BRPI0619377A2 - materiais e métodos para tratar infecções virais com um composto de cisteamina - Google Patents
materiais e métodos para tratar infecções virais com um composto de cisteamina Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0619377A2 BRPI0619377A2 BRPI0619377-3A BRPI0619377A BRPI0619377A2 BR PI0619377 A2 BRPI0619377 A2 BR PI0619377A2 BR PI0619377 A BRPI0619377 A BR PI0619377A BR PI0619377 A2 BRPI0619377 A2 BR PI0619377A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- cysteamine
- virus
- compound
- patient
- influenza
- Prior art date
Links
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- -1 Cysteamine Compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 61
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 103
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 72
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 55
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical group Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 23
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 15
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 10
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 10
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 claims description 10
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 8
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 claims description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 6
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 6
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 claims description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 6
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 claims description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 5
- 241001455610 Ephemerovirus Species 0.000 claims description 5
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000709715 Hepatovirus Species 0.000 claims description 5
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 5
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 claims description 5
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 5
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 5
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 claims description 5
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 claims description 5
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 claims description 5
- 241000713137 Phlebovirus Species 0.000 claims description 5
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 5
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 5
- 241000710801 Rubivirus Species 0.000 claims description 5
- 240000001068 Thogoto virus Species 0.000 claims description 5
- 241000711970 Vesiculovirus Species 0.000 claims description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 5
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 claims description 5
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 claims description 5
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 5
- 241000701931 Canine parvovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 claims description 4
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 4
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 4
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000702652 Aquareovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000711517 Torovirus Species 0.000 claims description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 claims description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- PVFLVRWZVJAUAJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;phosphoric acid Chemical compound NCCS.OP(O)(O)=O PVFLVRWZVJAUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 241000702669 Coltivirus Species 0.000 claims 4
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims 4
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 claims 1
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 claims 1
- 241001500343 Influenzavirus C Species 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 32
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 15
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 6
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 abstract description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 abstract 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 39
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 39
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 31
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 25
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 18
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 13
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 10
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 9
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 8
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 8
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 8
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 8
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 6
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 3
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical class [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 206010058735 Myoglobinaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028629 Myoglobinuria Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124977 antiviral medication Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 2
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 2
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 2
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 2
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 210000004777 protein coat Anatomy 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- MHQHHBYRYFICDV-UHFFFAOYSA-M sodium;pyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 MHQHHBYRYFICDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 208000007407 African swine fever Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 241000702628 Birnaviridae Species 0.000 description 1
- 241000776207 Bornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000121256 Densovirinae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000252845 H5N3 subtype Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711450 Infectious bronchitis virus Species 0.000 description 1
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N Pantethine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000121250 Parvovirinae Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 206010035734 Pneumonia staphylococcal Diseases 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 241000202347 Porcine circovirus Species 0.000 description 1
- 241001673669 Porcine circovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000886637 Porcine mastadenovirus A Species 0.000 description 1
- 241000886619 Porcine mastadenovirus B Species 0.000 description 1
- 241000886618 Porcine mastadenovirus C Species 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- YMORBZRFLPWVIX-UHFFFAOYSA-N [Na]N.OP(O)(O)=O Chemical compound [Na]N.OP(O)(O)=O YMORBZRFLPWVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000027499 body ache Diseases 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000014058 canine distemper Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dicalcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N hypotaurine Chemical compound [NH3+]CCS([O-])=O VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000903 pantethine Drugs 0.000 description 1
- DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N pantethine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 235000008975 pantethine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011581 pantethine Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000004048 staphylococcal pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
MATERIAIS E MéTODOS PARA TRATAR INFECçõES VIRAIS COM UM COMPOSTO DE CISTEAMINA. A presente invenção refere-se a materiais e métodos para tratar várias condições de saúde, inclusive a prevenção e/ou o tratamento de uma infecção viral. Em uma modalidade preferida, um composto de cisteamina é administrado a um paciente para tratar uma infecção com vírus influenza. Em uma modalidade preferida, um composto de cisteamina é administrado a um paciente para tratar infecção com vírus influenza. Mais preferivelmente, um composto de cisteamina é administrado a um paciente para tratar infecções com vírus influenza A, vírus influenza B e vírus influenza C, incluindo subtipos do vírus da gripe aviária (tal como o vírus da gripe aviária H5N1).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MATERIAIS E MÉTODOS PARA TRATAR INFECÇÕES VIRAIS COM UM COMPOSTO DE CISTEAMINA".
Referência Cruzada ao Pedido Relacionado
Esse pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios U.S. de número de série 60/740.584, depositado em 28 de novembro de 2005; U.S. de número de série 60/810.773 depositado em 2 de junho de 2006; U.S. de número de série 60/818.885 depositado em 6 de julho de 2006; e U.S. de número de série 60/847.020 depositado em 25 de setembro de 2006, todos os quais são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade, incluindo quaisquer figuras e/ou tabelas. Antecedentes da Invenção
Um vírus é um pequeno parasita que consiste em ácido nucléico (RNA ou DNA) encerrado em uma capa protéica. Os vírus podem se replicar somente ao infectar uma célula hospedeira suscetível e ser levado para o maquinário da célula hospedeira para produzir mais vírus. GIicoproteínas (localizadas na capa protéica) medeiam a adsorção para, e a penetração de, o vírus para células hospedeiras suscetíveis.
A maior parte dos vírus é classificada em categorias amplas com base nos tipos de ácidos nucléicos formados durante a replicação e a via pela qual mRNA é produzido. Em geral, os vírus têm ou RNA ou DNA como seu material genético, em que o ácido nucléico pode ser de fita simples ou dupla.
Importantes famílias de vírus do tipo DNA (também classificados como vírus das classes Iell- Vide Harvey, L. et al., Molecular Cell Biology, A- Edição, W.H. Freeman^and Company (2000)) incluem adenoviridae, her- pesviridae, poxviridae, papovaviridae, densovirinae, e parvovirinae. Famílias de vírus tipicamente classificados do tipo RNA (também classificados como Classes Ill-Vl1 Vide Molecular Cell Biology) incluem birnaviridae, reoviridae, astoviridae, arterivirus, caliciviridae, coronaviridae, flaviviridae, picornavirida- e, togaviridae, poliovírus, bornaviridae, filoviridae, paramyxovirinae, pneumo- virinae, rhabdoviridae, bunyaviridae, e orthomyoxoviridae. Influenza, comumente conhecida como gripe, é uma doença contagiosa que é causada pelo vírus influenza, classificado na família or- thomyxoviridae. Existem três vírus tipo influenza conhecidos que afetam os seres humanos: Influenza A, B e C. Os vírus influenza A foram isolados de espécies animais além de seres humanos, enquanto foi constatado que os vírus influenza BeC infectam principalmente seres humanos.
Vírus influenza são vírus envelopados contendo RNAs, de fita simples, negativos, que são segmentados e encapsidados. O envelope do vírus influenza é caracterizado pela presença de duas glicoproteínas da su- perfície: hemaglutinina e neuraminidase. Os vírions influenza A e B são p!e- omórficos e são usualmente de 80 a 120 nm de diâmetro. O vírion influenza C tem muitas propriedades distintas e é assim distinguido do vírions AeB estreitamente relacionados.
Vírus influenza atacam o aparelho respiratório em seres huma- nos (isto é, nariz, garganta, e pulmões). Por exemplo, infecção por influenza A ou B pode causar freqüentemente uma doença respiratória, aguda, alta- mente contagiosa. A infecção por influenza usualmente inclui os seguintes sintomas: febre, dor de cabeça, cansaço (pode ser extremo), tosse seca, dor de garganta, congestão nasal, e dores no corpo.
É estimado que milhões de pessoas nos Estados Unidos - cerca de 10% a cerca de 20% dos residentes nos E.U.A. - peguam influenza por ano. A maioria desta população geralmente se recobra em uma a duas se- manas. Contudo, em alguns casos, pode surgir complicação de uma infec- ção por influenza. Aquelas pessoas de mais alto risco para contrair compli- cações da gripe incluem: pessoas acima de 50 anos de idade, crianças na idade de 6 a 23 meses, mulheres com mais de 3 meses de gravidez, pesso- as que vivem em unidades ou instituições de assistência por um longo pra- zo, pessoas com condições crônicas do coração, pulmão, ou rins, diabetes, ou com o sistema imunológico enfraquecido. Pneumonia, bronquite, encefali- te, otite média, rinite, e sinusite são apenas alguns exemplos das complica- ções que resultam de uma infecção por influenza. Além disso, a gripe pode piorar os problemas de saúde crônicos. Por exemplo, pessoas com asma podem sofrer ataques de asma enquanto eles estão com gripe e pessoas com insuficiência cardíaca congestiva crônica podem ter essa condição pio- rada, que é desencadeada pela gripe.
Uma média de cerca de 36.000 pessoas por ano nos Estados Unidos morrem de influenza, e 114.000 por ano têm que ser hospitalizados em conseqüência da infecção. Assim, o vírus influenza tem um impacto grande na morbidez resultando em aumentos de hospitalização e de visitas dos agentes de saúde. Por exemplo, altas taxas de hospitalização são fre- qüentemente observadas em pacientes com mais de 65 anos de idade e também em crianças com menos de 5 anos.
Além disso, a disseminação do vírus influenza através de uma população pode resultar em epidemias que têm considerável impacto na e- conomia. Altas taxas de mortalidade foram observadas por causa de infec- ção por influenza durante as epidemias de 1957, 1968 e 1977 (Fields Viro- logy, 2- Edição, Volume 1, pp. 1075-1152 (1990)). Periodicamente, o vírus influenza provoca uma epidemia mundial. Por exemplo, a pandemia de influ- enza em 1918 causou reportadamente cerca de 20 milhões de mortes no mundo inteiro e cerca de 500.000 mortes nos Estados Unidos (Medical Mi- crobiology, 4- Edição, University of Texas Medicai Branch at Galveston (1996)).
Vírus influenza são predominantemente transmitidos de pessoa para pessoa via gotículas respiratórias (também conhecidas como dissemi- nação por gotículas), que são liberadas durante a tosse e/ou espirro. O vírus influenza pode permanecer suspenso no ar em gotículas respiratórias por tanto tempo quanto 3 horas; mas são sensíveis ao calor e são rapidamente inativados em temperaturas acima de 50°C. O vírus pode sobreviver por 24 a 48 horas sobre superfícies duras, não porosas (isto é receptores de telefo- ne, teclado de computador, maçanetas, balcão de cozinhas, brinquedos); 8 horas em panos, papéis e lenços; e cinco minutos nas mãos (vide Muir, P, "Treatment of Influenza. Essential CPE. Continuing Education from the Pharmaceutical Society of Australia", Paragon Printers, Australásia, ACT (2002)). Métodos típicos de transmissão incluem o contato de membrana mucosa com gotículas infectadas respiratórias contidas no ar, contato de pessoa para pessoa, contato com itens contaminados (isto é, lenços sujos por secreções infectadas do nariz ou garganta).
Transmissão do vírus influenza via gotículas respiratórias pode ocorrer tão cedo quanto um dia antes de uma pessoa sofrer os sintomas re- lacionados à influenza. Adultos podem continuar a transmitir o vírus para outros por outros três a sete dias depois do aparecimento inicial dos sinto- mas. Diferentemente dos adultos, as crianças têm a capacidade de transmitir os vírus por mais que sete dias. Os sintomas são geralmente apresentados de um a quatro dias depois do vírus entrar no corpo. Em certos casos, uma pessoa pode ser infectada com o vírus da gripe, mas sem demonstrar os sintomas. Durante esse tempo, essas pessoas podem ainda transmitir o ví- rus para outras.
Poucos métodos estão disponíveis para prevenir infecção por influenza e cura não foi ainda desenvolvida. Métodos para prevenir infecção por influenza incluem vacinação e medicações antivirais. Três fármacos anti- virais (amantadina, rimantadina, e oseltamivir) foram aprovados nos Estados Unidos e estão comercialmente disponíveis para uso na prevenção ou tra- tamento da doença do vírus influenza. Contudo, esses compostos são mais eficazes quando usados profilaticamente, que podem permitir que os vírus influenza desenvolvam resistência a ambos os compostos rapidamente. Vide as Patentes U.S. 3.352.912 e U.S. 3.152.180. Outros compostos reportados como tendo atividade contra vírus influenza estão descritos nas Patentes U.S. 6.271.373; U.S. 5.935.957; U.S. 5.821.243; U.S. 5.684.024; U.S. 3.592.934; U.S. 5.538.160; U.S. 3.534.084; U.S. 3.496.228; e U.S. 3.483.254.
Há uma grande necessidade por novas terapias para o trata- mento de doenças virais. Embora tenha havido grande progresso no desen- volvimento de uma variedade de terapias para o tratamento de infecções bacterianas, existem poucas terapias viáveis para o tratamento de vírus. Conforme descrito acima, fármacos antivirais e vacinas são os métodos pri- mários usados na prevenção e/ou tratamento de infecções por influenza. Ganciclovir, aciclovir e foscarnete são correntemente utilizados para o trata- mento de infecções por herpesvírus. Contudo, essas terapias podem apre- sentar efeitos colaterais substanciais com base em seus efeitos deletérios sobre a replicação de DNA da célula hospedeira ou seu efeito sobre um nú- mero limitado de infecções virais. Além disso, como notado acima, vírus são conhecidos por desenvolverem resistência às terapias, o que causa um de- clínio progressivo da eficácia.
Até onde é sabido, compostos de cisteamina não foram reporta- dos anteriormente como sendo úteis para o tratamento de infecções virais.
Breve Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a materiais e métodos para tratar pacientes diagnosticados com infecções virais, bem como para prevenir o início das infecções virais. Em outra modalidade, a invenção proporciona métodos para o tratamento de sintomas relacionados a vírus. Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona métodos para a prevenção ou retardamento do desenvolvimento de complicações relacionadas a vírus.
Por conseguinte, a presente invenção proporciona o tratamento e/ou a prevenção de infecções virais a partir de vírus das Classes I até V (vide Lodish, H. et al., Molecular Cell Biology, 4- Edição, W. H. Freeman and Company (2000)) através da administração de um composto de cisteamina a um paciente. Mais especificamente, a presente invenção proporciona méto- dos para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção viral de Classes I a V, o alívio dos sintomas relacionados à infecção viral de Classes I a V, bem como a prevenção ou o retardamento do desenvolvimento de complicações relacionadas à infecção viral de Classes I a V.
Infecções virais resultantes dos seguintes tipos de vírus são tra- tadas e/ou prevenidas por administração de um composto de cisteamina como descrito aqui. Os vírus incluem vírus de DNA de dupla fita (dsDNA), DNA de fita simples (ssDNA), RNA genômico de dupla fita (dsRNA), RNA positivo de fita simples, e RNA negativo de fita simples, tais como, mas sem limitação, vírus influenza, adenovírus; herpesvírus; papilomavírus humano; parvovírus; reovírus; picornavírus; coronavírus; flavivírus; togavírus, ortomi- xovírus; buniavírus; rabdovírus; e paramixovírus.
A presente invenção é particularmente aplicável tanto à saúde humana como animal, especialmente animais infectados com vírus das Classes I a V. Por exemplo, a seguinte lista não-limitativa de vírus e condi- ções resultantes comuns a mamíferos não-humanos podem ser tratadas e/ou prevenidas usando-se a presente invenção: circovírus suíno tipo 2, pi- cornavírus; ortomixovírus; coronavírus; togavírus; paramixovírus; rabdovírus; e reovírus, inclusive quaisquer mutantes dos mesmos.
Especificamente exemplificado aqui está o uso de um composto de cisteamina para tratar e/ou prevenir uma infecção por vírus influenza. De acordo com a presente invenção, administração de um composto de cistea- mina a um paciente antes de adquirir o vírus influenza pode auxiliar a prote- ger o paciente da infecção por influenza, ou pelo menos assegurar que os sintomas relacionados à doença de vírus influenza se desenvolvam em uma extensão menor que a que seria observada na ausência do composto de cisteamina.
Em uma outra modalidade, um composto de cisteamina é admi- nistrado para prevenir e/ou retardar o desenvolvimento das complicações relacionadas à influenza em pacientes que estão em um risco aumentado de contrair estas complicações. Por exemplo, complicações relacionadas à in- fluenza tais como encefalite, bronquite, traqueíte, rinite-miosite, sinusite, as- ma, infecções bacterianas (isto é, infecção bacteriana por Streptococcus au- reus, infecção bacteriana por HaemophHus influenzae, infecção com bactéria estafilocócica de pneumonia), complicações cardíacas (isto é, fibrilação atri- al, miocardite, pericardite), síndrome de Reye, complicações neurológicas (isto é, confusão, convulsões, psicose, neurite, síndrome de Guillain-Barre1 coma, mielite transversa, encefalite, encefalomielite), síndrome de choque tóxico, miosite, mioglobinúria, e insuficiência renal, crupe, otite média, infec- ções virais (isto é, pneumonia viral), fibrose pulmonar, bronquiolite obliterati- va, bronquiectasia, exacerbações da asma, exacerbações de doença pul- monar obstrutiva crônica, abscesso pulmonar, empiema, aspergilose pulmo- nar, miosite e mioglobinemia, insuficiência cardíaca, mortes fetais precoces e tardias em mulheres grávidas, mortalidade perinatal aumentada em mulhe- res grávidas, anormalidades congênitas de nascimento, podem ser reduzi- dos através do consumo, acordo com a presente invenção, de um composto de cisteamina.
Em uma outra modalidade da invenção, um composto de ciste- amina é administrado a um paciente diagnosticado com infecção por influen- za para aliviar os sintomas relacionados à influenza. Um composto de ciste- amina pode ser administrado sozinho ou concorrentemente com outros a- gentes conhecidos que são usados para tratar/prevenir doença por vírus in- fluenza (isto é, vacinações, fármacos antivirais) ou para tratar sintomas rela- cionados à influenza (isto é, antitosse, mucolíticos, e/ou expectorantes; anti- piréticos e analgésicos; descongestionantes nasais).
Em uma modalidade, um composto de cisteamina é administra- do sozinho ou concorrentemente com outros agentes conhecidos que são usados para tratar/prevenir uma infecção viral. Preferivelmente, um compos- to de cisteamina da invenção é administrado a um paciente antes, durante, ou depois de uma exposição a um vírus influenza concorrentemente com agentes conhecidos que são usados para tratar/prevenir a doença do vírus influenza (isto é, vacinações, fármacos antivirais) ou para tratar sintomas relacionados à influenza (isto é, antitosse, mucolíticos, e/ou expectorantes; antipiréticos e analgésicos; descongestionantes nasais).
Em uma modalidade relacionada, um composto de cisteamina é administrado sozinho ou concorrentemente com outros agentes conhecidos que são usados para tratar e/ou prevenir uma infecção por vírus da gripe aviária (AIV). De acordo com a presente invenção, o composto de cisteami- na pode ser administrado a um paciente via injeção ou administração oral para tratar e/ou prevenir infecção com AIV.
Preferivelmente, um composto de cisteamina é administrado so- zinho ou concorrentemente com outros agentes conhecidos úteis no trata- mento e/ou prevenção dos vários subtipos do vírus da gripe aviária. Mais preferivelmente, um composto de cisteamina da invenção é administrado sozinho ou concorrentemente com outros agentes conhecidos úteis no tra- tamento e/ou prevenção de AIV H5N1. Uma dosagem de pelo menos 0,1 mg/mL de cloridrato de cisteamina, mais preferivelmente pelo menos 1 mg/mL de cloridrato de cisteamina, e ainda mais preferivelmente pelo menos 2 mg/mL de cloridrato de cisteamina, pode ser administrada a um paciente para tratar e/ou prevenir qualquer dos subtipos de AIV listados acima, prefe- rivelmente uma infecção com AIV H5N1.
Em certas modalidades preferidas, a dosagem de cloridrato de cisteamina administrada no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por AIV H5N1 está correlacionada à concentração do vírus presente no pacien- te. Mais preferivelmente, a dosagem de cloridrato de cisteamina administra- da no tratamento e/ou prevenção de infecção por AIV H5N1 está correlacio- nada a uma concentração inicial de cerca da LD50.
De acordo com a presente invenção, a quantidade de dosagem diária de um composto de cisteamina administrada a um paciente antes da infecção viral para proteger o paciente de infecção viral pode ser cerca de 10 mg a 3.000 mg. Preferivelmente, um composto de cisteamina é administrado a cerca de 50 mg a 1.500 mg por dia. Em uma modalidade preferida, cerca de 200 mg a cerca de 900 mg de cloridrato de cisteamina são administrados diariamente a um paciente para prevenir/tratar o início de uma doença por vírus influenza (tais como, vírus da gripe aviária, influenza A, influenza B, e influenza C ou quaisquer mutantes dos mesmos).
De acordo com a presente invenção, a quantidade de dosagem diária de um composto de cisteamina administrado a um paciente uma vez que os sintomas associados à infecção tenham se apresentado é de cerca de 10 mg a 3.000 mg. Preferivelmente, um composto de cisteamina é admi- nistrado a cerca de 200 mg a 1.500 mg por dia. Em uma modalidade mais preferida, cerca de 450 mg a 900 mg de cloridrato de cisteamina são admi- nistrados diariamente a um paciente para tratar e/ou atenuar a gravidade dos sintomas associados a uma doença do vírus influenza (tal como vírus da gripe aviária, influenza A, influenza B, e influenza C ou quaisquer mutantes dos mesmos).
De acordo com a presente invenção, a quantidade de dosagem diária de um composto de cisteamina administrado a um paciente em risco de contrair complicações associadas a uma infecção com vírus é de cerca de 10 mg a 3.000 mg. Preferivelmente1 um composto de cisteamina é admi- nistrado a cerca de 200 mg a 1.500 mg por dia por dia. Em uma modalidade mais preferida, cerca de 450 mg a 900 mg de cloridrato de cisteamina são administrados a um paciente para prevenir e/ou retardar o início das compli- cações associadas à doença por vírus influenza (tais como, vírus da gripe aviária, influenza A, influenza B, e influenza C ou quaisquer mutantes dos mesmos).
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra a cisteamina como um constituinte da coen- zima A.
A Figura 2 mostra uma via metabólica da cisteamina. Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção proporciona materiais e métodos para tratar infecções virais. Especificamente, a presente invenção proporciona materiais e métodos para prevenir infecção viral das Classes I a V; tratar/atenuar sin- tomas associados às infecções virais das Classes I a V; e/ou preve- nir/retardar o início das complicações associadas às infecções virais das Classes I a V. Em modalidades preferidas, a invenção proporciona métodos para prevenir uma infecção por influenza, tratar/atenuar sintomas associados a uma infecção por influenza, bem como prevenir/retardar em pacientes com alto risco o início de complicações associadas à infecção por influenza.
O termo "sintoma(s)", como usado aqui, refere-se aos sinais ou indicações comuns que um paciente está sofrendo de uma doença ou condi- ção específica. Por exemplo, sintomas associados a uma infecção viral, co- mo usados aqui, referem-se a sinais ou indicações comuns de que um paci- ente está infectado com vírus das classes I a V. Sintomas relacionados à influenza incluem, mas sem limitação, febre, dor de cabeça, exaustão/fadiga, dores musculares, articulações doloridas, olhos Iacrimejantes irritados, mal- estar, náusea e/ou vômitos, calafrios, dor no peito, espirro e sintomas respi- ratórios (isto é, membranas mucosas respiratórias inflamadas, ardência sub- esternal, secreção nasal, faringite/dor de garganta, tosse seca, perda de ol- fato).
De acordo com a presente invenção, os sintomas associados a uma infecção por vírus influenza podem começar dentro de 24 a 48 horas após a infecção e podem começar de repente. Calafrios e sensação de frio compreendem freqüentemente a primeira indicação da influenza. A febre é comum durante os primeiros poucos dias, e a temperatura pode subir para 39°C a 43°C (102°F a 103°F). Em muitos casos, os pacientes se sentem su- ficientemente doentes para ficarem na cama por dias; os pacientes freqüen- temente sofrem de dores por todo o corpo, mais pronunciadas nas costas e nas pernas.
Como usado aqui, o termo "complicação(ões)" refere-se a um processo ou evento patológico que ocorre durante a doença ou condição que não é uma parte essencial da doença ou condição; em que ela pode resultar da doença/condição ou de causas independentes. Por conseguinte, o termo complicação(ões) refere-se a problemas médicos/clínicos que são observados em pacientes diagnosticados com uma infecção viral das Clas- ses I a V. Uma complicação de uma infecção com vírus influenza é que a infecção por vírus influenza pode piorar os problemas de saúde crônicos. Por exemplo, complicações associadas a uma infecção viral incluem, sem limitação, encefalite, bronquite, traqueíte, rinite-miosite, sinusite, asma, in- fecções bacterianas (isto é, infecção bacteriana por Streptococcus aureus, infecção bacteriana por Haemophilus influenzae, infecção por bactéria estafi- locócica de pneumonia), complicações cardíacas (isto é, fibrilação atrial, mi- ocardite, pericardite), síndrome de Reye, complicações neurológicas (isto é, confusão, convulsões, psicose, neurite, síndrome de Guillain-Barre, coma, mielite transversa, encefalite, encefalomielite), síndrome de choque tóxico, miosite, mioglobinúria, e insuficiência renal, crupe, otite média, infecções virais (isto é, pneumonia viral), fibrose pulmonar, bronquiolite obliterativa, bronquiectasia, exacerbações da asma, exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crônica, abscesso pulmonar, empiema, aspergilose pulmonar, mi- osite e mioglobinemia, insuficiência cardíaca, mortes fetais precoces e tardi- as em mulheres grávidas, mortalidade perinatal aumentada em mulheres grávidas, e anormalidades congênitas de nascimento.
O termo "influenza", "vírus influenza", e "gripe", como usados aqui, se referem a um vírus de RNA da família Orthomyxoviridae, que inclui influenza A, influenza B e influenza C, e mutantes dos mesmos. Vírus influ- enza contemplados aqui incluem aqueles vírus que têm duas enzimas glico- siladas antigênicas sobre sua superfície: neuraminidase e hemaglutinina. Vários subtipos de vírus influenza que podem ser tratados usando os mate- riais e métodos da invenção incluem, mas sem limitação, os subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, e H10N7, incluindo os seguintes subtipos comumente conhecidos como a "Gripe Espanhola", "Gripe Asiática", "Gripe de Hong Kong", "Gripe Aviária", "Gripe Suína", "Gripe de Cavalo", e "Gripe de Cachor- ro".
O termo "paciente", como usado aqui, descreve um organismo, inclusive seres humanos e mamíferos, para o qual tratamento com as com- posições de acordo com a presente invenção é proporcionado. Espécies de mamífero que se beneficiam dos métodos descritos de tratamento incluem, mas sem limitação, símios, chimpanzés, orangotangos, seres humanos, ma- cacos e animais domesticados (por exemplo, animais de estimação), tais como cachorros, gatos, camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, e hams- ters.
"Administração concorrente" e "administrar concorrentemente", como usados aqui, incluem administrar um composto ou método terapêutico adequado para uso com os métodos da invenção (administração de um composto de cisteamina) no tratamento de uma infecção viral das Classes I a V ou para o tratamento de sintomas/complicações relacionadas à infecção viral das Classes I a V.
Para um paciente diagnosticado com uma infecção por influen- za, um composto de cisteamina pode ser concorrentemente administrado com vacinações, antitosse, mucolíticos, e/ou expectorantes; antipiréticos e analgésicos; descongestionantes nasais. A título de exemplo, um composto pode ser proporcionado em mistura com um composto de cisteamina, tal como em uma composição farmacêutica; ou o composto e a cisteamina po- dem ser fornecidos como compostos separados, tais como, por exemplo, composições farmacêuticas separadas administradas consecutivamente, simultaneamente ou em tempos diferentes. Preferivelmente1 se o composto de cisteamina e o agente conhecido (ou método terapêutico) para tra- tar/prevenir infecção por influenza e/ou tratar sintomas/complicações rela- cionadas à influenza são administrados separadamente, eles não são admi- nistrados tão distantes em tempo um do outro que o composto de cisteamina e o agente conhecido (método) não possam interagir.
Em certas modalidades da invenção, um composto de cisteami- na pode ser administrado concorrentemente com, mas sem limitação, vaci- nação, medicações antivirais, tais como amantadina, rimantadina, ribavirina, idoxuridina, trifluridina, vidarabina, acíclovir, ganciclovir, foscarnete, zidovu- dina, didanosina, zalcitabina, estavudina, fanciclovir, oseltamivir e valaciclo- vir (materiais e/ou métodos usados para tratar uma infecção viral); ou anti- tosse, mucolíticos, e/ou expectorantes; antipiréticos e analgésicos; descon- gestionantes nasais (materiais usados para tratar sintomas associados a uma infecção por influenza).
A título de exemplo, um composto para uso com um composto de cisteamina da invenção pode ser proporcionado em mistura com o com- posto de cisteamina, tal como em uma composição farmacêutica. Alternati- vamente, o composto e a cisteamina podem ser fornecidos como compostos separados, tais como, por exemplo, composições farmacêuticas separadas administradas consecutivamente, simultaneamente, ou em tempos diferen- tes. Preferivelmente, se o composto de cisteamina e o agente conhecido (ou método terapêutico) para tratar/prevenir infecção por influenza e/ou tratar sintomas/complicações relacionados à influenza são administrados separa- damente, eles não são administrados tão distantes em tempo um do outro que o composto de cisteamina e o agente conhecido (método) não possam interagir.
Como usada aqui, a referência a um "composto de cisteamina" inclui cisteamina, os vários sais de cisteamina, que incluem sais farmaceuti- camente aceitáveis de um composto de cisteamina, bem como pró-fármacos de cisteamina que podem, por exemplo, ser prontamente metabolizados no corpo para produzir cisteamina. Também incluídos dentro do escopo da pre- sente invenção estão análogos, derivados, conjugados, e precursores meta- bólicos (tais como, cisteína, cistamina, pantetina, e similares), bem como metabólitos (tais como, taurina, hipotaurina, e similares) de cisteamina, que têm a capacidade, conforme descrição aqui, de tratar e/ou prevenir tensão e sintomas/complicações relacionados à tensão por reduzir os níveis de corti- sol, bem como aumentar a atividade imunológica. Vários análogos, deriva- dos, conjugados, e metabólitos de cisteamina são bem-conhecidos e pron- tamente usados por aqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, compostos, composições e métodos de distribuição conforme mostrados nas Patentes U.S. 6.521.266; U.S. 6.468.522; U.S. 5.714.519; e U.S. 5.554.655.
Como contemplado aqui, um composto de cisteamina inclui áci- do pantotênico. Ácido pantotênico é uma vitamina natural que é convertida em mamíferos na coenzima A, uma substância vital para várias reações fi- siológicas. A cisteamina é um componente da coenzima A, e o aumento dos níveis de coenzima A resulta em níveis aumentados de cisteamina circulan- te. Sais de metal alcalino, tais como fosfato de magnésio tribásico e sulfito de magnésio (sais Epsom), intensificam a formação da coenzima A. Além disso, a quebra de coenzima A em cisteamina é intensificada pela presença de um agente redutor, tal como ácido cítrico. Assim, a combinação de ácido pantotênico e sais de metal alcalino resulta em produção aumentada da co- enzima A e, concomitantemente, cisteamina.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, refere-se aqui a qualquer sal de um composto de cisteamina que é farma- ceuticamente aceitável e não reduz altamente ou inibe a atividade do com- posto de cisteamina. Exemplos adequados incluem sais de adição de ácido, com um ácido orgânico ou inorgânico, tais como acetato, tartarato, trifluora- cetato, lactato, maleato, fumarato, citrato, metano, sulfonato, sulfato, fosfato, nitrato, ou cloreto. Por conseguinte, em uma modalidade da presente invenção, as vantagens da cisteamina, conforme estabelecidas aqui, podem ser obtidas por promover a produção endógena da cisteamina através do processo me- tabólico natural tal como através da ação da coenzima A ou como um pre- cursor e/ou metabólito da cisteína (vide Figuras 1 e 2). Isso pode ser obtido por, por exemplo, a administração de ácido pantotênico.
O termo "quantidade eficaz", como usado aqui, refere-se à quan- tidade necessária para elicitar a resposta biológica desejada. De acordo com a presente invenção, a quantidade eficaz de um composto de cisteamina é a quantidade necessária para tratar/prevenir uma infecção vira! das Classas I a V; tratar/atenuar os sintomas associados às infecções virais das Classes I a V; e/ou prevenir/retardar/atenuar o início das complicações associadas às infecções virais das Classes I a V. Em uma modalidade preferida, a quanti- dade eficaz de um composto de cisteamina é a quantidade necessária para tratar/prevenir infecção por influenza; tratar/atenuar os sintomas associados à infecção por influenza; e/ou prevenir/retardar/atenuar o início das compli- cações em pacientes que estão em risco aumentado de contrair as compli- cações associadas à infecção por influenza. A atenuação do sintoma e/ou da gravidade da complicação pode ser um decréscimo da gravidade de 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99%.
Como usado aqui, o termo "vírus das Classes I a V" refere-se às diferentes classes de vírus identificadas pela composição do genoma e es- tratégia para a síntese de mRNA, conforme descrição por Lodish, H. et al., Molecular Cell Biology, 4a Edição, W.H. Freeman and Company (2000). Os vírus das Classes I a V são identificados como a seguir:
• Vírus da Classe I contêm uma molécula simples de DNA de dupla fita;
• Vírus da Classe II contêm uma molécula simples de DNA de fita simples;
• Vírus da Classe III contêm RNA genômico de dupla fita;
• Vírus da Classe IV contêm uma fita simples de mRNA viral (também conhecido como uma fita positiva/mais de RNA genômico), em que o mRNA viral codifica proteínas e é ele próprio infeccioso; e
• Vírus da Classe V contêm uma fita simples de uma seqüência de RNA que é complementar ao mRNA viral genômico (também conhecido como uma fita negativa/menos de RNA genômico), em que o RNA genômico age como um modelo para a síntese de mRNA, mas ele próprio não codifica proteínas.
A presente invenção proporciona materiais e métodos para tratar e/ou prevenir uma infecção viral das Classes I a V através da administração de um composto de cisteamina a um paciente. As infccções virais resultan- tes dos seguintes tipos de vírus são tratadas e/ou prevenidas por adminis- tração de um composto de cisteamina conforme descrito aqui. Os vírus in- cluem vírus DNA de dupla fita (dsDNA), DNA de fita simples (ssDNA), RNA genômico de dupla fita (dsRNA), RNA positivo de fita simples, e RNA negati- vo de fita simples. Os vírus contemplados que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas sem limitação, arbovírus (incluindo, mas sem limitação, vírus da dengue, da febre amarela e similares); adenoví- rus (incluindo, mas sem limitação, doença respiratória aguda, pneumonia, conjuntivite, gastroenterite, faringite, cistite hemorrágica aguda, febre suína africana, circovírus suíno, adenovírus suínos A, B, e C); herpesvírus (incluin- do, mas sem limitação, vírus do herpes simples, vírus varicela-zoster (cata- pora e herpes zoster), vírus Epstein-Barr); papilomavírus humanos (incluin- do, mas sem limitação, HPV tipos 1-65); parvovírus (incluindo, mas sem limi- tação, parvovírus B19, parvovírus canino); reovírus (incluindo, mas sem limi- tação, orbivírus, rotavírus, aquareovírus, coltivírus); picornavírus (incluindo, mas sem limitação, enterovírus, rinovírus, hepatovírus); coronavírus (incluin- do, mas sem limitação, coronavírus e torovírus); flavivírus (incluindo, mas sem limitação, petsivírus, vírus similares à hepatite C); togavírus (incluindo, mas sem limitação, alfavírus e rubivírus), ortomixovírus (incluindo, mas sem limitação, vírus influenza A, B e C, vírus da gripe aviária, vírus Thogoto); bu- niavírus (incluindo, mas sem limitação, Hantavírus, Nairovírus, flebovírus); rabdovírus (incluindo, mas sem limitação, vírus da raiva, efemerovírus, vesi- culovírus); e paramixovírus (incluindo, mas sem limitação, vírus do sarampo e vírus da caxumba).
A presente invenção é particularmente aplicável à saúde do pa- ciente não-humano, especialmente a pacientes não-humanos infectados com vírus das Classes I a V. Por exemplo, a seguinte lista não limitada de vírus e condições resultantes comuns em pacientes não-humanos podem ser tratadas e/ou prevenidas usando a presente invenção: infecções por pi- cornavírus (encefalomielite aviária, hepatite do pato e infecções por caliciví- rus (gato)); ortomixovírus (praga aviária e gripe aviária (H5N1)); coronavírus (bronquite infecciosa e entsrite por coronavírus em aves domésticas e corp- navírus canino em cachorros); togavírus (encefalite do faisão); paramixovírus (Doença de Newcastle em aves domésticas e cinomose canina e parainflu- enza em cachorros); rabdovírus (raiva e doença hemorrágica viral em peixe); e reovírus (doença da bolsa infecciosa dos frangos).
Com respeito aos pacientes humanos, a presente invenção é particularmente aplicável ao tratamento e/ou prevenção de infecções por vírus influenza, especialmente infecções por vírus da gripe aviária. De acor- do com a presente invenção, um composto de cisteamina útil no tratamento e/ou prevenção de várias cepas da gripe aviária, incluindo os vírus de subti- pos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, e H10N7. Em uma modalidade da invenção, o cloridrato de cisteamina é administrado aos pacientes (humanos ou animais) de modo a tratar e/ou prevenir uma infecção por vírus da gripe aviária Η5Ν1. O cloridrato de cisteamina pode ser administrado sozinho ou concorrentemente com outros agentes conhecidos que são tidos como efi- : cazes no tratamento e/ou prevenção de infecção por influenza.
Em uma modalidade relacionada, um composto de cisteamina (tal como cloridrato de cisteamina) é administrado sozinho ou concorrente- mente com outros agentes conhecidos que são usados para tratar e/ou pre- venir uma infecção viral de gripe aviária (AIV). O composto de cisteamina pode ser administrado a um paciente via injeção ou administração oral.
Preferivelmente, uma dosagem de pelo menos 0,1 mg/mL de cloridrato de cisteamina, mais preferivelmente, pelo menos 1 mg/mL de clo- ridrato de cisteamina, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 2 mg/mL de cloridrato de cisteamina, pode ser administrada a um paciente para tratar e/ou prevenir um infecção por AIV H5N1.
Em certas modalidades preferidas, a dosagem de cloridrato de cisteamina administrada no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por AIV (incluindo vírus dos subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, e H10N7) está correlacionada à concentração do vírus presente no paciente. Mais preferivelmente, a dosagem de cloridrato de cisteamina administrada no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por AIV H5N1 está correla- cionada a uma concentração de cerca de LD50 do vírus presente no pacien- te.
As composições da invenção podem ser usadas em uma varie- dade de vias de administração, incluindo, por exemplo, formas oralmente administráveis tais como comprimidos, cápsulas ou similares, ou via parente- ral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutânea, por suposi- tório, ou outra via. Tais composições são aqui referidas genericamente como "composições farmacêuticas". Tipicamente, elas podem estar na forma de dosagem unitária, isto é, em unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para consumo humano, em que cada unidade con- tém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um ou mais de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, isto é, diluente ou veículo.
Os compostos de cisteamina da presente invenção podem ser formulados de acordo com métodos conhecidos para preparar composições farmaceuticamente úteis. As formulações são descritas em várias fontes, que são bem-conhecidas e estão prontamente disponíveis para aqueles ver- sados na técnica. Por exemplo, Remingtons's Pharmaceutical Science (Mar- tin EW [1995] Easton Pennsylvania, Mack Publishing Company, 19a Ed.) descreve formulações que podem ser usadas em conexão com a presente invenção. As formulações adequadas para administração parenteral incluem, por exemplo, soluções aquosas estéreis para injeção, que podem conter an- tioxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos, que formam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis a- quosas e não-aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dosagem unitária ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas ou frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congela- mento (IiofiIizada) que requer somente a condição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, antes do uso. As soluções e suspensões para injeções extemporâneas podem ser preparadas a partir de pó estéril, grânulos, comprimidos etc. Deve ser entendido que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações da presente invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica concernente ao tipo de formulação em questão.
As formulações que compreendem um composto de cisteamina incluem aqueles adequados para administração oral, retal, nasal, tópica (in- cluindo bucal e sublingual), vaginal, parenteral (incluindo subcutânea, intra- muscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), bem como admi- nistração ao olho. As formulações podem ser convenientemente apresenta- das na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem-conhecidos da técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de associar o composto de cisteamina com o veículo, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são prepara- das por associação de forma uniforme e íntima o composto de cisteamina com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldar o produto. Em certas modalidades, o composto de cisteamina pode ser proporcionado em uma formulação para uso em um emplastro dérmico.
A administração de um composto de cisteamina, de acordo com a presente invenção, pode ser efetuada por qualquer método e técnica ade- quados presentes ou prospectivamente conhecidos daqueles versados na técnica. Em uma modalidade preferida, um composto de cisteamina é formu- lado em uma formulação oral patenteável e facilmente consumível, tais como pílula, pastilha, comprimido, goma, bebida etc. O consumo é feito em, antes, ou depois de um evento estressante e/ou quando necessário para aumentar a atividade imune (isto é, depois do diagnóstico com uma infecção por influ- enza).
De acordo com a invenção, composições compreendendo, como ingrediente ativo, uma quantidade eficaz da cisteamina e um ou mais veícu- los ou diluentes, atóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais veículos para uso na invenção incluem etanol, sulfóxido de dimetila, glicerol, sílica, alumina, amido, sorbitol, inosital, xilitol, D-xilose, manítoi, celulose em pó, celulose microcristalina, talco, dióxido de silício coloidal, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, fosfato de cálcio, silicato de cálcio alumínio, hidróxido de alumínio, fosfato de amida sódica, lecitina, e veículos e diluen- tes equivalentes.
Para proporcionar a administração de tais dosagens ao trata- mento terapêutico, as composições da invenção compreenderão tipicamente entre cerca de 0,1% e 95% da composição total incluindo veículo ou diluen- te. A dosagem usada pode ser variada com base na idade, peso, saúde, ou sexo do indivíduo a ser tratado.
Em uma modalidade, a dosagem da cisteamina administrada a um paciente para elicitar uma resposta desejada é cerca de 10 mg a cerca de 3.000 mg por dia. A resposta desejada pode incluir (1) prevenção dè in- fecções virais das Classes l-V, preferivelmente infecção por influenza; (2) uma redução na gravidade, duração, ou intensidade dos sintomas associa- dos às infecções das Classes l-V, preferivelmente sintomas associados à infecção por influenza; e (3) prevenção, retardamento, ou redução na gravi- dade, duração, ou intensidade das complicações relacionadas a infecções virais das Classes I a V, complicações relacionadas às infecções por influen- za. Preferivelmente, cloridrato de cisteamina é administrado diariamente em cerca de 50 mg a 1.000 mg para elicitar uma resposta desejada. Em uma modalidade mais preferida, a dosagem de cloridrato de cisteamina adminis- trada a um paciente para elicitar uma resposta desejada é cerca de 200 mg a 900 mg por dia.
A seguir estão exemplos que ilustram os procedimentos para a prática da invenção. Esses exemplos não devem ser interpretados como limitativos. Todas as percentagens estão em peso e todas as proporções de mistura estão em volume, a menos que indicado de outra forma.
Exemplo 1 - Tratamento de Sintomas Relacionados à Influenza
Um paciente masculino infectado com vírus influenza, demons- trando sintomas (secreção nasal, febre, exaustão) associados a uma infec- ção por influenza, foi inicialmente tratado com descongestionante nasal e medicações mucolíticas sem prescrição médica. As medicações sem pres- crição médica foram ineficazes no tratamento dos sintomas relacionados à influenza dentro de 24 horas.
Depois que ficou provado que as medicações sem prescrição médica eram ineficazes, uma dose de 700 mg de cloridrato de cisteamina foi administrada oralmente ao paciente. Dentro de 24 horas, os sintomas asso- ciados à infecção por influenza tinham desaparecidos. O paciente expressou sensações gerais de saúde.
Exemplo 2 - Estudo de Atividade anti-viral de Cisteamina contra o Vírus da Gripe Aviária H5N1: Estudos in vitro e in vivo Usando Fosfato de Oseltamivir como Controle
De acordo com uma modalidade da invenção, a cisteamina de- monstra atividade antiviral contra o vírus da gripe aviária H5N1. A matéria da presente invenção é particularmente vantajosa devido a seus resultados i- nesperados com o vírus da gripe aviária. Por exemplo, conforme descrito abaixo, a cisteamina é particularmente eficaz no tratamento de vírus da gripe aviária H5N1, mais ainda que mesmo o fosfato de oseltamivir (cujo nome comercial é TAMIFLU®), que é um fármaco licenciado para vírus da gripe aviária.
Materiais e Método
Cisteamina (daqui por diante designada "TG21"; compreenden- do 99% de cisteamina) foi fornecida pela Omega Bio-Pharma (H.K.) Limited. Ovos embrionados de galinhas isentas de patógenos específicos (SPF) (Bei- jing, China) foram usados neste experimento. Cepa CV de vírus da gripe aviária H5N1 foi isolada de frangos infectados. Frangos romanos foram ad- quiridos de Hebei sem imunização com vacina contra gripe aviária. TAMI- FLU® (Roche (Chima) Ltd., Shanghai, China) foi usado conforme descrito aqui.
Avaliação da Toxicidade de TG21 em Ovos Embrionados de Galinhas
Um grama de TG21 foi dissolvido em 10 mL (1:10) 0,01 mol/L, em PBS pH 7,2 (1:10, 10 mg/L), e então diluído em série de duas vezes, de 1:10 a 1:5120. O fármaco diluído (grupo de teste) ou tampão de PBS (grupo de controle) foi injetado nas cavidades cório-aiantóicas de ovos embriona- dos, com 10 dias de idade, de galinhas, 5 ovos em cada diluição. Os ovos foram chocados a 37°C e monitorados duas vezes ao dia por 5 dias para observar a sobrevivência dos embriões e para calcular a LD50 (50% da Do- se Letal do vírus).
Avaliação de EID50 de Vírus da Gripe Aviária H5N1 em Ovos Embrionados de Galinhas
Estoque original de cepa CV de vírus da gripe aviária foi diluído em série de 10 vezes com PBS 0,01 M pH 7,2 de 10"1 a 10"10. 0,2 ml de vírus diluído (grupo de teste) ou tampão de PBS (grupo de controle) foi inoculado nas cavidades cório-alantóicas de ovos embrionados, de 10 dias de idade, de galinha, 5 ovos para cada diluição. Os ovos foram chocados a 37°C e monitorados duas vezes ao dia, por 5 dias, para observar a sobrevivência dos embriões. EID50 (50% de dose ineficaz no ovo) foi calculado com base no Método de Reed-Muench.
Avaliação do Efeito Antiviral de TG21 de Vírus da Gripe Aviária em Ovos Embrionados de Galinhas
Um grama de TG21 foi dissolvido em 10 mL 0,01 mol/L, em PBS pH 7,2 (1:10, 100 mg/L), e então diluído em série de duas vezes, de 1:10 a 1:5120. A solução de TG 21 diluída foi incubada com o mesmo volume de 10 ou 100 vezes de cepas CV de vírus da gripe aviária H5N1 EID50, à tempera- tura ambiente, por 30, 60 e 120 minutos, respectivamente, e então 0,2 mL da solução de mistura de vírus-fármaco foi inoculado nas cavidades cório- alantóicas de ovos embrionados, de 10 dias de idade, de galinha SPF. To- dos os ovos embrionados foram chocados a 37°C e monitorados duas vezes ao dia por 5 dias para observar a sobrevivência dos embriões. A IC50 foi calculada.
Como controle positivo, o efeito antiviral de TAMIFLU® sobre o vírus da gripe aviária foi avaliado sob 100 vezes ElD50.
Avaliação da LD50 dos Vírus da Gripe Aviária em Frangos
O estoque original da cepa CV de vírus da gripe aviária foi diluí- do em uma série de 10 vezes com PBS 0,01 M pH 7,2 de 10"1 a 10"9, e foi então usado para infectar os frangos por gotejamento nasal, 10 cabeças em cada diluição. Os animais foram monitorados duas vezes ao dia, por 7 dias, para observar a sobrevivência. A LD50 dos vírus da gripe aviária para fran- gos foi calculada de acordo com a sobrevivência dos animais.
Avaliação da Eficácia de TG21 contra Gripe Aviária em Frangos
A frangos romanos de 4 a 6 semanas de idade foi administrado TG21 através de água para beber, com dosagens altas de 40, 20, 10 mg de TG21/cabeça.dia-1, por três dias, então os frangos foram desafiados com 2,5, 25 e 250 vezes para EID50 por gotejamento nasal, uma vez ao dia, por três dias. Os animais continuaram a aceitar o tratamento com as mesmas dosagens de TG21 por cinco dias após o desafio. Os frangos foram monito- rados duas vezes ao dia, por sete dias. Um controle negativo sem tratamen- to foi realizado em paralelo. A sobrevivência dos animais foi registrada e a eficácia do fármaco TG21 foi avaliada de acordo com a seguinte fórmula: Eficácia = (data de mortes na taxa de mortes no grupo de controle-taxa de morte do grupo de tratamento)/(taxa de mortes do grupo de controle) χ 100%.
Resultados
1. Toxicidade
120 horas depois da TG21 ser inoculada nos ovos embrionados, alguma toxicidade foi detectada em doses altas variando de cerca de 100 mg/mL (1:10 de diluição) para 25 mg/mL (1:40). A LD50 de TG21 para os ovos embrionados de galinha era de 32,1 mg/ml_. Não foi observado efeito colateral com dose abaixo de 12,5 mg/mL (1:80).
2. EID50 da Gripe Aviária H5N1 em Ovos Embrionados de Galinha, e LD50 em Frangos.
Quando um estoque original de vírus foi diluído mais que 109 vezes (concentração de 10"9), os ovos embrionados sobreviveram. De acor- do com o Método de Reed-Muench, a EID50 da gripe aviária H5N1 em ovos embrionados de galinha foi calculada como 10"8'17. Quando o estoque de vírus foi diluído para 10"8 ou abaixo, o vírus testado não foi letal. O LD50 da gripe aviária H5N1 em frango foi de 10'5,41/0,2 mL. 3. Efeito Antiviral de TG21 em Vírus da Gripe Aviária H5N1 em Ovos Embri- onados de Galinha
Antes da inoculação em ovos embrionados de galinha, os vírus da gripe aviária H5N1 foram tratados com diferentes diluições de TG21 por 30, 60, e 120 minutos. Os valores de IC50 de TG21 contra o vírus da gripe aviária H5N1 foram de 15,6, 14,9, e 6,8 mg/mL, respectivamente, com tem- pos de tratamento de 30, 60, e 120 minutos sob doses de desafio viral 10 vezes a EID50. Os valores de IC50 foram 17,5 e 16,1 mg/mL, respectiva- mente, quando o vírus foi tratado com TG21 por 30 e 120 minutos antes da inoculação sob doses virais de 10 vezes a EID50 (vide Tabela 1 abaixo).
Em um grupo de controle positivo com TAMIFLU®, os valores de IC50 de TAMIFLU® contra a gripe aviária H5N1 em ovos embrionados de galinha foram de 25,1 e 19,4 mg/mL, respectivamente, com tempos de tra- tamento 30 e 120 minutos antes da inoculação sob uma dose de vírus de 100 vezes a EID50. Em um grupo de controle negativo (nenhum fármaco administrado), todos os ovos embrionados de galinha morreram. Tabela 1 - Efeito Antiviral de TG21 em AIV H5N1 em ovos embrionados de galinha
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Nota: Min = minutos; a EID50: dose do fármaco para 50% de in- fecção do ovo; b tempo de reação de fármaco-vírus antes da inoculação; c concentração de inicialização do fármaco é de 100 mg/mL; d sobrevivên- cia/total; e IC50: concentração de fármaco requerida para sobrevivência de 50% dos embriões.
Eficácia de TG21 contra os Vírus da Gripe Aviária H5N1 em Frangos
A frangos de 4 a 6 semanas de idade foram administrados comi 0 a 40 mg/cabeça.dia"1 de TG21 através de água de beber por três dias antes e por cinco dias depois do desafio com alta dosagem de vírus (250X LD50), dosagem média de vírus (25X LD50) e baixa dosagem de vírus (2,5X LD50) de vírus da gripe aviária H5N1 infecciosa. Os resultados do efeito an- tiviral da TG21 no vírus da gripe aviária H5N1 nos frangos são mostrados na Tabela 2 abaixo. Todos os frangos testados morreram dentro de três dia sob dosagens infecciosas de 250 vezes a LD50, incluindo os animais do grupo de controle de TAMIFLU®. Isso pode ser atribuído à dosagem A muito alta de infecção viral de modo que nenhum tratamento medicinal, inclusive TA- MIFLU®, pode proporcionar proteção eficaz contra a infecção viral. A proteção de TG21 contra o vírus da gripe aviária H5N1 em frangos em dosagens de 40, 20, 10 mg/cabeça.dia"1 era de 100%, 62,5%, e 87,5%, respectivamente, sob 2,5 vezes as doses infecciosas virais LD50, e 70%, 80%, e 50%, respectivamente, sob 25 vezes as doses infecciosas vi- rais LD50. A diferença estatística da eficácia de TG21 e do controle negativo (sem fármaco) foi extremamente significante (todo volume p<0,01 por teste Chi-quadrados). A eficácia do TAMIFLU® (5 mg/cabeça.dia'1) era de 50% sob 25 vezes as doses de desafios virais de LD50. Não houve diferença sig- nificativa entre a IC50 da TG21 (10 mg/cabeça, dia'1) e TAMIFLU® (5 mg/cabeça.dia"1) foi encontrada (P>0,05) sob 25 vezes a LD50 de doses de desafio virais (Tabela 2).
Tabela 2 - Efeito Antiviral de TG21 em vírus da gripe aviária H5N1 em Frango
Dose Infecciosa Viral
Fármaco e Dose 250 LD50 25 LD50 2,5 LD50
70% (7/10)" 100% (10/10)**
80% (8/10)** 62,5% (7/10)**
50% (5/10)** 87,5% (9/10)** 50% (5/10)** N/A
Controle Negativo_0% (0/10) 0% (0/10) 20% (2/10)
Nota: ** P<0,01 comparado com o grupo de controle pelo teste de Chi-quadrados; a: sobrevivência/total Sumário
Ovos embrionados de dez dias de idade de galinhas SPF (isen- tas de patógenos específicos) e frangos de quatro a seis semanas de idade foram usados neste estudo para testar o efeito antiviral da TG21 sobre a ce- pa CV de vírus da gripe aviária H5N1. Inicialmente, foram determinadas a LD50 (50% de Dose Letal) do vírus para frango, EID50 (50% de dose infec- ciosa de ovo) de vírus para ovos embrionados, e LD50 de TG21 para ovos embrionados. Para os estudos in vitro, os vírus foram pré-incubados com TG21 em diferentes concentrações por 30 a 120 minutos, respectivamente, e então inoculados em ovos embrionados para observar a sobrevivência do embrião. Foi calculada a IC50 (a concentração de fármaco requerida para sobrevivência de 50% de embriões) da TG21. Para os estudos in vivo, TG21 foi administrada aos frangos em doses altas, médias e baixas de AIV através
40 mg/mL 0% (0/10a)
320 mg/mL 0%(0/10)
10 mg/mL 0% (0/10)
TAMIFLU® (5,4 mg/mL) 0% (0/10) de água de beber por três dias antes e cinco dias depois de desafiados com vírus. A sobrevivência dos animais foi registrada e a eficácia do fármaco foi avaliada. Um controle positivo (TAMIFLU®) e um controle negativo (sem fár- maco) foram conduzidos em estudos paralelos. Os resultados mostraram que, (1) os valores de IC50 da TG21 contra os vírus da gripe aviária H5N1 em ovos embrionados de galinha foram 15,6, 14,9, e 6,8 mg/mL, respecti- vamente, quando vírus 10 vezes de EID50 foram tratados com TG21 por 30, 60, e 120 minutos, antes da inoculação, 17,5 e 16,1 mg/mL, respectivamen- te, quando vírus com 100 vezes a EID50 foram tratados com o fármaco por 30 a 120 minutos antes da inoculação. Os valores de ÍG50 de TAMIFLU® contra o vírus da gripe aviária H5N1 em ovos embrionados de galinha foram de 25,1 e 19,4 mg/mL, respectivamente, quando vírus 100 vezes EID50 fo- ram incubados com TAMIFLU® por 30 e 60 minutos antes da inoculação; e (2) a eficácia da TG21 em doses de 40, 20, 10 mg/cabeça.dia"1 contra morta- lidade induzida por vírus da gripe aviária H5N1 em frangos era de 100%, 62,5%, e 87,5%, respectivamente, sob 2,5 vezes a dose de desafio viral LD50, e 70%, 80% e 50% sob 25 vezes a dose de desafio viral LD50, en- quanto a eficácia do TAMIFLU® (5 mg/cabeça.dia"1) era de 50%. Esses re- sultados sugerem que a cisteamina tem uma forte atividade antiviral contra o vírus de gripe aviária H5N1 onde possa ser fornecido proteção, melhor ou igual, contra o vírus da gripe aviária H5N1 em comparação com fármacos licenciados correntes contra a gripe aviária, tal como TAMIFLU®.
Exemplo 3 - Atividade antiviral de Cisteamina contra o vírus da gripe aviária H5N1 em camundonaos Materiais e Método
Cisteamina (daqui por diante referida como "TG21"; compreen- dendo 99% de cisteamina) foi fornecida pela Omega Bio-Pharma (H.K.) Limi- ted. Vírus da gripe aviária H5N1, cepa WV, foi isolado de frangos infectados. TAMIFLU® (Roche (China) Ltd., Shangai, China) foi usado conforme descrito aqui.
Avaliação da dose letal de 50% de vírus da gripe aviária H5N1 em camun- donaos (mLD50) A solução de estoque de gripe aviária H5N1 (cepa WV) foi inici- almente diluída 1:5 e então diluída com PBS em série de 4 vezes para 5 dilu- ições (1:5 a 1:1.280). Camundongos fêmeas de 6 a 8 semanas de idade fo- ram anestesiados por injeção intramuscular de 100 μL de barbiturato de só- dio a 1% e então inoculados por gotejamento de 50 μL de vírus da gripe avi- ária H5N1 da cepa WV em cada cavidade nasal do camundongo (n = 10 camundongos para cada diluição). Os animais foram monitorados diariamen- te por 14 dias e a mLD50 foi calculada com base nas mortes dos camun- dongos com o método de Reed-Muench. Os resultados indicam que a so- brevivência dos camundongos foi de 0% no grupo de diluição de vírus'de 1:5, 10% no grupo de diluição de vírus de 1:20, 25% no grupo de diluição de 1:80, 80% no grupo de diluição de 1:320, e 90% no grupo de diluição de ví- rus de 1:1280. A ml_D50 do vírus gripe aviária H5N1 (cepa WV) foi de 10- 2,1509/0,05mL ou diluição de 1:141,5/0,05 mL.
Papel terapêutico da Cisteamina em camundongos infectados com o vírus da gripe aviária
Cinqüenta camundongos fêmeas (6 a 8 semanas de idade) fo- ram distribuídos em três grupos de tratamento (Τ1, T2, e T3), um grupo de controle negativo (não tratado), e um grupo de controle positivo (TAMIFLU®), com 10 camundongos em cada grupo. Depois de serem anestesiados via injeção intramuscular de 100 μL de barbiturato de sódio a 1%, todos os ca- mundongos foram inoculados intranasalmente com 10 vezes a mLD50 de vírus da gripe aviária H5N1 em 50 μL de PBS. Dentro de uma hora depois da infecção, os animais foram tratados por 12 dias por administração via ga- vagem oral com TG21 em uma dose diária de 4,8, 2,4, e 1,2 mg por camun- dongo em grupos de tratamento T1-T3, respectivamente, TAMIFLU® 0,3 mg por camundongo diariamente no grupo de controle positivo e um pouco de volume de PBS no grupo negativo.
Os camundongos foram observados duas vezes ao dia, por 14 dias, para verificação de sinais clínicos de infecção e para sobrevivência. A taxa de proteção de TG21 contra a gripe aviária H5N1 foi calculada e as di- ferenças significantes entre os grupos foram comparados pelo teste de Chi- quadrado. Por exemplo, a equação para identificar a taxa de proteína (%) = (data da morte no grupo de controle-taxa da morte do grupo de tratamen- to)/(taxa da morte do grupo de controle) χ 100%. Os resultados mostraram que a proteção foi de 50%, 70%, e 10% no tratamento com TG21 do grupo T1 (4,8 mg/camundongo.dia'1), grupo T2 (2,4 mg/camundongo.dia"1), e grupo T3 (1,2 mg/camundongo.dia"1), respectivamente; com uma taxa de proteção de 0% no grupo de controle negativo e uma taxa de proteção de 60% no grupo de controle positivo (TAMIFLU®). As taxas de proteção de TG21 no grupo T1 (P<0,05), grupo T2 (P<0,01) e grupo T3 (P<0,05) diferiram signifi- cantemente daquela no grupo de controle negativo. Esseâ resultados indi- cam que TG21 tem uma forte atividade antiviral contra o vírus da gripe aviá- ria H5N1 como um fármaco ideal no tratamento de infecções virais da gripe aviária.
Todas patentes, pedidos de patente, e publicações referidos ou citados aqui estão incorporados a título de referência em sua totalidade, in- cluindo todas as figuras e tabelas, até onde não sejam inconsistentes com os ensinamentos explícitos neste relatório descritivo.
Deve ser entendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são somente para propósitos ilustrativos, e que várias modificações ou alterações, à luz destas, serão sugeridas para aqueles versados na técnica e devem ser incluídas no espírito e escopo desta invenção.
Claims (36)
1. Método para tratar uma infecção viral, em que o método com- preende diagnosticar um paciente com a infecção viral; e administrar ao pa- ciente uma quantidade eficaz de um composto de cisteamina.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a infecção viral é selecionada do grupo que consiste em vírus da gripe aviária; adenoví- rus; herpesvírus; papilomavírus humano; parvovírus; reovírus; picornavírus; coronavírus; flavivírus; togavírus, ortomixovírus; buniavírus; rabdovírus; e paramixovírus.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que o paciente - está infectado com pelo menos um do grupo que consiste em vírus da gripe aviária, pneumonia, conjuntivite, gastroenterite, faringite, cistite hemorrágica aguda, vírus do herpes simples, vírus varicela-zoster, vírus Epstein-Barr, HPV tipos 1-65, parvovírus B19, parvovírus canino, orbivírus, rotavírus, a- quareovírus, coltivírus, enterovírus, rinovírus, hepatovírus, coronavírus e to- rovírus, petsivírus, vírus similares à hepatite C, alfavírus, rubivírus, vírus in- fluenza A, B e C, vírus Thogoto, Hantavírus, Nairovírus, flebovírus, vírus da raiva, efemerovírus, vesiculovírus, vírus do sarampo e vírus da caxumba.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, que compreende administrar pelo menos 0,1 mg do composto de cisteamina ao paciente, dia- riamente.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, que compreende administrar entre 2 mg a 3.000 mg do composto de cisteamina, diariamente.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito com- posto de cisteamina é selecionado do grupo que consiste em cisteamina, sais de cisteamina, pró-fármacos da cisteamina, análogos da cisteamina, derivados da cisteamina, conjugados da cisteamina, e metabólitos de ciste- amina.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que o sal de cisteamina é cloridrato de cisteamina ou fosfato de cisteamina.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de cisteamina é tomado oralmente, parenteralmente, intravenosamente, in- tramuscularmente, transdermicamente, via bucal, subcutaneamente, ou via supositório.
9. Método para reduzir a gravidade, intensidade, ou duração de complicações associadas a uma infecção viral, em que o método compreen- de diagnosticar um paciente com a infecção viral; e administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de cisteamina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que a infecção viral é selecionada do grupo que consiste em vírus da gripe aviária; adenoví- rus; herpesvírus; papilomavírus humano; parvovírus; reovírus; picornavírus; coronavírus; flavivírus, togavírus; ortomixovírus; buniavírus; rabdovírus; e paramixovírus.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, em que o pacien- te é infectado com pelo menos um do grupo que consiste em vírus da gripe aviária, pneumonia, conjuntivite, gastroenterite, faringite, cistite hemorrágica aguda, vírus do herpes simples, vírus varicela-zoster, vírus Epstein-Barr, HPV tipos 1-65, parvovírus B19, parvovírus canino, orbivírus, rotavírus, a- quareovírus, coltivírus, enterovírus, rinovírus, hepatovírus, coronavírus e to- rovírus, petsivírus, vírus similares à hepatite, alfavírus, rubivírus, vírus influ- enza A, B e C, vírus Thogoto, Hantavírus, Nairovírus, flebovírus, vírus da raiva, efemerovírus, vesiculovírus, vírus do sarampo e vírus da caxumba.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9, que compreende administrar pelo menos 0,1 mg do composto de cisteamina ao paciente, dia- riamente.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, que compreende administrar entre 2 mg a 3.000 mg do composto de cisteamina, diariamente.
14. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o dito composto de cisteamina é selecionado do grupo que consiste em cisteami- na, sais de cisteamina, pró-fármacos de cisteamina, análogos de cisteamina, derivados de cisteamina, conjugados de cisteamina, e metabólitos de ciste- amina.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que o com- posto de cisteamina é cloridrato de cisteamina ou fosfato de cisteamina.
16. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o dito composto de cisteamina é tomado oralmente, parenteralmente, intraveno- samente, intramuscularmente, transdermicamente, via bucal, subcutanea- mente, ou via supositório.
17. Método para tratar sintomas associados a uma infecção viral, em que o dito método compreende diagnosticar um paciente com a infecção viral; e administrar a um paciente um quantidade eficaz de um composto de cisteamina.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que a infec- çãp viral é selecionada do grupo que consiste em vírus da gripe aviária; a- denovírus; herpesvírus; papilomavírus humano; parvovírus; reovírus, picor- navírus; coronavírus; flavivírus, togavírus; ortomixovírus, buniavírus; rabdoví- rus; e paramixovírus.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o pacien- te é infectado com vírus da gripe aviária H5N1, pneumonia, conjuntivite; gas- troenterite, faringite, cistite hemorrágica aguda, vírus do herpes simples, ví- rus varicela-zoster, vírus Epstein-Barr, HPV tipos 1-65, parvovírus B19, par- vovírus canino, orbivírus, rotavírus, aquareovírus, coltivírus, enterovírus, ri- novírus, hepatovírus, coronavírus e torovírus, petsivírus, vírus similares à hepatite C, alfavírus, rubivírus, vírus influenza A, B e C, vírus Thogoto, Han- tavírus, Nairovírus, flebovírus, vírus da raiva, efemerovírus, vesiculovírus, vírus do sarampo e vírus da caxumba.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17, que compreende administrar pelo menos 0,1 mg do composto de cisteamina ao paciente, dia- riamente.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, que compreende administrar entre 2 mg a 3.000 mg do composto de cisteamina, diariamente.
22. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o com- posto de cisteamina é selecionado do grupo que consiste em cisteamina, sais de cisteamina, pró-fármacos de cisteamina, análogos de cisteamina, derivados de cisteamina, conjugados de cisteamina, e metabólitos de ciste- amina.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que o com- posto de cisteamina é cloridrato de cisteamina ou fosfato de cisteamina.
24. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o com- posto de cisteamina é tomado oralmente, parénteralmente, intravenosamen- te, intramuscularmente, transdermicamente, via bucal, subcutaneamente, ou via supositório.
25. Método para prevenir o desenvolvimento de uma complica- ção relacionada à infecção viral, em que o método compreende administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto de cisteamina.
26. Método,- de .acordo com a reivindicação 25, em que a infec- ção viral é selecionada do grupo que consiste em vírus da gripe aviária; a- denovírus; herpesvírus; papilomavírus humano; parvovírus; reovírus; picor- navírus; coronavírus; flavivírus, togavírus; ortomixovírus; buniavírus; rabdoví- rus; e paramixovírus.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que o pacien- te é infectado com pelo menos um do grupo que consiste em vírus da gripe aviária H5N1, pneumonia, conjuntivite, gastroenterite, faringite, cistite hemor- rágica aguda, vírus do herpes simples, vírus varicela-zoster, vírus Epstein- Barr, HPV tipos 1-65, parvovírus B19, parvovírus canino, orbivírus, rotavírus, aquareovírus, coltivírus, enterovírus, rinovírus, hepatovírus, coronavírus e torovírus, petsivírus, vírus similares à hepatitie C, alfavírus, rubivírus, vírus influenza A, B e C, vírus Thogoto, Hantavírus, Nairovírus, flebovírus, vírus da raiva, efemerovírus, vesiculovírus, vírus do sarampo e vírus da caxumba.
28. Método, de acordo com a reivindicação 25, que compreende administrar pelo menos 0,1 mg do composto de cisteamina ao paciente, dia- riamente.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, que compreende administrar entre 2 mg e 3.000 mg do composto de cisteamina, diariamente.
30. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que o dito composto de cisteamina é selecionado do grupo que consiste em cisteami- na, sais de cisteamina, pró-fármacos de cisteamina, análogos de cisteamina, derivados de cisteamina, conjugados de cisteamina, e metabólitos de ciste- amina.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30,em que o com- posto de cisteamina é cloridrato de cisteamina ou fosfato de cisteamina.
32. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que o dito composto de cisteamina é tomado oralmente, parenteralmente, intraveno- samente, intramuscularmente, transdermicamente, via bucal, subcutanea- mente, ou via supositório.
33. Composição, que compreende uma quantidade eficaz de um composto de cisteamina para prevenir uma infecção viral e um fármaco anti- viral.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, em que a infecção viral é um vírus da gripe aviária; e em que o fármaco antiviral é se- lecionado do grupo que consiste em ganciclovir, aciclovir, foscarnete, aman- tadina, rimantadina, e oseltamivir.
35. Composição, que compreende uma quantidade eficaz de um composto de cisteamina para prevenir uma infecção viral e um material far- macêutico para tratar sintomas associados a uma infecção por influenza.
36. Composição, de acordo com a reivindicação 35, em que a infecção viral é um vírus da gripe aviária; e em que o material farmacêutico é selecionado do grupo que consiste em antitosse, mucolíticos, expectorantes, antipiréticos, analgésicos, e descongestionantes nasais.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74058405P | 2005-11-28 | 2005-11-28 | |
US60/740,584 | 2005-11-28 | ||
US81077306P | 2006-06-02 | 2006-06-02 | |
US60/810,773 | 2006-06-02 | ||
US81888506P | 2006-07-06 | 2006-07-06 | |
US60/818,885 | 2006-07-06 | ||
US84702006P | 2006-09-25 | 2006-09-25 | |
US60/847,020 | 2006-09-25 | ||
PCT/US2006/045652 WO2007062272A1 (en) | 2005-11-28 | 2006-11-28 | Materials and methods for treating viral infections with a cysteamine compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0619377A2 true BRPI0619377A2 (pt) | 2011-09-27 |
Family
ID=37769370
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0619377-3A BRPI0619377A2 (pt) | 2005-11-28 | 2006-11-28 | materiais e métodos para tratar infecções virais com um composto de cisteamina |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8415398B2 (pt) |
EP (1) | EP1954258B8 (pt) |
JP (1) | JP5138603B2 (pt) |
KR (1) | KR101440629B1 (pt) |
CN (1) | CN102038667A (pt) |
AP (1) | AP2877A (pt) |
AR (1) | AR057623A1 (pt) |
AU (1) | AU2006318355B2 (pt) |
BR (1) | BRPI0619377A2 (pt) |
CA (1) | CA2631241C (pt) |
DK (1) | DK1954258T3 (pt) |
ES (1) | ES2392976T3 (pt) |
HK (1) | HK1123726A1 (pt) |
IL (1) | IL191705A (pt) |
MX (1) | MX2008006851A (pt) |
MY (1) | MY141003A (pt) |
NZ (1) | NZ568464A (pt) |
PL (1) | PL1954258T3 (pt) |
PT (1) | PT1954258E (pt) |
TW (1) | TWI401079B (pt) |
WO (1) | WO2007062272A1 (pt) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1706104A2 (en) * | 2004-01-13 | 2006-10-04 | Omega Bio-Pharma (I.P.2) Limited | Methods for treating stress and affecting biological immune systems using a cysteamine compound |
AR057623A1 (es) * | 2005-11-28 | 2007-12-05 | Omega Bio Pharma H K Ltd | Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales |
PT2535044T (pt) | 2006-01-27 | 2020-03-26 | Univ California | Cistamina e bitartarato de cisteamina revestidas entericamente |
JP2010528053A (ja) * | 2007-05-25 | 2010-08-19 | オメガ バイオ−ファルマ (エイチ.ケイ.) リミテッド | インフルエンザ感染症を治療するための物質および方法 |
US20120058937A9 (en) * | 2008-04-15 | 2012-03-08 | Tsrl, Inc. | Prodrugs of Neuraminidase Inhibitors |
GB0905451D0 (en) * | 2009-03-31 | 2009-05-13 | Novabiotics Ltd | Biofilms |
WO2010138419A2 (en) * | 2009-05-23 | 2010-12-02 | Obio Pharmaceutical (H.K.) Ltd. | Materials and methods for treating viral infections |
US20120308608A1 (en) * | 2010-02-01 | 2012-12-06 | Megan Shaw | Interferon-inducing compounds and uses thereof |
NZ603040A (en) * | 2010-04-15 | 2015-03-27 | Biota Scient Management | Compound for treatment of respiratory condition or disease |
GB201021186D0 (en) | 2010-12-14 | 2011-01-26 | Novabiotics Ltd | Composition |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
GB2506086A (en) | 2011-10-21 | 2014-03-19 | Abbvie Inc | Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
CA2811250C (en) | 2011-10-21 | 2015-08-11 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
AR096628A1 (es) | 2013-06-17 | 2016-01-20 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella |
US9328119B2 (en) | 2013-09-12 | 2016-05-03 | Alios Biopharma, Inc. | AZA-pyridone compounds and uses thereof |
WO2016145103A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
JP7418958B2 (ja) | 2016-03-17 | 2024-01-22 | チオジェネシス セラピューティクス, インコーポレイテッド | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
US11192914B2 (en) | 2016-04-28 | 2021-12-07 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
US10905660B2 (en) * | 2016-06-07 | 2021-02-02 | Novabiotics Limited | Microparticles |
GB201609940D0 (en) | 2016-06-07 | 2016-07-20 | Novabiotics Ltd | Microparticles |
AU2017376922B2 (en) | 2016-12-15 | 2022-12-01 | Société des Produits Nestlé S.A. | Compositions and methods that modulate phosphorus or enzymes in a companion animal |
CN111683684B (zh) | 2017-09-20 | 2024-07-02 | 硫创治疗公司 | 用于治疗半胱胺敏感性病症的方法 |
EP4125839A4 (en) * | 2020-04-01 | 2024-04-24 | Thiogenesis Therapeutics, Inc. | CYSTEAMINE PRECURSOR COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BETACORONAVIRUS INFECTIONS |
WO2021231570A1 (en) * | 2020-05-13 | 2021-11-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Cysteamine for the treatment of sars-cov-2 infection |
AU2021279378A1 (en) * | 2020-05-25 | 2023-01-05 | Novabiotics Limited | Anti-viral therapy |
WO2022040045A1 (en) * | 2020-08-18 | 2022-02-24 | New Amsterdam Sciences, Inc. | Sod mimetic and methods of using same for the treatment of covid-19 |
AU2022405530A1 (en) * | 2021-12-07 | 2024-07-11 | Cila Therapeutic Inc. | Anti-viral therapeutic agents and uses thereof |
WO2024009307A1 (en) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Viroporins blockers/inhibitors as anti-flaviviruses agents |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3152180A (en) | 1960-08-25 | 1964-10-06 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Process for the production of nu-tert-alkyl amides and, if desired, nu-tert. alkyl amines |
US3352912A (en) | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
US3538160A (en) | 1965-03-24 | 1970-11-03 | Smithkline Corp | Pentacyclooctaneamines |
US3483254A (en) | 1967-01-03 | 1969-12-09 | Merck & Co Inc | 2-bornanemethylamines |
US3496228A (en) | 1967-02-16 | 1970-02-17 | Smithkline Corp | Aminotricyclononanes and the salts thereof |
US3534084A (en) | 1968-10-16 | 1970-10-13 | Squibb & Sons Inc | Adamantylamino-naphthyloxypropanols and related compounds |
US3592934A (en) | 1969-06-20 | 1971-07-13 | Du Pont | Pharmaceutical compositions and methods of controlling influenza a virus infection utilizing substituted adamantanes and tricyclo(4.3.1.13.8) undecanes |
IT1055560B (it) | 1974-05-02 | 1982-01-11 | Istituto Chemioterapico | Derivati pirimidinici e relative composizioni per il trattamento di infezioni virali |
US5576351A (en) | 1989-12-29 | 1996-11-19 | Mcgaw, Inc. | Use of arginine as an immunostimulator |
US5292773A (en) | 1990-02-14 | 1994-03-08 | Hirsch Gerald P | Treating aids and HIV infection with methionine |
ES2027527A6 (es) | 1990-12-17 | 1992-06-01 | Andromaco Lab | Procedimiento para la obtencion de polimeros dotados de actividad antiviral. |
DE4103177A1 (de) | 1991-02-02 | 1992-08-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Thiazolo-(2,3-a)isoindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
US5314917A (en) | 1991-03-22 | 1994-05-24 | E. B. Michaels Research Associates, Inc. | Method for inactivating enveloped viruses and sperm |
MX9205549A (es) * | 1991-09-30 | 1993-05-01 | Jess G Thoene | Metodo para el tratamiento de vih. |
US5554655A (en) * | 1991-09-30 | 1996-09-10 | Jess G. Thoene | Method of treating HIV infection |
US5686436A (en) | 1993-05-13 | 1997-11-11 | Hiv Diagnostics, Inc. | Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals |
CA2173964A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Jess G. Thoene | Prevention of hiv infection |
US5725870A (en) | 1993-10-15 | 1998-03-10 | Thoene; Jess G. | Methods, composites and articles for contraception |
US5714519A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | Ergo Science Incorporated | Method for regulating glucose metabolism |
US5684024A (en) | 1996-01-25 | 1997-11-04 | Viropharma Incorporated | Pyrazole dimers compositions and methods for treating influenza |
US5821243A (en) | 1996-07-22 | 1998-10-13 | Viropharma Incorporated | Compounds compositions and methods for treating influenza |
AU3470399A (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-18 | Endowment for Research in Human Biology, Inc., The | Agents and methods for modulation of zinc transfer by metallothionein |
DE19817511A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Werner Slenczka | Antivirale Wirksamkeit der Pantothensäure, des Dexpanthenols und ihrer Derivate. Hemmwirkung auf die Virusreplikation umhüllter Viren durch Blockade des Fusionsvorgangs. |
US6063383A (en) | 1999-01-28 | 2000-05-16 | Hsu; Wu-Ching | Pharmaceutical suppository composites for fever and influenza and method of producing the composites |
US6468522B1 (en) | 1999-07-22 | 2002-10-22 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Controlled release of thioamide moiety-containing therapeutic agents |
US6521266B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-02-18 | Morris A. Mann | Composition for growth hormone production and release, appetite suppression, and methods related thereto |
RU2175230C1 (ru) | 2001-01-23 | 2001-10-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция с противовирусной активностью и способ ее получения |
US7709460B2 (en) | 2001-04-25 | 2010-05-04 | Cobalz Limited | Method for treating or preventing a functional vitamin B12 deficiency in an individual and medical compositions for use in said method |
GB2377874B (en) | 2001-07-23 | 2005-06-22 | Walcom Bio Chemicals Ind Ltd | Poultry feed and the use thereof |
WO2004006900A2 (en) | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Immune Network Ltd. | Sulphydryl compounds in combination with sulphone or sulphnamide conpounds for use in microbial inflammatory diseases |
US8017651B2 (en) | 2002-11-22 | 2011-09-13 | Bionexus, Ltd. | Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia |
AU2003900064A0 (en) | 2003-01-09 | 2003-01-23 | Penam Investments Pty. Ltd. | A method of treatment or prophylaxis of viral infection. |
GB2398497A (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-25 | Walcom Animal Science | Composition for improving immunity of animals |
US20040191295A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Locniskar Mary Frances | Composition and method for viral inhibition |
DE10340845A1 (de) * | 2003-09-04 | 2005-03-31 | Flavin-Koenig, Dana F., Dr. | Pharmazeutisches Kombinationspräparat, enthaltend Glycyrrhizinsäure, Zink und eine Verbindung, die eine Thiolgruppe oder eine zu dieser metabolisierbare Gruppe enthält |
AR057623A1 (es) * | 2005-11-28 | 2007-12-05 | Omega Bio Pharma H K Ltd | Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales |
-
2006
- 2006-11-22 AR ARP060105117A patent/AR057623A1/es unknown
- 2006-11-24 TW TW095143633A patent/TWI401079B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-11-27 MY MYPI20064570A patent/MY141003A/en unknown
- 2006-11-28 DK DK06838553.3T patent/DK1954258T3/da active
- 2006-11-28 CA CA2631241A patent/CA2631241C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-28 PT PT06838553T patent/PT1954258E/pt unknown
- 2006-11-28 WO PCT/US2006/045652 patent/WO2007062272A1/en active Application Filing
- 2006-11-28 PL PL06838553T patent/PL1954258T3/pl unknown
- 2006-11-28 CN CN2010105707294A patent/CN102038667A/zh active Pending
- 2006-11-28 JP JP2008542483A patent/JP5138603B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-28 NZ NZ568464A patent/NZ568464A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-11-28 EP EP06838553A patent/EP1954258B8/en not_active Not-in-force
- 2006-11-28 US US11/605,551 patent/US8415398B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-28 MX MX2008006851A patent/MX2008006851A/es active IP Right Grant
- 2006-11-28 AU AU2006318355A patent/AU2006318355B2/en not_active Ceased
- 2006-11-28 BR BRPI0619377-3A patent/BRPI0619377A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-28 AP AP2008004511A patent/AP2877A/xx active
- 2006-11-28 KR KR1020087015869A patent/KR101440629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-11-28 ES ES06838553T patent/ES2392976T3/es active Active
-
2008
- 2008-05-26 IL IL191705A patent/IL191705A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-03 HK HK09103170.7A patent/HK1123726A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-04 US US13/856,911 patent/US9283198B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI401079B (zh) | 2013-07-11 |
EP1954258A1 (en) | 2008-08-13 |
EP1954258B8 (en) | 2012-10-10 |
MY141003A (en) | 2010-02-12 |
US8415398B2 (en) | 2013-04-09 |
KR20080077658A (ko) | 2008-08-25 |
JP5138603B2 (ja) | 2013-02-06 |
HK1123726A1 (en) | 2009-06-26 |
US9283198B2 (en) | 2016-03-15 |
ES2392976T3 (es) | 2012-12-17 |
PL1954258T3 (pl) | 2013-01-31 |
DK1954258T3 (da) | 2012-10-15 |
PT1954258E (pt) | 2012-10-22 |
US20070135525A1 (en) | 2007-06-14 |
JP2009517395A (ja) | 2009-04-30 |
KR101440629B1 (ko) | 2014-09-15 |
WO2007062272A1 (en) | 2007-05-31 |
AR057623A1 (es) | 2007-12-05 |
AU2006318355B2 (en) | 2012-01-12 |
US20130338113A1 (en) | 2013-12-19 |
TW200733953A (en) | 2007-09-16 |
IL191705A0 (en) | 2009-02-11 |
CA2631241C (en) | 2014-02-11 |
AP2008004511A0 (en) | 2008-06-30 |
CN102038667A (zh) | 2011-05-04 |
MX2008006851A (es) | 2008-10-09 |
EP1954258B1 (en) | 2012-09-05 |
AP2877A (en) | 2014-03-31 |
IL191705A (en) | 2013-11-28 |
AU2006318355A1 (en) | 2007-05-31 |
CA2631241A1 (en) | 2007-05-31 |
NZ568464A (en) | 2010-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9283198B2 (en) | Materials and methods for treating viral infections | |
CN110325187B (zh) | N-氨基甲酰亚胺基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-萘甲酰胺在制备治疗流感的药物中的用途 | |
WO2013044871A1 (zh) | 氯喹或氯丙嗪或其衍生物或它们的混合物在制备用于治疗和/或预防肺感染和损伤的药物中的用途 | |
CN101340902B (zh) | 用半胱胺化合物处理病毒感染的材料和方法 | |
Haaheim et al. | A practical guide to clinical virology | |
US20120129946A1 (en) | Materials and methods for treating viral infections | |
US20100151042A1 (en) | Materials and Methods for Treating Influenza Infections | |
CN112969457A (zh) | 流感病毒复制抑制剂的组合 | |
RU2431476C2 (ru) | Материалы и способы лечения вирусных инфекций с помощью соединения цистеамина | |
ES2937145T3 (es) | Azelastina como tratamiento antiviral | |
CN104857007A (zh) | 一种流感病毒神经氨酸酶的新型抑制剂及其用途 | |
WO2024027844A1 (zh) | 一种药物组合物及其用途 | |
BR112020010878A2 (pt) | tratamento de rsv com produto de combinação | |
TW200906380A (en) | Antiviral agent | |
CN117503777A (zh) | 化合物在抗病毒中的应用 | |
CA3224519A1 (en) | Compositions and methods for treating and preventing viral infections | |
WO2020102270A1 (en) | Formulations of influenza therapeutics | |
EA046313B1 (ru) | Лекарственные формы терапевтических препаратов от гриппа | |
BRPI0705586B1 (pt) | uso de antagonistas do receptor fator de ativação plaquetária para o tratamento infecções causadas pelo vírus influenza | |
Haaheim et al. | A Practical Guide to Clinical Virology Second Edition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] | ||
B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |