증을 일으키는 눈물(irritated watering eyes), 불쾌감(malaise), 오심 및/또는 구토, 오한 전율(shaking chills), 흉통, 재채기 및 호흡기 증세들(즉, 충혈된 호흡기 점막들, 흉골하 작렬감(substernal burning), 비루, 인후염(scratchy/sore throat), 마른 기침, 후각 손실)을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라서, 인플루엔자 바이러스 감염과 관련된 증세들은 감염 후 24 내지 48 시간 내에 시작할 수 있으며 갑자기 시작할 수 있다. 오한 또는 한기는 종종 인플루엔자의 제 1 징조이다. 발열은 최초 며칠 동안 흔하며, 체온이 102 ℉ 내지 103 ℉로 올라갈 수 있다. 많은 경우에, 피검자들은 며칠 동안 침상에 머물러 있을 만큼 고통을 느낀다; 피검자들은 종종 신체 전체에 걸친 고통과 통증을 경험하는 데, 등과 다리에서 가장 두드러진다.
여기에 사용된 "합병증(들)"이라는 용어는 질병 또는 상태의 핵심적인 부분이 아닌 질병 또는 상태가 있는 동안에 발생하는 병적인 과정 또는 사건을 뜻한다; 이는 질병/상태 또는 독립적인 원인으로 발생할 수 있다. 따라서, 합병증(들)이라는 용어는 클래스 I 내지 V 바이러스 감염으로 진단받은 피검자들에게서 관찰되는 의료/임상 문제들을 뜻한다. 인플루엔자 바이러스 감염의 합병증은 인플루엔자 바이러스 감염이 만성적인 건강 문제들을 더 악화시킬 수 있다는 것이다. 예를 들어, 바이러스 감염과 관련된 합병증들은 제한 없이 뇌염, 기관지염, 기관염, 근육염, 비염, 부비강염, 천식, 박테리아 감염들(즉, 스트렙토코커스 아우레우스 박테리아 감염, 헤모필루스 인플루엔자 박테리아 감염, 스타필로코칼 뉴모니아 박테리아 감염), 심장 합병증들(즉, 심방 세동, 심근염, 심막염), 라이에 증후근, 신경계 합병증들(즉, 착란, 경련, 정신병, 신경염, 길레인-바레 증후근, 혼수, 횡단 척수염, 뇌염, 뇌척수염), 독성 쇼크 증후근, 근육염, 마이오글로빈뇨 및 신부전, 상기도막 힘증, 중이염, 바이러스 감염들(즉, 바이러스 폐렴), 폐섬유증, 폐쇄성 세기관지염, 기관지확장증, 천식 악화, 만성 폐색성 폐질환의 악화, 폐농양, 농흉, 폐 아스페르길로스증, 근육염 및 마이오글로빈에미아, 심장 부전, 임산부의 조기 및 말기 태아 사망들, 임산부의 주산기 사망률 증가 및 출생시 선천성 이상들을 포함한다.
여기에 사용된 "인플루엔자", "인플루엔자 바이러스" 또는 "독감"이라는 용어들은 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C 및 그 돌연변이들을 포함하는 오르토믹소바이러스 과의 RNA 바이러스를 뜻한다. 여기에 고찰된 인플루엔자 바이러스들은 그 표면상에 두 가지 항원 글리코실화된 효소들을 가지는 그러한 바이러스들을 포함한다: 뉴라미니다제 및 적혈구응집소. 본 발명의 물질들 및 방법들을 이용하여 치료될 수 있는 인플루엔자 바이러스의 다양한 아형들은 하기의 흔히 "스페인 독감," "아시아 독감," "홍콩 독감," "조류 독감," "돼지 독감," "말 독감," 및 "개 독감"으로 알려진 아형들을 포함하여, H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2 및 H10N7 아형들을 포함 하지만, 여기에 한정되지 않는다.
여기에 사용된 "피검자"라는 용어는 본 발명에 따라 제공되는 조성물들과 함께 치료되는 인간들과 포유류들을 포함하는 유기체를 기술한다. 개시된 치료 방법들로부터 이득을 보는 포유류 종류들은 원숭이(ape), 침팬지, 오랑우탄, 인간, 원숭이(monkey); 및 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 기니 피그 및 햄스터와 같은 길들여진 동물들(즉, 애완동물들)을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
여기에 사용된 "병용 투여" 및 "병용적으로 투여하기"는 클래스 I 내지 V 바 이러스 감염의 치료에 또는 클래스 I 내지 V 바이러스 감염-관련 증세들/합병증들의 치료를 위하여 본 발명의 방법들과의 사용에 적합한 화합물의 투여 또는 치료 방법을 포함한다.
인플루엔자 감염으로 진단받은 피검자에 대하여, 시스테아민 화합물은 예방접종들, 항바이러스제들, 진해제들, 점액용해제들 및/또는 거담제들; 해열제들 및 진통제들; 비 충혈제거제들과 병용적으로 투여될 수 있다. 예시적으로, 화합물은 약학적 조성물에서처럼 시스테아민 화합물과 함께 혼합되어 제공될 수 있다; 또는 상기 화합물과 시스테아민이 예를 들어, 순차적으로, 동시에 또는 다른 시간에 투여되는 분리된 약학적 조성물들과 같은 분리된 화합물들로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 시스테아민 화합물과 인플루엔자 감염을 치료/방지하고/하거나 인플루엔자-관련 증세들/합병증들을 치료한다고 알려진 제제(또는 치료 방법)가 분리되어 투여된다 하더라도, 시스테아민 화합물과 알려진 제제(방법)이 상호작용할 수 없을 만큼 서로간에 시간적으로 아주 떨어져서 투여되는 것은 아니다.
본 발명의 몇몇 실시예들에서, 시스테아민 화합물은 예방접종, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린(ribavirin), 아이독슈리딘(idoxuridine), 트리플루리딘, 비다라빈(vidarabine), 아시클로버, 갠시클로버, 포스카네트, 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 팜시클로버(famciclovir) 및 오셀타미비어(바이러스 감염을 치료하기 위하여 사용된 물질들 및/또는 방법들)과 같은 항바이러스제들; 또는 진해제들, 점액용해제들 및/또는 거담제들; 해열제들 및 진통제들; 비 충혈제거제들(인플루엔자 감염과 관련된 증세들 을 치료하기 위하여 사용된 물질들)과 함께 하지만, 여기에 한정되지 않으면서 병용적으로 투여될 수 있다.
예로서, 본 발명의 시스테아민 화합물과 함께 사용되는 화합물은 약학적 조성물에서처럼 시스테아민 화합물과 혼합하여 제공될 수 있다. 또한, 상기 화합물과 시스테아민은 예를 들어, 순차적으로, 동시에 또는 다른 시간에 투여되는 분리된 약학적 조성물들과 같은 분리된 화합물들로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 시스테아민 화합물과 인플루엔자 감염을 치료/방지하고/하거나 인플루엔자-관련 증세들/합병증들을 치료하는 알려진 제제(또는 치료 방법)가 분리되어 투여된다 하더라도, 시스테아민 화합물과 알려진 제제(방법)가 상호작용할 수 없을 만큼 서로간에 시간적으로 아주 떨어져서 투여되는 것은 아니다.
여기에 사용된 "시스테아민 화합물"에 대한 언급은 시스테아민, 시스테아민 화합물의 약학적으로 수용가능한 염들을 포함하는 다양한 시스테아민 염들뿐만 아니라 예를 들어, 신체 내에서 시스테아민을 생성하도록 용이하게 대사될 수 있는 시스테아민의 전구약물들을 포함한다. 시스테아민의 유사체들, 유도체들, 접합체들 및 대사 전구체들(시스테인, 시스타민, 판테틴 등과 같은)뿐만 아니라 여기에 기술된 코르티졸 레벨들을 낮추고 면역 활성을 향상시킴으로써 스트레스와 스트레스-관련된 증세들/합병증들을 치료하는 능력을 지닌 시스테아민의 대사물질들(타우린, 하이포타우린 등과 같은)도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 시스테아민의 다양한 유사체들, 유도체들, 접합체들 및 대사물질들은 잘 알려져 있으며 당업자에 의하여 용이하게 이용되며 예를 들어, 미국 특허 제6,521,266호; 제6,468,522호; 제 5,714,519호; 및 제5,554,655호에 기술된 바와 같은 화합물들, 조성물들 및 전달 방법들을 포함한다.
여기에 고찰된 바와 같이, 시스테아민 화합물은 판토텐산을 포함한다. 판토텐산은 포유류 내에서 많은 생리학적 반응들에 필수적인 물질인 조효소 A로 변환되는 자연발생적 비타민이다. 시스테아민은 조효소 A의 성분이며, 조효소 A 레벨들을 증가시키면 시스테아민 순환 레벨들이 증가하게 된다. 제삼 인산 마그네슘(magnesium phosphate tribasic)과 아류산 마그네슘(앱솜 염들)과 같은 알칼리 금속 염들은 조효소 A의 형성을 증진시킨다. 또한, 조효소 A의 시스테아민으로의 분해는 시트르산과 같은 환원제의 존재에 의하여 증진된다. 따라서, 판토텐산과 알칼리 금속 염들을 조합하면 조효소 A의 생성이 증가하고 부수적으로 시스테아민도 증가한다.
여기에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 약학적으로 허용가능한 시스테아민 화합물의 임의의 염을 뜻하며 시스테아민 화합물의 활성을 상당히 감소시키거나 억제시키지 않는다. 적당한 예들은 아세트산염, 타타르산염, 삼플루오르아세트산염, 젖산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 메탄, 술폰산염, 황산염, 인산염, 질산염 또는 염화물과 같은 무기 또는 유기산이 있는 산 첨가 염들을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에서, 여기에 기술된 시스테아민의 장점들이 조효소 A의 작용을 통한 것과 같은 자연적인 대사 과정을 통하거나 시스테인의 전구체 및/또는 대사물질과 같은 시스테아민의 내생적 생성을 촉진시켜 달성될 수 있 다(도 1 및 2 참조). 이는 예를 들어, 판토텐산의 투여에 의하여 달성될 수 있다.
여기에 사용된 "유효량"이라는 용어는 원하는 생물학적 반응을 도출하는 데 필요한 양을 뜻한다. 본 발명에 따라서, 시스테아민 화합물의 유효량은 클래스 I 내지 V 바이러스 감염을 치료/방지하는; 클래스 I 내지 V 바이러스 감염들과 관련된 증세들을 치료/개선시키는; 그리고/또는 인플루엔자 감염과 관련된 합병증들에 걸릴 위험이 큰 환자들에서 합병증들의 발현을 방지/지연/개선시키는 데 필요한 양이다. 바람직한 일 실시예에서, 시스테아민 화합물의 유효량은 인플루엔자 감염을 치료/방지; 인플루엔자 감염과 관련된 증세들을 치료/개선시키는; 그리고/또는 인플루엔자 감염과 관련된 합병증들에 걸릴 위험이 높은 환자들에게서 합병증들의 발현을 방지/지연/개선시키는 데 필요한 양이다. 증세 및/또는 합병증의 중증화 되는 것의 개선은 중증화의 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 % 또는 99 % 감소일 수 있다.
여기에 사용된 "클래스 I 내지 V 바이러스들"이라는 용어는 Lodish, H. et al., Molecular Cell Biology, Fourth Edition, W.H. Freeman and Company (2000)에 기술된 mRNA 합성을 위한 게놈 조성물과 전략으로 확인되는 바이러스의 다양한 클래스들을 뜻한다. 클래스 I 내지 V 바이러스들은 하기와 같이 확인된다:
● 클래스 I 바이러스들은 이중-가닥 DNA의 단일 분자를 함유한다;
● 클래스 II 바이러스들은 단일-가닥 DNA의 단일 분자를 함유한다;
● 클래스 III 바이러스들은 이중-가닥 게놈 RNA를 함유한다;
● 클래스 IV 바이러스들은 바이러스 mRNA가 단백질들을 엔코딩하고 그 자체에 의하여 감염되는 바이러스 mRNA의 단일 가닥(게놈 RNA의 양성/플러스 가닥으로도 알려짐)을 함유한다; 그리고
● 클래스 V 바이러스들은 게놈 RNA가 mRNA 합성의 주형으로 작용하지만, 그 자체로는 단백질들을 엔코딩하지 않는 게놈 바이러스 mRNA(게놈 RNA의 음성/마이너스 가닥으로도 알려짐)에 상보적인 RNA 서열의 단일 가닥을 함유한다.
본 발명은 피검자에게 시스테아민 화합물의 투여를 통하여 클래스 I 내지 V 바이러스 감염을 치료하고/하거나 방지하는 물질들 및 방법들을 제공한다. 하기 바이러스들의 유형들로 인한 바이러스 감염들은 여기에 개시된 시스테아민 화합물을 투여하여 치료되고/되거나 방지된다. 바이러스들은 이중-가닥 DNA(dsDNA), 단일-가닥 DNA(ssDNA), 이중-가닥 게놈 RNA(dsRNA), 단일-가닥 양성 RNA 및 단일-가닥 음성 RNA 바이러스들을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있다고 고찰되는 바이러스들은 아르보바이러스들(뎅기 바이러스, 황열병 등을 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 아데노바이러스들(급성 호흡기 질환, 폐렴, 결막염, 위장염, 인두염, 급성 출혈성 방광염, 아프리카 돼지 콜레라(African swine fever), 돼지 서코바이러스, 돼지 아데노바이러스 A, B 및 C를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 헤르페스바이러스들(헤르페스 심플렉스 바이러스, 수두 대상포상진 바이러스(수두 및 대상포진), 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스; 인간 파필로마바이러스들(HPV 유형 1 내지 65를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 파르보바이러스들(파르보바이러스 B19, 개 파르보바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 레오바이러스들(오 르비바이러스, 로타바이러스, 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스(coltivirus)를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 피코르나바이러스들(장내 바이러스, 라이노바이러스, 간염바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 코로나바이러스들(코로나바이러스 및 토로바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 플라비바이러스(페스티바이러스, C형 간염-유사 바이러스들을 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 토가바이러스들(알파바이러스 및 루비바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지 않음), 오르토믹소바이러스(인플루엔자 A, B 및 C 바이러스들, 조류 인플루엔자 바이러스, 토고토(Thogoto) 바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 부니아바이러스들(한타바이러스, 나이로바이러스, 플레보바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 랍도바이러스들(광견병 바이러스, 에페머로바이러스, 베시큘로바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지 않음); 및 파라믹소바이러스들(홍역 바이러스 및 볼거리 바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지 않음)을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
본 발명은 인간이 아닌 피검자 건강에, 클래스 I 내지 V 바이러스로 감염된 인간이 아닌 피검자들에 특히 적용될 수 있다. 예를 들어, 하기의 인간이 아닌 피검자들에 공통적인 바이러스들의 비한정적인 목록과 그 결과로 생긴 상태들은 본 발명을 이용하여 치료되고/되거나 방지될 수 있다: 피코르나바이러스(조류 뇌척수염, 오리 간염 및 칼시바이러스(고양이) 감염들); 오르토믹소바이러스(가금 페스트 및 조류 인플루엔자(H5N1)); 코로나바이러스(가금류에서의 감염성 기관지염과 코로나바이러스 장염 및 개들에서의 개 코로나 바이러스); 토가바이러스(꿩 뇌 염(pheasant encephalitis)); 파라믹소바이러스(가금류에서의 뉴캐슬 병 및 개들에서의 개 홍역과 파라인플루엔자); 랍도바이러스(광견병과 물고기의 바이러스성 출혈병); 및 레오바이러스(가금류 전염성 F낭염(infectious bursal disease)).
인간 피검자들에 대하여, 본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염들, 특히 조류 인플루엔자 바이러스 감염들의 치료 및/또는 방지에 특히 적용될 수 있다. 본 발명에 따라서, 시스테아민 화합물은 아형 H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, N5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2 및 H10N7의 바이러스들을 포함하여, 다양한 조류 인플루엔자 계통들의 치료 및/또는 방지에 유용하다. 본 발명의 일 실시예에서, 시스테아민 염산염은 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 및/또는 방지하기 위하여 피검자들(인간 또는 동물)에게 투여된다. 시스테아민 염산염은 단독으로 또는 인플루엔자 감염을 치료하고/하거나 방지하는 데 효과적인 것으로 알려진 다른 알려진 제제들과 병용적으로 투여될 수 있다.
관련된 일 실시예에서, 시스테아민 화합물(시스테아민 염산염과 같은)은 단독으로 또는 조류 인플루엔자 바이러스(AIV) 감염을 치료 및/또는 방지하기 위하여 사용되는 다른 알려진 제제들과 병용적으로 투여된다. 시스테아민 화합물은 주사 또는 경구 투여를 통하여 피검자에게 투여될 수 있다.
바람직하게는, 적어도 0.1 ㎎/㎖의 시스테아민 염산염, 더 바람직하게는 적어도 1 ㎎/㎖의 시스테아민 염산염, 그리고 더욱 더 바람직하게는 적어도 2 ㎎/㎖의 시스테아민 염산염이 H5N1 AIV 감염을 치료 및/또는 방지하기 위하여 피검자에게 투여될 수 있다.
몇몇 바람직한 실시예들에서, AIV 감염(아형 H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, N5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2 및 H10N7의 바이러스들 포함)의 치료 및/또는 방지에 투여되는 시스테아민 염산염의 투여량은 피검자 내에 존재하는 바이러스의 농도와 상관한다. 더 바람직하게는, H5N1 AIV 감염의 치료 및/또는 방지에 투여되는 시스테아민 염산염의 투여량은 피검자 내에 존재하는 바이러스의 약 LD50 농도에 상관한다.
본 발명의 조성물들은 예를 들어, 정제들, 캡슐들 등과 같은 경구적으로 투여가능한 형태들을 포함하거나, 비경구적, 정맥 내, 근육 내, 경피적, 볼(buccal), 피하, 좌약 또는 다른 경로를 통한 다양한 투여 경로들에 사용될 수 있다. 그러한 조성물들은 여기서는 일반적으로 "약학적 조성물들"이라고 칭한다. 통상적으로, 이들은 단위 투여 형태로, 즉, 사람이 섭취하기에 적합한 단일한 투여들(unitary dosages)과 같은 물리적인 이산 단위(discrete unit)들일 수 있으며, 각각의 단위는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 성분들, 즉, 희석제 또는 담체와 병용적으로 원하는 치료 효과들을 생성하기 위하여 계산된 활성 성분의 소정량을 함유하고 있다.
본 발명의 시스테아민 화합물들은 약학적으로 유용한 조성물들을 제조하는 알려진 방법들에 따라 제제될 수 있다. 제제들에 대하여는 업계에 잘 알려져 있으며 당업자가 용이하게 이용할 수 있는 수많은 소스들에 기술되어 있다. 예를 들어, Remington 's Pharmaceutical Science (Martin EW [1995] Easton Pennsylvania, Mack Publishing Company, 19th ed.)는 본 발명과 관련하여 이용될 수 있는 제제들을 기술한다. 비경구적 투여에 적합한 제제들은 예를 들어, 의도된 수용자(intended recipient)의 혈액과 상기 제제를 등장성으로 만드는 항산화제들, 완충제들, 정균제들 및 용질들을 함유할 수 있는 수용성 멸균 주사액들; 및 현탁제들과 점증제들을 포함할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액들을 포함한다. 상기 제제들은 예를 들어, 밀봉된 앰플들과 바이알들과 같은 단위-투여 또는 다중-투여용기들로 제출될 수 있으며, 예를 들어, 사용 전에 주사용 수와 같은 멸균 액체 담체의 상태만을 요하는 동결 건조된(동결건조) 상태에서 저장될 수 있다. 즉석 주사액들과 현탁액들은 멸균 분말, 과립들, 정제들 등으로부터 제조될 수 있다. 특히 상기에 언급된 성분들에 더하여, 본 발명의 제제들은 본 유형의 제제에 대하여 업계에서 통상적인 다른 제제들을 포함할 수 있다.
시스테아민 화합물을 포함하는 제제들은 경구, 직장, 경비(nasal), 국소(볼 및 설하 포함), 질, 비경구(피하, 근육 내, 정맥 내, 피 내, 척수강 내 및 경막 외 포함) 투여뿐만 아니라 안구에의 투여에 적합한 제제들을 포함한다. 제제들은 단위 투여 형태로 간편하게 제출될 수 있으며 약학 업계에서 잘 알려진 방법들 중 임의의 것에 의하여 제조될 수 있다. 그러한 방법들은 하나 이상의 부 성분들을 구성하는 담체와 시스테아민 화합물을 회합(association) 시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제들은 시스테아민 화합물과 액체 담체들 또는 곱게 분쇄된 고체 담체들 또는 양쪽 모두를 균일하게 직접적으로 회합시키고 이후, 필요하다면, 생성물을 성 형시켜 제조된다. 몇몇 실시예들에서, 시스테아민 화합물은 피부 패치로 사용하는 제제로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 시스테아민 화합물의 투여는 당업자에게 현재 또는 장래에 알려진 임의의 적절한 방법과 기법에 의하여 수행될 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 시스테아민 화합물은 알약, 함당정제, 정제, 검, 음료 등과 같은 특허가능하며 쉽게 섭취되는 경구 제제로 제제된다. 섭취는 스트레스성 사건을 경험하는 당시, 그 전 또는 이후 및/또는 면역 활성을 증가시킬 필요가 있는 경우(즉, 인플루엔자 감염으로 진단받은 이후)에 하게 된다.
본 발명에 따라, 조성물들은 활성 성분으로서 시스테아민의 유효량과 하나 이상의 비-독성, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 본 발명에 사용되는 그러한 담체들의 예들은 에탄올, 디메틸 술폭시드, 글리세롤, 실리카, 알루미나, 전분, 소르비톨, 이노시탈(inosital), 자일리톨, D-자일로스, 마니올(manniol), 분말 셀룰로오스, 미결정(microcrystalline) 셀룰로오스, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 탄산칼슘, 탄산 마그네슘, 인산 칼슘, 칼슘 알루미늄 실리케이트, 수산화 알루미늄, 전분 인산 나트륨, 레시틴 및 동등한 담체들과 희석제들을 포함한다.
원하는 정도의 치료를 위한 투여량을 투여하기 위하여, 본 발명의 조성물들은 통상적으로 담체 또는 희석제를 포함하여 전체 조성물의 약 0.1 % 내지 95 % 사이를 포함할 것이다. 사용되는 투여량은 치료받는 개인의 연령, 체중, 건강 또는 성별에 따라 달라질 수 있다.
일 실시예에서, 원하는 반응을 도출하기 위하여 환자에게 투여되는 시스테아민의 투여량은 일(day) 당 약 10 ㎎ 내지 약 3,000 ㎎이다. 원하는 반응은 (1) 클래스 I 내지 V 바이러스 감염들; 바람직하게는 인플루엔자 감염의 방지;(2) 클래스 I 내지 V 감염들과 관련된 증세들, 바람직하게는 인플루엔자 감염과 관련된 증세들이 중증화, 지속 또는 세기의 감소; 및 (3) 인플루엔자 감염들과 관련된 합병증들인 클래스 I 내지 V 바이러스 감염들과 관련된 합병증들의 중증화, 지속 또는 세기에서의 방지, 지연 또는 감소를 포함한다. 바람직하게는, 시스테아민 염산염은 원하는 반응을 도출하기 위하여 약 50 ㎎ 내지 1,000 ㎎씩 매일 투여된다. 더 바람직한 실시예에서, 원하는 반응을 도출하기 위하여 환자에게 투여되는 시스테아민 염산염의 투여량은 일(day) 당 약 200 ㎎ 내지 900 ㎎이다.
하기는 본 발명을 실행하는 절차들을 보여주는 예들이다. 이러한 예들은 한정적으로 해석되지 않아야 한다. 모든 백분율들은 중량비로 표시되며 모든 용매 혼합물 비율들은 다른 언급이 없는 한 부피비에 의한다.
예 1 - 인플루엔자-관련 증세들의 치료
인플루엔자 감염과 관련된 증세들(비루, 발열, 탈진)을 보이는 인플루엔자 바이러스에 감염된 남성 피검자는 비처방(over-the-counter) 비 충혈제거제 및 점액용해제들로 최초에 치료되었다. 비처방 약제들은 24 시간 이내에 인플루엔자-관련 증세들을 치료하는 데 효과적이지 않다.
비처방 약제들은 효과적이지 않은 것으로 판명된 이후에, 피검자에게 약 700 ㎎의 시스테아민 염산염의 투여량이 경구적으로 투여되었다. 24 시간 이내에, 인플 루엔자 감염과 관련된 증세들이 사라졌다. 피검자는 전체적으로 건강하다는 느낌을 표시하였다.
예 2 -
H5N1
조류 인플루엔자 바이러스에 대항하는
시스테아민의
항바이러스 활성의 연구: 인산
오셀타미비어를
대조로서 사용한 시험관 내 및 생체 내 연구들
본 발명의 일 실시예에 따라, 시스테아민은 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하여 항바이러스 활성을 보여준다. 본 발명의 당해 문제는 조류 인플루엔자 바이러스와의 예상치 못한 결과들로 인하여 특히 장점이 된다. 예를 들어, 하기에 기술된 바와 같이, 시스테아민은 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하여 허가된 약물인 인산 오셀타미비어(그 일반명은 TAMIFLU
이다)보다 훨씬 더 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스를 치료하는 데 특히 효과적이다.
물질들과 방법
시스테아민(이하 "TG21"로 칭하며; 99 % 시스테아민을 포함한다)은 Omega Bio-Pharma(H.K.) Limited에서 공급되었다. 특정 병원균이 없는(specific-pathogen-free: SPF) 암탉들(북경, 중국)의 부화란들이 본 실험에 사용되었다. H5N1 조류 인플루엔자 바이러스들인 CV 계통이 감염된 닭들로부터 분리되었다. 조류 인플루엔자 백신으로 면역화되지 않은 로만(Roman) 닭들을 하북성(Hebei)으로부터 구입하였다. TAMIFLU
(Roche(중국) Ltd., 상하이, 중국)는 여기에 기술한 바와 같이 사용되었다.
부하된
암탉 알들에서의
TG21
독성 평가
1그램의 TG21가 pH7.2 PBS에 0.01 mol/ℓ(1:10, 10 ㎎/㎖)로 10 ㎖(1:10)에 용해되었으며, 이후 1:10 내지 1:5120으로 2-배 계열로 희석되었다. 희석된 약물(시험군) 또는 PBS 완충제(대조군)는 각각의 희석마다 5 개의 알들인 부화한 지 10 일된 암탉 알들의 장뇨막 강들(chorio allantoic cavities)에 주사되었다. 상기 알들은 37 ℃에서 부화되었고, 이를 5일 동안 매일 2 회씩 모니터링하여 배아 생존을 관찰하고 LD50(바이러스의 50 % 치사 투여량)을 계산하였다.
부화된
암탉 알들에서의
H5N1
조류 인플루엔자의
EID50
의 평가
조류 인플루엔자 바이러스들 CV 계통의 오리지널 스톡을 0.01 M pH7.2 PBS로 10-1에서 10-10으로 10-배 계열 희석하였다. 0.2 ㎖ 희석된 바이러스(시험군) 또는 PBS 완충제(대조군)은 각각의 희석마다 5 개의 알들인 부화한 지 10 일된 암탉 알들의 장뇨막 강들에 접종되었다. 상기 알들은 37 ℃에서 부화되었고, 이를 5일 동안 매일 2 회씩 모니터링하여 배아 생존을 관찰하였다. EID50(50 % 알 감염량)은 Reed-Muench Method를 근거로 계산되었다.
부화된
암탉 알들에서의 조류 인플루엔자에 미치는
TG21
항바이러스 영향의 평가
1그램의 TG21가 pH7.2 PBS에 0.01 mol/ℓ(1:10, 100 ㎎/㎖)로 10㎖에 용해되었으며, 이후 1:10 내지 1:5120으로 2-배 계열로 희석되었다. 희석된 TG21 용액은 10 또는 100 배의 EID50 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스들 CV 계통의 동일한 양을 상온에서 각각 30, 60 및 120 분 동안 배양시켰으며, 이후 상기 0.2 ㎖ 바이러스-약물 혼합 용액이 SPF 암탉들로부터 부화된 지 10 일된 알들의 장뇨막 강들에 접종되었다. 모든 부화란들은 37 ℃에서 부화되었고, 이를 5일 동안 매일 2 회씩 모니 터링하여 배아 생존을 관찰하였다. IC50이 계산되었다.
양성 대조로서, 조류 인플루엔자 바이러스에 미치는 TAMIFLU
의 항바이러스 영향은 100 배 EID50 하에서 평가되었다.
닭에서의
조류 인플루엔자 바이러스들
LD50
의 평가
조류 인플루엔자 바이러스들 CV 계통의 오리지널 스톡을 0.01 M pH7.2 PBS로 10-1에서 10-9로 10-배 계열로 희석하였으며, 이후 콧물 주입(nasal dropping)에 의하여 희석당 10 마리의 닭들을 감염시키는데 사용하였다. 상기 동물들은 7일 동안 매일 2 회씩 모니터링하여 생존을 관찰하였다. 닭들에게 조류 인플루엔자 바이러스들의 LD50은 동물 생존에 따라 계산되었다.
닭에서의
조류 인플루엔자에 대항하는
TG21
효율의 평가
4 내지 6 주된 로만 닭들에 최고 3일 동안 40, 20, 10 ㎎ TG21/head.day-1의 투여량으로 음용수를 통하여 TG21이 투여되었으며, 이후 상기 닭들에게 3일 동안 하루에 1 회씩 콧물 주입에 의하여 2.5, 25, 250 배의 EID50으로 항원투여되었다(challenged). 상기 동물들은 항원 투여받은 이후 5일 동안 동일한 투여량의 TG21로 계속 처리되었다. 처리하지 않은 음성 대조가 병행해서 실시되었다. 동물 생존은 기록되었으며 TG21 약물의 효율은 하기의 공식에 따라 사정되었다: 효율 = (대조군에서의 사망률 - 처리군의 사망률)/(대조군의 사망률)x 100 %.
결과
1. 독성
TG21이 부화란들에 접종된 지 120 시간 후에, 약 100 ㎎/㎖(1:10 희석) 내지 25 ㎎/㎖(1:40)에 이르는 높은 투여량으로 독성이 검출되었다. 부화된 암탉 알들에 대한 TG21의 LD50은 32.1 ㎎/㎖이었다. 12.5 ㎎/㎖(1:80) 미만으로 투여되는 경우에 어떠한 부작용도 발견되지 않았다.
2. 부화된 암탉 알들에서의 H5N1 조류 인플루엔자의 EID50 및 닭에서의 LD50
바이러스의 오리지널 스톡이 109 배(10-9 농도)를 초과하여 희석되었던 경우에, 부화란들은 생존하였다. Reed-Muench Method에 따라서, 부화된 암탉 알들에서의 H5N1 조류 인플루엔자의 EID50은 10-8.17로 계산되었다. 바이러스 스톡이 10-8 이하로 희석되는 경우에, 시험된 바이러스는 치명적(lethiferous)이었다. 닭에서의 H5N1 조류 인플루엔자의 LD50은 10-5.41/0.2 ㎖였다.
3. 부화된 암탉 알들에서의 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스들에 미치는 TG21의 항바이러스 영향
부화된 암탉 알들에 접종되기 전에, H5N1 조류 인플루엔자 바이러스들은 TG21을 달리 희석하여 30, 60 및 120분 동안 처리되었다. H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하는 TG21의 IC50들은 10 배 EID50 바이러스 항원 투여량하에서 30, 60 및 120분 동안의 처리 시간으로 각각 15.6, 14.9 및 6.8 ㎎/㎖이었다. 바이러스가 10 배의 EID50의 바이러스 투여량하에서 접종되기 전에 30 및 120분 동안 TG21로 처리되는 경우에 IC50은 각각 17.5 및 16.1 ㎎/㎖이었다(하기 표 1 참조).
TAMIFLU
로 처리된 양성 대조군에서, 부화된 암탉 알들에서의 H5N1 조류 인 플루엔자에 대항하는 TAMIFLU
의 IC50들은 100 배의 EID50의 바이러스 투여량하에서 접종되기 전에 30과 120 분 처리 시간으로 각각 25.1 및 19.4 ㎎/㎖이었다. 음성 대조군(투여된 약물이 없음)에서, 모든 부화된 암탉 알들이 죽었다.
하기 표 1은 부화된 암탉 알들에서의 H5N1 AIV에 미치는 TG21의 항바이러스 영향을 나타낸 것이다:
| 10 EID50a | 100 EID50 | |||||
| 30 Minsb | 60 Mins | 120 Mins | 30 Mins | 120 Mins | ||
| 배아 생존(%) | ||||||
| TG21 희석 | 1:10c | 100%(16/16d) | 100%(17/17) | 100%(21/21) | 100%(16/16) | 100%(16/16) |
| 1:20 | 100%(11/11) | 100%(12/12) | 100%(16/16) | 100%(11/11) | 100%(11/11) | |
| 1:40 | 75%(6/8) | 77.8%(7/9) | 100%(11/11) | 100%(6/6) | 100%(6/6) | |
| 1:80 | 37.5%(3/8) | 40%(4/10) | 66.7(6/9) | 0%(0/5) | 20%(1/5) | |
| 1:160 | 10%(1/10) | 27%(3/11) | 36.4%(4/11) | 0%(0/10) | 0%(0/9) | |
| 1:320 | 0%(0/14) | 0%(0/13) | 21%(3/14) | 0%(0/15) | 0%(0/14) | |
| 1:640 | 0%(0/19) | 0%(0/18) | 13%(2/16) | 0%(0/20) | 0%(0/19) | |
| 1:1280 | 0%(0/24) | 0%(0/23) | 0%(0/19) | 0%(0/25) | 0%(0/24) | |
| 1:2560 | 0%(0/29) | 0%(0/28) | 0%(0/24) | 0%(0/30) | 0%(0/29) | |
| IC 50e | ||||||
| IC50 (㎎/㎖) | 15.6 | 14.9 | 6.8 | 17.5 | 16.1 | |
주: Mins = 분(minutes); aEID50 : 50 % 알 감염(egg infection)에 대한 약물 투여량; b접종 전 약물-바이러스의 반응 시간; c약물 초기화 농도는 100 ㎎/㎖이다; d생존/전체; eIC50: 50 % 배아 생존에 필요한 약물 농도.
닭들에서의
H5N1
조류 인플루엔자 바이러스들에 대항하는
TG21
의 효율.
4 내지 6 주된 닭들에게 감염성 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스들의 높은 바이러스 투여량(250X LD50), 중간 바이러스 투여량(25X LD50) 및 낮은 바이러스 투여량(2.5X LD50)으로 항원 투여되기 전 3일 동안 그리고 항원 투여되고 난 후 5일 동안 음용수를 통하여 TG21이 10 내지 40 ㎎/head.day-1로 투여되었다. 닭들에서의 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 미치는 TG21의 항바이러스 영향의 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다. TAMIFLU
대조군에서의 동물들을 포함하여, 시험된 닭들 모두가 250 배 LD50 바이러스 감염 투여량 하에서 3일 이내에 죽었다. 이는 바이러스 감염의 너무나 높은 투여량으로 인하여 TAMIFLU
를 포함하여 어떠한 의학적 처리도 바이러스 감염에 대항하여 효과적인 보호를 제공할 수 없다는 것이다.
40, 20, 10 ㎎/head.day-1의 투여량으로 닭들에서의 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하는 TG21의 보호는 2.5 배 LD50 바이러스 감염 투여량하에서 각각 100 %, 62.5 % 및 87.5 %이었으며, 25 배 LD50 바이러스 감염 투여량하에서 각각 70 %, 80 % 및 50 %였다. TG21과 음성 대조(약물 처리 없음)의 효율에서의 통계적 차이는 극히 의미있는 것이었다(카이-제곱 시험에 의하여 모든 p 부피 < 0.01). TAMIFLU
(5 ㎎/head.day-1)의 효율은 25 배 LD50 바이러스 항원 투여량하에서 50 %였다. TG21(10 ㎎/head.day-1)과 TAMIFLU
(5 ㎎/head.day-1)의 IC50 사이에는 어떠한 의미있는 차이(P.>0.05)가 25 배 LD50 바이러스 항원 투여량하에서 발견되지 않았다(표 2).
하기 표 2는 닭에서의 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 미치는 TG21의 항바이러스 영향을 보여준다:
| 바이러스 감염 투여량 | |||
| 약물과 투여량 | 250 LD50 | 25 LD50 | 2.5 LD50 |
| 40 ㎎/㎖ TG21 20 ㎎/㎖ 10 ㎎/㎖ | 0 %(0/10a) | 70 %(7/10)** | 100 %(10/10)** |
| 0 %(0/10) | 80 %(8/10)** | 62.5 %(7/10)** | |
| 0 %(0/10) | 50 %(5/10)** | 87.5 %(9/10)** | |
| Tamiflu(5.4 ㎎/㎖) | 0 %(0/10) | 50 %(5/10)** | N/A |
| 음성 대조 | 0 %(0/10) | 0 %(0/10) | 20 %(2/10) |
주:** P<0.01은 카이-제곱 시험(Chi-square test)에 의한 대조군과 비교한다; a: 생존/전체
요약
SPF(특정 병원균이 없는) 암탉들의 10 일된 부화란들과 4 내지 6 주된 닭들이 본 연구에 사용되어 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스들 CV 계통에 미치는 TG21의 항바이러스 영향을 연구하였다. 닭에 대한 바이러스의 LD50(50 % 치사량), 부화란들에 대한 바이러스의 EID50(50 % 알 감염량) 및 부화란들에 대한 TG21의 LD50이 우선 측정되었다. 시험관 내 연구들을 위하여, 바이러스들은 TG21을 농도를 달리하여 30 내지 120 분 동안 각각 사전-배양되었으며, 이후 부화란들에 접종되어 배아의 생존을 관찰하였다. TG21의 IC50(50 % 배아 생존에 필요한 약물 농도)이 계산되었다. 생체 내 연구들을 위하여, 음용수를 통하여 AIV의 높은, 중간 및 낮은 투여량으로 바이러스들이 항원 투여되기 전 3일 동안 그리고 항원 투여되고 난 후 5일 동안 닭들은 TG21을 투여받았다. 동물 생존이 기록되었으며 약물의 효율이 평가되었다. 양성 대조(TAMIFLU
)와 음성 대조(약물 없음)는 병행 연구들에서 실시되었다. 결과들에 의하면, (1) 부화된 암탉 알들에서의 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스들에 대항하는 TG21의 IC50들은 10 배 EID50 바이러스들이 접종 전 30, 60, 120 분 동안 TG21로 처리되는 경우에, 각각 15.6, 14.9, 6.8 ㎎/㎖이었으며, 100 배 EID50 바이러스들이 접종 전 30 및 120 분 동안 상기 약물로 처리되는 경우에, 각각 17.5와 16.1 ㎎/㎖였다는 것을 보여주었다. 부화된 암탉 알들에서의 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하는 TAMIFLU
의 IC50들은 100 배 EID50 바이러스들이 접종 전 30 및 60 분 동안 TAMIFLU
로 배양되는 경우에, 각각 25.1과 19.4 ㎎/㎖이었다; 그리고 (2) 닭들에서의 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스 유도된 사망률에 대항하는 40, 20, 10 ㎎/head.day-1의 투여량에서의 TG21의 효율은 2.5 배 LD50 바이러스 항원 투여량하에서 각각 100 %, 62.5 % 및 87.5 %였으며, 25 배 LD50 바이러스 항원 투여량하에서 70 %, 80 % 및 50 %인 반면에, TAMIFLU
(5 ㎎/head.day-1)의 효율은 50 %였다. 이러한 결과들은 시스테아민이 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하여 강한 항바이러스 활성을 가지며, TAMIFLU
와 같은 조류 인플루엔자에 대항하여 최근에 허가된 약물들과 비교하여 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하여 유사하거나 더 나은 보호를 제공할 수 있다는 것을 제시한다.
예 3 - 쥐들에서의
H5N1
조류 인플루엔자 바이러스에 대항하는
시스테아민의
항바이러스 활성
물질들과 방법
시스테아민(이하 "TG21"로 칭함; 99 % 시스테아민 포함)은 Omega Bio-Pharma(H.K.) Limited에서 공급되었다. WV 계통인 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스는 감염된 닭들로부터 분리되었다. TAMIFLU
(Roche(China) Ltd., Shanghai, China)가 여기에 기술된 바와 같이 사용되었다.
쥐들에서의
H5N1
조류 인플루엔자 바이러스의 50 % 치사량의 평가
H5N1 조류 인플루엔자(WV 계통) 스톡 용액은 PBS로 최초에 1:5로 희석되고 이후 4 배 계열로 희석되어 5 개의 희석이 되었다(1:5 내지 1:1280). 6 주 내지 8 주된 암쥐들이 1 % 바르비투르산 나트륨(sodium barbiturate) 100 ㎕을 근육 내로 주사하여 마취되었고 이후에 각각의 쥐 비강으로 50 ㎕ 희석된 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스 WV 계통을 떨어뜨려 접종되었다(각각의 희석에 대하여 n = 10 마리의 쥐들). 동물들은 14일 동안 매일 모니터링 되었으며 Reed-Muench Method로 쥐들이 사망한 것을 기초로 mLD50이 계산되었다. 결과들에 의하면 1:5 바이러스 희석군에서는 쥐들의 생존이 0 %였으며, 1:20 바이러스 희석군에서는 10 %, 1:80 바이러스 희석군에서는 25 %, 1:320 바이러스 희석군에서는 80 %, 그리고 1:1280 바이러스 희석군에서는 90 %였음을 나타낸다. H5N1 조류 인플루엔자(WV 계통)의 mLD50은 10-2.1509/0.05 ㎖ 또는 1:141.5 희석/0.05 ㎖였다.
조류 인플루엔자 바이러스로 감염된 쥐들에서의
시스테아민의
치료적
역할
오십 마리의 암쥐들(6 내지 8 주)이 각 군당 10 마리의 쥐들로 된 세 가지 처리군들(T1, T2 및 T3), 하나의 음성(무처리) 대조군 및 하나의 양성(TAMIFLU
) 대조군으로 할당되었다. 1 % 바르비투르산 나트륨 100 ㎕를 근육 내로 주사하여 마취된 이후에, 모든 쥐들이 50 ㎕ PBS 내의 10 배 mLD50 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스가 비강으로 접종되었다. 감염된 후 1 시간 이내에, 동물들이 T1 내지 T3 처리군들에서 쥐 한 마리당 각각 4.8, 2.4, 1.2 ㎎의 일일 투여량으로 TG21이, 양성 대조군에서 매일 쥐 한마리당 TAMIFLU
0.3의 투여량으로, 그리고 음성 대조군에서 PBS가 동일한 부피로 경구 위관(gavage) 투여에 의하여 12일 동안 처리되었다.
쥐들은 감염의 임상 징후와 생존에 대하여 14일 동안 매일 2 회씩 관찰되었다. H5N1 조류 인플루엔자에 대항하는 TG21의 보호율이 계산되었으며, 군들 사이의 의미있는 차이들은 카이-제곱 시험에 의하여 비교되었다. 예를 들어, 보호율(protection rate)(%)을 확인하는 수식 = (대조군에서의 사망률 - 처리군의 사망률)/(대조군의 사망률)X100 %. 결과에 의하면 T1 군(4.8 ㎎/mouse.day-1), T2 군(2.4 ㎎/mouse.day-1) 및 T3 군(1.2 ㎎/mouse.day-1)의 TG21 처리에서 보호율은 각각 50 %, 70 % 및 10 %였으며; 음성 대조군에서는 0 % 보호율과 양성(TAMIFLU
) 대조군에서는 60 % 보호율을 보였다. T1 군(P<0.05), T2 군(P<0.01) 및 T3 군(P<0.05)에서의 TG21의 보호율은 음성 대조군에서의 보호율과는 상당히 달랐다. 이러한 결과들은 TG21이 조류 인플루엔자 바이러스 감염들의 치료에 이상적인 약물로서 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스에 대항하는 강력한 항바이러스 활성을 가진다는 것을 나타낸다.
모든 도면들과 표들을 포함한 여기에 언급되거나 인용된 모든 특허들, 특허 출원들 및 간행물들은 본 명세서의 명시적인 가르침들과 불일치하지 않을 정도로 그대로 참고로 포함된다.
여기에 기술된 예들과 실시예들은 예시적 목적으로만 된 것이며, 이로써 다양한 변형들이나 변경들이 당업자에게 제시될 것이며 본 출원의 사상과 범위 내에 포함될 것이라는 것을 알아야 한다.
Claims (36)
- 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서,상기 방법은 바이러스에 감염된 피검자를 진단하는 단계; 및 상기 피검자에게 시스테아민 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 바이러스 감염은 조류 인플루엔자 바이러스들; 아데노바이러스들(adenoviruses); 헤르페스바이러스들(herpesviruses); 인간 파필로마바이러스들(human papillomaviruses); 파르보바이러스들(parvoviruses); 레오바이러스들(reoviruses); 피코르나바이러스들(picornaviruses); 코로나바이러스들(coronaviruses); 플라비바이러스(flavivirus); 토가바이러스들(togaviruses), 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus); 부니아바이러스들(bunyaviruses); 랍도바이러스들(rhabdoviruses); 및 파라믹소바이러스들(paramyxoviruses)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 2에 있어서,상기 피검자는 조류 인플루엔자 바이러스, 폐렴, 결막염, 위장염, 인두염, 급성 출혈성 방광염, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 수두 대상포상진 바이러스, 엡 스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스, HPV 유형 1 내지 65, 파르보바이러스 B19, 개 파르보바이러스, 오르비바이러스, 로타바이러스, 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스(coltivirus), 장내 바이러스(enterovirus), 라이노바이러스, 간염바이러스, 코로나바이러스 및 토로바이러스, 페스티바이러스(pestivirus), C형 간염-유사 바이러스들, 알파바이러스, 루비바이러스, 인플루엔자 A, B 및 C 바이러스들, 토고토(Thogoto) 바이러스, 한타바이러스, 나이로바이러스, 플레보바이러스, 광견병 바이러스, 에페머로바이러스(ephemerovirus), 베시큘로바이러스(vesiculovirus), 홍역 바이러스 및 볼거리 바이러스로 구성된 군 중 적어도 하나로 감염되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 피검자에게 상기 시스테아민 화합물을 매일 적어도 0.1 ㎎씩 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 4에 있어서,상기 시스테아민 화합물을 매일 2 ㎎ 내지 3,000 ㎎ 사이를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 시스테아민, 시스테아민 염들, 시스테아민의 전구 약물들, 시스테아민의 유사체들, 시스테아민의 유도체들, 시스테아민의 접합체들 및 시스테아민의 대사물질들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 6에 있어서,상기 시스테아민 염은 시스테아민 염산염(cysteamine hydrochloride) 또는 인산 시스테아민(cysteamine phosphate)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 정맥 내로, 근육 내로, 경피적으로, 볼(buccal) 경로를 통하여, 피하적으로 또는 좌약을 통하여 흡수되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 바이러스 감염과 관련된 합병증들의 중증화, 세기 또는 지속을 감소시키는 방법으로서,상기 방법은 바이러스에 감염된 피검자를 진단하는 단계; 및 상기 피검자에게 시스테아민 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 9에 있어서,상기 바이러스는 조류 인플루엔자 바이러스들; 아데노바이러스들; 헤르페스바이러스들; 인간 파필로마바이러스들; 파르보바이러스들; 레오바이러스들; 피코르나바이러스들; 코로나바이러스들; 플라비바이러스; 토가바이러스들, 오르토믹소바이러스; 부니아바이러스들; 랍도바이러스들; 및 파라믹소바이러스들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 10에 있어서,상기 피검자는 조류 인플루엔자 바이러스, 폐렴, 결막염, 위장염, 인두염, 급성 출혈성 방광염, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 수두 대상포상진 바이러스, 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스, HPV 유형 1 내지 65, 파르보바이러스 B19, 개 파르보바이러스, 오르비바이러스, 로타바이러스, 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스(coltivirus), 장내 바이러스(enterovirus), 라이노바이러스, 간염바이러스, 코로나바이러스 및 토로바이러스, 페스티바이러스(pestivirus), C형 간염-유사 바이러스들, 알파바이러스, 루비바이러스, 인플루엔자 A, B 및 C 바이러스들, 토고토(Thogoto) 바이러스, 한타바이러스, 나이로바이러스, 플레보바이러스, 광견병 바이러스, 에페머로바이러스(ephemerovirus), 베시큘로바이러스(vesiculovirus), 홍역 바이러스 및 볼거리 바이러스로 구성된 군 중 적어도 하나로 감염되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 9에 있어서,상기 피검자에게 상기 시스테아민 화합물을 매일 적어도 0.1 ㎎씩 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 12에 있어서,상기 시스테아민 화합물을 매일 2 ㎎ 내지 3,000 ㎎ 사이를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 9에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 시스테아민, 시스테아민 염들, 시스테아민의 전구약물들, 시스테아민의 유사체들, 시스테아민의 유도체들, 시스테아민의 접합체들 및 시스테아민의 대사물질들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 14에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 시스테아민 염산염 또는 인산 시스테아민인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 9에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 정맥 내로, 근육 내로, 경피적으로, 볼 경로를 통하여, 피하적으로 또는 좌약을 통하여 흡수되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 바이러스 감염과 관련된 증세들을 치료하는 방법으로서,상기 방법은 바이러스에 감염된 피검자를 진단하는 단계; 및 피검자에게 시스테아민 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 17에 있어서,상기 바이러스 감염은 조류 인플루엔자 바이러스들; 아데노바이러스들; 헤르페스바이러스들; 인간 파필로마바이러스들; 파르보바이러스들; 레오바이러스들; 피코르나바이러스들; 코로나바이러스들; 플라비바이러스; 토가바이러스들, 오르토믹소바이러스; 부니아바이러스들; 랍도바이러스들; 및 파라믹소바이러스들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 17에 있어서,상기 피검자는 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스, 폐렴, 결막염, 위장염, 인두염, 급성 출혈성 방광염, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 수두 대상포상진 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, HPV 유형 1 내지 65, 파르보바이러스 B19, 개 파르보바이러스, 오르비바이러스, 로타바이러스, 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스, 장내 바이러스, 라이노바이러스, 간염바이러스, 코로나바이러스 및 토로바이러스, 페스티바이러스, C형 간염-유사 바이러스들, 알파바이러스, 루비바이러스, 인플루엔자 A, B 및 C 바이러스들, 토고토 바이러스, 한타바이러스, 나이로바이러스, 플레보바이러스, 광견병 바이러스, 에페머로바이러스, 베시큘로바이러스, 홍역 바이러스 및 볼거리 바이러스로 감염되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 17에 있어서,상기 피검자에게 상기 시스테아민 화합물을 매일 적어도 0.1 ㎎씩 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 20에 있어서,상기 시스테아민 화합물을 매일 2 ㎎ 내지 3,000 ㎎ 사이를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 17에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 시스테아민, 시스테아민 염들, 시스테아민의 전구약물들, 시스테아민의 유사체들, 시스테아민의 유도체들, 시스테아민의 접합체들 및 시스테아민의 대사물질들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 22에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 시스테아민 염산염 또는 인산 시스테아민인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 17에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 정맥 내로, 근육 내로, 경피적으로, 볼 경로를 통하여, 피하적으로 또는 좌약을 통하여 흡수되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 바이러스 감염-관련 합병증의 발전을 방지하는 방법으로서,상기 방법은 피검자에게 시스테아민 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 25에 있어서,상기 바이러스 감염은 조류 인플루엔자 바이러스들; 아데노바이러스들; 헤르페스바이러스들; 인간 파필로마바이러스들; 파르보바이러스들; 레오바이러스들; 피코르나바이러스들; 코로나바이러스들; 플라비바이러스; 토가바이러스들, 오르토믹소바이러스; 부니아바이러스들; 랍도바이러스들; 및 파라믹소바이러스들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 26에 있어서,상기 피검자는 조류 인플루엔자 바이러스, 폐렴, 결막염, 위장염, 인두염, 급성 출혈성 방광염, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 수두 대상포상진 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, HPV 유형 1 내지 65, 파르보바이러스 B19, 개 파르보바이러스, 오르비바이러스, 로타바이러스, 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스, 장내 바이러스, 라이노바이러스, 간염바이러스, 코로나바이러스 및 토로바이러스, 페스티바이러스, C형 간염-유사 바이러스들, 알파바이러스, 루비바이러스, 인플루엔자 A, B 및 C 바이러스들, 토고토 바이러스, 한타바이러스, 나이로바이러스, 플레보바이러스, 광견병 바이러스, 에페머로바이러스, 베시큘로바이러스, 홍역 바이러스 및 볼거리 바이러스로 구성된 군 중 적어도 하나로 감염되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 25에 있어서,상기 피검자에게 상기 시스테아민 화합물을 매일 적어도 0.1 ㎎씩 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 28에 있어서,상기 시스테아민 화합물을 매일 2 ㎎ 내지 3,000 ㎎ 사이를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 25에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 시스테아민, 시스테아민 염들, 시스테아민의 전구약물들, 시스테아민의 유사체들, 시스테아민의 유도체들, 시스테아민의 접합체들 및 시스테아민의 대사물질들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 30에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 시스테아민 염산염 또는 인산 시스테아민인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 25에 있어서,상기 시스테아민 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 정맥 내로, 근육 내로, 경피적으로, 볼 경로를 통하여, 피하적으로 또는 좌약을 통하여 흡수되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 바이러스 감염을 방지하기 위한 시스테아민 화합물의 유효량과 항바이러스 약물을 포함하는 조성물.
- 청구항 33에 있어서,상기 바이러스 감염은 조류 인플루엔자 바이러스이며; 그리고 상기 항바이러스 약물은 갠시클로버(ganciclovir), 아시클로버(acyclovir), 포스카네트(foscarnet), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine) 및 오셀타미비어(oseltamivir)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 바이러스 감염을 방지하기 위한 시스테아민 화합물의 유효량과 인플루엔자 감염과 관련된 증세들을 치료하는 약학적 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 청구항 35에 있어서,상기 바이러스 감염은 조류 인플루엔자 바이러스이며; 그리고 상기 약학적 물질은 진해제들, 점액용해제들, 거담제들, 해열제들 및 진통제들, 및 비 충혈제거제들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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