TWI344368B - Methods and compositions for detection of microbial contaminants in peritoneal dialysis solutions - Google Patents
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1344368 、 九、發明說明： 發明背景 【發明所屬之技術領域】 ， 本發明一般而言是關於革蘭氏陽性微生物污染物之檢 *測。更具體而言，本發明係關於運用腹膜透析液中狀聚膽 .之檢測的方法及組成物。肽聚醣是革蘭氏陽性生物的細胞 壁主要成分，且因此可作為這些微生物的一個良好標記。 【先前技術】 • 由於疾病或傷害或其他成因，腎系統會失能。在腎衰 竭的任-成因中，有許多生理學上的资亂。水、礦物質（如 C1 Ca、Mg與s〇4)與固定離子每日代謝負荷量的 排=平衡在腎衰竭是不可能的。腎衰竭期間，氮代謝的 有毒最終產物（如尿素、肌酐、尿酸和其類似物）會蓄積 在血液和組織中。 • 1 透析方法已被設計用來分離溶液中的元素，其係經由 農f梯度擴政牙過半透膜（擴散的溶質運輸卜透析方 修法的貫例包括血液透析、腹膜透析和血液過遽。 液透析處理係利用病患的血液來將病患的廢棄物、 有毒物與過多的水移除。病患會連結一台血液透析機，而 f患的血液被抽吸通過此機器。導管或其類似物會插入病 患的靜脈與動脈以邊4 士 1t 、··口 、"丨L進與流出血液透析機。廢棄 有货物與過夕的水自病患的血液中移除且此血液會 /主入回到病患。血液透析處理可持續數個小時且通常約一 星期三或四次在處理中心執行。 1344368 * 為了解決常與傳統血液透析相關的缺點，發展出其他 的技術，如腹膜透析。 腹膜透析是利用病患自身的腹膜作為一個半透膜。腹 , 膜是體腔内膜狀的内層，由於大量的血管與微血管，可作 為一天然的半透膜。 在腹膜透析中，無菌的透析液係利用導管或其類似物 引入腹腔。在一段充分的時間後，達成透析液與血液問溶 質的交換。液體的移除乃是藉由提供血液到透析液間合適 _ 的滲透梯度以容S午水分自血液中流出而達到。此允許適當 的酸-鹼、電解質和液體平衡回歸到血液。透析液係簡單 地通過導管自體腔排出。不同種類腹膜透析的實例包括連 續可活動性腹膜透析、全自動腹膜透析和連續流動性腹膜 透析。 、 標準的腹膜透析液含有右旋糖，以引起水和代謝廢棄 產物穿過腹膜的運輸。雖然右旋糖具有相對安全和不昂責 的優點’但匕有S午多缺點。因為右旋糖的尺寸小，它會快 籲速地運輸穿過腹膜，因此導致滲透梯度的喪失且在注入後 約二到四小時失去超過濾作用。已建議腹膜透析液的超過 濾特性可藉由以大分子量的物質取代右旋糖來增進，如葡 萄糖聚合物。一種新穎高分子量試劑的實例是艾考糊精 (icodextrin)。含艾考糊精之透析液是商業上可得的，且 已發現有效於處理末期腎疾病的病患。 腹膜炎為腹膜透析的主要併發症。腹膜炎的臨床上懷 疑是由發展出呈混濁之透析液並伴隨多變的臨床表現（其 1344368 • 可包括不正常的疼痛、反胃、嘔吐、腹瀉和發燒）來提示。 參見例如 Vas SI :腹膜炎，In·· Nolph KD, ed.户 Dialysis, 3rd ed., Dordrecht, The Nether 1ands ： Kluwer Academic Publishers, 1 989:261 -84。多數腹膜炎事件是 由腹膜内部細菌感染所造成，且該診斷通常藉由陽性的透 析液培養迅速地被確立。然而，有數種經充分證實了的非 感染性或無菌性腹膜炎的成因。無菌性（aseptic)或無菌 的（steile)腹膜炎，其亦被描述為無菌的、化學的或培養 φ 為陰性的腹膜炎’典型地係由化學品或外來體刺激物所造 成。 重大爆發於腹膜透析病患的無菌性腹膜炎中的一次係 發生在1977年。此乃肇因於透析液本身與潛隱的内毒素 污染物。被懷疑的刺激性腹膜透析液批次含有内毒素水平 在2至2. 5内毒素單乜（EU)/mL的範圍。參見例如 Karanicolas S, Oreopoulos DG, Izatt SH.等人：慢性 腹膜透析期間起因於内毒素之無菌性腹膜炎流行病，少心57 讀| / 1 977; 296 :1 336-7。在連續循環腹膜透析的病患中 起因於内毒素污染物之無菌性腹膜炎的類似流行病已報導 於 1998 年。參見例如 MangramAJ，ArchbaldLK，HupertM. 等人：在連續循環腹膜透析病患令無菌的腹膜炎之爆發， //7ί 1 988; 54:1 367-71。其它報導的無菌性腹膜炎 的成因包括腹膜内部施予萬古黴素（參見例如Smi th Τ, Bai le G, Eisele G :與腹膜内部萬古黴素有關之化學性 腹膜炎，心/7 户1991 ;25:602-3，和 Chancy DI, Gouse
A 8 1344368 'η • SF .繼發於腹膜内部萬古黴素之化學性腹膜炎义历y /)/·? 1991 ; 17: 76-9 )，兩性黴素 B(參見例如 Benevent D, El
Akoun N，Lagarde C :在連續可活動性腹膜透析中施予腹 膜内部兩性黴素B的危險性/ve>SiS1984 ; 1 3 :1 844) 和乙醛（參見例如Tuncer M，Sarikaya M，Sezer T.等人： 與高透析物乙醛濃度有關之化學性腹膜炎# 斤3；?·^/3〆2000; 1 5:2037-40)。一種獨特形式的無菌性 腹膜炎，嗜伊紅性腹膜炎，為一種更普遍的存存者，其會 # 在腹膜透析開始後不久發生。參見例如Gokal R，Ramos JM，
Ward MK.等人於 CAPD，67/刀如灿⑺/ 1981;1 5:328-3305 之「嗜伊紅性腹膜炎」。 如刖所§寸論’葡萄糖聚合物，如艾考糊精，可用來替 代腹膜透析液中之右旋糖。艾考糊精是衍生自玉米澱粉水 解物之葡萄糖聚合物。它具有〗2-.2 〇, 000道耳吞的分子量。 含有艾考糊精作為滲透劑之腹膜透析液，一般而言係用於 長留置（long dwell)(大於4小時）交換。艾考糊精令大 _多數的葡萄糖分子是由α(卜4)葡萄糖苷鍵線性連結（大於 90%) ’而小部分（小於ι〇%)是由α(1_6)鍵結。 艾考糊精於1 994年在英國被引入臨床使用，而其他 歐洲國家始於1 996年。艾考糊精於長留置的臨床優點（特 別是對具有越來越高的平均運輸狀態且喪失超過濾的病人） 在於接受度良好及有助於其全球普遍性。參見例如wukie 舭，Plant MJ，Edwards L.等人：7.5%艾考糊精透析液（葡 萄糖聚合物）於超過濾失敗之病患：技術殘存之延長，广
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Dial Int 1997;17:84-7 ； Wolfson M, Piraino B, Hamburger RJ, Morton AR，艾考糊精研究團隊：一種隨機控制試驗 以評估艾考糊精在腹膜透析的有效性與安全性。^历j 心办以化.5 2002;40:1 055-65;與心】^551〇】1)}11(，（；〇]^1 R ·等人.έ平估與官理腹膜透析之超過濾問題。户π" μ y /;?ί 2000;20(Suppl 4):S5-S2I。 自從引入艾考糊精用於腹膜透析液，已報導有偶發的 热菌性腹膜k個案。參見例如Piner〇l〇 Me，p〇rri mt， # D’ Amic〇 G :以艾考糊精處理的復發無菌性腹膜炎，々r/i a/ //? ί 1999;19:491-2 ; Will iams PF :透析的及時開 始，如 / ^7心玎 P/s 34:594一595，1 999 ; wnUams pF， Foggensteiner L : CAPD病患中艾考糊精之無g性/過敏 -性腹膜炎，/Λί 2002;22:89-90 ; Foggensteiner L，Bay 1 i ss J，Moss H，等人：透析的及時開始_於39位 開始腹膜透析之病患之單次交換經驗，斤 2002’·22··47卜6 ; Heering P，Brause M，Plum j 等人： 修在CAPD女性病患中’對艾考糊精的腹膜反應，户厶/3/ //7^2001 ;21：321-2；Del Rosso G, Di Liberate L, Piri 11 i A.等人‘腹膜透析病患對艾考糊精之一種新形式的急性不 良反應’刀2000;1 5:927-8 ; Coffin E’ Scheiff JM:在使用艾考糊精的CAPD病患中，短暫無 菌的化學性腹膜炎’ //?ί 2〇〇2;22:9〇_1 ;
Tintillier M, Pochet JM, Christophe JL, Scheiff JM. 等人·乂考糊精短暫無菌的化學性腹膜炎：臨床表現、流 10 1344368 行與文獻回顧，/>er/i p/a/ /；2ί 2002;22:534-7 和 Gokal R : 與艾考糊精相關之無菌的腹膜炎，尸erii//?ί 2002 ; 22 : 445~8。這些病患典型地呈現混濁的透析液’無 不正常的疼痛，且透析液的細胞計數變化自300至 350 0/mm3，伴隨多變比例的嗜中性白血球、淋巴球與巨噬 細胞。一般而言，對溶質超過濾型態或腹膜的可透性未有 改變。培養總是顯示陰性而無腹膜或周邊血液嗜伊紅性白 血球增多的證據。此外，所有溶液成分和内毒素水平係落 在產品規格中’且以艾考糊精為基礎的腹膜透析液符合所 有現行藥典的標準。受這些報導所驅使，於2〇〇1年，含 艾考糊精之溶液的製造商（BAXTER healthcare CORPORATION)修改產物特性摘要（spc)，以將混濁流出液 作為乂考糊精的一種「不良的副作用」包括在内。 非經腸藥學製品必須無污染物質，例如可引起發燒的 =貝由於何生自革蘭氏陰性_的内毒素是非經腸製品最 常見的污染物，所以歷來所關心的熱原是㈣。現行的藥 ^標準係將兩種熱原污染物試驗中的—種運用於非經腸製 口口 运些5式驗是兔子孰原試驗ΪΑΤ八_ι …原。式驗# LAL分析。雖然_般而言 :反2，並二種個試驗均有其不足。兔子試驗係依賴發 生產二“=取決於熱原性細胞激素（⑺。的 ^ 辰度過低無法引起系統性反應，伸量足以生 局部性發炎反應，則兔子熱原試驗 ：…生 較靈敏的W無法檢驗出 見：陰性。於是’ 如病毒、真菌、ΜΑ、革 的熱眉。熱原，諸 革鬧氏％性外毒素或革蘭氏陽性菌 1344368 的細菌細胞壁成分，如肽聚醣和其類似物，將不會被UL 試驗檢測出^參見例如Dinaren〇 α， 〇，c〇nner
LoPreste G .人類白血球熱原試驗用作檢測以重組大腸桿 囷生產的生長賀爾蒙中熱原物質，J 刀 1984;20:323-9 ; p00le s， Th〇rpe R， Meager A.等人： 藉由細胞激素的釋出來檢測熱原，广1988; ι(8577): 130 ; Ray A， Redhead K， Selkirk S·等人：相變異的百 曰咳桿菌（方中LPS成分的多變性、 Φ 抗原性與反應原性，，fMlc/OZ?/i?/i[：e"1991;63:2ll- 7 ; Taktak YS，Selkirk S，Bristow AF.等人：藉由單核 細胞細胞系釋放之介白素-6 ( IL_6 )分析熱原，/ 1991;43:578-82·，與 Fennrich S，Fischer Μ，
Hartung .’，·等人：使用人類全血檢測内毒素和其他熱原， /?6·κ Ac?/ 5^3/7ύΜ999101:ΐ31-9。 ， 如上述所討論之於以艾考糊精為基礎的腹膜透析液所 觀察到的全球性爆發的無菌性腹膜炎，將作為一種警成性 參的例子’即目前的含微生物、非内毒素污染物的非經腸製 品在藥典標準下可被認定是安全的，但是卻引發不良的臨 床反應。因此，提供增進非經腸製品標準的需求存在，即 運用檢測流程來更增進確保非經腸製品有效地不含有污染 物質。 【發明内容】 發明概述 本發明一般而言與檢測革蘭氏陽性微生物污染物有 i 12 1344368 m
V 關。特別而言，本發明係關於運用腹膜透析液中肽聚醣之 檢測的方法及組成物◊本案發明人驚訝地發現一種無菌性 腹膜炎的新成因--與透析液中革蘭氏陽性微生物污染物有 關的無菌性腹膜炎。肽聚醣是革蘭氏陽性細菌細胞壁的主 要成分’且因此可作為革蘭氏障性細菌的標記。因此，測 試肽聚醣可被用來有效地預防使用腹膜透析液，例如含有 葡萄糖聚合物（包括艾考糊精和其類似物）之腹膜透析液的 病患腹膜炎。 鲁- 艾考糊精乃衍生自玉米殿粉，一種天然產物。眾所周 知天然來源的產物會被廣泛多樣的微生物所污染。本案發 明人已發現一些天然產物，如玉米澱粉含有一種嗜酸嗜熱 細 m ’ 如 A1 icycJobacj·』ius acj’docaidariuos。該後者支 物普遍存在於食品工業，特別是在酸性飲料中。它是 屬，會產生癒創木酚，其係橘子汁“爹’，， 咮的成因物質。參見例如Matsubara H，Goto K，Matsumara 飞.專尺..A1 lcyclobacil lus acidiphi lus sxk h， 一 修種分喊自酸性飲料.的新穎嗜熱嗜酸、含有〇11]巧3_脂環族脂 肪酸細菌。/；7ί _/ 2002; δΖ.ΙβδΙ- 一般而言，腹膜透析液和非經腸溶液尚未被認定為已 被此生物或其降解產物所污染。這主要是因為現行用於腹 膜透析液與非經腸溶液的微生物污染物之測試步驟通常無 法檢測此生物或其降解產物。 為了這個目的，在一個具體實例中，本發明提供一種 1 13 1344368 - 本發明另一項優點是提供製造與使用腹膜透析液的改 良方法，其係運用一個檢測方案以測定腹膜透析液中肽聚 醣的存在。 仍為本發明的另一項優點是提供改良的測試步驟，其 可被運用於預防接受腹臈透析治療的病患腹膜炎。 仍為本發明的另一項優點是提供改良的艾考糊精組成 物，在其製造時使用一種檢測步驟以測定肽聚醣的存在。 本發明額外的特徵與優點會被描述，且將顯而易見於 _ 下述的「發明細節描述」及圖式。 【實施方式】 本發明的詳細說明 本發明一般而言與檢測革蘭氏陽性微生物與其片段有 關。特別是，本發明係關於使用險測腹膜透析液中肽聚醣 之方法與組成物。本案發明人驚訝地發現一種無菌性腹臈 炎的新成因--與透析液中革蘭氏陽性微生物污染物有關之 無菌性腹膜炎。肽聚醣是革蘭氏陽性菌細胞壁的主要成 ^分’且因此可作為革蘭氏陽性菌的標記。就這一點而十， 測試肽聚醣被用來有效地預防使用腹膜透析液，例如含有 葡萄糖聚合物’包括艾考糊精和其類似物之腹膜透析液， 的病患有腹膜炎。 與以艾考糊精為基礎的腹膜透析液有關的無菌性腹膜 k被S忍為疋對腹膜透析液所報導的最大的不良反鹿， 因於微生物來源的污染物。基於詳述於下的實驗研究，其 暗示以艾考糊精為基礎的腹膜透析液中的肽聚聽是無菌性 16 1344368 制炎的成_。此外，如下所詳述的藥物監管數據支持 改正動作與製造蒒選程序對於預防腹膜炎發生的有效性。 14些發現說明雖然内毒素絕對是較麻須的細菌產物之_， 其可造成病患的不良反應]旦它不是唯—的一種 一 點而言’非内毒素熱原，如狀聚醜，其之前未被鑑定出， 有產生臨床顯著發炎反應的能力。因&，這顯示通過常規 (compendial)測試因此而符合藥典標準之非經腸藥物製品 仍可此而要進一步程度之測試以有效地決定這類製品的效
用與安全使用，性’以較佳地確保與其使用相關之生 的品質。 在本發明中，因為腹膜透析交換容許直接地觀察狀聚 醣誘發的原位發炎’非LPS熱原污染物被視為一個問題。 :狀聚醣是-種異源聚合物形成自p(1_4)鍵結的卜乙酿胞壁 ’酸與N—乙醯-D—葡萄糖胺殘基，以肽鏈架橋交聯》參見例 =Royce CL，Pardy RL:萃取自共生、真核似綠蒸的綠色 澡類之内毒素類似性質’ /心如化们·"无以j 996 ; 3 : 43了_44。 擊聚醣主鏈是是化學性同源的，然而與糖交聯的胜肽則是多 ^:的。肽聚醣佔據革蘭氏陽性細胞壁以重量計大約4 〇宄， 但約ι-ίο%的革蘭氏陰性細胞壁之總重’ R〇yce a，Par_dy RL :萃取自共生、真核似綠藻的綠色藻類之内毒素類似性 質 ’·/ i?77iy〇ioW/7 1 996;3:437-44。肽聚醣和其他細 胞壁構成物、脂磷壁酸，包括實質上所有革蘭氏陽性細胞 壁的主要發炎誘發成分。參見例如Sri skandan S，Cohen J : 革蘭氏陽性敗血症’ In: Opal SM，Cross AS, eds。細菌 17 1344368 性敗血症與敗血休克，Phi lade 1 phi a: W. Saunders Company, 1999:397-412 。 一如内毒素，肽聚醣可誘發廣泛且多樣的細胞中產生 . 細胞激素，且已被長久視為有免疫調節作用。參見例如， Gamer RE，Hudson JA :靜脈注射源自於念珠菌屬的甘露 聚糖導致血清中腫瘤壞死因子-a( TNF_a)量的上升， /歸"λ 1 996; 64:4561-6 ;與Schwab J :源自於叢生人類的 病原與正常群落細菌的細胞壁之肽聚醣-多醣類聚合物的 # 熱素性質，如kci /腳⑽1 993; 61 :4535-9。然而，肽聚 醣在作為這些生物效應的誘發物（provocateuvs)上，其效 力比内毒素小了數個數量級。參見例如Henderson B，Poole S，W i 1 son Μ :細菌分泌物（modu 1 i ns ): —種新穎類別的 有軎因子，其藉由誘發細胞激素合成來造成宿主組織病 變，1 996;60:316-41 ;與 NakagawaY，Maeda H’ Mura 1 T :基於人類單核細胞之前發炎細胞激素釋放之 體外熱原測試系統的評估：人類全血液培養試驗系統與兔 _子熱原試驗之比較，C7//? 圓7 2 0 0 2 ; 9 : 5 8 8 - 9 7。例如，兔子中肽聚醣的最低熱原劑量是7. 3 Pg/kg，然而内毒素是〇. 〇〇27 pg/kg。參見例如Henderson B，Poole S’ Wilson Μ:細菌分泌物：一種新穎類別的有 毒因子’其藉由誘發細胞分泌素合成來造成宿主組織病 變’见^/*〇厶/〇/ 1 996;60:316-41。 除了缺少含熱原物質’非經腸製品的安全性一般而言 是以藥典試驗之定義來決定它們的無菌性。細菌培養一般 4 18 1344368 ， 執行於中性pH使用培養溫度介於20至35〇C。這些是需要 酸性培養基與提高的溫度來生長的嗜熱、嗜酸微生物如 Alicyclobacillus acidocaldarius 生長的次佳狀態。 因此’慣用的「無菌定義」與證實分析可能無法檢測那些 播法生長於普通狀態下之微生物。在本申請案一個具體實 例中’在提高的溫度中酸水解被使用來水解殿粉以產生艾 考糊精。這些製造條件適合 之生長，但與那些基於生物負荷量用來測 φ 定無菌性是不相符的。 如上述參考文獻，根據本發明的具體實例，將研究發 現的詳細說明經由實例但不受限地提供如下： 化學性與物理性研究 艾考，糊精中大多數的葡萄糖分子是以α(卜4)免萄糖苷 鍵（大I 90%)線性連結，而小部分（小於1〇%:是以（卜 6)連結。艾考糊精分子量分佈係藉由膠體透析層析來執 行。艾考糊精中α (卜6)#πα(卜4)糖苷鏈的分佈係藉由核 磁”振儀來估。揮發與半揮發性有機雜質係藉由高效液 相層析和質譜法來檢測。 透析流出液的分析 三酸自：患的透析流出液樣品之艾考糊精代謝物、 1蛋白和選定的熱原細胞激素（IL-6、IL-Ιβ 二艾考糊精代謝物係使用具脈波安培檢測之高 效此陰離子父換層析央八 ^ 叫使用具^皮安=例如tWUvW版 女i。榀測之陰離子交換層析直 4 19 1344368
. 接測定血漿中聚葡萄糖代謝物，/ arMaiogr B 1 997 ; 693 : 353-7。三酸甘油酯與蛋白值分析以Boehri nger Mannheim/Hitachi 911化學分析儀來執行。細胞激素測量 係使用 ELISA 套組（R&D Systems, Minneapolis, MN)來 完成® 熱原的測量 艾考糊精溶液中内毒素濃度藉由固定點顯色LAL test 來測定。參見例如，Weary M，Dubczak J，Wiggins J.等 • 人：對大量非腸道輸液確認LAL顯色基質熱原試驗，in:
Watson SW，Levin J，Novitsky TJ，eds。以鱟變形細胞 溶菌液試驗檢測細菌内毒素’ New York: Alan R. Liss， 1987:307-22。根據歐洲藥典提供的指導方針來執行兔子 熱原試驗，European Pharmacopoeia, Pyrogens，4th e*d. Strasbourg, "France: Council of Europe，2002:1 31 二2。 使用活體外熱原試驗來定量非内毒素熱原，其係測量新鮮 分離的周邊血液單核細胞（PBMC)暴露於測試物質後的Il-6 參反應。參見例如 Dinarel lo CA，0, Conner JV，LoPreste G : 用於檢測由重組大腸桿菌生產的生長賀爾蒙中之熱原物質 之尺辕白缸瘃熱原试驗，J c!in Hobio! 1984;20:323-9 ;和 Poole S，Thorpe R，Meager A.等人： 藉由細胞激素釋放來檢測熱原，1 ; 1 (g577): 130 ° 肽聚醣的測量 肽聚酶（PG )定量是以蠶幼蟲血漿測試（SLP)來執行 20 1344368 性腹膜炎之間的關連性。為了累積足夠的申訴頻率以有效 地呈現每一百萬的申訴案（CPM )，將數據分類成對數尺 度之肽聚醣水平，即 4、>7· 4-15、>15-30、>30-60 與 ng/mL。針對每個肽聚醣濃度範圍計算總申訴與總單位銷 4 售量。CPM單位銷售量被計算為總申訴除以所總銷售單位 乘上一百萬。負二元回歸被使用來評估CPM與肽聚醣水平 間的關聯。統計解析以SAS程序GENMOD (SAS Institute, Cary，NC，USA)來執行。 • 臨床個案 根據得自於 BAXTER HEALTHCARE CORPORATION'S 2000 年全球藥物監視系統的記錄，無菌性腹膜炎的頻率〔（申 訴的數量+治療的病患數）X 1 00〕為〇. 〇95%。此被報導 的個案於2001年穩定增長，至2002年三月達頻率高岭 1 · 04%。病患外在上很少發燒或中毒；不正常的疼痛為自 輕微至無；透析液係混濁的且細胞狀，具有在3 〇 〇至 3500/mm3間變化之透析液細胞計數（多變比例的嗜中性 • 白血球、淋巴球與巨噬細胞，但無嗜伊紅性白血球）。不 同於細菌性腹膜炎，小溶質的超過濾或腹膜穿透性未有改 變。血液與透析液培養總是陰性。抗生素隨當地的醫師不 定地施用。所有臨床的徵兆在停止艾考糊精後解除。在有 些個案中’艾考糊精被重新使用，而無菌性腹膜炎再復發。 BAXTER HEALTHCARE CORPORATION 於 2002 年五月發起自發 性全球回收數百批次的艾考糊精。 又考糊精的化學性與物理性研究 23 ，/㈣的艾考糊精批次進行了廣泛的化學性與物理性 ，九。這些分析並未顯示與無菌性腹膜炎有關的批次在〜 考糊精分子量分佈、葡萄糖皆鍵的分支比例或微量揮發= 與半揮發性有機不純物上，和那些與不良臨床事件無 批次，有任何不同處。含艾考糊精透析液之被申訴批次的 所有洛液成分皆在產物規格内且符合現行藥典標準。 透析流出液分析 >取自無菌性腹膜炎病患的透析流出液中IL_6濃度被 I觀祭到相較於控制組流出液（分別為〉5〇〇〇與59卯/此） 有顯著的升南。申訴樣品相較於控制組蛋白濃度的增高被 注意到（分別為236 mg/dL與125 mg/dL)。艾考糊精和 它的代謝物（具有聚合程度從2 i 7的葡萄糖聚合物）在 申訴與控制樣品之間則無差異。這些4果顯示不論是艾考 糊如或匕的代謝物皆為無菌性腹膜炎之可能的成因。 艾考糊精的熱原分析 已發現與無菌性腹膜炎有關的所有艾考糊精樣品中内 _毒素的水平，當m式驗測定係落在產物極限之内（< 〇·25 EU/mL)。在兔子熱原試驗中，無論申訴或非申訴艾 考糊精批次皆未有溫度的增加，然而，在體外pBMC分析 中，被申訴的含艾考糊精透析液批次和用來製造被申訴批 次腹膜透析液的艾考糊精原料兩者均觀察到中IL_6反應 的增加，如下表1之說明： 24 1344368 表1 在PBMC分析中，申訴與無申訴批次的艾考糊精 之IL-6反應。在此分析中，iL_6反應大於5〇〇 pg/mL被 竺ί3是陽性熱原反應。 測試樣品 提供者023 提供者022 提供者011 Pg/mL Pg/mL Pg/mL 控制組培養基a 45 24 50 正控制組·1 12, 000 10,000 10, 000 負控制組C 130 92 150 艾考糊精（非申訴） 330 350 110 艾考糊精（申訴） 5,100 7, 000 970 艾考糊精（申訴） 4,200 4,200 700 艾考糊精原料（申訴） 9,300 780 1,600 艾考糊精原料（非申訴） 91 100 130 _ a含補充成分的Eagle最低必需培養基，bBaxter實驗 產品’ c含有葡萄糖的標準腹膜透析液。 申#樣品中引發IL-6的物質不受多黏根菌素b存在 的影響’因此暗示它並非LPS ^參見例如，p0〇i EJ, Johaar G’ James S.等人：使用活體外全血培養分析於人類白蛋 '谷液中區分内毒素與非内毒素熱原’ / /顯w/joassay 1999;20:79-89。在使用30 kD分子量截取濾器的過濾試 驗中’在殘留物中發現於PBMC分析產生發炎反應的污染 物’暗示此物質的分子量大於30 kD，即大於艾考糊精。LPS 的陰性分析，但陽性PBMC IL-6反應顯示無菌性腹膜炎的 可能成因是非内毒素，用來製造最終腹膜透析液之艾考糊 精原料中的熱原污染物。 25 1344368 - 肽聚餹和微生物分析 ， 數百批回收的艾考糊精之分析顯示41 %的批次被狀聚 醜污染’其乃藉由SLP分析所檢測。肽聚酿濃度範圍自測 定極限7· 4 ng/mL至303 ng/mL。由於從麥芽糊精製造艾 考糊精需要加熱與酸化，因此進行對營養苛求生物的微生 物研究。已發現艾考糊精的初期步驟受到嗜熱、嗜酸 '革 蘭氏 1% 性生物 ’ 的污染。
Alicyclobacillus是肽聚醣污染的來源《將加熱與減菌過 _ 遽步驟施用於接近終產物會消除細菌’但無法消除肽聚酿 污染物。已發現艾考糊精中之肽聚醣水平和PBMC分析（所 觀察到的IL-6反應間之正相關（見圖1)。在提供者之間所 發現到㉟IL-6反應之實質的變化性，暗示對肽聚醣之敏 感度範圍。 動物試驗 研究於大鼠中腹膜内部施予肽聚醣的影響以建立 NOEL。這可用來建立艾考糊精製造的管制規格。全蛋白、 參白血球與嗜中性白血球在以艾考糊精+肽聚醣處理的大鼠 腹膜液中，相較於接受不含肽聚醣之艾考糊精的控制組大 鼠有升高。嗜中性白血球於腹膜液體中的滲透顯示n〇el 在100 ng/mL之劑量依賴性的增加（見圖2)。兩發炎細 胞激素均顯示劑量依賴性的增加，TNF_a之n〇el值在^ 〇 ng/mL (見圖3)而il-6則在100ng/mL (見圖4)。肽聚 醣之取低NOEL為對TNF-α反應，其係10 ng/mL。 肽聚醣和無菌性腹膜炎間之關連性 26 1344368 已發現艾考糊精中的肽聚醣濃度與CPM之間為正相 關，如下表2之說明： 表2銷售單位之每百萬申訴（CPM)與艾考糊精溶液中 肽聚醣濃度之g的關連性 肽聚醜（ng/mL) 總銷售單位量 總申訴量 每銷售單元CPMa ^.4 2906643 53 18.2 〉7. 4 — 15 835539 10 12.0 >15 - 30 349503 10 28.6 >30-60 231330 8 34.6 大於等於60 415099 105 253.0 ~~ 每銷售單位之每百萬申訴（CPM)被計算為總申訴量除 以總銷售單位量乘上一百萬。 當肽聚醣水平低於檢測極限7 4 ng/mL時，cpM基線 是18.2。相對而言，當肽聚醣水平等於或大於6〇叹/此， CPM是252, 。CPM與肽聚醣之間的關係有高度顯荖性 (p<0.0001 )。 改正動作後無菌性腹膜炎的發生 於 2002 年五月，BAXTER HEALTHCARE CORPORATION 回 收破濃度大於1 0 ng/mL之肽聚醣污染的所有批次的艾考 糊精’以及所有㈣㈣未分㈣㈣的H此外將 肽聚醣低於分析之檢測極限（小力7‘ 4 ng/mL )之内部管 制規格實施於產品的釋出。例行性的，實施—連串對狀聚 δ!與嗜熱細菌的監測。在所有最近製造的批次中，肽聚聽 濃度已低於SLP測試的檢測極限，且藉由ρΒΜ(：分析缺乏 IL-6誘導。 27 1344368 圖5顯示無菌性腹膜炎從2001年九月至2003年九月 的月發生率。改正動作的實施後，申訴的頻率已由2〇〇2 年三月的高峰1.04%降至2003年一月的0.013%。在這段 期間’使用商業可得的腹膜透析液，已知為得自於Baxter HEALTHCARE CORPORATION 的 EXTRANEAL，的病患數维持在 約7, 000。這些結果暗示改正動作有效地預防導因於含艾 考糊精透析液之肽聚醣污染物之無菌性腹膜炎的過量申 訴。
如前所讨論，本發明係關於運用腹膜透析液中肽聚醣 之檢測的方法及組成物。其允許測試細菌片段，因為肽聚 醣為革蘭氏陽性生物主要的細胞壁成分。就這一點而言， 狀聚醣測定可有效士用來預防使用腹膜透析液如含有葡萄 糖4 σ物，包括艾考糊精與其類似物之腹膜透析液的病串、 之腹膜炎。 〜 應被理解的是，該組成物、腹膜透析液及其製造和使 用方法可以根據本發明的具體實例以任何適當的方式被提 =在-個具體實例中，本發明提供生物負荷量測試，如 “ ^ ί種樂典中描述的標準程序對嗜酸嗜熱性生物之生 、何量測試。此種測試可用作為 檢測肽聚酿枣、、日4丨明稽田 “忒.··田菌片段之進—步的測試標準。 法。該方：。具體貫例中’本發明提供製造腹膜透析液的方 該此方可包括任何合適數目和形式的處理階段。例如， 合物，其中括提供1^糖聚合物；將試劑添加到葡萄糖聚 -該試劑能與肽聚骑反應、；測定肽㈣的量；及 28 1^44368 -m & its @葡萄糖聚合物中肽聚酿係以足夠低的水平存 在貝Η吏用β亥葡萄糖聚合物製作腹膜透析液。若狀聚膽或 ^ 匕拎千，如約1〇 ng/mL或更少，該葡萄糖 -聚合物可被進一步處理以移除肽聚醣或其類似物以達到同 樣足夠低的水平。該葡萄糖聚合物可進一步以任何合適的 方式處理。在一個具體實例中，葡萄糖聚合物可被以任何 合適數目和形式的分離裝置處理，如親合裝置和/或其類 似物。 • 在一個具體實例中’本發明提供組成物，如葡萄糖聚 合物組成物’其可使用來製備腹膜透析液。可使用多種差 異與形式的組成物及含有該組成物的溶液。舉例來說，組 成物與溶液的形式可相同可被發現於美國專利號 4, 761，237，標題為「含有碳水化合物聚合物之腹膜透析 液」；美國專利號4, 88ϋ, 789，標題為「腹膜透析及用於 其中之組成物」；美國專利號6, 077, 836，標題為「腹膜 透析及用於其中之組成物」；與美國專利號6, 248, 726 Β1，
# 標題為「使用葡萄糖聚合物溶液之腹膜透析的方法」，其 揭露内容全文以引用方式納入本文中。另一個組成物及含 其之溶液的實例以見於2002年12月20日申請之美國專 利申請號10/327,264，標題為含有艾考糊精的生物相容性 透析溶液；及1 998年12月4曰申請之美國專利申請號 09/206, 063，標題為含有修飾後的艾考糊精之腹膜透析， 其揭露内容全文以引用方式納入本文中。在一個具體實例 中，腹膜透析液可包括 BAXTER HEALTHCARE CORPORATION 29 I344368 . 的EXTRANEAL或其適當的修飾物。 在一個具體實例中’本發明包括提供腹膜透析的方 法，如連續可活動性腹膜透析和全自動腹膜透析。於連續 可活動性腹膜透析中，病患於一天之間執行多次包括排 出、注入、和留置循環。例如，每天約4次。每次處理德 環，其包括排出、注入、和留置’耗費約四個小時。 全自動腹膜透析近似於連續可活動性腹膜透析之處在 於透析處理包括排出、注入、和留置循環。然而，一部透 % 析機自動執行三或更多次的腹膜透析循環處理，典型地在 病患睡覺時隔夜進行。 全自動腹膜透析，一個自動透析機不固定地（fluidly) 連結至植入導管或其類似物。該自動透析機亦不固定地連 結至新鮮透析液的來源或袋子’以及液體排出處。該透析 機自腹膜腔抽吸用過的透析液，通過導管來排出。之後透 析機自來源抽吸新鮮透析液，通過導管進入病患的腹膜 月工。玄自動化機器允許透析液留置於腹膜腔中，以便進行 鲁廢棄物、有毒物和過多水分從病患血流到透析液的轉移。 電腦控制該自動透析貞，使得當病患連結至透析機器時， 透析處理會自動地發生，舉例來說，當病患在睡覺時。就 ^ 2而s，透析系統自動地且連續地將液體抽吸到入腹 膜腔，允許留置、將液體自腹膜腔抽出’並重複此程序。 —.在處理期間將會發生數次排出、注入和留置循環。 同樣也最、，冬體積「最後注入」典型地被使用於全自動透 析處理束時’其係留置在病患的腹膜腔内-天，當病患 30 1344368 -當天與透析機分離時。全自動腹膜透析讓病患一天之中無 而手動執行排出、留置與注入步驟。在一個具體實例中， 全自動腹膜透析可藉由使用一個混合裝置實施，如baxter HEALTHCARE CORPORATION 的 ADMIX HOMECHOICE 或其適當 的修飾物。 在一個具體貫例中，本發明提供一種試驗以測定腹膜 透析液（如以艾考糊精為基礎的溶液）是否包含有肽聚醣， 其超過了足以造成使用相同物之病患有腹膜炎的水平。本 •發明提供一種測定的方案，其使用一種試劑，此試劑為了 此目的，係衍生自蠶幼蟲血漿。應被理解的是，可在腹膜 透析液使用前的任何適合的階段實施該檢測程序。 例如，可將該試劑添加到呈原料形式之葡萄糖聚合物 組成物（如艾考糊精組成物），以測定肽聚醣的存在。若 狀聚醣的水平是在足夠低的水平，則該組成物可被使用來 製備腹膜透析液。在另一個具體實例中，可將此試劑添加 到腹膜透析液，例如在滅菌程序之後於終產物的形式β舉 鲁例來說，該試劑可被添加到腹膜透析液，其被裝乘於任何 &適的，谷液袋，如單間格（si ngl e_chambere(j)的溶液袋戍 多間格的溶液袋。一個多間格溶液袋或容器的實例被提出 於美國專利號5, 431，496，其揭露内容全文係以引用方式 納入本文中。 如本文所描述，所有專利申請案與出版品，包括專利 公開案’其全文係以引用方式納入本文中。 應了解的是，描述於本文的目前較佳的具體實例之各 3】 1344368 此寻改變 ’且不限縮 括於所附加 ㈣變與修飾對熟㈣項技術者是顯而易見的 與修飾可在；^脫離本發明的精神與範圍下完成 其預期的優點。因此意欲將此等改變與修飾涵 的申請專利範圍中。 【圖式簡單說明】 聚 單 數 圖1 說明PBMC分析中n β e Λ > 刀竹甲IL-6反應與艾考糊精中取 醣濃度的關聯。IL-6反雁在户从电& l 久應係在徤康自願者的新鮮分離纪 核細胞中測量。各符號盘始& 付現興線條代表得自於單一提供者於
據。 圖2 °兒明肽聚膽對大鼠的腹膜液中嗜中性白血球浸 潤的影響。腹膜液係在單次注射（35 mL/kg)含肽聚醣艾考 糊精後六小時被收集。 :圖3說明肽聚醣對大鼠腹膜液中TNF_a的影響。 圖4 s兒明肽聚醣對大鼠腹膜液中丨L_6的影響。 圖5說明使用艾考糊精的無菌性腹膜炎被報導的頻 率（0/〇)。 【主要元件符號說明】 (無） 32
Claims (1)
1344368 、申請專利範圍： l一種製造透析液的方法 提供葡萄糖聚合物； 100年4月^日修正替換] 正替叫 該方法包括：> 對該葡萄糖聚合物進行經修改的生物負荷量測試以偵 以针生自蠢幼蟲血漿的試劑測試該葡萄糖聚合物，其 中忒s式劑能與在該葡萄糖聚合物中的任何肽聚醣反應，以 測定肽聚醣的濃度；及 若測定出肽聚醣的濃度是約1〇 ng/ml或更低，則使用 s玄葡萄糖聚合物製備透析液。 2. 如申4專利範圍第i項的方法，其包含以衍生自蠶幼 蟲血毁的試劑測試該透析液，其中該試劑能與在該透析液 中勺任何肽聚醣反應’以測定是否在該透析液中肽聚醣的 濃度低於約1 〇 ng/mi或更低。 3. 如申5f專利範圍第〖項的方法，其中使用該試劑的反 應起動絲胺酸蛋白酶級聯。 4. 如申凊專利範圍第i項的方法，其中該肽聚醣的濃度 係以比色量度來測定。 1項的方法’其中該葡萄糖聚合物 杂測試葡萄糖聚合物的方法，該方 5.如申請專利範圍第 包含艾考糊精。 6·一種針對肽聚醣污 法包括： 提供葡萄糖聚合物； 生物負荷量測試以4貞 對該葡萄糖聚合物進行經修改的 33 1 ^,44368 100年4月
ufc普捵買- _________ 外修正脊系 剛d/ze_yc7/〇6aCz7/w ，其為肽聚醣之來源；並 以衍生自蠶幼蟲血漿的試劑測試該葡萄糖聚合物，其 中。玄β式劑旎與在該葡萄糖聚合物中的任何肽聚醣反應，以 測疋在該葡萄糖聚合物中肽聚醣的濃度。 7 ·如申吻專利範圍第6項的方法，其包含製備包含該葡 萄糖聚合物的透析液並以衍生自蠶幼蟲血漿的試劑測試該 透析液，其中該試劑能與在該透析液中的任何肽聚醣反 應，从测定是否在該透析液中肽聚醣的濃度低於 d 或更低。 、 8,如申請專利範圍第"的方法，其中使用該試劑的反 〜起動絲胺酸蛋白酶級聯。 :如：請專利範圍第6項的方法，其中該絲胺酸蛋白酶 y匕括刖酚（prophenol)氧化酶級聯。 1 〇,如申請專利範圍第6瑁的古、土 甘+ 物句人 固乐0項的方法，其中該葡萄糖聚合 初包含艾考糊精。
圖式： 如次頁 34
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