TWI332400B - Preformulation for the tableting of natural mixtures of conjugated estrogens - Google Patents

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硯月應敘明.發明所屬之技術領域'先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 本發明係關於一種形式為一、結合型馬雌激素天然混合物乏製 藥用預處方藥，尤其是從懷胎雌馬尿液中提取之結合型雌激素混 合物足乾燥萃取物。根據此方式，乾燥萃取物被提供為該等結合 里雌激素天然混合物適用於製成固體蓋偷氏製劑(galeniseh)形 式，例如製成錠劑之預處方藥之形式。本發明亦關於一種用以製 成該等形式為一乾燥萃取物之預處方藥之方法。 雌激素在醫學上被當作荷爾蒙替代療法使用〇雌激素之混合 物尤其被使用作為治療及預防於自然或人工停經之後出現於婦女 身上之更年期病痛《於此，結合型馬雌激素之天然混合物，如同 於其存在於懷胎雌馬之尿液中，被證明特別有效而且相容性良好。 在懷胎雌馬尿液中之溶解固體物質含量（=懷胎雌馬之尿 液，在下文中縮寫成PMU)，在自然方式下可以波動於很廣之範圍 内，而且一般介於每公升40至90公克乾燥物質之範圍内。除了 尿素及其他一般尿液内含物質以外，在懷胎雌馬尿液所含固體物 質中含有酚類物質組成成份’例如甲酚(Kres〇le)及習知之二氫氧基 -3,4_ 一 [(3-氫氧基苯基）甲基]-2(3 氫)-p夫喃酮(Dihydro-3,4-bis [(3-hydroxyphenyl)methyl]-2(3H)-furanon)作為 HPMF。在 PMU 中 所含有之雌激素天然混合物相當大之程度係以結合型形式，例如 以硫酸半酯-鈉鹽（SchwefelsSurehalbester-Natriumsalz)形式存在(在 下文中縮寫成硫酸鹽）。結合型雌激素(=conjugated estrogen，在下 文中縮寫成CE)之含量可以用雌激素硫酸鹽來計算，並且可以占 到乾燥物質0.3至1個重量百分比。 藉由分離去除掉不必要之附帶物質，如尿素以及特別是甲紛 及HPMF，而從PMU中提取得到常見之萃取物，其含有源自懷胎 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 6 1332400 雌馬尿液(PMU)中溶解形《之結合型雌激素(溶液萃取物）。於此， 提取認結合型雌激素(CE)天然混合物較新之方法係藉由從懷胎雄 馬尿液中，於例如逆相-矽膠上(W0 98/08525)或於半極性，尤其是 於非離子半極性之聚合吸附樹脂上(w〇 9議526)固相萃取該妹 合型雄激素混合物。以該等方法便可以有效率且有效果之方式^ PMU中分離去除掉不必要之附帶物質，而且可以提取到品質良好 之CE水溶液萃取物。然而’溶液萃取物中CE之濃度受到一定程 度無可避免之上下波動’因制以提取CE之聽起始原料脱^^ 本身由於來源、存放、運送以及或許前處理等因素而造成自然品 質呈現上下波動》 、當從含有CE之缝萃取物中製備結合型鱗激素天然混合 物义藥_ ’必須要紐做顺劑之品質和劑量強度都要相同。 在作為製備賴使用之隸萃取物中結合㈣雌激素含量出現愈 起始原料產率及品f相關之自然上下波動，因此必須要以適當之 ^法來加以平衡，以提供—項品質敎之材料，做為蓋儉氏製劑 更進一步之處理以及明確之規格。 因此急迫需要適當改善之方法，儘量以不傷害產物之方式， 理PMU而取得含有CE之水溶液萃取物轉變成一固體蓋 二劑《預處万藥’其含有主成分_和濃度明確，以及分佈 均勻〈結合型馬雜素天然混合物，而且可以 製^料(“乾燥萃取物”)料依簡單方式，使用於錢蓋狀製劑 3 =製作成固體劑型，例如製成錠劑或是直接製成錠劑。 •^共‘、、激素天然混合物因此必須要以—形式存在，其確保該 :::::即於，合物中所含有之結合型雄激素之安定性，而 使將m相蒙能夠被加工製成_蓋狀製劑之形式， 0續次頁 (發明說明頁不敷時，請註記並咖續頁) 7 1332400

‘有CE固體劑型藥劑，例如經由打 ，於此該以起始原料形式提供作為 本發明之任務因此在於， (乾燥萃取物)作為蓋倫式製備含有ce 錠或是直接打錠，之起始原科，於 二式㈣《原料含有從懷胎雌馬尿液中提取得到之結合型馬雖 激素天然混合物’其為_明確且分#均勻之主成分，而且在製 藥用載體物質上具有明確且標準化之主成分含量。 於此令人驚tf地發朗’經賴化處理pMu *取得*有天狹 結合型馬賴素(CE)齡物之水驗萃取物，可以簡單ς以从 分万式用分偶勻且有明確標準化濃度之方式塗抹於在旋滿流動 層(Wirbelschich钟流動之固體製藥用載體物質上，於此形成塗棟 上主成分之雜明確之粒子，而且該主成分，亦即是結合型馬雄 激素天然混合物’非常安定地被結合存在於固體形狀之中。該製 藥用之預處方藥能夠以固體且流動順暢之粉末狀及/或雖狀之高. 品質乾燥萃取卿式之祕依照蓋儉氏製劑之方式，尤其是製成 錠劑或直接製成錠劑，繼續被製造成固體之藥劑。 因此本發明係關於-種製藥用預處方藥，其形式為—固體且 流動順暢用以製成錠劑之乾燥萃取物，其特徵為 a) 天然結合型馬雌激素混合物之一種以每份量載體材料定 義’（依主要荷爾蒙成分)標準化之主成分含量，於此 b) 〃亥主成分含X係藉由從水溶液噴麗至粉末狀及/或顆粒 狀由微結晶纖維素該組或一由微結晶纖維素及乳糖混合 物之製藥用載體物質表面上並加以乾燥而完成塗抹。 結合型馬雌激素係為雌激素各種不同結合形式之混合物，其 於懷胎雖馬尿液中取得。而主要之兩種成分為雌明硫酸鈞 續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 1332400 (Natriumestronsulfat)及馬晞雌鲷硫酸納(Natriumequilinsulfat)。第 三種重要之成分為17-α-二氫馬烯雌嗣硫酸鹽 (17-cx-Dihydroequilinsulfat)。除此之外具有重要性者還有π-a-雌 二酵硫酸鈉(Natrium-17-a-Estradiolsulfat)以及 17-β-二氫馬烯雌酮 硫酸鋼(Natrium-17-P-Dihydroequilinsulfat)。結合型雌激素(CE)通 常含有52.5至61.5個重量百分比之雌酮硫酸鈉，22.5至30.5個重 量百分比之馬缔雌酮硫酸鈉，13.5至19.5個重量百分比之π-α-二氫馬缔雌嗣硫酸納(Natrium-17-a-Dihydroequilinsulfat) ; 2.5 至 9.5個重量百分比之π-a-雌二醇硫酸鈉以及0.5至4個重量百分比 之17-β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉。雌酮硫酸鈉和馬埽雌酮硫酸鈉之總 含量通常在79.5至88個重量百分比之範圍内。而非結合型雌激素 如雌酮、馬烯雌酮以及17-α-二氫馬缔雌酮之總含量通常不超過i 3 個重量百分比。前面之百分比數字是指所謂之標記含有量(Labeled

Content)，此含量能夠根據歐洲藥典2001或按照USP(美國藥典) 經由氣體層析圖’在與參考解析圖比較之下被求出並計算出來。 於天然結合型馬雄激素混合物中所含有荷爾蒙之主成分含量 通#皆以主要荷爾蒙成分加以標準化，於此通常是針對主要三種 荷爾蒙成分雌酮、馬烯雌酮以及17_心二氫馬烯雌酮之總含量，但 是有時候也會針對該三種荷爾蒙成分加上17_α_雌二醇以及17卜 二氫馬埽雌酮之總含量(每種為結合型或是非結合型荷爾蒙）。 在本發明數種適當之作法中，本製藥用之預處方藥之特徵 為，該主成分含量，其計算方式為含有得自懷胎雌馬尿液天然結 合型馬雌激素混合物乾燥物質(τ$)之萃取物(總荷爾蒙含量包含非 結合型雌激素以及其他固體物質在内）占該預處方藥中製藥用載體 物質之含量，介於每公克載體物質〇 25至〇 7〇 g之ts範圍内， 0續次頁

(發明說明頁不敷使用時，請註記並 9 1332400 特別是介於每公克載體物質0.28至0.64 g之TS範圍内。 倘若製藥用預處方藥之主成分含量(總荷爾蒙含量包含非結 合型雌激素在内）以依據預處方藥雌激素中製藥用載體物質份量之 天然馬結合型雌激素(CE)混合物計算時，則該主成分含量介於每 公克載體物質為35至1〇〇 mgcE之範圍内，特別是介於每公克載 體物資為43至90 mg CE之範圍内。 、 在將經由水溶液噴灑含有CE-主成分至粉末狀及/或顆粒狀微 結晶纖維素之製藥用載體物質或一為該等微結晶纖維素至少其中 足一與乳糖組成之混合物乾燥過後，所得到之製藥用預處方藥可 # 以由1¾備上決定而還含有少量之餘留濕度。通常該餘留濕度介於 所應用乾燥技術方法常見最大值之範圍内。所以在製藥用預處方 藥中之餘留濕度尤其最大值大約為3 0個重量百分比，特別是最大 值大約為1·〇個重量百分比，以整個預處方藥當作1〇〇個重量百分 比為依據（由以乾燥物質計算所得主成分含量、製藥用載體物質以 及考慮餘留濕度部份之總和）。 倘若根據本發明製藥用預處方藥之主成分含量以總荷爾蒙含 量(所有結合型與非結合型荷爾蒙之總和)計算時，則該主成分含量 介於每公克製藥用載體物質大約為35至100 mg2範圍内，特別 % 是介於每公克製藥用載體物質大約為43至9〇mg之範圍内。 根據本發明製藥用預處方藥之適當規格形式具有之特徵為， 在主成分含量中含有下列份量之結合型雌激素(每一種皆為硫酸酯 之納鹽）尤其疋結合型之主要荷爾蒙· 52.5至61.5 %之雄嗣、22 5 至30.5%之馬烯雌酮、13.5至19.5%之17_α_二氫馬婦雌酮、2 5 . 至9·5%之雌二醇、〇.5至4.〇%之1：7·ρ_二氫馬埽雌網。 接下來在根據本發明製藥用預處方藥另外有利之作法中，預 ]續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 10 1332400 處方藥中非結合型荷爾蒙之份量總和介於每公克製藥用載體物質 之最大值大約為2至3 mg之範圍内。特別是以總荷爾蒙含量(所 有結合型與非結合型荷爾蒙之總和)為根據之預處方藥主成分含量 中非結合型荷爾蒙之份量低於5個重量百分比。端視使用作為製 備根據本發明製藥用預處方藥之含荷爾蒙水溶液萃取物被純化處 理之方式而定，該以總荷爾蒙含量為依據之非結合型荷爾蒙份量 也會明顯地低於此值’例如低於2個重量百分比。 結果令人驚訝地發現到，藉由將一提取自pMU之CE_溶液萃 取物透過旋渦流動層技術噴灑至特定之製藥用載體物質，如微結 晶纖維素或該微結晶纖維素與乳糖組成之混合物之表面上，該等 結合型荷爾蒙便可以被均句地塗抹在該等載體物質之上，而且由 此方式所獲得之固體且流動順暢之乾燥萃取物有利於適用在製備 固體蓋倫氏藥卿式，諸如難卜尤其是形式為乾燥萃取物之根 據本發明製藥用預處方藥能夠均勻地分佈在—錠劑之中， =質·錠劑(Matdx-TaMetten)之中，並且被壓製成錠劑，於此可 f到所要求之赫.顧_。於此也令 由 載體物質-混合物之水溶性來選擇製藥用載體^ = Ϊ 】二广被祕在基質___存有結合型 f f；此’尤其是製藥用载體物質或载體物質混合物3 = f 成，例如微結晶纖維顿乳糖之_及 種類和組 孔隙度及_佈皆會對於根據本二 用預處万樂之可被擠壓性品質及因此對於以 製藥 備而成之基質_錠齡結合_爾蒙 ^處方藥製 定劑 ，除了前面提到過根據本發明所之影 產或載體物質_混合物以外，少數其他常、，〗 I藥用載體物 、 <暮·錠-辅助劑或安袞 ω續次頁（發明說明頁不麵時，_踫_續頁） 1332400 可以少量方式存在於根據本發明之製藥用預處方藥中，由此可以 進一步影響到該等荷爾蒙之溶離模式圖以及其在該製藥用預處方 藥或是由此製造出之固體藥劑如錠劑，尤其是基質_錠劑中之安定 性。is等製錠-辅助劑例如有充填劑、崩散劑、分解促進或加速劑、 乾式黏合劑、乾燥劑或是吸附劑、滑動劑(例如流動調整劑、潤滑 劑或脫模劑）。該等被例舉之製錠_辅助劑，甚或其他為專家所熟悉 並且通常在錠劑製造中所使用之辅助劑可以最大限度以如此之用

量混入根據本發明之預處方藥中’以其量該等辅助劑亦應該存在 於基質-錠劑成品中。

將根據本發明之預處方藥成功使用在製備結合型雌激素天然 混合物之固體蓋倫氏製劑形式，尤其例如是錠劑或特別是基質_錠 劑，乃為在邁向製備本質上為固體之蓋倫氏製劑形式作為給予病 人治療上或是預防上藥物上一個重要之步伐’而且除了其他因素 以外也基於根據本發明所選擇之粉末狀及/或顆粒狀之製藥用載體 物質’亦即特別是屬微結晶纖維素該組之製藥用載體物質以及隨 意選擇使用或不使用微結晶纖維素混合之乳糖。倘若於根據本發 明製藥用預處方藥中之製藥用載體物質為微結晶纖維素時，則該 纖維素可以為單獨一種類型之微結晶纖維素甚或也可以為數種不 同類型微結晶纖維素之混合物。本發明之另外一種形式為含有數 種微結晶纖維素與乳糖之混合物，其每一種皆以粉末狀及/或顆粒 狀之形式存在。在根據本發明預處方藥之另外一種形式中，於其 中由一微結晶纖維素與乳糖組成之數種混合物以載體物質形式存 在，其混合比例可以在寬廣範圍内做變動，於此必須適當注意到 微結晶纖維素之含量應該不低於6〇個重量百分比，特別是不低於 80個重量百分比’而且乳糖之含量不超過4〇個重量百分比，特別 續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 12 1332400 是不超過20個重量百分比。m義素無糖之適#混合比例 為田极結印纖維素與乳糖之重量比例介於8 : 2至6 : 4之範圍 内未特別疋介於7.5 2.5至6.5 : 3.5之朗内時。在根據本發明 預處方藥之-項範例性作法中，微結晶纖維素與乳糖之混合比例 大約為重量比例7 : 3。 微結晶纖維素能夠取得者為商業上不同應用規格之製藥用基 礎物質，例如以Avicel® (例如德國漢堡，Lehmann & v〇ss & c〇 數為1.55 ; pH(均散液)5.5至 7·0 ;平均顆粒大小於 型號 ΡΗ 101 PH 102 ΡΗ 102 SCG PH 103 50 μιη 100 μιη 130 μιη 50 μπι ； 以及粒徑大小分佈為： 型號 PH 101 PH 102 ΡΗ 102 SCG PH 103 250 μιη <1% <8% <8% <1% 150 μιη >23% 75 μιη <30% .>45% >63% <30% 另外一種， 可根據本發明所使用’於商業上可取得之製藥用 微結晶纖維素係以商品名稱Vivapur®，例如以Vivapur® 1 〇 1型或 是 Vivapur® 12 型被販售（例如由德國 Roseilberg，j. Rettenmaier & Sdhne GmbH + Co.公司）。Vivapur® 101通常具備有例如下列一般 之規格··乾燥損失最大為6個重量百分比；聚合程度(強度）<350 ; 注入密度(Schtittdichte)為 0.26 至 0.32 g/ml ;粒徑分佈：d10 : <30 a 司）’尤其是以 Avicel®-PH 101 型、pH i〇2 型、PH 102 SCG 型 或疋PH 1〇3型。在商業上能以Avicel®jp^之製藥用微結晶纖維 素通常具備有例如下列-般之規格：水含量在5個重量百分比以 下(PH103型：在3個重量百分比以下）；灰份在1〇以下；計算指 」續次頁（發明說明頁不敷麵時’請註記並使用顧) 13 1332400 μπι ’ d5。： 40至70μιη，‘ ： >8〇μιη ;篩網分析（留在氣壓柱篩網 (Luftstrahlsieb)上之殘留物）：>25〇 μιη者最多丨個重量百分比， >75μπι者最多30個重量百分比，>32μιη者至少為5〇個重量百 分比，PH 5.0至7.〇 ;硫酸灰份最多〇.〇5個重量百分比。Vivapur® 12通常則具備有例如下列—般之規格：乾燥損失最大為 6個重量 百刀比，注入笾度大約為g/mi ;搗固體積(stampfv〇iumen)大 約為1.9ml/g，平均顆粒大小為16〇μιη;粒徑分佈：山<3(^m， 屯〇 . 40至70μιη，d% : >8〇μιη ;篩網分析（留在氣壓柱篩網上之 殘留物）：400 μιη者最多丨個重量百分比，16〇μιη者最多5〇個重 量百分比’ 50 μπι者至少為7〇個重量百分比。 乳糖同樣亦為商業上可以取得之製藥用之基礎物質，其為一 種白色，被過篩，結晶，無臭，微溶於水而實際上不溶於乙醇之 粉末，例如為Capsulac®(Meggle公司），尤其是Capsulac®60或是

Capsulac®200。於商業上能以Capsulac®6〇取得之製藥用乳糖通常 具備有下列之規格：與酸或是與鹼反應之物質最大為〇 4 ml 〇1 n 氫氧化鈉水溶液；比旋光度為54.4。至55.9。；水(DAB)為4.5至5.5 個重量百分比，乾燥損失最大為0.5個重量百分比；硫酸灰份最多 為0.1個重量百分比；高溫加熱殘留物最大為〇1個重量百分比； 粒徑分佈(振動過篩，25 g，1〇分鐘）：< 100 μιη者最多為1〇個重 量百分比，<630 μπι者至少為97個重量百分比。於商業上能以 CapSulac®200(EP D 8型)取得之製藥用乳糖通常具備有下列之規 格：與酸或是與鹼反應之物質最大為〇·19 ml 〇.1 η氫氧化鋼水溶 液；比旋光度為54·4° ;總水含量為5.39個重量百分比；乾燥損失 為0.17個重量百分比；硫酸灰份為〇.〇4個重量百分比；高溫加熱 殘留物最大為0·04個重量百分比；粒徑分佈（空氣輻射過筛，1〇g， S續次頁（發明說明頁不敷賴時，請註記並使用顧） 1332400 < 100 μιη者至少 2分鐘）：<32 μιη者為45至75個重量百分比 為90個重量百分比。 於適當之作法中，料根據本發明之賊方藥可以用其他參 。定出特徵，諸如粒徑分饰、中間或是平均粒徑、粒子孔隙度、 平均注入重量(注入密度)及/或注入體積。 適當根據本發明之製藥用預處方藥具備例如平均注入體積在 1.8至3.0 mi/g之範圍内。而該根據本發明之製藥用預處方藥之平 均注入重量(注入密度)為0.3至0.6 g/ml之範圍内，在另一方面， 該根據本發明之製藥用預處方藥具有之特徵為，該預處方藥具備 有經由以依照篩孔寬度通過篩網總數百分比之篩網分析所特徵化 之粒徑分佈為100個重量百分比之粒子於篩孔寬度為5〇〇μιη，至 少98個重量百分比之粒子於篩孔寬度為25〇 μπι，大約65至99 5 個重量百分比之粒子於篩孔寬度為160μιη，大約35至87個重量 百分比之粒子於篩孔寬度為125 μιη，以及低於23個重量百分比 之微細部份於篩孔寬度為63 μιη，每部分皆將過篩分割部份之總 和當作為100個重量百分比。在另一方面，該根據本發明之製藥 用預處方藥具有之特徵為，該預處方藥具備有經由以依照篩孔寬 度之篩網分析所特徵化之粒徑分佈為大約0.15至最大2個重量百 分比之粒子大於篩孔寬度為250 μιη，大約3至31個重量百分比 之粒子大於篩孔寬度為160 μιη，大約8至36個重量百分比之粒 子大於篩孔寬度為125 μιη，以及大約3至最大23個重量百分比 之微細部份粒子於篩孔寬度為63 μιη，每部分皆將過篩分割部份 之總和當作為100個重量百分比。該根據本發明之製藥用預處方 藥之中間（平均)粒徑大小皆適當地介於50至250 μιη之範圍内，特 別是介於75至150 μιη之範圍内。 □續次頁（發明說日頎不敷麵時，請註記並使用顧) 15 本發明亦關於一種用以製備前述根據本發明之結合型馬雌激 素天然此合物之乾燥萃取物之方法，尤其是從懷胎雌馬尿液所提 取之結合型雌激麵合物，於此藉由減科取物而提供結合型 雌激素天然混合物之製藥用預處方藥，其適用於製造固體蓋儉氏 製劑形式，例如製成義，並且在有需要時直接製成錠劑。本發 明用以I備根據本發卿式為_固體、a流動順暢之上4製成鍵 劑万式之祕萃取物之製藥㈣處方藥之核具有之特徵為，符 合製藥用預處方藥所需要之某—定量、所定義及(依據主要荷爾蒙_ 成分)所鮮化域分含量，之—種含有城結合S騎激素混合 物為王成分之水溶液喷灑在一種流動於旋渦流動層機 (W^belschichtgerat)内之粉末狀及/或顆粒狀之製藥用載體物質表 面上，其選自於微結晶纖維素或是由微結晶纖維素與乳糖組成之 混合物’並且將所得到含有主成分之粒子加以乾燥。 本方法中使用之微結晶纖維素型以及乳糖型在上文中已經在 關於根據本發明之製藥用預處方藥方面有所敘述。 根據本發明之方法可以使用含有CE，由任意一種來源2PMU 所提取到之水溶液萃取物以大範圍之CE_濃度變化，其能夠經由 上述在目如技術水準針對PMU所敘述之純化處理方法製得，尤其 疋由敘述於W0 98/08526中或是類似之方法在使用半極性，特別 是非離子半極性吸附樹脂製得。端視CE濃度以及可能存在於該萃 取物中附帶物質濃度而定，該等水性萃取物可以藉由進一步去除 溶劑而更加被濃縮或是可以藉由加入更多水或是可與水互溶之有 機溶劑，例如低碳數直鏈醇類被調整至根據本發明方法中使用上 所需要之主成分濃度。 在根據本發明方法之另一設計中，含有所使用主成分之水溶 13續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1332400 液因此除了水以外還可以含有其他可與水互溶之有機溶劑特别 是還可以與—種或數種低碳數直鏈醇類為補充性之溶劑。所適用 之=碳數直鏈醇類尤其為該等帶有1至4個碳原子之醇類，例如 甲醇乙醇、異丙醇或是正丁醇(n-Butanol)。較受偏好者為甲醇、 乙，j是異丙醇。該等有機溶劑，特別是醇類，也可以彼此混合 ^混合液做為該水紐之補充性關。可與水互溶之有機溶劑部 份，，其是醇類部份之含量於水溶液中可以介於該等範圍内正 如該範圍於W0 98/G8526中被描述為適用。其他可能適用可與 水互洛又落劑如酮類或水溶性之醚類同樣於w〇 幻％中有 描述。 於根據本發明方法巾較受偏好被使用者為含有主成分之水溶 液’ 5F即CE-萃取物溶液或·濃驗，其為大幅度地絲掉有機溶 Ϊ於蓋儉式之進—步製作處理之水溶液，亦即—種相當純 爭之:㈣，其為CE或-大幅度地去除掉有機溶劑之CE濃縮 相當較钱好者為結合型騎素天然齡物之純淨水溶 /¾縮液。 ^據本發明万法適#之其他縣作时如是之特徵，即所使 以結合型馬雌激素天然混合物乾燥物質(總荷爾蒙 二 非，&卿激麵其他固㈣f)計算所得之主成分含量 依據^=2()個重量百分比’以水溶液為刚個重量百分比為 算所^ \好者4制結合型馬軸素城齡物乾燥物質計 ί=;：成Γ量於水溶液中介於大約3.5至14.5個重量百分 :=_主成分含量以總荷爾蒙== 激素)#時’職所伽水魏具有主成分含量輕每公克水溶 □續次頁（發明_頁不麵時請註記卿_ 1332400 液為10至100 mg之範圍内，特別是每公克水溶液為10至40〇18 之範圍内。 倘若於根據本發明之方法中使用濃縮液為水溶液時，則該濃 縮液具有符合此目的以結合型馬雌激素天然混合物乾燥物質(總荷 .. 爾蒙含量包括非結合型雌激素和其他固體物質)計算所得之主成分 、 含量為大於20個重量百分比，以濃縮液為100個重量百分比為依 據，之範圍内。倘若於根據本發明方法中所使用水性濃縮液之主 成分含量以結合型馬雌激素天然混合物(CE)總荷爾蒙含量（包括非 結合型雌激素)計算時，則該所使用濃縮液具有符合此目的主成分 含量為每公克濃縮液(100個重量百分比)大於40 mg ^ 符合此目的之方式為於根據本發明之方法中使用水溶液，於 其中總荷爾蒙含量(包括非結合型雌激素），以該水溶液中所含之乾 燥物質為100個重量百分比為依據，介於18至31個重量百分比 之範圍内。 根據本發明用以製備根據本發明之結合型蹲激素天然混合 物，尤其是從懷胎雌馬尿液提取而得之結合型雌激素混合二=二 燥萃取物或預處方藥之方法，可以操作於原本任意—常^之旋渦 流動層乾燥射’特別是該等使用於製藥業之機器。適合使狀· 旋減動層機者例如有旋紐動層機Strea卜於根據本:明之方 法中’將預計生產量之粉狀或顆粒狀之製藥用載體物f，例如微 結晶纖維素或由微結晶纖維素與乳糖組成之混合物，預先加入於

質之上，並且將所得到含有主 <王风分含量之用量噴灑在載體物質之上 成分之粒子加以乾燥。

1332400 於此，本方法於填料作業上不僅能夠以連續性方式進行，亦 能夠以非連續性方式進行，而且本方法除了受到該等所使用之= 體物質之種類及用量左右以外，或除了受到該所使用之水溶液之 種類、用量以及主成分含量左右科，還會受財家在旋滿流動 層技術所熟悉之操作參數，諸如流入和流出空氣之溫度、輸入和 輸出之氣流量、水溶液之喷灑速度，還有在連續操作方式時也會 受到送入固體物質和輸出產物之速度，亦即產物在旋渦流動層機 中之停留時間所左右。 於根據本發明方法之另外一項適當之方法中，例如依據流出 空氣溫度而調節於旋渦流動層機内流動之預處方藥_產物溫度介於 25至60°C之範圍内，特別是介於45至55°C之範園内。於根據本 發明方法之一項操作範例中，該依據流出空氣溫度而調節於旋渦 流動層機内流動之預處方藥·產物溫度介於大約45至55<^。 於根據本發明方法之另外一項適當之方法中，例如在旋渦流 動層機内經由相對流出空氣濕度調節之過程濕度介於5〇至8〇% r.h.(r· h.= relative humidity 或 relative Feuchte ’ 即相對濕度)之範圍 内。 於根據本發明方法之另外一項適當之方法中，例如將含有被 使用主成分之水溶液以20至50 g/min之喷灑速度噴灑至在旋渦流 動層機内流動之粉末狀或顆粒狀之製藥用載體物質表面上。 於根據本發明用以製備根據本發明結合型雌激素天然混合 物，尤其是從懷胎雌馬尿液中提取得到之結合型雌激素混合物之 乾燥萃取物或預處方藥之方法中，另外一項適當之操作方法為使 用粉末狀及/或顆粒狀之載體物質，其由特定之粒子性質而顯其特 徵，因而可以被利用來做有標的性操控乾燥萃取物產物或預處方 續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 19 1332400 藥產物之t子丨生質。作為所使用粉末狀或是顆粒狀載體物質粒子 性質之適當參數，例如粒徑分佈、中間敲平均粒徑、粒子孔隙 度或是平均从重量从被專家在#際情況中認為適當之其他參 數也同樣可以丨皮考慮作為描述以此基魏·成之乾燥萃取物產 物或是預處万藥產物特徵之用。接τ來描述該等粒子參數一些 當之範圍以做定位之用。 " — 於根據本發明方法另外-項有利之方法巾，使關—粉末狀 及/或顆粒狀之製藥用載體物f，尤其是―微結晶纖維素，其具備 有經由以依照_孔寬度通過篩網總數百分比之_網分析所特徵化 之粒徑分佈為100個重量百分比之粒子於筛孔寬度為卿，至 少99個重量百分比之粒子於篩孔寬度為25〇 μιη，大約幻至％ 個重量百分比之粒子於_孔寬度為16()μπι，大約％至⑽個重量 百分比之粒子於篩孔寬度為125 μιη，以及至大約5()個重量百分 比《微細部份賴孔寬度為63㈣，每部分皆將㈣分割部份之 總和當作為議健量百分比。特料#者為使用於根據本發明 方法中之粉末狀及/或顆粒狀之製藥用載體物質，尤其是微社晶纖 維素，於此具備有中間（平均)粒徑於5〇至13〇 μιη之範圍;内二=根 據本發明方法中所使用特別適當之粉末狀及/或顆粒狀之製藥用載 體物質，尤其是微結晶纖維素，例如具有注入重量（注入密度)在 25至35 g/mi之範圍内。而於根據本發明方法中所使用之粉^狀 及/或顆粒狀之製藥用載體物質，尤其是微結晶纖維素，其特徵為， 水含量(乾燥損失)最大為大約6個重量百分比。 ..... 根據本發明之方法’以有利之方式提供一種作為製備含有源 自PMU結合型雌激素天然混合物為主成分藥劑之起始材料，其以 品質優良之乾燥萃取物或預處方藥形式有利於適用在直接製成錠 jJ續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 20 劑之進一步加工處理。 根據本發明之方法以及根據本發明之預處方藥具有許多優 點尤其是相對於其他操作方式。可以加工處理荷爾蒙濃度低微 有CE之水溶液萃取物°不同於傳統喷麗乾燥方式之觀;:該 CE之萃取物以根據本發明之方法在旋減動層機内不i 皮觀察到例如在嘴嘴上有不希望發生之_現象。於根據本發明 #万法旋咼流動層機内之溫熱對於所使用水性萃取物有價值之 何，蒙組成部分所造成之負擔非常之微小。含有CE水性萃取物之 黏著性質’例如結成團塊，就較少被接受作為其他乾燥之方法， ^如在單鍋技術伽㈣—丨咖…就真空乾燥機内之操 ^万式而言’根據本發明之方法為-項可以連續操作之方法即 ^ 了不僅於連續性處理方式，而且亦於非連續性處理方式-以外還 谷許=上大量之液體而甚至不會造成過度潮I在根據本發明 3 以處理萃取物另外一種不僅在荷爾蒙濃度方面而且 在附帶物$濃度方面之問題。由此，本方法可 於mu-起始原料自然上下波動緣故而於大型技術 服《問題。結果指域過借助於旋職崎技㈣荷爾蒙濃縮液 所使用之載體物質’如微結晶纖維素或是可能 ==! 之混合物表面之方式可以將結合型荷爾 表面上。根據本發明方法所製備出形式為固 燥萃取物之預處方藥為非常安定之粉末狀或是顆 =:=Γ其可以好到令人驚誇地均勻分佈在_ ;:==其中。由此可以從根據本發明製藥用之預處方 藥用間早〈万核造出具有所要求溶離模式圖之基質 以下範例將進-步詳細說明本發明，但不會限制其^圍。 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 21 1332400 範例1 : 乾燥或製備一含有荷爾蒙主成分之預處方藥於旋渦流動層機 中’以及荷爾蒙剩餘量

一系列試驗之進行，目的在於藉由乾燥懷胎雌馬濃縮尿液中 之荷爾蒙以發展出一含有荷爾蒙之主成分。此時，該等結合型荷 爾蒙必須被做成一形式，其確保該荷爾蒙在化學上之安定性，並 且使荷爾蒙可以被製成錠劑。於此使用到一來自亞洲地區收集活 動之濃縮尿液(懷胎雌馬尿液(=PMU)之濃縮水溶液），其特徵為， 其有乾燥物質以及荷爾蒙濃縮之含量。該濃縮尿液在依據WO 98/08526方法使用之前被純化處理以去除掉不要之附帶物質如尿 素、HPMF以及甲酚(Kresole)等。 該等試驗結果顯示，藉由旋渦流動層技術將荷爾蒙濃縮液嘴 灑在諸如微結晶纖維素或由微結晶纖維素與乳糖組成混合物之載 體物質表面上’可以將該等結合型荷爾蒙均勻地塗抹在辅助物質 上0 由收集活動所提供之濃縮尿液被喷灑在微結晶纖維素與乳糖 上’而且由此該等荷爾蒙被塗抹在載體或載體物質混合物之表面 上。此過程是在一台旋渦流動層造粒機中進行。而該主成分顆粒 之粒徑大小及孔隙度係由流入空氣及流出空氣之溫度以及速度來 調節。作為本過程之參數有產品溫度(依照流出空氣溫度調節），其 被設定在25至55t之範圍内，以及過程中之濕度(由相對流出空 氣濕度調節）’其被設定在50至80%之相對空氣濕度。該噴漢速 _ 度被適當選擇以遵循前面所提到之範圍。 - 於該等試驗中使用旋渦流動層機(Strea 1)來製備結合型雌激 素天然混合物之乾燥萃取物，以該機器每個樣品可以製造出大約1 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 22 1332400 公斤之乾燥萃取物。該水性之含有結合型雌激素天然混合物之溶 液萃取物依據頂端-喷麗-方法(Top-Spray-Verfahren)被送入該旋滿 流動層機中《其他技術上之裝備還包含：

Sartorius 天秤 /6.2 公斤 /LC6200S-OD2 型， -橡皮管幫浦Masterflex 07523-27，幫浦頭為7518-10， -測濕度儀器為MettlerToledo，HR73型。 該於旋渦流動層機之試驗是以結合型雌激素天然混合物之乾 燥萃取物進行，其源自於一亞洲地區之收集活動，其依據於W〇 98/08526中所述之方法純化處理，於此該含有荷爾蒙之水性萃取 物具有下列之荷爾蒙含量： 試驗1 . TS = 9.2個重量百分比 試驗2 : TS = 15.9個重量百分比 試驗3 : TS = 19.3個重量百分比 試驗4 : TS = 9.2個重量百分比 而在其他之試驗中則使用含有CE之水溶液萃取物，TS為118 個重量百分比(試驗5)或是TS為9.9個重量百分比(試驗6)。該等 水溶液萃取物具備所有結晶性或是油性沈澱，其對於均勻加工處 理卻不會有太大不良影響。該等水溶液萃取物僅有含量相當低之 荷爾蒙’因此該乾燥萃取物被調整至每公克乾燥萃取物為45 mg 結合型雌激素之理論指標-含量。 可作為結合型雌激素天然混合物之載體物質有： -Avicel PH 102 -Capsulac 60 試驗操作 續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 23 1332400 製備每公克乾燥萃取物含有45 mg結合型雌激素之乾燥萃取物於 預先置入570至680公克載體物質前置物。 試驗1 ： 所使用之萃取物：4023.1 g ; TS為9.2個重量百分比； 密度：1.0365 g/1 ; CE = 12.14 g/1 前置物： 677.0 g Avicel PH 102 噴灑率： 40-50 g/min (大約平均值）

相對流出空氣濕70-80% 度： 流出空氣溫度： 32-34°C 試驗2 ： 所使用之萃取物：2400.0 g ; TS為15.9個重量百分比； 密度：1.0662 g/1 ; CE = 20.86 g/1 前置物： 661.9g Avicel PH 102 噴灑率： 40-50 g/min (大約平均值）

相對流出空氣濕70-80% 度： 流出空氣溫度： : 所使用之萃取物： 前置物： 噴灑率：

32-34〇C 1904.6g ; TS為19.3個重量百分比； 密度：1.0662 g/1 ; CE = 20.86 g/1 574.8 g Avicel PH 102 40-50 g/ min (大約平均值） 0績次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 24 1332400 相對流出空氣濕70-80% 度： 流出空氣溫度： 32-34。(： 三個試驗全部進行起來毫無問題。喷灑時間於試驗丨為幻分 鐘，於試驗2為46分鐘而於試驗3為35分鐘。 試驗4 ： 所使用之年取物.4023.公克；TS為9.2個重量百分比； 密度：1.0365 g/1 ; CE= 12.14 g/1 前置物： 677.0 gAvicel PH 102 噴灑率. 40-50 g/min (大約平均值） 相對流出空氣濕50-60% 度：

流出空氣溫度：35-40°C 本試驗為試驗1之重複，藉由該試驗以檢驗是否減低噴灑率 能夠製造出較微細之乾燥萃取物。該乾燥萃取物在篩網分析中相 對於試驗1所得到之乾燥萃取物被證明顆粒更微細(請參考該等誠 驗結果摘要）。 其他試驗則按照試驗1至3之操作方式使用Avicel PH 102 (；試 驗5)或使用Avicel PH 102及Capsulac 60之混合物(重量比為7:3. 試驗6)進行。 試驗結果 續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用顧) 25 1332400 試驗1至4之荷爾蒙剩餘量之詳細結果整理於附表I至ιν中。 原則上可發現到，於預先置入570公克至680公克Avicei PH 102作為載體物質時’可連續並且快速塗抹萃取物(試驗}至 3)。就所使用從1900公克變化至4023公克之萃取物量而言，該 等試驗之喷灑時間介於35至83分鐘之間。由此得到結果為每公 克Avicel有0.55公克至0.64公克萃取物固體物質之塗抹量(平 均值：〇·59公克）。 為了在另外一項試驗(試驗5)中維持每公克乾燥萃取物含45 mg結合型雌激素之預定指標-含量或求出主成分最大可塗抹量之 臨界值，在此試驗中將Avicel PH 102之預先置入量減少至342 5 公克-相對於前述之試驗1至4其減量幾乎為50%。應該要被塗採 4640公克之萃取物。於此直至喷灑大約1600公克萃取物為止都 不會有問題出現，因為直到此量為止和在前述之試驗1至4同樣 為每公克Avicel有0.56公克萃取物固體物質之塗抹量。噴麗大 約2000公克萃取物結果等於每公克Avicel有0.68公克萃取物 固體物質之塗抹量’而噴灑大約2500公克萃取物結果等於每公克 Avicel有0.86公克萃取物固體物質之塗抹量。一直至此塗抹量為 止，該萃取物可以幾乎毫無問題地被喷灑。隨後，該喷灑率被大 大地減低，因為從此量起萃取物之固體物質即超越過載體物質之 量’而且產物從此點起顯示出黏滯傾向。該過程然後僅只仍在相 對濕度<25%下進行’因為加裝流出空氣過濾器；該空氣量不再 足夠維持旋渦流動層床。純粹噴灑時間達5個小時以上。 因此總結起來可以說，一直到每公克Avicel塗抹0.6公克萃 取物固體物質為止’全部之萃取物應該已被喷麗完畢。Avjcel PH 102此夠谷納萃取物而不會造成不良影響之上限量，大約為塗抹 0續次頁（翻_頁不敷麵時，請註ism獅顧） 26 。隨後’降低噴灑塗抹以及適當配合 •86公克萃取物之固體物質 剩餘之參數是有需要的。 由此Ϊ驗4為試驗之重複。於此藉由改變參數(較低之喷鮮以及 微之ίίί高之流出空氣溫度及更少之^空氣濕度)來製備更細 附加<試驗6如同於試驗4中減少預先置人量，目的在於能 驗調整至每公克物含45 mg結合舞(㈣於試驗】及試 減乂 >60/^) 〇於此乳糖被附加使用（Avicei與乳糖之比例= 7 3)。在此試驗中，在每公克Avicel/乳糖混合物之塗抹量超過 0.6公克萃取物之固體物質以上時，該噴灑率就需要從每分鐘2〇 公克降低至每分鐘<9公克（於ν·Μ()時，界值為G 86公克 固體物質）。被噴灑出之萃取物用量於此時點上達到大約4〇個重量 百分比（<16〇〇公克）。自大約麵公克起，於此也如已在試驗4 中所觀察到，出現黏滯傾向。該試驗於塗抹7〇%之萃取物用量之 後便被中斷進行，因為由於機器之緣故而無法使得噴灑率繼續降 低（< 每分鐘9公克）。

jftJJL 試驗1之荷爾蒙剩餘量 雌激素 所有雌激音 非結合型雌激素 溶液』 f取物 乾燥萃取物 溶液萃取物 乾燥萃取物 [mg/g] [%1 丨) [mg/g] 1%]1) [mg/g] [%12) [mg/g] [%12) 17-α-雌二醇 0.455 4.34 1.856 4.31 0.047 0.196 L ^ VJ Π-β-雌二醇 0.646 6.17 2.631 6.12 0.082 0.344 17-a-DH-馬埽_酮 1.270 12.12 5.160 11.99 0.098 0.94 0.405 0.94 (3續次頁（發明說明頁不敷時，請註記並勸|親 27 1332400 i7-p-DH-馬烯雌病 0-322 3.07 1.323 Π-α-DH-馬萘雌輞 0.057 0.54 0.229 17-p-DH-馬萘雌朗 0.031 0.30 0.215 雄嗣 6.193 59.12 25.371 馬烯雌酮 2.236 21.34 9.312 δ-8,9-去氫雌酮 0.293 2.80 1.223 馬萘雌酮 0.124 1.18 0.515 總荷爾蒙量 11.627 47.835 主要荷爾蒙總量3)^〜"' --———-—— 10.476 L--- 43.022 1) 係指Π-α-雌二醇、17_a_DH_馬烯雌酮、17十七乩

•馬綿雖網 雖酮以及馬埽轉_而士 2) 係指所有雌崎中17- a·雌二醇、n.cc-DH-馬:^_、i7_p_DH_ 3馬歸雌酮、雕網以及馬缔雌酉同之總量而言 _ Ha-DH-馬婦雄i同、17-P_DH-馬缔雕辆、雌綱以 及馬缔雌崎荷爾蒙之總量 餘量 所有雌激素 非結合2 S雌激素 溶液萃取物 乾燥萃取物 溶液萃取物 乾燥萃取物 [mg/g] 0.826 [%]° 4.46 [mg/g] r%]丨) [mg/g] [%f [mg/幻 [%£L 2.085 4.49 0.087 0.223 (發明說明頁不敷麵時，請聽並使用續頁) 28 1332400 17- β-雌二醇 1.220 6.58 17-a-DH-馬烯雌酮 _ 2.302 12.42 Π-β-DH-馬烯雌酮 0.634 3.42 17-a-DH-馬萘雌酮 0.124 0.57 Π-β-DH-馬萘雌酮 0.103 0.56 雌酮 10.835 58.47 馬烯雌酮 3.934 ?,1.7.3 δ-8,9-去氫雌酮 0.529 2.85 馬萘雌酮 0.220 U9 總荷爾蒙量 20.727 主要荷爾蒙總量3) 18.531 0.242 0.52 0.000 0.000 2.27 0.50

鬌

1) 係指17-cc-雕二醇、17_a_DH·馬埽雖嗣、-肌 酮以及馬烯雌_而言 ‘2) 係指所有雌激素中17:a-雌二醇、17·α姻-馬缔獅、时肿 馬錦雌酮、雌酮以及馬烯雌酮之總量而言 3) 17-a-雌二醇、17_α.馬浠雌_、17仰仏馬缔雄嗣、雌銅以 及馬烯雌酮等荷爾蒙之總量附表III •馬烯雌酮、雌 % 試驗3之荷爾蒙剩餘量

Η續次頁（發明翻頁不敷使用時，請註記並使用顚) 29 丄叫400 17 馬萘雌酮 馬萘雕酮 ί5~ δ_8,9~去氫雌 -------- 馬菩雄_ 0.633 2.93 1.432 0.038 0.09上 0.118 0.55 0.232 0.48 0.021 0.031 0.045 0.21 0.057 0.12 0.000 0.000 12.713 58.87 28.105 0.492 2.28 1.083 2.24 4.569 21.16 10.582 21.90 0.107 0.50 0.241 0.50 0.539 2.50 1.265 2.62 0.021 0.113 0.222 1.03 0.492 1.02 0.000 0.000 23.922 53.429 1.154 2.614 21.596 48,311 0.946 2.105 — π—一*^ 1 ’_ΙΛ_υη-^哪·雌酮、ΐ7-β-ϋΗ-馬婦輝幽、^ 酉同以及馬烯雌酮而言 )係才曰所有雌激素中17-ct-雌二醇、i7_a_DH_馬締雄酮、17-β-Μ. 馬埽雌酮、雌酮及馬烯雌酮之總量十 3彳1 7 _α-雕二醇、i7-a-DH-馬埽雌嗣、i7_p_dh-馬晞雌嗣、雌酮以 及馬埽雌酮等荷爾蒙之總量 SAjv 雌激素 所有雌激素 ^ 非結合1 3雌激素 溶液萃取物 乾燥萃取物 溶液萃取物 乾燥萃取物 [mg/g] [%]') [mg/g] [%1υ [mg/g] [%f [mg/g] [%]2) 17-a-雌二醇 0.646 4.56 2.284 4.56 0.057 0.201 17- β-雌二醇 1.093 7.71 3.798 7.58 0.151 0.531 17-a-DH-馬缔雌酮 1.876 13.23 6.367 12.71 0.134 0.94 0.484 0.97^ Π-β-DH-馬烯雌嗣 0.523 3.69 1.768 3.53 0.018 0.109 17-a-DH-馬萘雌鲷 0.070 0.49 0.274 0.55 0.008 0.030 續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 30 133240° 1馬蔡雖網 0.000 0.00 0.103 0.21 0.000 0.000 雄嗣 8.022 56.57 28.947 57.77 0.282 1.99 1.038 2.07 馬烯雌酮 3.114 21.96 10.743 21.44 0.068 0.50 0.229 0.46 δ-8,9-去氫雌酮 0.381 2.69 1.339 2.67 0.022 0.083 馬萘雌酮 0.119 0.84 0.543 1.08 0.000 0.000 總街爾蒙I 15.844 56.166 0.740 2.705 主要何爾J^總量~ 14.181 50.109 2.057 1) 係指17-α-雌二醇' 17_a_DH_馬烯雌酮、Π-β-DH-馬烯雌酮、雌 酮以及馬埽雌酮而言 2) 係指所有雖激素中a雌二醇、丨7_a_DH-馬埽雌顚j、17-P_DH-馬缔雌酮、雌酮以及馬烯雌酮之總量而言 3) 17-a_雌二醇、17-a-DH-馬婦雌酮、Π_β-〇Η-馬烯雌酮、雌酮及 馬埽雌g同等荷爾蒙之總量 試驗結果話杜 於旋滿流動層機中製備乾燥萃取物，甚至與不同粒徑分.佈之 載體物質，是順利的。全部之試驗之產率值測定於皆介於90至95 %之間。荷爾蒙之分佈，係指17-a-DH·馬烯雌酮、雌酮及馬烯雌 嗣而言’在萃取物巾及塗抹物巾係為相同。而該絲之過程對於 該等荷爾蒙之安定性不具影響。餘留濕度含量介於3至桃相對濕 度之間。 ‘ ' 正如該等試驗賴示，將大量含有荷爾蒙之萃取物2至 在短時間内加工處理’亦即塗抹至載體物質之表面上並且適去地 是可能的。而必須強調特別重要者為所求出之塗抹量田(每 么克載眩物質’例如Avied中有若干公克萃取物之㈣物質），其 Ξ續次頁（發明說明頁不敷獅時，請註細魏細 31 1332400 可以在不會產生作業上問題之最大限度被塗抹至被選擇之載體物 質表面上。此處被確定者為當預先加入例如Avicel為載體物時 質，則每公克Avicel塗抹至大約0.6 g含有荷爾蒙之水溶液萃取 物之主成分-乾燥物質是完全沒有問題的(範例1之試驗卜2及3)。 範例2 : 在使用荷爾蒙含量變動之荷爾蒙萃取物水溶液下所製備之乾燥萃取物

為了將含有結合型馬雌激素天然混合物之水溶液萃取物以不 同濃度喷灑在一種選自微結晶纖維素之製藥用載體物質表面上， 而做進一步之噴灑試驗。該等噴灑試驗依照範例1在旋渦流動層 喷灑機中以六種不同水溶液萃取物A至F進行。所使用水溶液萃 取物A至F (主成分-溶液)之性質及每種萃取物所使用之方法參數 可以在附表V中一目了然。而所取得形式為固體且流動順暢之乾 燥萃取物之製藥用預處方藥之其他性質則陳述於附表VI中。

所取得形式為固體且流動順暢之乾燥萃取物之製藥用預處方 藥，還要做一項篩網分析試驗。該篩網分析試驗在一台Retsch-篩 網機上於下列條件下進行：5分鐘過篩時間，脈衝時間3秒，擺動 高度1.50 mm ’樣本量每種大約為20公克。於此使用篩孔寬度在 1000 μιη以上之篩網。篩網分析試驗結果顯示在附表νπ中。 」續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 32 1332400

, 頁Λ啭銮g+ 續 V cn (N 〇6 cn 00 <N > σ\ uS m m cs O o l〇 VO Ο Ό Τ ^ ^ $以 〇 _ S Κο ^ g S ^ Os cs VO VO Ox (N CN vd m Ά > v〇 CN cn CN o CN CN 〇 in 衣？ 3 ^) 〇 cn s 1 S γί g Ο <N Q — 寸 (N v〇 CN CN od rji a > 〇 VO (N CN 〇 o 卜 ο i/p ®Ξ ^ =t ^ s 5 s: fr ° °β I i ^ ιο rj o > 〇 寸 <N (N o o v〇 r- ΙΤϊ 4 〇 σ； ^ - CN ^ ti-j 寸—〇 IT) oi U 卜 <N m m m SO (N fS ύ > m cs VC) SO CN »〇 κη Ο °? S »η — :Τ ， Ό m ^ Ο 寸 <Ν »·< <S 〇 2 ώ S ^ m 〇〇 Ο v〇 <N ύ > iri On <N <N <N cn 00 u-i ο 1/^ J^l CN VO V〇 Τ "Τ ^ CN ΟΟ — ο m (Ν m ο ο 2 2 S ^ m οο ο Γ-» r4 W 寸 \r\ v〇 卜· CT\ (N P3 > On CN CN o 令 o ο CN 〇〇 Ό -τ "Τ "? 00 ΟΝ <Ν — m <Ν S 1 5 ^ ΓΛ g Ο r-» r4 fs P3 > g wri Os fN CN o Os ο ΙΤϊ $ Os — 卜 ΟΝ 7 ^ ^ ο 〇\ σ> ο m — F—4 νο § Ο i I i" iTi (N — ώ > • oo o <N CN o Os 寸 2 卜 7 ' CN «—' On ^ ^ 2 1 m g ο h < tn cn v〇 CN 〇 vq o m > v〇 OO Os 〇 OO oo ο ΙΤ> $ (Ν ⑺ — 一 々 m 1 ! 1 <N CN 卜 — 呀 （N 寸 们.in 2 2 3仲 rs 卜 ο r*^ CN <N < > o o r~j (N o CN oo r- ·Η § (N t^· >—« ·—( 1 1 1 寸 o 守 写琴$來 ^ ή ^ (N rn > 〇 o m CN o r*^ <N (N 00 ψ-^ ο (Ν Ό VO T t ^ 卜 ΓΟ ⑺ *— <n 〇 § 〇〇 1- 2 ^ ^ ^ ή ^ 卜 CN 4+1 g CO ΊΒ 'Sb P u g cn H S3 U PS Ό 3 4 S 效 荟 对· 塄 Γ~1 荟 *wsj S! 寂 1~~II~1 毋 O〇 P系 t 1. .i L---」 i-t -i »-i .i «« i ^5¾¾¾¾ ^ >d »d 糾创糾 -< -Η -33 Έ1 ^ ¥ δ S ^ ^ ^ ε, Sa -a- 跻》N蚩槊 g 桊 (發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1332400 附表νι 依據範例2所得到製藥用預處方藥之性質，其含有形式為固體且 流動順暢之乾燥萃取物分割部份之結合型馬雌激素天然混合物。 試驗編碼 TS[%] g乾燥物質 mg CE-含 注入體積 注入密度 CE[mg/g] /lg載體物質 [ml/g] [g/ml】 CE/TS[%] (VivapurlOl) 量每g 載體物質 V-A-1 3.5 277.3 85 2.36 0.42 Y-A-2 10.726 2.12 0.47 V-A-3 30.65 293.6 90 2.16 0.46 V-B-1 7.4 355.6 85 2.48 0.4 V-B-2 17.655 2.5 0.4 Y-B-3 23.9 2.68 0.37 V-C-1 12.7 322.8 85 2.84 0.35 V-C-2 33.451 26.34 322.7 2.44 0.41 V-D-1 14.5 496.7 90 2.28 0.44 V-D-2 20.2, /4 18.12 2.12 0.47 V-E 6.6 347.5 90 2.28 0.44 16.229 24.59 V-F 13.6 320.2 90 2.4 0.42 38.224 28.11 vj mm (發明說明頁不敷使用時，請註記並麵續頁） 34 1332400 嫌 濰 荽 树· 亵 雙: 黎 画 令 W, 锶 V CN a Q* 'Η C9 Ο > ^ ί> ¢/3 Ο Ο Ο Ο ίη f ^ ® ^ 5； /—s έ ϋ Ο ο ο Ο ο IS 家 ο ο ο Ο 二二 f-^ ·—· ·~-ι QN wN ON 一 η 似ο •2 — ? ζΛ OO C 〇 〇 α 卜： 1 卜： ¢-) O —· γλ f^i ^ — m 寸 ? ϋ Q 〇 〇 ^ ^ S P · · · · 1 i— ON 00 V〇 ΓΛ CN 00 卜寸 &Μ I > ? C/5 卜 <N 卜^卜 ο 〇 S 9 。 <S W-J 1〇 1·^ r—^ l/~i g Ο Q Λ a cn O m 卜 § § ^ n °〇 — — 00 VO Ο Os OO 卜 — Μ > ? (Π 〇 〇 S ^ » PI 〇 ^ /—V £ ο ο § § ^ ^ ^ Pi — — ?： S3 $ ^ 1-Η <Ν 0 ό > > ? 〇 〇 〇 〇 S 2 岑二 °g ^ ^ 〇〇 已寸· ^ 〇〇 浮 s 00 g 05 Ο 〇〇 §〇呙三€岑S ^ —— ——〇N«^\ — m 卜 SO e^tN a\ 〇\ oo〇\ u-ioo TOcvi 7， 5Q ΡΟ SQ ? ίΛ 〇〇〇〇〇〇22^^-SS??SS$^S-S 1 1 1 ^ ? Ο Q 一 —ϋ — — 〇«N〇S〇〇〇〇 —卜 V〇 寸卜 〇N〇N〇N〇0〇e^V〇^fn»— 7， < c C 1 1 晒 > > > ? ^0* (/5 Ο Q — — — — — — CSONOsCS^OVO— Ό00〇； — m CsCNC\0\〇\〇sr-»〇0 卜 ^CN — 气？ Tv w 蹬 § i § 考 3 S 1 寒 龚挪蟹T5 =o!s((n % 為鸾窜铒=οα(ι 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 5 3 1332400 簌例3 : 製成錠劑之定位試驗 了中藉由旋紐動層技術所製備之乾燥萃取物 或預處万麵續以錯氏方式加工之可行性，該等乾燥萃取 物或預處万藥被以其他製賴糊並且被壓成基質錠劑。结果 發現該等混合物可以均勻分佈並且被擠壓在—基質錠劑之中。於 此令人驚訏地發現到，藉由該載體物質混合物以及製錠輔助劑-混 合物之水溶絲選擇健㈣及其他肢輔賴，可以對被擠壓 在基質鍵射結合贿爾蒙之溶輯度產生蚊性之影響，而且 可以調整至所絲败之溶轉式®。甚紐作為承載結合型雄 激素所使用物質之組成，例如微結晶纖維素與乳糖混合物、 粒t大小以及該主成分顆粒之孔隙度、還有粒徑分佈等等於此皆 Γ-對於可被祕性品質以及對於鮮從基質巾被槪出來之荷爾 蒙之溶離模式圖產生影響。

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Claims (1)

1. Ι33240Θ

   ςβ· δ· 一一一第0911347S2號專利案申請專利範園修正本 % 拾、申請專利範圍 1· 一種以固體且流動順暢之乾燥萃取物形式製成錠劑之製藥用 預處方藥，其特徵為， (a) —每一份量載體物質明確(根據主要荷爾蒙成份)標準化 之結合型馬雌激素天然混合物之主成分含量，於此

   (b) 該主成分含量乃藉由從一種含有結合型馬雌激素天然混 合物之水溶液噴灑至粉末狀及/或顆粒狀由微結晶纖維素 或微結晶纖維素與乳糖之混合物之製藥用載體物質表面 上，並加以乾燥而完成塗抹，且 (c) 主成分之含量， (1)係由含有得自懷胎雌馬尿液之結合型馬雌激素天然 混合物乾燥物質之萃取物(總荷爾蒙含量包含非結合 型雌激素及其他固體物質在内）占該預處方藥中製藥 用載體物質之含量計算而得且介於每公克載體物質 為0.25至0.70 g之乾燥物質範圍内；或 (ii) 係由結合型馬雌激素天然混合物占該預處方藥中製 藥用載體物質之含量計算而得且介於每公克载體物 質為35至1〇〇 mg之結合型馬雌激素之範圍内；或 (iii) 係由總荷爾蒙含量(所有結合型與非結合型荷爾蒙之 總和)計算而得且介於每公克製藥用载體物質之大約 為35至100 mg之範圍内。 2.根據申請專利範圍第1項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 主成分含量係由含有得自懷胎雌馬尿液之結合型馬雌激素天 □續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 37 1332400 然混合物乾燥物質之萃取物(總荷爾蒙含量包含非結合型雌激 素及其他固體物質在内）占該預處方藥中製藥用載體物質之含 量計算而得且介於每公克載體物質028至0 64§之乾燥物質範 圍内。 3. 根據申請專利範圍第1項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 主成分含量結合型馬雌激素天然混合物占預處方藥中製藥用 載體物質份量計算而得且介於每公克載體物質為43至9〇 mg . 之結合型馬雌激素之範圍内。 4. 根據申請專利範園第1項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 主成分含量係由總荷爾蒙含量(所有結合型與非結合型荷爾蒙鲁 之總和)計算而得且介於每公克製藥用載體物質大約43至9〇 mg之範圍内。 5. 根據申請專利範園第1項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 該預處方藥總計餘留濕度最大值為3.〇個重量百分比，以整個 預處方藥當作100個重量百分比為依據。 6. 根據申請專利範圍第5項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 該預處方藥總计餘留濕度最大值為1.0個重量百分比，以整個 預處方藥當作100個重量百分比為依據。 修 7. 根據申請專利範圍第丨項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 在主成分含量中含有下列份量之結合型雌激素(每一種皆為硫 酸醋之鈉鹽）：52.5至61.5%之雌酮、22.5至30.5%之馬烯雌 嗣、13.5至19.5%之17-α-二氫馬缔雌酮、2.5至9.5%之雌二 . 醇、0.5至4.0%之17-β-二氫馬烯雌酮。 8. 根據申請專利範圍第丨項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 該預處方藥主成分中非結合型荷爾蒙之份量占總荷爾蒙含量 0續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 38 1332400 (所有結合型及雜合型韻蒙之姊)在$财量百分比以 下。 9. 根據中請專利範園第8嚷所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 孩預處万藥主成分中非結合型荷爾蒙之份量占總荷爾蒙含量 (所有結合型及非結合料爾蒙之總和)在2健量百分比以 下。 ’ 10. 根據中請專利㈣第1項所述之製藥用預處方藥，其特徵為，. 該製藥用載體物質為微結晶纖維素或微結晶纖維素之混合物。 11. 根據申請專利範園第1項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 該製藥用載體物質為微結晶纖維素與乳糖組成之混合物。 鲁 12·根據申請專利範圍第u項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 微結晶纖維素與乳糖之重量比例介於8 : 2至6 : 4之範圍内。 13. 根據申请專利圍第11項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 微結晶纖維素與乳糖之重量比例介於大約7.5 : 2.5至6.5 : 3.5 之範圍内。 14. 根據申請專利範圍第U項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 微結晶纖維素與乳糖之重量比例達到大約為7 : 3。 15. 根據申請專利範圍第丨項所述之製藥用預處方藥，其特徵為，鲁 該製藥用預處方藥之平均注入體積介於1.8至3.0 ml/g之範圍 内，且該預處方藥之平均注入重量(注入密度)介於0.3至〇.6 g/ml之範圍内。 16. 根據申請專利範圍第丨項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， ， 該預處方藥具備有經由以依照篩孔寬度通過篩網總數百分比 之篩網分析所特徵化之粒徑分佈為100個重量百分比之粒子於 篩孔寬度為500 //m，至少98個重量百分比之粒子於篩孔寬 0續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 39 1332400 度為250 ，大約65至99.5個重量百分比之粒子於筛孔寬 度為160 ，大約35至87個重量百分比之粒子於筛孔寬度 為⑵_ ’以及低於23個重量百分比之微細部份於筛孔寬 度為63 每部分皆將過筛分割部份之總和當作為1〇〇個 重量百分比。 17. 根據申請專利範圍第1項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 該預處方藥具備有經由以依照篩孔寬度之篩網分析所特徵化 之粒徑分佈為大約0.15至最大為2個重量百分比之粒子大於篩 孔寬度為250 ，大約3至31個重量百分比之粒子大於篩 孔寬度為160 //m，大約8至36個重量百分比之粒子大於篩 孔寬度為125 //m，以及大約3至最大23個重量百分比之微 細部份粒子於筛孔寬度為63 //m，每部分皆將過篩分割部份 之總和當作為100個重量百分比。 18. 根據申請專利範圍第1項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 該預處方藥之中間(平均)粒徑大小皆介於50至250 /zm之範 園内。 19. 根據申請專利範園第18項所述之製藥用預處方藥，其特徵為， 該預處方藥之中間（平均)粒徑大小皆介於75至150 //m之範 園内β 20. 一種製備根據申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述以 固體且流動順暢之乾燥萃取物形式製成錠劑之製藥用預處方 築之方法，其特徵為， (a)將一種含有結合型馬雌激素天然混合物為主成分之水溶 液噴灑在一種流動於漩渦流動層機内之粉末狀及/或顆粒 狀之製藥用載體物質，其選自於微結晶纖維素或由微結晶 績次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 1332400 纖維素及乳糖所組成之混合物，之表面上，於其中該水溶 液以某一定量被噴灑，該量符合製藥用預處方藥所需要、 每份量載體物質所定義以及(依據主要荷爾蒙·成分)所標 準化之結合型馬雌激素天然混合物之主成分含量，且 (b) 將所得到含有主成分之粒子加以乾燥，於其中 (c) 製藥用預處方藥中主成分之含量， (i)係由含有得自懷胎雌馬尿液之結合型馬雌激素天然混 合物乾燥物質之萃取物(總荷爾蒙含量包含非結合型 雌激素及其他固體物質在内）占該預處方藥中製藥用 載體物質之含量計算而得且介於每公克載體物質為 0.25至0.70 g之乾燥物質範圍内；或 你田…σ孓馬雌激素天然混合物占該預處方藥中製藥 用載體物^之含量計算而得且介於每公克載體物質為 35至1〇〇 mg之結合型馬雌激素之範圍内；或 (iii)係由總荷爾蒙含量(所有結合型與非結合型荷爾蒙之 總和)計算而得且介於每公克製藥用賴物質之大約 為35至1〇〇 mg之筋图由。 .根項所述之方法，其特徵為，所使用之 ί古刀所°有《谷液中’除了含有水作為附加溶劑以外，還 含有一種或數種可與水互溶之有機溶劑。 22. 根21項所述之方法，其特徵為，所使用之 ^古二「（水♦液中，除了含有水作為附加溶劑以外，還 含有具有1至4個碳原子之低碳數直鏈醇類。 23. 根y 2G項所述之方法，其特徵為，所使用之 王刀0《水，谷液，係為—相當純淨之結合型馬雌激素天 續次頁（申I»專利範酿不麵時，請_並__ 1332400 然混合物之純淨水溶液。 24.根據申请專利範圍第20項所述之方法，其特徵為，所使用之 水洛液具有主成分含量，其 (a) 係由結合型馬雌激素天然混合物之乾燥物質（總荷爾蒙含 量包括非結合型雌激素及其他固體物質在内）計算而得且 介於大約3.5至20個重量百分比之範圍内，以水溶液為 100個重量百分比為依據，或是 (b) 係由總荷爾蒙含量（包括非結合型雌激素在内），計算而得 且介於每公克水溶液為1〇至4〇mg之範圍内。 25’根據巾4專利範圍第2G項所述之方法，其特徵為，所使用之鲁 水溶液係-濃縮液’其具有主成分含量，其係由結合型馬雌激 素天然混合物占濃縮液量計算而得且每公克大於4〇 mg。 26.根據申請專利範圍第20項所述之方法，其特徵為，所使用之 水溶液中總荷爾蒙含量（包括非結合型1^激素在内），以該水溶 液中所含之乾燥物質為1GG個重量百分比做依據，介於18至 31個重量百分比之範圍内。 27·根據申請專利範圍第20項所述之方法，其特徵為，根據流出 空氣溫度而調節於旋渦流動層機内流動之預處方藥_產物溫度鲁 介於25至60°C之範圍内。 28. 根據申請專利範園第27所述之方法，其特徵為，根據流出空 氣溫度而調節於旋渦流動層機内流動之預處方藥_產物溫度介 於45至55°C之範園内。 - 29. 根據申請專利範圍第20項所述之方法，其特徵為，在旋渦流 動層機内經由相對流出空氣濕度調節之過程濕度介於50至80 %相對濕度之範園内。 0續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 42 1332400 30. 根據申請專利範園第20項所述之方法，其特徵為，將所使用 之主成分中所含有之水溶液，以2〇至5〇 g/min之喷灑速度噴 灑至製藥用载體物質上。 31. 根據申請專利範圍第20項所述之方法，其特徵為，所使用之 一粉末狀及/或顆粒狀之製藥用載體物質，其係選自於微結晶纖 維素孩組或是一由微結晶纖維素與乳糖組成之混合物，具備有 經由以依照篩孔寬度通過篩網總數百分比之篩網分析所特徵 化之粒徑分佈為100個重量百分比之粒子於篩孔寬度為5〇〇 ，至少99個重量百分比之粒子於篩孔寬度為250 /zm，大 約85至95個重量百分比之粒子於篩孔寬度為16〇 "瓜，大約 70至8G個重量百分比之粒子於筛孔寬度為125 —，以及至 大約50個，量百分比之微細部份於篩孔寬度為63 #m，每部 分皆將過筛分割部份之總和當作為100個重量百分比。 32. 根，中請翔範圍第2〇項所述之核，其特徵為，所使用之 -粉末狀及/或顆粒狀之製藥用載_質，其係選自於微結晶纖 維素該組或是-由微結晶纖維素與乳糖組成之混合物，具備有 中間(平均)粒徑於50至130 之範圍内。 33. 根據中請相_第2G項所述之方法，其特徵為所使用之 粉末狀及/或顆粒狀之製藥用繼物質，其係選自於微結晶纖 維素該組或是—由微結晶纖維素與乳糖組成之混合物，具備有 注入重量(注入密度)在25至35 g/ml之範圍内。 34. 根據^糊_第2Q項所述之方法，其特徵為，所使用之 ^ ’及/或顆粒狀之製藥用載體物質，其係選自於微結晶纖 是—由微結晶纖維素與乳糖組成之混合物，具備有 水13賓(乾紐損失)最大為大約6個重量百分比。 續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 43