TWI329102B - Thiourea compounds and method for inhibiting hepatitis c virus infection - Google Patents

Thiourea compounds and method for inhibiting hepatitis c virus infection Download PDF

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TWI329102B TW096127462A TW96127462A TWI329102B TW I329102 B TWI329102 B TW I329102B TW 096127462 A TW096127462 A TW 096127462A TW 96127462 A TW96127462 A TW 96127462A TW I329102 B TWI329102 B TW I329102B
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Tsu An Hsu
Iou Jiun Kang
Li Wen Wang
Chung Chi Lee
Yen Chun Lee
Yu Sheng Chao
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Nat Health Research Institutes
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Description

1329102 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種硫尿化合物，特別是有關於一種 抑制c型肝炎病毒感染之硫尿化合物。 ； 1 ? 【先前技名奸】 C 型肝炎病毒感染（Hepatitis C vims (HCV) infection) φ 影響著全球大約一億七千萬的人口。該疾病的傳播主要是 因污染的血液產品。雖由於許多國家在血液篩選機制方面 的進步，致該疾病散播速度減缓，然，C型肝炎病毒感染 仍是全球肝相關疾病死亡的最主要原因。例如，在美國每 年大約會有一萬人左右因C型肝炎病毒感染而死亡。由於 缺乏有效的抑制方法，將使死亡率在下一個二十年中繼續 增加，預計達三倍以上。 目前，以干擾素α抑制的成功率不高，特別對主要發 φ 生在歐洲、日本及美國的基因型-I的感染。且價格昂貴， 病人接受度低。因此，有必要發展一較佳抑制C型肝炎病 毒感染的製劑。 【發明内容】 本發明提供一種有效抑制C型肝炎病毒感染之硫尿化 合物。 本發明之一實施例，提供一種硫尿化合物，具有下列 化學式⑴： 0707-A22195TWF(N2)；david ，
化學式(I)中，矣_ 1¾ N p 烷基、c Γ κ # : 1 2人R3獨立地包括氫、c]丄c 2 C1Q 烯基、c2_CiQ 炔 環烯基、c g 土 L3_c20 %烷基、c3_c I C20異％烷基、C】_c 基或1與R2盥一氧眉；絲沾〇、衣烯基方基或異5
與R3盘為 鍵結形成C3-C2。異環燒基或I 3一一亂原子鍵結形成（：c — 獨立地包括关其式1 — 1〆2〇"衣烷基。母一八]與/ S、sm、 或/、方基。母—X、Y與Z獨立地包括〇 m块基、⑽環燒基—基、芳:: ’母—Ra# Rb獨立地包括氫、基、c3_c 魏基、Cl-C2G異魏基、芳基或異芳基 ; 立地為 1、2、3、4 弋 ς— ^ η^; 、 4或5。母一 x、y與ζ獨立地為〇或i 士上述化學式⑴之硫尿化合物，當χ為1，y與z為 2 ’ X可為Q或NH，A】可為亞苯基(phenylene)，a2可為 笨基’每-Rl、&與R3獨立地可包減或選擇性地^ 基取代之CrCiG烷基。 另當x與z為〗，y為〇時，x與z可為〇,每—R丨、 仏與&可包括氫或&與&與一氮原子鍵結形成C3_& 異裱烷基，A!可為亞苯基(pheny〗ene)，八2包括選擇性地為 齒素、芳基、異芳基、CN、OR、C00R或NRR，取代之芳 基或異芳基，每一 R與R，獨立地包括氫、Ci<^貌基或# 0707-A22195TWF(N2) ；david 1329102 • 基。而當\1與2為1時，乂與2可為〇，Y可為C(RaRb)， 每一 Ra與Rb獨立地可包括C】-CIQ烷基，Αι可為亞苯基 (phenylene) ’ A2可包括選擇性地為芳基取代之苯基，每一 R!、R2與R3可為氮。 ”烷基”表示一飽和、直鏈或分支之碳氫基團，例如曱 基、異丙基或亞曱基。”知基”表示一包含至少一雙鍵之直 鍵或分支之碳氫基團’例如丙稀基或其衍生物。’，块基，，表 示一包含至少一叁鍵之直鏈或分支之碳氫基團，例如丙炔 籲 基或其衍生物。”環烧基”表示一飽和、環狀之碳氫基團， 例如環己基或亞環己基。”環烯基”表示一包含至少一雙鍵 之非芳香性、環狀之碳氫基團，例如環己稀基。，，異環烧基，， 表示一具有至少一異原子（也就是氮、氧、硫）之飽和、環 狀基圑，例如4_四氛°底喃基(4-tetrahydropyranyl)或4-四氫 哌喃亞基(4-tetrahydropyranylene)。”異環烯基，，表示一具有 至少一異原子（也就是氮、氧、硫）與至少一雙鍵之非芳香 性、環狀基團’例如D底喃基(pyranyl)。’’芳基”表示一具有 一或多個方香％之石反氮基團。芳基基團包括苯基(phenyl， Ph)、亞苯基（phenylene)、萘基（naphthyl)、亞萘基 (naphthylene)、芘基（pyranyl)、蒽基（anthryl)與菲基 (phenanthryl)。”異芳基’’表示一具有一或多個包含至少一異 原子（也就是氮 '氧、硫）之芳香環之基團。異芳基基團包 括吱0南基（furyl)、亞π夫喃基（furyiene)、蕹基（打u〇renyi)、口比 咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、噁唑基（〇xaz〇lyl)、咪唑 基(imidazolyl)、口塞唾基(thiazolyl)、D比咬基(pyridyl)、口密咬 0707-A22195TWF(N2) ；david 9 1329102 基（pyrimidinyl)、喹唑啉基（quinazolinyl)、喹啉基 (quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)與吲哚基(ind〇lyl)。 上述烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、異環烷基、 異環烯基、芳基與異芳基包括取代及未取代。在環烷基、 環烯基、昇環烷基、寻環烯基、芳基與異芳棊上可能的取 代塞包括，:但不限於CrC]()烷基、C2-C】。烯基、（：2-(：10炔 基、C3-C2〇環烷基、c3-c20環烯基、C〗-C2〇異環烷基、CVC2。 異環烯基、C^-Qo烧氧基、芳基、芳氧基(aryloxyl)、異芳 基、異芳氧基（heteroaryloxy)、氨基、C〗-C1G烧氨基 (alkylamino)、CVCm 雙烷氨基（dialkylamino)、芳氨基 (arylamino)、雙芳氨基(diarylamino)、經基、鹵素、硫基、 CrC1()烧硫基、芳硫基（aryithi〇)、C^-Cw烧硫醯基 (alkylsulfonyl)、芳硫醯基（arylsulfonyl)、醯氨基 (acylamino)、氨酸基（aminoacyl)、氨硫醯基 (aminothioacyl)、脉基（amidino)、胍基（guanidine)、脲基 (ureido)、氰基、硝基、酿基、硫酸基(thioacyl)、醯氧基 (acyloxy)、羧酸基與羧酸酯基（carb〇xylic ester)。而在烷 基、烯基或炔基上的取代基除烷基、環烷基、環烯 基、異環燒基、異環烯基、芳基與異芳基外，包括上述所 有取代基。 本發明之一實施例，提供一種硫尿化合物，具有下列 化學式(I): 0707-A22195TWF(N2)；david 10 (i)
S r2 r3 C2-C】o块夷、Γ，Rl，括氫、C】_Cl。院基、C2_Cl°烯基、 基、c二土 3-c.2。環烧基、c3-c2。環稀墓、c】_c2。異環燒 地包括^異環烯基、芳基或異絲。每—R2與R3獨立 烷其、Γ 4基、C2-Cl0烯基、C2-C】。块基、環 芳二或烯基、Ci—C2〇異環烷基、CrC2()異環烯基、 产3三芳基或R2與R3與一氮原子鍵結形成c3-c2〇異環 _ 母八1與A2獨立地包括芳基或異芳基。每一 χ、γ 與 Ζ 獨立地包括 〇、s、s(〇)、s(〇)2、N(RJ、c(RaRb)、 里]f 10 烧基、C2-C]0 稀基、C2-C]0 块基、c3-c20 環烧基、C「C20 異環烷基、芳基或異芳基，每一 Ra與心獨立地包括氫、 】C1()烧基、C3_C2〇環烧基、C〗-C2〇異環烧基、芳基或異芳 基。每一瓜與n獨立地為〇、1、2、3、4或5。每一乂1 與z獨立地為〇或1。 上述化學式（I)之硫尿化合物，當X為l，y與Z為〇時， X可為Ο，A]可為亞苯基(phenylene) ’八2可為笨基，R】可 包括氫或選擇性地為芳基取代之CrCw烷基，&與化與 二氮原子鍵結形成C3-C2G異環烷基。 本發明之一實施例，提供一種硫尿化合物’具有下列 化學式(II): 0707-A22195TWF(N2)；david 1329102
* * , 化學式(II)中，X 包括 〇、N(Ra):、C(RaRb)或.C(0)。每 一 、112與r3獨立地包括氫、Ci_Ci〇烷基、C2_Ci〇烯基、 C2-Cl0炔基、C3_C20環烷基、C3-C20環烯基、CVQo異環烷 基、C]-C2G異環烯基、芳基或異芳基或仏與仏與二氮原 子鍵結形成C3-C2〇異環烷基。每一 r4、r5、r6、r7、r8、 R9與R]0獨立地包括氫、（：]-(：]〇烷基、C2-C10烯基、c2-c10 炔基、CVC^o環烷基、C3_C20環烯基、CrC20異環烷基、 C] C2〇兴環烯基、芳基、異芳基、_素、N(RcRd)、 N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(〇)Rd 或 N(Rc)-C(0)0-Rd，每 一^^心^:^與心獨立地包括氫^-^烷基、^^ 環烷基、異環烷基、芳基或異芳基。若Rig位於苯
Ri"N^N— 環上的第3位置，則R2 R3位於第4位置。若R]〇位於 ri、A- 苯環上的第4位置’則R2 R3位於第3位置。上述化學 式(II)中苯環的第3及第4位置顯示於下：
0707-A22195TWF(N2)；david 12 1329102 本發明之一實施例，提供一種硫尿化合物，具有下列 化學式(III):
化學式(III)中，X 包括 0、N(Ra)、C(RaRb)或 C(O)。每 一 R】、112與R3獨立地包括氫、Cl_Ci()烷基、C2_Ci。烯基、 C2-C]()炔基、c3-C2Q環烧基、C3-C2〇環稀基、C]-C2()異環烧 基、Cl-C2〇異環烯基、芳基或異芳基或1與r3與二氮原 子鍵結形成C3-C2G異環烧基。每一 r4、r5、r6、r7、 與獨立地包括氫、CVCm烷基、C2-C10烯基、（：2-(：10炔 基、C3_c2()環炫(基、C3-C20環稀基、c]_c2()異環烧基、Ci_c2〇 異環烯基、芳基、異芳基、鹵素、N(RCRd)、 N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(0)Rd 或 N(Rc)_C(〇)〇-Rd，每
Ra、Rb、Rc、Rd 與 Re 獨立地包括氫、c]-C1()烧基、C3-C20 環烷基、CrC2〇異環烷基、芳基或異芳基。 化學式(III)中，每一 R】、1^與I獨立地包括氫、選擇 性地為C】-C2◦異環烷基或異芳基取代之芳基或選擇性地為 CVC1()烷氧基、芳基或N(RR，)取代之c】_c⑺烷基，每一 r 與R’獨立地包括氫或C]_C]0烷基。每一 R4、m7、 07Ο7Ά22195TWF(N2);david 13 1329102 R8與R9獨立地可包括氫、鹵素、N(RcRd)、 N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(0)Rd 或 N(Rc)-C(0)0-Rd，每 一 Ra、Rb、Rc、Rd與Re獨立地包括氫、CVCw烷基、C3-C20 %烧基、C ] -C2Q異％烧基、芳基或異芳基。例如，每一 r4、 R5、, R7、R8與R9可為氫，,R6可包括氫、鹵素、N(RcRd)、 1 N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(0)Rd 或 N(Rc)-C(0)0-Rd，每 一1、見。、1^、1^與1^獨立地包括氫、(^-(：〗()烷基、（：3-(：20 環烷基、CrCso異環烷基、芳基或異芳基。 每一 R!、R2與r3為氫。每一 r2與r3為氫，Rl為 (CH2)nCH3，n 為 1、2、3、4、5或6。 本發明之一實施例，提供一種抑制C型肝炎病毒感染 之方法’包括：對一動物體投予一具有效量之硫尿化合物， 該硫尿化合物具有上述化學式⑴或(11)。此處之，，抑制，，表示 對一動物體投予一硫尿化合物，使已被病毒感染、有感染 徵兆或感染傾向的動物體獲得例如治癒、減輕、調整、影 響、改善或避免其病毒感染、感染徵兆或感染傾向的抑制 效果。 此外，本發明之一實施例，提供一種包含上述有效量 之硫尿化合物及一藥學上可接受載體之藥學組合物。 上述硫尿化合物除本身化合物外，在應用上尚包含其 鹽類、前驅藥及溶劑化物。鹽類例如可由一陰離子與硫尿 化合物之一正電荷基團（氨根）所形成，適合之陰離子包括 氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸 檬酸根(citrate)、甲基石黃酸根(methanesulfonate)、三氟醋酸 0707-A22195TWF(N2) ；david 14 1329102 根(trifiu〇r〇acetate)、醋酸根、蘋果酸根(maiate)、甲苯磺酸 根（tosylate)、酒石酸根（tartrate)、延胡索酸根（fum脱⑹、 谷氨酸根（glutamate)、葡萄醣醛酸根（glucur〇nate)、乳酸 根、戊二酸根（glutamte)及順丁烯二酸根（maleate)。同樣 ，地，鹽類亦可由一陽麟子與硫尿化合物之一負命μ , ' ^ , ' 、咬何基團（叛 酸根）所形成，適合之陽離子包括鈉籬；、細雜）. ' ^雕于銲雖+、鎂離子·、 鈣離子及胺離子’例如含四級氣 胺離子 (tetramethylammonium ion)。則焉區藥你| ‘七你甘 不叫划巴孩丹|旨類及盆 藥學上可接受衍生物。給予一動物體時，可提供 '、八 尿化合物。溶劑化物為一由活性硫尿化合物與二越=性硫 接受溶劑所形成之複合物。藥學上可接受溶劑可 水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、醋酸，包括 及乙醇脸 (ethanolamine)。 妝 本發明之一實施例，提供一種包含上述碗展化八物 藥學組合物。該硫尿化合物可用於抑制C型肝炎广主咸^ 及用於製作抑制C型肝炎病毒感染之藥劑。 ’ ^ 為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂， 下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作鮮細說明如 下： 【實施方式】 表1揭露本發明183個硫尿化合物
0707-A22195TWF(N2)；david 1329102
1 h2n 儿(\1 [3-(3-Phenyl-pro poxy)-phenyl]-th iourea 287 2 h2n 儿 H 1 [3-(4-Phenyl-but oxy)-phenyl]-thi ourea 301 f 3 H2N 儿^| [3-(5-Phenyl-pen tyloxy)-phenyl]-t hiourea 315 4 H2N 儿 H [3-(6-Phenyl-hex yloxy)-phenyl]-t hiourea 329 5 [3-(7-Phenyl-hep tyloxy)-phenyl]-t hiourea 343 6 H2N 又 H [3-(8-Phenyl-oct yloxy)-phenyl]-t hiourea 357 7 H2N 儿 H {3-[5-(4-Bromo- phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl}-thi ourea 409 411 8 η，α ο10、 H 4-[5-(3-Thiourei do-phenoxy)-pen tyloxy]-benzoic 403 0707-A22195TWF(N2) ；david 16 1329102
acid ethyl ester 9 H2N H , [3-(5-Phenoxy-p entyloxy)-phenyl ]-thiourea 331 10 H [3-(3-Methyl-5-p henoxy-pentylox y)-phenyl]-thiou rea 345 11 H2 N 儿[\| H [3-(3,3-Dimethyl -5-phenoxy-pent yloxy)-phenyl]-t hiourea 359 12 HAiX^^X^ H {3-[5-(Biphenyl- 4-yloxy)-pentylo xy]-phenyl}-thio urea 407 13 .儿 Η {3-[5-(Biphenyl- 4-yloxy)-3-meth yl-pentyloxy]-ph enyl}-thiourea 421 14 Η {3-[5-(Biphenyl-4-yloxy)-3,3-dim ethyl-pentyloxy] 435 0707-A22195TWF(N2)；david 17 1329102
-phenyl }-thioure a 15 1 h2n 人 [3-(3-Phenyl-pro pylamino)-pheny l]-thiourea 286 1 16 η2ΛνΛν^^Ο Η Η [3-(4'Phenyl-but ylamino)-phenyl] -thiourea 300 17 Η2Ν 义(\1 [3-(5-Phenyl-pen tylamino)-phenyl ]-thiourea 314 18 Η2Ν 儿 Η Η [3-(6-Phenyl-hex ylamino)-phenyl] -thiourea 328 19 η2ν 义卩^ [3-(7-Phenyl-hep tylamino)-phenyl ]-thiourea 342 20 Η Η [3-(8-Phenyl-oct ylamino)-phenyl] -thiourea 356 21 、Ν 儿1^ l-Methyl-3-[3-(5 -phenyl-pentylox y)-phenyl]-thiou rea 329 0707-A22195TWF(N2)：david 18 1329102
22 儿 N Η H l-Ethyl-3-[3-(5- phenyl-pentylox y)-phenyl]-thiou rea 343 f '23 l-[3-(5-Phenyl-p ' 1 en.tyloxy)-phenyl ]-3-propyl-thiour ea 357 24 1 -Butyl-3-[3-(5-phenyl-pentylox y)-phenyl]-thiou rea 371 25 l-Pentyl-3-[3-(5- phenyl-pentylox y)-phenyl]-thiou rea 385 26 l-Hexyl-3-[3-(5- phenyl-pentylox y)-phenyl]-thiou rea 399 27 l-Heptyl-3-[3-(5 -phenyl-pentyl ox y)-phenyl]-thiou rea 413 0707>A22195TWF(N2)；david 19 1329102
28 1 -Octyl-3-[3-(5-phenyl-pentylox y)-phenyl]-thiou rea 427 29 l-Phenethyl-3-[3 1 -(5-phenyl-penty loxy)-phenyl]-thi ourea 419 30 1 -[3-(5-Phenyl-p entyloxy)-phenyl ]-3-(3-phenyl-pr opyl)-thiourea 433 31 1 -(4-Phenyl-buty l)-3-[3-(5-phenyl -pentyl oxy)-phen yll-thiourea 447 32 Η (2-Methoxy-dibe nzofuran-3-yl)-t hiourea 273 33 HVi〇P (9-Ethyl-9H-carb azol-3-yl)-thiour ea 270 34 Η 0 (9-Oxo-9H-fluor en-2-yl)-thi ourea 255 0707-A22195TWF(N2)；david 20 1329102
35 H 0 (7-Bromo-9-oxo- 9H-fluoren-2-yl) -thiourea 332 334 36 » Η2Ντκί〇Ρ 0 (9-Oxo-9H-fluor en-3'-yl)-thiourea 255 37 Η (9H-Fluoren-2-yl )-thiourea 241 38 ΗΛΰ^Γ Η (7-Bromo-9H-flu oren-2-yl)-thiour ea 320 39 I χχΡ^Νχ/ Η2Ν 入 Η (7-Dimethylamin o-9H-fluoren-2-y l)-thiourea 284 40 Η (7-Diethylamino- 9H-fluoren-2-yl) -thiourea 312 41 Η2ΝανχχΡ^ν"α Η (7-Dipropylamin o-9H-fluoren-2-y l)-thiourea 340 42 Η (7-Dibutylamino -9H-fluoren-2-yl )-thiourea 368 0707-A22195TWF(N2)；david 21 1329102
43 H (7-Methylamino- 9H-fluoren-2-yl) -thiourea 270 44 H2N 八 , H (7-Ethylamino-9 H-fluoren-2-yl)-t hiourea 284 45 H (7-Propylamino- 9H-fluoren-2-yl) -thiourea 298 46 H (7-Butylamino-9 H-fluoren-2-yl)-t hiourea 312 47 r_r^} ηλ^νη H [7-(3-Phenyl-pro pylamino)-9H-fl uoren-2-yl]-thio urea 374 48 ΓτΌ/ {7-[Bis-(3-pheny l-propyl)-amino] -9H-fluoren-2-yl }-thiourea 492 49 hAJ〇^ H (7-Amino-9H-flu oren-2-yl)-thiour ea 256 0707-A22195TWF(N2)；david 22 1329102 50 s A H2N 入 H (7-Thioureido-9 H-fluoren-2-yl)-t hiourea 315 51 、ηλχχΡ^ H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-m ethyl-thiourea 333 335 52 H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-et hyl-thiourea 347 349 53 H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-pr opyl-thiourea 361 363 54 Η l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-b utyl-thiourea 375 377 55 一 JXC^ Η l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-p entyl-thiourea 389 391 56 〜人以Ρ Η l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-h exyl-thiourea 403 405 57 —HNiNiX^r Η l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-h eptyl-thiourea 417 419
0707-A22195TWF(N2)；david 23 1329102
58 Η 1 -(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-o ctyl-thiourea 431 433 59 一 Η l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-(3 1 -methoxy-propyl )-thiourea 391 393 60 丫 l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-is obutyl-thiourea 375 377 61 H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-(2 -dimethylamino- ethyl)-thiourea 390 392 62 0 〜H人 H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-y 1)-3-(2 -diethylamino-et hyl)-thiourea 418 420 63 1 H 1 -(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-(3 -dimethylamino-propyl)-thiourea 404 406 64 H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-p henethyl-thioure 423 425 0707-A22195TWF(N2) Idavid 24 1329102
a 65 l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-(3 1 -phenyl-propyl)- thiourea 437 ! 439 66 H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-y 1)-3-(4 -phenyl-butyl)-th iourea 451 453 67 1- Benzyl-3-(7-br omo-9H-fluoren- 2- yl)-thiourea 430 432 68 αΗΝυ〇^Β「 H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-p henyl-thiourea 394 396 69 aHNiNj〇RBr H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-p yridin-3-yl-thiou rea 395 397 70 Qi〇lAj〇^ H l-(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-(4 -morpholin-4-yl- phenyl)-thiourea 480 482 0707-A22195TWF(N2) ；david 25 1329102
71 1 -(7-Bromo-9H-f luoren-2-yl)-3-n aphthalen-l-yl-t hiourea 445 447 ! 72 Η N-(7-Thioureido- 9H-fluoren-2-yl) -butyramide 326 73 Η Cyclohexanecarb oxylic acid (7-thioureido-9H -fluoren-2-yl)-a mide 366 74 H2NdHS Η Isoxazole-5-carb oxylic acid (7-thioureido-9H -fluoren-2-yl)-a mide 351 75 Η (7-Thioureido-9 H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester 356 76 l-(3-Benzyloxy- phenyl)-imidazol idine-2-thione 285 0707-A22195TWF(N2)；david 26 1329102
77 ^Ν'又/N l-(3-Benzyloxy- phenyl)-3-butyl-i midazolidine-2-t hione 341 78 Q^Ni众 l-(3-Benzyloxy- 1 phenyl)-3-(3-phe nyl-propyl)-imid azolidine-2-thion e 403 79 1- [3-(5-Phenyl-p entyloxy)-phenyl ]-imidazolidine- 2- thione 341 80 l-Butyl-3-[3-(5- phenyl-pentylox y)-phenyl]-imida zolidine-2-thione 397 81 1 -[3-(5-Phenyl-p entyloxy)-phenyl ]-3-(3-phenyl-pr opyl)-imidazolid ine-2-thione 459 82 η2νΛν*^Ό^〜^^ΌΦ^ H Cl {3-[5-(2,6-Dichl oro-phenoxy)-pe ntyloxy]-phenyl} -thiourea 400 0707-A22195TWF(N2)；david 27 1329102
83 h2n 儿 Η {3-[5-(4-Fluoro- phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl}-thi ourea 349 ! 84 : Η {3-[5-(2-Chloro- 1 4-methoxy-phen oxy)-pentyloxy]-phenyl} -thiourea 395 85 η2ιΑν^Ό^) Η {3-[5-(4-Chloro- phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl}-thi ourea 365 86 HAJ(X^XrF Η {3-[5-(2,4-Diflu oro-phenoxy)-pe ntyloxy]-phenyl} -thiourea 367 87 HAjaJ々F H 6\ {3-[5-(2,6-Dichl oro-4-fluoro-phe noxy)-pentyloxy] -phenyl}-thioure a 418 88 Η2ΝΆ— Η {3-[5-(Pyridin-4- yloxy)-pentyloxy ]-phenyl}-thiour ea 332 0707-A22195TWF(N2)；david 28 1329102 89 Η {3-[5-(Pyridin-3- yloxy)-pentyloxy ]-phenyl}-thiour ea 332 ! 90 Η2Ν 儿 Η {3-[5-(Pyrimidin 1 -4-yloxy)-pentyl oxy]-phenyl}-thi ourea 333 91 ^co2h 4-[5-(3-Thiourei do-phenoxy)-pen tyloxyj-benzoic acid 375 92 Yj- Η {3-[5-(4-Dimeth ylamino-phenoxy )-pentyloxy]-phe nyl}-thiourea 374 93 η2Χ^0—^0^ Η {3-[5-(4-Diethyl amino-phenoxy)-pentyloxy]-phen yl}-thiourea 402 94 Ο Η {3-[5-(4-Morpho lin-4-yl-phenoxy )-pentyloxy]-phe nyl}-thiourea 416 0707-A22195TWF(N2)；david 29 1329102
95 Ο Η {3-[5-(4-Piperidi n-l-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phen yl}-thiourea 414 96 ^ ,/ r\ H (3_{5_[4_(4_Meth yl-piperazin-l-yl )-phenoxy]-penty loxy }-phenyl)-th iourea t 429 97 h2nAn-^X)^^-^o^CH3 {3-[5-(2-Methox y-phenoxy)-pent yloxy]-phenyl}-t hiourea 361 98 h2AA> 〜^A°CH3 H {3-[5-(3-Methox y-phenoxy)-pent yloxy]-phenyl}-t hiourea 361 99 h3c9 〇ch3 λ jDl ^^°ch3 H {3-[5-(3,4,5-Tri methoxy-phenox y)-pentyloxy]-ph enyl}-thiourea 421 100 0 Η2ΝΆν^公 Η {3-[5-(4-Pyrrolid in-1 -yl-phenoxy) -pentyl oxy]-phen yl}-thiourea 400 0707-A22195TWF(N2)；david 30 1329102
101 Η {3-[5-(4'-Methox y-biphenyl-4-ylo xy)-pentyloxy]-p henylj-thiourea 437 102 Η {3-[5-(4'-Methyl -biphenyl-4-ylox y)-pentyloxy]-ph enyl}-thiourea t :421 103 ，众 一 Η {3-[5-(4'-Chloro -biphenyl-4-ylox y)-pentyloxy]-ph enyl}-thiourea 441 104 Η {3-[5-(4'-Bromo-biphenyl-4-yloxy )-pentyloxy]-phe nyl} -thiourea 485 487 105 {3-[5-(Naphthale n-l-yloxy)-penty loxy]-phenyl}-th iourea 381 106 Η {3-[5-(Naphthale n-2-yloxy)-penty loxy]-phenyl}-th iourea 381 0707-A22195TWF(N2) ；david 31 1329102
107 ，众一 Η {3-[5-(4-Thiophe n-3-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phen yl}-thiourea 413 108 h2n 儿 〜 Η {3-[5-(4-Cyano- ! phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl}-thi ourea 1 356 : 109 Η {3-[5-(3-Cyano-phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl }-thi ourea 356 110 Η {3-[5-(2-Cyano-phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl }-thi ourea 356 111 η2人-¢^0 Η CI {3-[5-(2,6-Dichl oro-4-methyl-ph enoxy)-pentylox y]-phenyl}-thiou rea 414 112 HAiX^wCrCF3 Η {3-[5-(4-TrifIuor omethyl-phenoxy )-pentyloxy]-phe nyl}-thiourea 399 0707-A22195TWF(N2) ；david 32 1329102 113 Η [3-(3-Phenoxy-pr opoxy)-phenyl]-t hiourea 303 114 » Η2Ν 儿口 [3-(4-Phenoxy-b utoxy)-phenyl]-t hiourea 317 1 115 [3-(6-Phenoxy-h exyloxy)-phenyl] -thiourea 345 116 Η2Ν 又 Ν Η [3-(7-Phenoxy-h eptyloxy)-phenyl ]-thiourea 359 117 ηΑ^Χ^Ο0 Η {3-[3-(Biphenyl- 4-yloxy)-propox y]-phenyl}-thiou rea 379 118 Η2Ν 叉 Η ^ {3-[4-(Biphenyl- 4-yloxy)-butoxy] -phenyl}-thioure a 393 119 Η ^ {3-[6-(Biphenyl- 4-yloxy)-hexylox y]-phenyl}-thiou rea 421 0707-A22195TWF(N2)；david 33 1329102
120 H {3-[7-(Biphenyl- 4-yloxy)-heptylo xy]-phenyl}-thio urea 435 t '121 、又 Νϋ。〜 / H l,l-Dimethyl-3-[ ' 1 3T(5-phenoxy-pe ntyloxy)-phenyl] -thiourea 359 122 _V H l,l-Diethyl-3-[3- (5-phenoxy-pent yloxy)-phenyl]-t hiourea 387 123 〇λνΧ^。〜 Piperidine-1-car bothioic acid [3-(5-phenoxy_p entyloxy)-phenyl ]-amide 399 124 ΓΛι 儿 Ν"Ό^〇 °S^J Η Morpholine-4-ca rbothioic acid [3-(5-phenoxy-p entyloxy)-phenyl 1-amide 401 125 r^N 儿 H 4-Methyl-piperaz ine-l-carbothioic acid [3-(5-phenoxy-p 414 0707-A22195TWF(N2)；david 34 1329102 entyloxy)-phenyl ]-amide 126 H {3-[5-(Quinolin- 6-yloxy)-pentylo \ xy]-phen.yl}-thio urea 382 127 a jDl jOl H Wjj {3-[5-(Quinolin- 5-yloxy)-pentylo xy]-phenyl}-thio urea 382 128 l£X jOl H2N 八 {3-[5-(QuinoIin-4-yloxy)-pentylo xy]-phenyl }-thio urea 382 129 λ jCi jOl H {3-[5-(Isoquinoli n-5-yloxy)-penty loxy]-phenyl}-th iourea 382 130 {3-[5-(Quinolin- 8-yloxy)-pentylo xy]-phenyl}-thio urea 382 0707-A22195TWF(N2)；davjd 35 1329102 131 H2N 儿 H U {3-[5-(Isoquinoli n-l-yloxy)-penty loxy]-phenyl}-th iourea 382 1 132 aJ〇L H {3-[5-(lH-Indol-) > 4-yloxy)-pentylo xy]-phenyl}-thio urea 370 133 H2NANiX— H {3-[5-(4-Furan-2 -yl-phenoxy)-pen tyloxyj-phenyl}- thiourea 397 134 H {3-[5-(4-Furan-3 -yl-phenoxy)-pen tyloxy]-phenyl }-thiourea 397 135 H，NiX一。 H {3-[5-(4-Thiophe n-2-yl-phenoxy)- pentyloxy]-phen yl}-thiourea 413 136 H (3-{5-[4-(5-Chlo ro-thiophen-2-yl )-phenoxy]-penty loxy}-phenyl)-th iourea 447 0707-A22195TWF(N2)；david 36 1329102
137 Η {3-[5-(4-Phenox y-phenoxy)-pent yloxy]-phenyl}-t hiourea 423 138 Η {3-[5-(3-Phenox ) y-phenoxy)-pent yloxy]-phenyl}-t hiourea 423 139 η2ν 儿 {3-[5-(Biphenyl- 3-yloxy)-pentylo xy]-phenyl}-thio urea 407 140 η2ν 儿 ν^Ο^ο Η ό {3-[5-(Biphenyl- 2-yloxy)-pentylo xy]-phenyl}-thio urea 407 141 (7-Dibenzylamin o-9H-fluoren-2-y l)-thiourea 436 142 Η (7-Benzylamino- 9H-fluoren-2-yl) -thiourea 346 143 S |Ρ| ΓΤ〇" Η2Ν人Μ人^人d Η {3-[5-(4-Methox y-phenoxy)-pent yloxy]-phenyl}-t 361 0707-A22195TWF(N2)；david 37 1329102 hiourea 14'4 H2N 人 N Η 1 {3-[5-(3,4-Dimet hoxy-phenoxy)-p 1 entyloxy]-phenyl }-thiourea 391 145 H2N 人 N 人^人N」 H {3-[5-(Pyridin-2- yloxy)-pentyloxy ]-phenyl}-thiour ea 332 146 s fY^ H2N 人 N H {3-[5-(4-Pyrrol- l-yl-phenoxy)-pe ntyloxy]-phenyl} -thiourea 396 147 s fY^ H2N 人 N 人人J H {3-[5-(4-Imidazo 1-1-yl-phenoxy)- pentyloxy]-phen yl}-thiourea 397 148 ，人 XX—0XT° H {3-[5-(4-Thiomo rpholin-4-yl-phe noxy)-pentyloxy] -phenyl}-thioure a 432 0707-A22195TWF(N2) idavid 38 1329102 149 h2n 人 {3-[7-(Naphthale n-l-yloxy)-hepty loxy]-phenyl}-th iourea 409 150 H2N 人 {3-[8-(Naphthale n-l-yloxy)-octyl oxy]-phenyl}-thi ourea 423 151 S rp^| H 4-[5-(3-Thiourei do-phenoxy)-pen tyloxyj-benzoic acid phenyl ester 451 152 hAO H [4-(5-Phenyl-pen tyloxy)-phenyl]-t hiourea 315 153 H2N 人 N H o人。 ό 2-[5-(3-Thiourei do-phenoxy)-pen tyloxyj-benzoic acid phenyl ester 451 154 Η2νΛη^__0 [2-(5-Phenyl-pen tyloxy)-phenyl]-t hiourea 315 155 H2N 人 Η Η {3-[5-(3-Phenyla mino-phenoxy)-p entyloxy]-phenyl 422
0707-A22195TWF(N2);david 39 1329102
}-thiourea 156 H2N 人 H , . o . {3-[5-(3-Benzoyl -phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl}-thi ourea 435 157 H2N 人 H OH (3-{5-[3-(Hydro xy-phenyl-methy l)-phenoxy]-pent yloxy}-phenyl)-t hiourea 437 158 Η21ΛΧΧ—ΧΧΌ H {3-[5-(4-Benzyl- phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl}-thi ourea 421 159 H 2 N 义 N {3-[3-(Naphthale n-l-yloxy)-propo xy]-phenyl }-thio urea 353 160 {3-[4-(Naphthale n-l-yloxy)-butox y]-phenyl}-thiou rea 367 0707-A22195TWF(N2)；david 40 1329102
161 H [4-(5-Phenoxy-p entyloxy)-phenyl ]-thiourea 331 162 h2n 人 {3-[5-(4-Methox y-naphthalen-1 -y ! loxy)-pentyloxy] -phenyl}-thioure a 411 163 {3-[6-(Naphthale n-l-yloxy)-hexyl oxy]-phenyl}-thi ourea 395 164 h2n 人 [3-(5-Naphthalen -1-yl-pentyloxy) -phenylj-thioure a 365 165 {3-[5-(4-Chloro-naphthalen-1 -ylo xy)-pentyloxy]-p henyl}-thiourea 415 166 H2N 人 {3-[5-(2-Methyl-naphthalen-1 -ylo xy)-pentyloxy]-p henylj-thiourea 395 0707-A22195TWF(N2) ；david 41 1329102
167 h2n 人 H {3-[5-(3-Benzyl- phenoxy)-pentyl oxy]-phenyl}-thi ourea 421 168 H2N 人 Cl {3-[5-(4'-Chloro 1 -biphenyl-2-ylox y)-pentyloxy]-ph enyl}-thiourea 1 441. 169 H2N 人 H ό {3-[3-(Biphenyl- 2-yloxy)-propox y]-phenyl}-thiou rea 379 170 s [Π P H2N 儿 {3-[4-(Biphenyl- 2-yloxy)-butoxy] -phenyl}-thioure a 393 171 h2n 人㈡ [3-(6-Naphthalen -1-yl-hexyloxy)- phenylj-thiourea 379 172 hAXT 一成 Η {4-[5-(2,4-Dichl oro-phenoxy)-pe ntyloxy]-phenyl} -thiourea 340 0707-A22195TWF(N2)；david 42 1329102
173 H {4-[5-(2,4-Diflu oro-phenoxy)-pe ntyloxy]-phenyl} -thiourea 367 1 174: F {3-[5-(4'-Fluoro- \ biphenyl-2-yloxy )-pentyloxy]-phe nyl}-thiourea 1 :425 175 H2N 人 N H Φ cf3 {3-[5-(4'-Trifluo romethyl-biphen yl-2-yloxy)-pent yloxy]-phenyl }-t hiourea 475 176 H Φ 0、 {3-[5-(4'-Methox y-biphenyl-2-ylo xy)-pentyloxy]-p henyl}-thiourea 437 111 H2N 人 N ◦八 H ? {3-[5-(4'-Methyl -biphenyl-2-ylox y)-pentyloxy]-ph enyl}-thiourea 421 178 H 5 {3-[5-(3'-Methyl -biphenyl-2-ylox y)-pentyloxy]-ph enyl}-thiourea 421 0707-A22195TWF(N2) ;david 43 1329102
179 h2n 人 Η Λ {3-[5-(3，,5'-Difl uoro-biphenyl-2- yloxy)-pentyloxy ]-phenyl}-thiour ea 443 1 180 1 η2ν 人 {3-[5-(Naphthale n-l-ylamino)-pe ntyloxy]-phenyl} -thiourea 380 181 η2ν 人 Η ό {3-[5-(2-Cyclohe xyl-phenoxy)-pe ntyloxy]-phenyl} -thiourea 413 182 Η {3-[5-(4-Cyclohe xyl-phenoxy)-pe ntyloxy]-phenyl} -thiourea 413 183 Η2 Ν 人 Ν Η 6 {3-[5-(2-Furan-2 -yl-phenoxy)-pen tyloxy]-phenyl}- thiourea 397 表1 上述硫尿化合物可由習知方法所製備，以下實施例 1〜183即提供化合物1〜183的詳細製備方法。 以下’’scheme I”係描述本發明化合物典型的合成路 0707-A22195TWF(N2)；david 44 1329102 徑。首先，將3-确基驗(3-nitrophenol)與一溴化芳香化合物 進行取代反應，以形成一包含烷氧基的化合物。接著，進 行還原反應（例如藉由氫或氯化錫），以將硝基還原為氨 基。之後，以硫截基二。米 σ坐(thiocarbonyl diimidazole，TCDI) 與例如，氨水的鹼進行處理，形成本發明硫尿化合物（例如化 • \ r 合物卜 14、21 〜31、82〜140 及 143〜183)
Scheme I
Compounds 1-14, 21-31, and 82-140: m=1-4, n=1-4, y=0 or 1, 2=0 or 1, Y=CH(CH3) or C(CH3)2i 2=0, R=H or alkyl, R-H or alkyl, or R, R', and N=heterocycloalkyl, and A2=aryl or heteroaryl._ 本發明其他化合物可由苯-1.3-二胺 (benzene-1,3-diamine)製備’如下”scheme II”所示。首先， 將苯-1.3-二胺其中之一的氨基以纟-丁氧羰基 (ie?*i-butyloxycarbonyl，BOC)保護基團加以保護，另一氨基 則與一溴化芳香化合物進行反應。待去保護後，以硫羰基 二咪唑（thiocarbonyl diimidazole, TCDI)與鹼進行處理’形 成本發明硫尿化合物（例如化合物15〜20)。 0707-A22195TWF(N2):david 45 1329102
Scheme II
H2N^^N^y)^z)；A2 base 卜 HzNJ〇L^^Y)^2)-A2
Compounds 15-20: m=1-4, n=1-4, y=0, z=0, and A2=aryl. ^ 本發明其他化合物可由一單氨基芳香化合物 (monoamino aromatic compound)製備，如下’’scheme III”戶斤 示。首先，將單氨基芳香化合物與硫羰基二咪唑 (thiocarbonyl diimidazole，TCDI)進行反應。接著，以氨水 或一級胺進行處理，形成本發明硫尿化合物（例如化合物 32〜38 及 50〜71)。
Compounds 32-38 and 50-71 : X=0, CH2, C(O), N(Et), R6=H, Br, or NH2, R7=Ht Br, or NHC(S)NH2l and R=H, alkyl, aryl, or heteroaryl. 本發明其他化合物可由二氨基芳香化合物（diamino aromatic compound)製備，如下’’scheme IV”所示。首先，將 9H-芴-2,7-二胺（9H-fluorene-2,7-diamine)其中之一的氨基 0707-A22195TWF(N2)；david 46 1329102 以ί-丁氧幾基(k7V-butyloxycarbonyl, BOC)保護基團加以保 護，另一氨基則與一含il化合物進行反應，以形成一包含 二級胺或三級胺的化合物。待去保護後（例如與三氟醋酸進 行反應），以硫幾基二。米 11 坐（thiocarbonyl diimidazole, TCDI) 與驗進行處理，形成本發明硫尿化合物（例如化合物39〜48, I 1 1 72〜75 及 141〜142)。：
Scheme IV
R-X
Compounds 43-47 and 72-75: X=CI or I, and R=alkyl or acyl. _ Compounds 3942 and 48: X=CI or I, and R=alkyl. 本發明包含。米β坐丁環（imidazolidinyl ring)的化合物可 由以下’’scheme V”製備。首先，將一含氨基化合物與 l-chloro-2-isothiocyanatoethane 進行反應，以形成一含氯硫 尿化合物。接著，與例如三乙基胺的鹼進行反應，形成本 0707-A22195TWF(N2)；david 47 1329102 發明包含咪唑丁環的硫尿化合物（例如化合物76及79)。此 化合物進一步與一含i化合物進行反應，形成本發明其他 化合物（例如化合物77, 78, 80及81)。
Scheme V
Compound 76: n=1. Compound 79: n=5.
Compounds 77, 78, 80, and 81: X=Br, n=1 or 5, and R=alkyl. 上述合成的硫尿化合物可藉由例如管柱層析法、高壓 液相層析法或再結晶法等適當方法加以純化。 本發明其他硫尿化合物可利用其他適合的起始物並藉 由上述合成路徑及其他習知方法製備。上述合成方法可進 一步在已述步驟前、後增加包括加成或移除適當保護基團 的步驟，以完成硫尿化合物的合成。此外，不同合成步驟， 可藉由調整反應步驟順序，獲得期望化合物。用於合成硫 尿化合物的合成化學轉換法（synthetic chemistry transformation)及保護基應用方法（保護及去保護）已有習知 文獻揭露，例如 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ' T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991) ' L. Fieser and M. Fieser, 0707-A22195TWF(N2) ；david 48 1329102
Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ' L. Paquette, ed., Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 及後續所發表文章。 上述硫年化合物可包含一非芳香性雙鍵或一或多個不 對稱中心’使其產生消旋及消旋混合物、鏡像異構物、#: 鏡像異構物、非鏡像異構物混合物及〗嗔/反式異構物，所有 異構物形式均包含在内。
本發明之一實施例，提供一種藥學組合物，包含上述 有效量的硫尿化合物及一藥學上可接受明 另-5施例，提供一種對一 c型肝炎碑=染二 有效里硫尿化合物的方法。’有效量，，表示活性硫尿化合物 ㈣m絲量4效劑量並不相同，< 由本領域具通常知識者依疾病種類、给藥途徑、賦形劑及 共用其他抑制方法可能性等因素加 本發明包含硫尿化合物的組合物可藉由非口服、口 服、鼻腔、直腸、局部或口腔等途徑给筚。” 包括經由皮下、皮内、靜脈、肌肉、關節、動脈、關節液、 胸内、膜内、疾部部位或頭部以注射$式給藥以及任何適 合的灌入技術。 一無菌血管注射劑組合物可為〜、> 十^ 4 ^ 门洛液或一懸浮於無 毒、非口服性可接受稀釋液或溶劑上沾+ 〜工的溶液’例如懸浮於 !，3-丁二醇（1,3柄—)上的溶液。彳接受媒介及溶劑< 包括甘露醇(mannitol)、水、Ringer，s⑽及特壓氯化納 0707-A22195TWF(N2)；david 49 1329102 : 溶液。此外，傳統上使用固定油（例如合成的單甘油酯或雙 甘油酯）作為溶劑或懸浮媒介。例如油酸或其甘油衍生物的 脂肪酸可用於血管注射劑（injectables)的製備，為天然藥學 上可接受油，例如橄禮油（olive oil)或蓖麻油（castor oil)， 特別在其聚經乙稀(polyoxyethylated)結構上的差異。該些
> 1 v II 油溶液或懸浮液可:包含一長鏈乙醇稀釋液或分散劑、羧甲 基纖維素（carboxymethyl cellulose)或類似的分散劑。其他 常用的例如Tweens或Spans的界面活性劑或其他常用來製 • 作藥學上可利用固體、液體或其他給藥形式的類似乳化劑 或生體可利用率增進劑（bioavailability enhancers)亦可用於 劑型製作。 一口服途徑的組合物可為任何口服上可接受劑型，例 如膠囊、錠劑、乳膠、水性懸浮液、分散液及溶液。錠劑 中’常用的載體包括乳糖及玉米澱粉，一般亦會添加例如 硬脂酸鎮（magnesium stearate)的潤滑劑。對於勝囊劑型， 可用的稀釋液包括乳糖及乾玉米澱粉。而對於水性懸浮液 * 或乳膠劑型，其活性成分可懸浮或溶於一結合乳化劑或懸 浮劑的油相。若應實際需要，可添加特定的甜劑、香料或 色素。 一鼻用氣化喷霧劑（nasal aero sol)或吸入型組合物可根 據習知藥物劑型技術製備，例如可利用苯甲醇（benzyl alcohol)或其他適合的防腐劑、增進生體可利用率的吸收促 進劑、氟碳化物及/或其他習知的穩定劑或分散劑來製備一 如生理食鹽水型態的組合物。 0707-A22195TWF(N2)；david 50 1329102 本發明包含活性硫尿化合物的組合物亦可以栓劑劑型 進行直腸給藥。 藥學組合物中的載體必須為”可接受的”，其意義為與 組合物中的活性成分相容（或可穩定活性成分），且對接受 抑制的動物體無害。一威多個穩定劑可作為藥學上的賦形 劑，以傳輸活性硫尿化合物。其他載體可包括膠狀氧化矽、 硬脂酸鎮、纖維素、十二嫁基硫酸納（sodium lauryl sulfate) 及 D&C Yellow # 1〇。 上述硫尿化合物可藉由體外測定（請參閱以下實施例 184及185)預篩選其在抑制C型肝炎病毒感染上的效果， 隨後並進行動物試驗及臨床試驗加以碟認。其他測定方法 對本領域具通常知識者來説亦是顯而易知的。 實施例1 化合物1 (MMS-phenylpentyloWPhenyWhiourea)之製備
K2C〇3, ΚΙ ΝΜΡ，90°C o2n
TCDI CH2CI2, r.t. NH3(叫） -> r.t., overnight
SnCI2.2H2〇 EtOH, 70°C
免石炭酸釺（potassium carbonate)(8.7mmol) 首先’加入1·2凡 IX . ΛΛ ± /C 爲紛(3-nitrophenol)(5.8mmol)、1.32 兑 於一由0.8克3-石肖多 0707-A22195TWF(N2)；david 51 1329102 漠-戊基）-苯((5-1)1'〇111〇-卩61^1)-匕61126116)(5.8111111〇1)、0.96克 蛾化卸(potassium iodide)(5.8mmol)與 15 毫升 N_ 曱基 σ比口各 燒酮（Τ^-methylpyrolidinone)所組成的授拌中懸浮液。之 後，加熱上述混合液至攝氏90度，並持續攪拌4小時。待 混合液降至室溫後，加入30毫升水終止反應，並以30毫
» 1 I 升乙酸乙:脂萃取三次。接著，以:漠水沖洗收:集以有機層， 並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層析後，獲得1.4 克無色 l-nitro-3-(5-phenylpentoxy)benzene(4.93mmol，產 率 85%) 〇 之後，加入5.57 .克氯化錫（24.7mmol)於一由1.4克 l-nitro-3_(5-phenylpentoxy)benzene(4.93mmol)與 35 毫升乙 醇所組成的溶液。接著，加熱上述混合液至攝氏70度，並 持續攪拌2小時。待混合液降至室溫後，加入50毫升飽和 重石炭酸納水溶液（sodium bicarbonate aqueous solution)，並 以50毫升乙酸乙脂萃取二次。之後，以溴水沖洗收集的有 機層，並以無水硫酸鎂進行乾燥、濃縮，獲得一白色固體。 接著，以矽膠管柱層析法進行純化（沖提液：乙酸乙酯/正己 烷 ） ， 獲得 1.03 克 3-(5-phenyl-pentyloxy)-phenylamine(4.04mmol,產率 82%) 白色固體。 之 後 ， 混 合 200 毫克 3-(5-pheny卜pentyloxy)-phenylamine(1.02mmol)、190 亳克 硫数基二σ米 σ坐（thiocarbonyl diimidazole，TCDI)(1.06mmol) 與10毫升二氯曱烧，並於室溫下授拌2小時。待加入過量 0707-A22195TWF( N2) ；david 52 1329102 2毫升氨水溶液(25%)後，於室溫下攪拌過夜。待移除溶劑 後’以矽膠管柱層析法進行純化（沖提液：曱醇/二氯曱烧）， 獲得 273 毫克[3_(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]_thiourea(化 合物 l)(0.87mmol,產率 85 %)白色固體。EI-MS (M+1): 315 實施例2
' 1 I :化合物2 (l-(3-(4-phenylbutoxy)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 301 實施例3 化合物3 (1 -(3-(3-phenylpropoxy)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 287 實施例4 化合物4 (1-(3-(6~phenylhexyloxy)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 329 實施例5 化合物5 (l-(3-(7-phenylheptyloxy)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 343 實施例6 化合物6 (l-(3-(8-phenyloctyloxy)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 357 0707-A22195TWF(N2)；david 53 1329102 實施例7 化合物7 (l-(3-(5-phenoxypentyloxy)phenyl)thiourea)之製備
OH , nmp,90°c , Br
a
NO '2
SnCI2.2H20 EtOH, 70 °C
ho^^no2 K2C〇3, κι, NMP, 90 °C
TCDI, CH2CI2 NH3 (aq) -►-- NH2 nt. rt·
NH2 Compound 7 首先，加入 10.35 克碳酸舒（potassium carbonate)(75.0mmol)於一由 4.7 克盼(phenol)(50.0mmol)、 12.65 克 1，5-二溴戊烧（l,5-dibromopentane)(55.0mmol)、0.83 克蛾化奸(potassium iodide)(5.0mmol)與 100 毫升 N-曱基0比 17各烷酮(7V-methylpyrolidinone)所組成的攪拌中懸浮液。之 後，加熱上述混合液至攝氏90度，並持續攪拌4小時。待 混合液降至室溫後，加入30毫升水終止反應，並以30毫 升乙酸乙脂萃取三次。接著，以溴水沖洗收集的有機層， 並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層析後，獲得12.0 克黃色（5-bromopentyloxy)benzene(49.38mmol,產率 98%)〇 之後，加入 10.35 克碳酸钟（potassium carbonate)(75.0mmol) 於一由 12·0 克 0707-Α22195TWF(N2) ；david 54 1329102 (5-bromopentyloxy)benzene(49.38mmol)、6.95 克 3-硝基酚 (3-nitrophenol)(50.0mmol)、0.83 克碘化鉀（potassium iodide)(5.0mmol)與100毫升N-甲基吼咯烷酮 (#-methylpyrolidinone)所組成的攪拌中懸浮液。之後，加 熱上述混合液至，氏90度’卑持續攪拌4小時。待混合液 降至室溫後，加入30毫升水終止反應，並以30毫升乙酸 乙脂萃取三次。接著，以溴水沖洗收集的有機層，並於真 空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層析後，獲得11.89克無 色 l-nitro-3-(5-phenoxypentoxy)benzene(39.5mmol,產率 80%)。 之後，加入19.78克氯化錫（87.89mmol)於一由5.29克 l_nitro-3-(5，phenoxypentoxy)benzene(17.58mmol)與 100 毫 升乙醇所組成的溶液。接著，加熱上述混合液至攝氏70 度，並持續攪拌2小時。待混合液降至室溫後，加入50 毫升飽和重碳酸納水溶液（sodium bicarbonate aqueous solution)，並以50毫升乙酸乙脂萃取三次。之後，以溴水 沖洗收集的有機層，並以無水硫酸鎂進行乾燥、濃縮，獲 得一白色固體。接著，以矽膠管柱層析法進行純化（沖提液: 乙酸乙酯/正己烷），獲得 4.67 克 3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenylamine(17.22mmol,產率 98%)黃色固體。 之 後 ， 混 合 200 毫克 3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenylamine(0.74mmol)、158 毫克 硫幾基二咪唾（thiocarbonyl diimidazole，TCDI)(0.89mmol) 0707-A22195TWF(N2) ；david 55 1329102 ； 與3毫升二氯曱烷’並於室溫下攪拌2小時。待加入過量 2毫升氨水溶液(25%)後’於室溫下攪拌過夜。待移除溶劑 後，以矽膠管柱層析法進行純化（沖提液··甲醇/二氣甲烷）， 獲得 126 毫克[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-thiourea(化 合物 7)(0.38r^mol，產率 $2%)白色固體。EI-MS (M+1): 331 實施例8: 化合物8 (ethyl 4-(5-(3-thioureidophenoxy)pentyloxy)-benzoate) • 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+1): 403 實施例9 化合物9 (l-(3-(5-(4-bromophenoxy)pentyloxy)phenyl)-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+1): 409, 411 實施例10 ® 化合物10 (l-(3-(3-methyl-5-phenoxypentyloxy)phenyl)-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+1): 345 實施例11 化合物11 (1-(3-(3,3-dimethy 1-5-phenoxypentyloxy)-phenyl)thiour ea)之製備 0707-A22195TWF(N2):david 56 1329102 ： 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l): 359 實施例12 化合物12 (l-(3-(5-(biphenyl-4-yloxy)pentyloxy)phenyl)-thiourea) 之製備
II ' I 其製備方法與實施例，類似。EI-MS (M+1): 4〇7 實施例13 化合物13 φ (1-(3-(5-(biphenyl-4-yloxy)-3-methylpentyl-oxy)phenyl )thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+1): 4之1 實施例14 化合物14 (l-(3-(5-(biphenyl-4-yloxy)-3,3-dimethyl-pentyloxy)phe nyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+1): 435 ® 實施例15 化合物15 (l-(3-(5-phenylpentylamino)phenyl)thiourea)之製備 0707-A22195TWF(N2)；david 57 1329102
K2C03, KJ h2n CH2CI2’ r.t· TCDI i (叫〉 NMP, 90 0
CH2C12, ΓΛ. r.t.s overnight
Compound ] 5 首先，加入10.1克(BOC)2(46.3mmol)於一由5.0克苯 1，3·二胺（benzene-1,3-diamine)(46.3mmol)與 80 毫升二氣 曱烧所組成的溶液’於室溫下持續擾拌60小時。之後’加 入30毫升水終止反應，並以30毫升乙酸乙脂萃取三次。 接著，以溴水沖洗收集的有機層，並於真空條件下進行濃 縮。經矽膠管柱層析後，獲得 4.34 克 (3-amino-phenyl)-carbamic acid tert-butyl ester(20.8mmol, 產率45%)白色固體。 接著，加入 0.6 克碳酸卸(potassium carbonate)(4.35mmol) 於一由 0.6 克 (3-amino-phenyl)-carbamic acid tert-butyl ester(2.9mmol) ' 〇·66 克 （5- 溴 ·戊基 ）- 苯 ((5-bromo-pentyl)-benzene)(2.9mmol)、0.48 克埃化卸 (potassium iodide)(2.9mmol)與 14 毫升 N-甲基咣咯烷酮 C/V-methylpyrolidinone)所組成的攪拌中懸浮液。之後，加 熱上述混合液至攝氏90度，並持續攪拌4小時。待混合液 0707-A22195TWF(N2)；david 58 1329102 降至室溫後，加入30毫升水終止反應，並以30毫升乙酸 乙脂萃取三次。接著，以溴水沖洗收集的有機層，並於真 空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層析後，獲得802毫克黃 色 [3-(5-phenyl-pentylamino)-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester(2.26mmol,產率 78%)。 1 1 t ： 之後，加入2毫升三氟醋酸(26.:3mmol)於一忐802毫 克 [3-(5-phenyl-pentylamino)-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester(2.26mmol)與10毫升二氯曱院所組成的溶 液，於室溫下持續攪拌1小時。之後，加入30毫升水終止 反應，並以30毫升乙酸乙脂萃取三次。接著，以溴水沖洗 收集的有機層，並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層 析後 ，獲 得 529 毫 克 N-(5-phenyl-pentyl)-benzene-l,3-diamine(2.08mmol,產率 92%)淡黃色固體。 之 後 ， 混 合 89 毫克 N-(5~phenyl-pentyl)_benzene-l,3-diamine(0.4mmol)、74 毫 克硫羰基二 w米吐（thiocarbonyl diimidazole, TCDI)(0.42mmol)與4毫升二氯曱烷，並於室溫下攪拌2小 時。待加入過量2毫升氨水溶液(25%)後，於室溫下攪拌過 夜。待移除溶劑後，以矽膠管柱層析法進行純化（沖提液: 甲醇/二氯甲烷），獲得 113 毫克 [3-(5-phenyl-pentylamino)-phenyl]-thiourea(化 合 物 17)(0.36mmol，產率 90%)白色固體。EI-MS (M+1): 314 實施例16 0707-A22195TWF(N2)：david 5? 1329102 ' 化合物16 (l-(3_(4-phenylbutylamino)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例15類似。EI-MS (M+l): 300 實施例17 化合物17 1 * 1 1 (l-(3-(3-phenylpropylamino}phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例15類似。EI-MS (M+1): 286 實施例18 • 化合物18 (l-(3-(6>phenylhexylamino)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例15類似。EI-MS (M+1): 328 實施例19 化合物19 (l-(3-(7-phenylheptylamino)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例15類似。EI-MS (M+1): 342 實施例20 ® 化合物20 (l-(3-(8-phenyloctylamino)phenyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例15類似。EI-MS (M+1): 356 實施例21 化合物21 (l-methyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)之 製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 329 0707-A22195TWF(N2)；david 60 1329102 ： 實施例22 化合物22 (l-ethyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)之製 備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 343 > ! 實施例23 化合物23 (1-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-3-propyl-thiourea)之 • 製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 357 實施例24 化合物24 (l-butyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea) 之 製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 371 實施例25 ® 化合物25 (l-pentyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)之 製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 385 實施例26 化合物26 (1-hexyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)之 製備 0707-A22195TWF(N2)；david 61 1329102 ： 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l): 399 實施例27 化合物27 (l-heptyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)之 製備
II · I 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 413 : 實施例28 化合物28 鲁 （l-octyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)，thiourea)之製 備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+1): 427 實施例29 化合物29 (1 -phenethy 1-3 -(3 -(5 -phenylpentyloxy )-pheny l)thiourea) 之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l): 419 ® 實施例30 化合物30 (1-(3-(5-phenylpenty loxy)phenyl)-3-(3-phenylpropyl)thi ourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l): 433 實施例31 化合物31 (l-(4-phenylbutyl)-3-(3-(5-phenylpentyloxy)-phenyl)thi 0707-A22195TWF(N2) ；david 62 1329102 ourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l): 447 實施例32 化合物32 (l-(7_bromo-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 H.^Br
TCDI NH3 (aq.) Is, ΐί^Τ>^ΒΓ CHoC^» r.t. -► Η2Ν^Ν^*^^ r.t_，overnight Η
Compound 32 首 先 ， 混 合 0.3 克 7-bromo-9H-fluoren-2-ylamine(l_0mmol)、0.2 克琉幾基二口米 峻(thiocarbonyl diimidazole，TCDI)(1.2mmol)與 10 毫升二 氯曱烷，並於室溫下攪拌2小時。待加入過量2毫升氨水 溶液(25%)後，於室溫下攪拌過夜。待移除溶劑後，以矽膠 管柱層析法進行純化（沖提液：甲醇/二氯甲烷），獲得297毫 克（7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-thiourea(化合物 32)(0.93mmol， 產率 93%)白色固體。EI-MS (M+1): 320 實施例33 化合物33 (l-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 270 實施例34 化合物34 (1 -(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 0707-A22195TWF(N2) ；david 63 1329102 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+l)·· 255 實施例35 化合物35 (l-(7，bromo9-oxo-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 332, 334
' t ' I 實施例3 6 化合物36
(l-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 255 實施例37 化合物37 (l-(9H-fluore;n-2-yl)thioiirea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 241 實施例38 化合物38
(l-(2-methoxydibenzo[b，d]furan-3-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 273 實施例3 9 化合物39 (l-(7-(dipropylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 0707-A22195TWF(N2);david 64 1329102
Compound 39 首先，加入 1.06 克碳酸鈉（sodium carbonate)(10.0mmol) 於一由 1·〇 克 9Η-芴 _2,7_ 二胺 (9H-fluorene-2,7-diamine)(5.0mmol) 、 1.4 毫升 (BOC)2〇(7.5mmol)、20 毫升 1，4-環氧己烷（i，4-di〇xane)與 10毫升水所組成的溶液，於室溫下攪拌過夜。之後，加入 30毫升飽和氯化胺水溶液終止反應，並以30毫升乙酸乙 脂萃取三次。接著’以溴水沖洗收集的有機層，並於真空 條件下進行濃縮。經矽膠管柱層析後，獲得640毫克 (7-amino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(2.16mmol，產率 43%)黃色固體。 接著’加人 120 毫克碳酸鉀（potassium carbonate)(0.87mmol) 於一由 200 毫 克 (7-amino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.67mmol) 、114 毫克 1-碘丙烷（n-propyl iodide)(0.67mmol)與 20 毫升乙睛（acetonitrile)所組成的攪 拌中懸浮液，並在迴流溫度下持續攪拌4小時。之後，加 0707-A22195TWF(N2) ；david 65 1329102 入30毫升飽和氯化胺水溶液終止反應’並以30毫升乙酸 乙脂萃取三次。接著，以溴水沖洗收集的有機層，並於真 空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層析後’獲得91毫克 ((7-propylamino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.27mmol,產率40%)淡標色固體與114毫克 I I 1 (7-dipropylamino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.30mmol,產率45%)淡棕色固體。 之後，加入2毫升三氟醋酸(26.3mmol)於一由270毫 克 (7-dipropylamino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.71 mmol)與20毫升二氯曱院所組成的溶 液，於室溫下持續攪拌1小時。之後，加入30毫升水終止 反應，並以30毫升乙酸乙脂萃取三次。接著，以溴水沖洗 收集的有機層，並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層 析 後 5 獲 得 220 毫 克 N,N-dipropyl-9H-fluorene-2,7-dianiine(0.78mmol,產率 91%)淡棕色固體。 之 後 ， 混 合 220 毫克 N，N，dipropyl-9H-fluorene-2,7-diamine(0.78mmol)、163 亳克 硫羰基二咪唑(thiocarbonyl diimidazole，TCDI)(〇.92mmol；) 與5毫升二氯曱烷，並於室溫下攪拌2小時。待加入過量 2毫升氨水溶液(25%)後，於室溫下攪拌過夜。待移除溶劑 後，以矽膠管柱層析法進行純化（沖提液：曱醇/二氯甲烷）， 獲 得 231 毫 先 (7-dipropylamino-9H-fluoren-2-yl)-thiourea(化合 物 0707-A22195TWF(N2)；david 66 1329102 39)(0.69mmol,產率 88%)白色固體。EI-MS (M+l): 340 實施例40 化合物40 (l-(7-(diethylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例39類似。EI-MS (M+1): 312 I 1 實施例41 化合物41 (l-(7-(dimethylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例39類似。EI-MS (M+1): 284 實施例42 化合物42 (l-(7，(dibutylamino)-9H，fhioren-2-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例39類似。EI-MS (M+1): 368 實施例43 化合物43 (l-(7-(propylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備
首先，加入2毫升三氣醋酸(26.3mmol)於一由91毫克 0707-A22195TWF(N2)；david 67 1329102 實施例 39 製備的（7-propylamino-9H-fluoren_2-yl)-carbamic acidtert-butyl ester(0.27mmol)與 l〇 毫升二氣曱烷所組成的 溶液’於室溫下持績授摔1小時。之後，加入3 0毫升水終 止反應，並以30毫升乙酸乙脂萃取三次。接著，以溴水沖 洗收集的有機層，並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱
* 1 I 層 析 後：，：獲 得 ’60 毫：克 N2-propyl-9H-fluorene-2,7-diamine(0.25mm〇],產率 92〇/〇) 淡棕色固體。 之. 後. ’ 混 合 60 毫克 N2-propyl-9H-fluorene-2,7-diamine(0.25mmol)、53 毫克硫 羰基二咪嗤（thiocarbonyl diimidazole, TCDI)(0.30mmol)與 5毫升二氯甲烷，並於室溫下攪拌2小時。待加入過量2 毫升氨水溶液（25%)後，於室溫下攪拌過夜。待移除溶劑 後，以矽膠管柱層析法進行純化（沖提液：曱醇/二氯曱烷）， 獲得 68 毫克（7-propylamino-9H-fluoren-2-yl)-thiourea(化合 物 43)(0.23mmol,產率 90%)白色固體。EI-MS (M+1): 298 實施例44 化合物44 (l-(7-(ethylamino)_9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例43類似。EI-MS (M+1): 284 實施例45 化合物45 (l-(7-(methylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例43類似。EI-MS (M+1): 270 0707-A22195TWF(N2)：david 68 1329102 實施例46 化合物46 (l-(7-(butylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例43類似。EI-MS (M+1): 312 實施例47 » 1 11 化合物47 : (l-(7-(3-phenylpropylamino)-9H-fluoren-2-yl)tbiourea) 之製備 其製備方法與實施例43類似。EI-MS (M+1): 374 實施例48 化合物48 (l-(7-(bis(3-phenylpropyl)amino)-9H-fluoren-2-yl)thiou rea)之製備 其製備方法與實施例43類似。EI-MS (M+1): 492 實施例49 化合物49 (l-(7-amino-9H-fluoren-2-yl)thiourea)之製備 0707-A22195TWF(N2)；david 69 1329102
(BOC)20; Na2C〇3 TCDI5 CH2C12
dioxane / H2O* r.t.
Compound 49 r.t.
* TFA r.t. 鲁 首先，加入 1.06 克碳酸納（sodium carbonate)(lO.Ommol) 於一由 1.0 克 9H- 芴 -2,7- 二 胺 (9H-fluorene-2,7-diamine)(5.0mmol) 、 1.4 毫升 (BOC)2〇(7.5mmol)、20 宅升 1，4_環氧己烧（l，4-dioxane)與 10毫升水所組成的溶液，於室溫下擾拌過夜。之後，加入 30毫升水終止反應，並以30毫升乙酸乙脂萃取三次。接 著’以溴水沖洗收集的有機層，並於真空條件下進行濃縮。 經矽膠管柱層析後，獲得 640 毫克 籲 (7-amino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(2.16mmol,產率 43%)黃色固體。 之後，混合 116 亳克（7-amino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.39mmol)、81 毫克硫羰基二 σ米唾 (thiocarbonyl diimidazole，TCDI)(0.45mmol)與 5 毫升二氯 曱炫《，並於至溫下授摔2小時。待加入過量2毫升氨水溶 液(25%)後，於至溫下攪拌過夜。待移除溶劑後，以石夕膠管 柱層析法進行純化（沖提液：甲醇/二氯甲烷），獲得118毫克 0707-A22195TWF(N2)：david 70 1329102 (7-thioureido-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.33mmol,產率 85%)白色固體。 接著，加入2毫升三氟醋酸(26.3mmol)於一由75毫克 (7-thioureido-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.21mmol)與2毫升二氯曱烷所組成的溶液，於室溫
* 1 t I 下持續攪拌1小時。之後，加入30亳升水終止反應、並以 30毫升乙酸乙脂萃取三次。接著，以溴水沖洗收集的有機 層，並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層析後，獲得 51 毫克（7-amino-9H-fluoren-2-yl)-thiourea(化合物 49) (0.20mmol，產率 95%)白色固體。EI-MS (M+1): 256 實施例50 化合物50 (1，r-(9H-fkiorene-2,7-diyl)dithiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 315 實施例51 化合物51 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-methylthiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 333, 335 實施例52 化合物52 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-ethylthiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 347, 349 實施例53 化合物53 0707-A22195TWF(N2) ；david 71 1329102 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-propylthiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+l): 361，363 實施例54 化合物54 (l-(7_bromo-9H-fluoren，2-yl)-3-butyl1;hiourea)之製備
1 I I 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 375, 377 實施例55 化合物55
(l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-pentyl-thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1)·· 389, 391 實施例56 化合物56 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-hexylthiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1)·· 403, 405 實施例57 化合物57
(l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-heptyl-thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 417, 419 實施例58 化合物58 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-octylthiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1)·· 431, 433 實施例59 化合物59 0707-A22195TWF(N2)；david 72 1329102 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(3-methoxy-propyl)thio urea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+l): 391，393 貫施例60 化合物60 1 ， . , (l-(7-bromo-9H-f!uoren-2-yl)-3-isobutyl-thiourea)之製 偌
I/TJ 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 375, 377 實施例61 化合物61 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(2-(dimethylamino)ethy l)thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 390, 392 實施例62 化合杨62 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(2-(diethylamino)ethyl) thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 418, 420 實施例63 化合物63 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(3-(dimethylamino)pro pyl)thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 404, 406 實施例64 0707-A22195TWF(N2) ；david 73 1329102 化合物64 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-phenethy 1-thiourea)之 製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+l): 423, 425 實施例65
t 1 I 化合物彳5 : (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(3-phenylpropyl)thioiir ea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 437, 439 實施例66 化合物66 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(4-phenylbutyl)thiourea) 之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 451, 453 實施例67 化合物67 (l-benzyl-3-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-thiourea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 430, 432 實施例68 化合物68 (l-(7-bromo-9H-f!uoren-2-;yl)-3-phenyl-thiourea)之製 備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 394, 396 實施例69 0707-A22195TWF(N2) ；david 74 1329102 • 化合物69 (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)thiourea) 之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+l): 395, 397 實施例70
! 1 I 化合物70 : (l-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(4-morpholinophenyl)t hiourea)之製備 • 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+1): 480, 482 實施例71 化合物71 (1 -(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(naphthalen-1 -yl)thiour ea)之製備 其製備方法與實施例32類似。EI-MS (M+l): 445, 447 實施例72 化合物72 • (N-(7-thioureido-9H-fluoren-2-yl)butyramide)之製備
Compound 72 首先，加入37毫克三乙基胺（0.37mmol)於一由100毫 0707-A22195TWF(N2)；david 75 1329102 克（7-amino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.34mmol) 、36 毫克氣化丁酰（n_butyryl Chl〇ride)(0.34mm〇l)與5毫升二氣曱烷所組成的溶液，於室 溫下持續攪拌4小時。之後，加入過量3〇毫升飽和氯化胺 水溶液終止反應，並以,3〇毫升二氯甲烷萃节三次。接著， 以 >矣水沖:洗收集的有機層’並於真空條件下:進行濃縮。經 矽膠管柱層析後，獲得99毫克 (7-butyrylamino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0.27mmol，產率 80%)白色固體。 之後’加入2宅升三氟醋酸(26.3mmol)於一由99毫克 (7-butyrylamino-9H-fluoren-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester(0_27mmol)與2毫升二氯曱烧所組成的溶液，於室溫 下持續稅拌1小時。之後，加入3 0毫升水終止反應，並以 30毫升乙酸乙脂萃取三次。接著，以溴水沖洗收集的有機 層，並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層析後，獲得 69 宅克 N-(7-amino-9H-fluoren-2-yl)-butyramide(0.26mmol， 產率95%)黃色固體。 接 著 ， 混 合 69 毫克 N-(7-amino-9H-fluoren-2-yl)-butyramide(0.26imnol)、55 亳 克硫獄基二。米唾(thiocarbonyl diimidazole, TCDI)(0.30mmol)與2亳升二氯曱烷，並於室溫下攪拌2小 時。待加入過量2毫升氨水溶液(25%)後，於室溫下攪拌過 夜。待移除溶劑後，以矽膠管柱層析法進行純化（沖提液: 甲醇/二氯曱烷），獲得 75 毫克 0707-A22195TWF(N2)；david 76 1329102 : (7-propylamino-9H-fluoren-2-yl)-thiourea(化 合 物 72)(0.23mmol，產率 90%)白色固體。EI-MS (M+1): 326 實施例73 化合物73 i (N-(7-thioureido-9H-fluoren-2-yl)-cyclohexanecarboxa mide)之製備 其製備方法與實施例72類似。EI-MS (M+1): 366 實施例74 • 化合物74 (N-(7-thioureido-9H-fluoren-2-yl)isoxazole-5-carboxam ide)之製備 其製備方法與實施例72類似。EI-MS (M+1): 351 實施例75 化合物75 (tert-butyl 7-thioureido-9H-fluoren-2-ylcarbamate)之製 備 鲁 其製備方法與實施例72類似。EI-MS (M+1): 356 實施例76 化合物76 (l-(3-(benzyloxy)phenyl)imidazolidine-2-1;hione)之製備 0707-A22195TWF(N2)：david 77 1329102
EtsN, THF reflux
CH2C12, Π
Compound 76 首先，加入293宅克2-氯乙基異硫戎氰酸酉旨 (2-chloroethyl isothiocyanate)(2.4mmol)於一由 398 毫克 3-benzyloxy-phenylamine(2.0mmol)與 4 毫升二氯甲燒所組 成的溶液，於室溫下攪拌過夜。之後，加入30毫升水終止 反應，並以30毫升二氯曱烷萃取三次。接著，以溴水沖洗 收集的有機層，並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層 析 後’獲 得 627 毫 克無色 l-(3-benzyloxy-phenyl)-3-(2-chloro-ethyl)-thiourea(l .96mm 〇1，產率 98%)。 之後，加入過量2毫升三乙基胺於一由187毫克 l-(3-benzyloxy-phenyl)-3-(2-chloro-ethyl)-thiourea(0.58mm 〇1)與3毫升無水四氩呋喃所組成的溶液，於迴流溫度下持 續攪拌6小時。之後，加入30毫升飽和氯化胺水溶液終止 反應，並以30毫升乙酸乙g旨萃取三次。接著，以漠水沖洗 收集的有機層，並於真空條件下進行濃縮。經矽膠管柱層 析後 ，獲得 150 毫克 l-(3-benzyloxy-phenyl)-imidazolidine-2-thione(化 合物 76)(0.52mmol，產率 90%)白色固體。EI-MS (M+1): 285 實施例77 0707-A22195TWF(N2):david 78 1329102 化合物77 (l-(3-(benzyloxy)phenyl)-3-butyl-imidazolidine-2-thion e)之製備
Compound 76 Compound 77 首先， 將一由 71 毫克 l-(3-benzyloxy-phenyl)_imidazolidine_2-thione(化合物 76, 0.25mmol) 、56 毫克第三丁 基醇鉀（potassium tert-butoxide)(0.50 mmol)與 1 毫升乙睛（acetonitrile)所組成 的懸浮液於冰浴中冷卻，並於攝氏零度下持續攪拌30分 鐘。之後，加入一由 41 毫克漠丁烧（n-butyl bromide)(0.30mmol)與 1 毫升乙睛（acetonitrile)所組成的溶 液。待5分鐘後，移除冰浴，將混合液於室溫下攪拌3小 時。之後，加入水終止反應，並以20毫升乙酸乙酯萃取三 次。接著，以溴水沖洗收集的有機層，並於低壓條件下以 無水硫酸鎂進行乾燥、濃縮。經矽膠管柱層析後，獲得59 宅 克黃色 1 -(3-benzyloxy-phenyl)-3，butyl-imidazolidine-2-tliione(化合 物 77)(0.18mmol,產率 72%)。EI-MS (M+1): 341 實施例78 化合物78 (l-(3-benzyloxy-phenyl)-3-(3-phenyl-propyl)-imidazoli 0707-A22195TWF(N2)；david 79 1329102 dine-2-thione)之製備 其製備方法與實施例77類似。EI-MS (M+l): 403 實施例79 化合物79 (l-[3-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]-imidazolidine-2-thi one)之製備 ： 其製備方法與實施例76類似。EI-MS (M+1)·· 341 實施例80 化合物80 - (l-butyl-3-[3-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]-imidazolidi ne-2-thione)之製備 其製備方法與實施例77類似。EI-MS (M+1): 397 實施例81 化合物81 (1-[3-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]-3-(3-phenyl-propyl) -imidazolidine-2-thione)之製備 其製備方法與實施例77類似。EI-MS (M+1): 459 實施例82 化合物82 ({3-[5-(2,6-dichloro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thio urea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+1): 400 貫施例83 化合物83 0707-A22195TWF(N2)；david 80 !3291〇2 ({3-[5-(4-fluoro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l): 349 貫施例84 , 化合物84 » » r ({3-[5-(2-chloro-4-methoxy-phenoxy)-pentyloxy]：-pheny 1}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l): 395 實施例85 化合物85 ({3-[5-(4-chloro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l): 365 貫施例86 化合物86 ({3-[5-(2,4-difluoro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiou rea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+1): 367 實施例87 化合物87 ({3-(5-(2,6-dichloro-4-fluoro-phenoxy)-pentyloxy]-phen yl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):418 實施例88 0707-A22195TWF(N2) ；david 1329102 : 化合物88 ({3-[5-(pyridin-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):332 實施例89 , ' I 1 ϊ 化合物:89 ({3-[5-(pyridin-3-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 • 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+1):332 實施例90 化合物90 ({3-[5-(pyrimidin-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l》333 實施例91 化合物91 • (4-[5-(3-thioureido-phenoxy)-pentyloxy]-benzoic acid) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):375 實施例92 化合物92 ({3-[5-(4-dimethylamino-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l》374 0707-A22195TWF(N2) ；david 82 1329102 實施例93 化合物93 ({3-[5-(4-diethylamino-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-th iourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):402
/ I 丨 I 貴施例94 : 化合物94 ({3-[5-(4-morpholin-4-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):416 實施例95 化合物95 ({3-[5-(4-piperidin-l-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-t hiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):414 實施例96 化合物96 ((3-{5-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-phenoxy]-pentyloxy } -phenyl)-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):429 實施例97 化合物97 ({3-[5-(2-methoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiour ea)之製備 0707-A22195TWF(N2)；david 83 1329102 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):361 實施例98 化合物98 ({3-[5-(3-methoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiour ea)之製備 I II 1 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):361 實施例99 化合物99 ({3-[5-(3,4,5-trimethoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):421 實施例100 化合物100 ({3-[5-(4-pyrrolidin-l-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):400 實施例101 化合物101 ({3-[5-(4'-methoxy-biphenyl-4-yloxy)-pentyloxy]-pheny l}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):437 實施例102 化合物102 ({3-[5-(4'-methyl-biphenyl-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl} 0707-A22195TWF(N2):david 1329102 -thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):421 實施例103 化合物103 ({3-[5-(4'-chloro-biphenyl-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl} -thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):44l 實施例104 化合物104 ({3-[5>(4'-bromo-biphenyl-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl} -thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):485, 487 實施例105 化合物105 ({3-[5-(naphthalen-l-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thioure a)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):381 實施例106 化合物106 ({3-[5-(naphthalen-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thioure a)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):381 實施例107 化合物107 0707-A22195TWF(N2) ；david 85 1329102 • ({3-[5-(4-thiophen-3-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-t hiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):413 實施例108 化合物108 ' I ' . ('{3-[5-(4-cyano-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)： 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):356 • 實施例109 化合物109 ({3-[5-(3-cyano-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):356 實施例110 化合物110 ({3-[5-(2-cyano-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl)-thiourea) *之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):356 實施例Π1 化合物Π1 ({3-[5-(2,6-dichloro-4-methyl-phenoxy)-pentyloxy]-phe nyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l》414 實施例112 0707-A22195TWF(N2):david 86 1329102 化合物112 ({3-[5-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)之製備 •其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):399 實施例113
1 I * I : 化合物113 : ([3-(3-phenoxy-propoxy)-phenyl]-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):303 實施例114 化合物114 ([3-(4~phenoxy-butoxy)-phenyl]-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):317 實施例115 化合物115 ([3-(6-phenoxy-hexyloxy)-phenyl]-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):345 實施例116 化合物116 ([3-(7-phenoxy-heptyloxy)-phenyl]-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):359 實施例117 化合物117 ({3-[3-(biphenyl-4-yloxy)-propoxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 0707- A22195TWF(N2):david 87 1329102 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):379 實施例118 化合物118 ({3-[4_(biphenyl-4-yloxy)-butoxy]-phenyl}-thiourea)之 製備 ，
I 1 T 其製備方法與實施例7 似。EI-MS (M+l):393 實施例Π9 化合物119 ({3-[6-(biphenyl-4-yloxy)-hexyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l》421 實施例120 化合物120 ({3-[7-(biphenyl-4-yloxy)-heptyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):435 實施例121 化合物121 (1,1-dimethyl-3-[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-thio urea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):359 實施例122 化合物122 (1,1-Diethyl-3-[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-thiour 0707-A22195TWF(N2)；david 88 1329102 • ea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):387 實施例123 化合物123 (piperidine-l-carbothipic acid-[3-(5-phenoxy-pentylo：xy)-phenyl]-amide)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):399 實施例124 • 化合物124 (morpholine-4-carbothioic acid-[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-amide)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):401 實施例125 化合物125 (4-methyl-piperazine-l-carbothioic acid-[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-amide)之製備 ® 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):414 實施例126 化合物126 ({3-[5-(quinolin-6-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):382 實施例127 化合物127 0707-A22195TWF(N2)；david 89 1329102 ,r ({3-[5-(quinolin-5-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):382 實施例128 化合物128 * 1 . ' ({3-[5-(quinolin-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):382 • 實施例129 化合物129 ({3-[5-(isoquinolin-5-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiour ea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):382 實施例130 化合物130 ({3-[5-(quinolin-8-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) •之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):382 實施例131 化合物131 ({3-[5-(isoquinolin-l-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiour ea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):382 實施例132 0707-A22195TWF(N2)；davjd 90 1329102 : 化合物132 ({3-[5-( lH-indol-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):370 實施例133 1 1 1 1 化合物133 : ({3-[5-(4-furan-2-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiou rea)之製借 • 其製備方法與實施例1類似。EI_MS (M+l):397 實施例134 化合物134 ({3-[5-(4-furan-3-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiou rea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):397 實施例135 化合物135 鲁 ({3-[5-(4-thiophen-2-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-t hiourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):413 實施例136 化合物136 ((3-{5-[4-(5-chloro-thiophen-2-yl)-phenoxy]-pentyloxy} -phenyl)-thiourea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):447 0707-A22195TWF(N2)；david 91 1329102 : 實施例137 化合物137 ({3-[5-(4-phenoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiour ea)之製備 其製備，方法與實施$ 1類似。EI-MS (M+1,):423 貪施例:138 ： 化合物138 ({3-[5-(3-phenoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl }-thiour • ea)之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):423 實施例139 化合物139 ({3-[5-(biphenyl-3-yIoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l):407 實施例140 _ 化合物140 ({3-[5-(biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例1類似。EI-MS (M+l》4〇7 實施例141 化合物141 ((7-Dibenzylamino-9H-fluoren-2-yl)-thiourea)之製備 其製備方法與實施例39類似。EI-MS (M+l):436 0707-A22195TWF(N2) ：david 92 1329102 實施例142 化合物142 ((7-Benzylamino,9H-fluoren-2-yl)-thiourea)之製備 其製備方法與實施例39類似。EI-MS (M+l》346 實施例143 1 ' t 化合物143 : ({3 - [5 -(4-Methoxy-phenoxy)-penty loxy ] -pheny 1} -thiour ea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):361 實施例144 化合物144 ({3-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-th i〇urea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):391 實施例145 化合物145 ({3-[5-(Pyridin-2-yloxy)-pentyIoxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):382 貫施例146 化合物146 ({3-[5-(4-Pyrrol-l-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thio urea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):382 0707-A22195TWF(N2)；david 93 1329102 實施例147 化合物147 ({3-[5-(4-Imidazol-l-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-t hiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):397 1 1 ' , :實施例1:48 化合物14 8 ({3-[5-(4-Thiomorpholin-4-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phe nyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):432 實施例149 化合物149 ({3-[7-(Naphthalen-l-yloxy)-heptyloxy]-phenyl}-thiour ea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):409 實施例150 化合物15 0 ({3-[8-(Naphthalen-l-yloxy)-〇ctyloxy]-phenyl }-thioure a)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):423 實施例151 化合物151 (4-[5-(3-Thioureido-phenoxy)-pentyloxy]-benzoic acid phenyl ester)之製備 0707-A22195TWF(N2)；davjd 1329102 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):451 實施例152 化合物152 ([4-(5-Phenyl_pentyloxy)-phenyl]-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):315
' ! I 實施例153 化合物153 (2-[5-(3-Thioureido-phenoxy)-pentyloxy]-benzoic acid phenyl ester)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):451 實施例154 化合物154 ([2-(5-Phenyl-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):315 實施例155 化合物155 ({3-[5-(3-Phenylamino-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-th iourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):422 實施例156 化合物156 ({3-[5-(3-Benzoyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl }-thioure a)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):435 0707-A22195TWF(N2) ；david 95 1329102 實施例157 化合物157 ((3-{5-[3-(Hydroxy-phenyl-methyl)-phenoxy]-pentyloxy }-phenyl)-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):437
* ' I 實施例158 : 化合物158 ({3-[5-(4-Benzyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) • 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):421 實施例159 化合物159 ({3-[3-(Naphthalen-l-yloxy)-propoxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI_MS (M+l):353 實施例160 鲁 化合物160 ({3-[4-(Naphthalen-l-yloxy)-butoxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):367 實施例161 化合物161 ([4-(5-Phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):381 0707-A22195TWF(N2):david 96 1329102 : 實施例162 化合物162 ({3-[5-(4-Methoxy-naphthalen-l-yloxy)-pentyloxy]-phe nyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):411 < ' I 1 實施例1:63 化合物163 ({3-[6-(Naphthalen-l-yloxy)-hexyloxy]-phenyl}-thioure • a)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):395 實施例164 化合物164 ([3-(5-Naphthalen-l-yl-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)之 製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):365 實施例165 參 化合物165 ({3-[5-(4-Chloro-naphthalen-l-yloxy)-pentyloxy]-pheny l}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):415 實施例166 化合物166 ({3-[5-(2-Methyl-naphthalen-l-yloxy)-pentyloxy]-pheny l}-thiourea)之製備 0707-A22195TWF(N2)；david 97 1329102 ， 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):395 實施例167 化合物167 ({3-[5-(3-Benzyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 ， ， I 1 » 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):421 : 實施例168 化合物168 Φ ({3-[5-(4'-Chloro-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl} -thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):441 實施例169 化合物169 ({3-[3-(Biphenyl-2-yloxy)-propoxy]-phenyl}-thiourea) 之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):379 籲 實施例170 化合物170 ({3-[4-(Biphenyl-2-yloxy)-butoxy]-phenyl}-1;hiourea)之 製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):393 實施例171 化合物171 ([3-(6-Naphthalen-l-yl-hexyloxy)-phenyl]-thiourea)之 0707-A22195TWF(N2) :david 98 1329102 / 製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):379 實施例172 化合物172 ,({4-[5-(2?4-Dichloro-phenoxy)-pentiyloxy]-phenyl}-thio urea)之製備· : 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):340 實施例173 • 化合物173 ({4-[5-(2}4-Difluoro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thio urea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (Μ+1)··367 實施例174 化合物174 ({ 3-[5-(4'-Fluoro-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl} -thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (Μ+1)··425 實施例175 化合物175 ({3-[5-(4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy ]-phenyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (Μ+1)··475 實施例176 化合物176 0707-Α22195TWF(N2)；david 99 1329102 • ({3-[5-(4'-Methoxy-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phen yl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):437 實施例177 化合物177 II I > ({3-[5-(4'-Methyl-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl }-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):421 籲 實施例Π8 化合物178 ({3-[5-(3'-Methyl-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl }-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):421 實施例179 化合物179 ({3-[5-(3',5'-Difluoro-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phe 鲁 nyl}-thiourea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):443 實施例180 化合物180 ({3-[5-(Naphthalen-l-ylamino)-pentyloxy]-phenyl}-thio urea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):380 實施例181 0707-A22195TWF(N2)；david 100 1329102 • 化合物181 ({3-[5-(2-Cyclohexyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl }-thio urea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):413 實施例182 II ! ' :化合物182 ({3-[5-(4-Cyclohexyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl }-thio urea)之製備 • 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):413 實施例183 化合物183 ({3-[5-(2-Furan-2-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thio urea)之製備 其製備方法與實施例7類似。EI-MS (M+l):397 實施例184 抑制C型肝炎病毒複製之測定 ® 高糖培養基 Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM)、胎牛血清（fetal bovine serum, FBS)、抗生素 geneticin (G418)與保米黴素 blasticidin 係購自 Invitrogen (Carlsbad，CA)。用於篩選C型肝炎病毒藥物的報導細胞株 (report cell line)Ava5-EG(A4AB)SEAP 係來自 C 型肝炎病毒 複製子細胞（HCV replicon cells, Ava5)。Lee 在 Anal. Biochem. 316:162-70 與 J. Virol· Methods 116:27-33 文獻中 提到EG(MAB)SEAP為一包含增強型綠色螢光蛋白 0707-A22195TWF(N2) ；david 1329102 • (enhanced green fluorescent protein, EGFP)、NS3-NS4A 蛋 白酵素十胜肽辨認序列（protease decapeptide recognition sequence，Δ4ΑΒ)與分泌性驗性去構酸酵素（secreted alkaline phosphatase, SEAP)的報導基因。Lee 在 Anal. ,Biochem. 316:162-70 文_ 中提到雜導基因 EG(MAB)SEAP :穩定結合至 Ava5 細胞：中，以產生細胞: Ava5-EG(A4AB)SEAP。之後，將上述細胞培養在含有 500g/ml 抗生素 geneticin (G418)與 10g/ml 保米黴素 鲁 blasticidinin的培養孤中，置於充滿5%二氧化碳的大型培 養箱（incubator)。 接著，將細胞Ava5-EG(A4AB)SEAP置於”96-井”盤 (5χ103細胞/ΙΟΟμΙ/井）培養1天。之後，以不同濃度的測試 化合物對細胞進行處理48小時。每一培養基以一含相同濃 度測試化合物的新鮮培養基補充之，以移除累積的SEAP。 待細胞續培養另一 24小時後，收集培養基，並根據廠商建 議採用 Phospha-Light assay kit (Tropix, Foster, CA，USA) 鲁 進行SEAP的活性測定。而SEAP在培養基中的活性可反 映出抗C型肝炎病毒的活性，如Lee在J. Virol. Methods 116:27-33文獻中所揭露者。 本實施例選取化合物1〜42、45〜62、64〜91、93〜135 與137〜183進行抑制C型肝炎病毒複製效果的測試。出人 意料地，有119個測試化合物顯示低的EC5〇值（測試化合 物抑制50%C型肝炎病毒複製時的濃度），介於 Ο.ΟΟΙμΜ〜ΙμΜ之間，尤其，有63個測試化合物其EC50值 0707-A22195TWF(N2)；david 102 1329102 介於 0.001 μΜ~0·1μΜ 之間。 實施例185 細胞毒性分析 本實施例係以MTS分析法進行細胞存活率（cell viability)的測定，此法類叫 Cory 在 Cancer Commun.
* I 3:207-12 文獻中所提的分析方法。將細胞 Ava5-EG(△4AB)SEAP置於”96-井’，盤（5χl03細胞/100μl/ 井），每井中的溶液（100pL/well)包含無驗紅的DMEM、MTS (tetrazolium compound [3-(4,5-dimethylthiozol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetraz0lium，内鹽](Promega, Madison, WI)與 phenazine methosulfate (PMS)(Sigma, St. Louis， MO)，三者比例為80:20:1。該細胞與測試化合物置於充滿 5%二氧化碳的大型培養箱，以攝氏37度的濕潤條件共同 培養1〜4小時，培養後，於490nm處進行吸收度測量。 本實施例亦分析測試化合物對細胞週期分布（cell cycle distribution)的影響。將細胞置於”6-井，，盤（密度為 ΙχΙΟ6細胞/井），並與不同濃度的測試化合物共同培養24 小時。經測試化合物處理後，以胰蛋白酵素(trypsin)分解取 得黏著細胞。之後’進行離心，並以胎牛血清（phosphate buffered saline，PBS)清洗一次’以重新懸浮於200μΙ的PBS 上。接著，將細胞缓慢置入冰的5毫升乙醇（70%)中，並於 分析前儲存於攝氏零下20度的環境。以離心法收集固定細 胞(fixed cells) ’並以PBS清洗二次，使其重新懸浮於1毫 0707-A22195TWF(N2)；david 103 1329102 升包含3.4mM棒樣酸納（s〇diurn citrate)、2Opg/mL峨化丙 石定（propidium iodide)與 100pg/mL 核糖核酸酶 A(RNase A) 的溶液上，置於暗室存放1小時。 本實施例選取化合物1〜42、45〜62、64〜91、93〜135 與I37〜I83進彳于上述細啤毒性分析。結果得知，所有測試
t I 化合物的CC5〇:值（測試化合物殺死50%細胞時的濃度）均大： 於ΙμΜ，其中有67個測試化合物的CC5〇值大於50μΜ， 88個測試化合物的CC5〇值介於ι〇μΜ〜50μΜ之間，23個 測試化合物的CC5〇值介於ΙμΜ〜1〇μΜ之間。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以 限定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明之精 神和範圍内，當可作更動與潤飾，因此本發明之保護範圍 當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Ί04 0707-A22195TWF(N2)；david 1329102
【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 I Ϊ 益。： 0707-A22195TWF(N2):davld 105

Claims (1)

1329102 修正本 (I) 第96127462號 修正日期:99.6.23 十、申請專利範圍：^“吵修正本 1 - 一種硫尿化合物，具有下列化學式（I) ·· Ri 其中 每一 R〗、R2與R3獨立地包括氫、C广c】〇烷基、C2_c】〇 烯，、c2-qg快基 ' C3_C2pf 烧基、C3_C2g環烯基、 異環烷基、異環烯基、芳基或異芳基或仏與仏與 氮原子鍵結形成C3-C2〇異環烷基或尺2與r3與二氮原子 鍵結形成C3-C20異環烷基； A!包括芳基或異芳基，a2包括異芳基； 每一 X、Y與 z 獨立地包括 〇、s、s(〇)、S(0)2、N(Ra)、 ^(RaRb)、CVQo 院基、c2-C10 稀基、CrC!。炔基、c3-c20 %烷基、Cl_C2〇異環烷基、芳基或異芳基，每一 Ra與Rb 獨立地包括氫、C1_C]0烷基、C3-C2〇環烷基、Crc2()異環烷 基、芳基或異芳基； 母 m與11獨立地為1、2、3、4或5;以及 每—x、y與Z獨立地為〇或1。 如申明專利範圍第1項所述之硫尿化合物，其中X為 1 ’ y與z為〇。 … 3.如申请專利範圍第2項所述之硫尿化合物，其中X 為〇或NH。 1329102 第 96127462 號 修正日期:99.6.23 修正本 4. 如申請專利範圍第3項所述之硫尿化合物，其中A 為亞苯基(phenylene)。 5. 如申請專利範圍第4項所述之硫尿化合物，其中每 一 與R3獨立地包括氫或選擇性地為芳基取代< C]-ClQ 烧基。 6. 如申請專利範圍第1項所述之硫尿化合物’其中x與 z為1，y為〇。 7. 如申請專利範圍第6項所述之硫尿化合物，其中χ 與Ζ為〇。 8. 如申請專利範圍第7項所述之硫尿化合物，其中Αι 為亞苯基(phenylene)，A2 包括 CN、OR、COOR 或 NRR， 取代之異芳基，每一 R與R’獨立地包括氫、烷基或 芳基。 9. 如申請專利範圍第8項所述之硫尿化合物，其中每 一 Ri、R2與R3包括氫或與R2與一氮原子鍵結形成 C3-C2Q異環烧基。 10. 如申請專利範圍第7項所述之硫尿化合物，其中 A】為亞苯基（phenylene)，A2 包括 CN、OR、COR、COOR 或NRR’取代之卩比咬基(pyridinyl)，每一 R與R’獨立地包括 氫、C〗-C〗〇院基或芳基。 11. 如申請專利範圍第1〇項所述之硫尿化合物，其中 每一 R〗、&與R3包括氫或Rl與R2與一氮原子鍵結形成 C3_C2〇異環烧基。 12. 如申請專利範圍第1項所述之硫尿化合物，其中該 107 1329102 第 96127462 號 修正日期:99.6.23 修正本
13. 如申請專利範圍第1項所述之硫尿化合物，其中X、 y與z為1。 14. 如申請專利範圍第13項所述之硫尿化合物，其中X 與Z為Ο，Y為C(RaRb)，每一 Ra與Rb獨立地包括CrC10 烧基。 15. 如申請專利範圍第14項所述之硫尿化合物，其中 A]為亞苯基(phenylene) 〇 16·如申請專利範圍第15項所述之硫尿化合物，其中 1329102 第96127462號 修正日期:99.6.23 修正本 每一 R]、112與R3為氫。 17. 如申請專利範圍第1項所述之硫尿化合物，其中 A]為亞苯基(phenylene)，A2 包括 CN、OR、COR、COOR 或NRR’取代之異芳基，每一 R與R，獨立地包括氫、C「C10 烷基或芳基。 18. 如申請專利範圍第17項所述之硫尿化合物，其中 A2包括CN、OR、COR、COOR或NRR，取代之吡啶基 (pyndinyl)，每一 R與R，獨立地包括氫、Ci_c]〇烷基或芳 基。 19·如申請專利範圍第18項所述之硫尿化合物，其中 每一 Rl、R2與R3包括氫或Ri與R2與一氮原子鍵結形成 C3-C2〇異環烧基。 20·如申請專利範圍第1項所述之硫尿化合物，其中每 一 R!、R2與r3為氫。 21. —種硫尿化合物，具有下列化學式（1): (I) 其中 C2-C〗〇烯基、C2-C1()炔基、 、C1-C20 異環烧基、 Ci-C]。院基、C2-C1Q 稀基、 Rl包括氫、Ci-C10燒基、 環烧基、環烯基 異環烯基、芳基或異芳基； 每—R2與R3獨立地包括 109 ^^102 ^^102 修正本 第96127462號 修正日期:99.6.23 C2-C1()炔基、C3-C2Q環烷基、c3_c2。環烯基、C]_C2G異環烷 基、心-匸加異環烯基、芳基或異芳基或尺2與仏與二氮原 子鍵結形成CrCso異環烷基； Al包括芳基或異芳基，a2包括異芳基； 每一 X、Y與 z獨立地包括 〇、s、s(〇)、s(〇)2、N(Ra)、 C(RaRb)、CrC]G 烷基、c2_Cig 烯基、C2_Ci〇 炔基、c3_C2〇 %烷基、cvcm異環烷基、芳基或異芳基，每一 Ra與心 獨立地包括氫、Cl-C10烷基、c3_c2。環烷基、Crc20異環烷 基、芳基或異芳基； 每一 m與n獨立地為〇、卜2、3、4或5 ;以及 每一 X、y與ζ獨立地為〇或1。 22.如申請專利範圍第21項所述之硫尿化合物，其中X 為1，y與ζ為〇。 23·如申請專利範圍第22項所述之硫尿化合物，其中X 為0 〇 24. 如申請專利範圍第23項所述之硫尿化合物，其中 b與R3與二氮原子鍵結形成C3_C2〇異環烷基。 25. 如申請專利範圍第24項所述之硫尿化合物，其中 Αι 為亞笨基(phenylene)。 26. 如申請專利範圍第25·項所述之硫尿化合物，其中 Ri包括氫或選擇性地為芳基取代之Ci_CiQ烷基。 27. —種硫尿化合物，具有下列化學式（II): 1329102 第96127462號 修正曰期:99.6.23
修正本 其中 X 包括 0、N(Ra)、C(RaRb)或 C(〇); 母Rl、尺2與R3獨立地包括氫、（：]-(：]〇烷基、C2-C】〇 烯基、C2-C1G炔基、C3_C2G環烷基、C3_C2G環烯基、c】_C2〇 異環烷基、Q-Cm異環烯基、芳基或異芳基或心與士與 一氮原子鍵結形成C3-C20異環燒基；以及 母尺4、R5、R6、、Κ·8、與R丨〇獨立地包括氫、 CrC!。烧基、c2-c1()稀基、c2-c1()块基、c3-c2。環;t完基、c3-C20 環烯基、CrC2()異環烷基、crC2〇異環烯基、芳基、異芳 基、鹵素、N(RcRd)、N(Re)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(0)Rd 或 N(Rc)-C(0)0-Rd，每一 Ra、Rb、rc、Rd 與 Re 獨立地包 括氫、CrC1()烷基、C3-C2〇環烷基、CrC2G異環烷基、芳基 或異芳基。 28.如申請專利範圍第27項所述之硫尿化合物，其中 該硫尿化合物具有下列化學式(III): Π1 1329102 修正本 修正日期:99.6.23
第 96127462 號 其中 X 包括 0、N(Ra)、C(RaRb)或 C(O); 每一 R]、R2與R3獨立地包括氫、Cl-Cl〇烷基、C2_Ci() 烯基、C2-C]()炔基、C3-C2G環院基、c3-C2()環烯基、CrC2〇 異環烷基、CrC^異環烯基、芳基或異芳基或尺2與化與 二氮原子鍵結形成C3-C2〇異環烷基；以及 每一 R4、R5、R6、R7、118與 r9 獨立地包括氫、Ci_c]。 烧基、C2-C10 烯基、c2-CI0 炔基、C3-C2〇 環烷基、C3-C2() 環烯基、Q-Cm異環烷基、crC2G異環烯基、芳基、異芳 基、齒素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(0)Rd 或 N(Rc)-C(〇)〇-Rd，每一 Ra、Rb、Rc、Rd 與 Re 獨立地包 括氫、CVC丨〇烷基、C3-C2〇環烷基' c】-c20異環烷基、芳基 或異芳基。 29. 如申請專利範圍第28項所述之硫尿化合物，其中 每一 R〗、心與Rs獨立地包括氫、選擇性地為Ci_C2G異環 烷基或異芳基取代之芳基或選擇性地為CrC]〇烷氧基、芳 基或n(rr，)取代之CrCiQ烷基，每一尺與R，獨立地包括 氫或烷基。 30. 如申請專利範圍第29項所述之硫尿化合物，其中 112 1329102 第 96127462 號 修正日期:99.6.23 修正本 每一尺4、尺5、116、尺7、&8與及9獨立地包括氫、鹵素';^(1^1^)、 N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(0)Rd 或 N(Rc)-C(0)0-Rd，每 一 Ra、Rb、Rc、Rd 與 Re 獨立地包括氫、c]_Ci〇 烷基、C3_C2〇 環烷基、CrC2〇異環烷基、芳基或異芳基。 31. 如申請專利範圍第29項所述之硫尿化合物，其中 每一 R4、R5、R7、R8與r9為氫，r6包括氫、鹵素、N(RcRd)、 N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(0)Rd 或 N(Rc)-C(0)0-Rd，每 一1^、1^、1^、1^與1^獨立地包括氫、(：:〗_(：：1〇烷基、（：3_(：2〇 環烷基、Ci-C2〇異環烷基、芳基或異芳基。 32. 如申請專利範圍第27項所述之硫尿化合物，其中 每一 I、R_2與R3為氫。 33. 如申請專利範圍第27項所述之硫尿化合物，其中 每一心與r3為氫，Ri，n為卜2、3、4、5 或6。 27項所述之硫尿化合物，其中
34.如申請專利範圍第 該硫尿化合物
Η
113 0川2 修正曰期:99.6.23 第 96127462 號
修正本
35. —種抑制◦型肝炎病毒感染之硫尿化合物，具有下 列化學式(I): R-I· N I R2 S 人·
其中 每一 Ri、汉2與r3獨立地包括氫、Ci_Ci〇烷基、C2_Ci〇 、C2_Cl。块基、C3_C2。環烧基、C3_C2Q 環烯基、Cl-C2〇 ” ^烷基、Cl-C2Q異環烯基、芳基或異芳基或心與R2與 —乳原子鍵結形成G-Cm異環烷基或尺2與r3與二氮原子 鍵結形成C3_C20異環烷基； 每一A!與A2獨立地包括芳基或異芳基； 每 X、Y 與 Z 獨立地包括 〇、s、s(〇)、SC〇)2、N(Ra)、 ^)、c]-c]0 貌基、C2_Ci()烯基、C2_Ci。块基、C3_C2〇 異環烷基、芳基或異芳基，每一心與Rb ^括虱、crClG縣、cvc2G環燒基、Ci_C2。異環烧 暴、方基或異芳基； 母 m與11獨立地為1、2、3、4或5;以及 每—x、y與z獨立地為0或1。 36+申請專利範圍第 35項所述之抑制c型肝炎病毒 114 1329102 第 96127462 號 修正日期:99.6.23 修正本 感染之硫尿化合物，其中X為l，y與z為0。 37. 如申請專利範圍第36項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，其中X為〇或NH。 38. 如申請專利範圍第37項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，其中A〗為亞苯基(phenylene)，A2為苯 基。 39. 如申請專利範圍第38項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，其中每一 R]、尺2與Κ·3獨立地包括氫 或選擇性地為芳基取代之CrC1G烷基。 40. 如申請專利範圍第35項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，其中X與z為1，y為0。 41. 如申請專利範圍第40項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，其中X與z為〇。 42. 如申請專利範圍第41項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，其中A丨為亞苯基(phenylene)，A2包括 選擇性地為鹵素、芳基、異芳基、CN、OR、COOR或NRR’ 取代之芳基或異芳基，每一 R與R’獨立地包括氫、C^-Cio 烧基或芳基。 43. 如申請專利範圍第42項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之疏尿化合物，其中每一 Rl、與R3包括氫或Rl與 R2與一氮原子鍵結形成C3-C2G異環院基。 44. 如申請專利範圍第35項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫展化合物，其中x、y與z為1。 45. 如申請專利範圍第44項所述之抑制C型肝炎病毒 115 修正本 Y 為 C(RaRb)，每 第96127462號 修正曰期:99.6.23 感染之硫尿化合物，其中X與Z為〇 一 Ra與Rb獨立地包括Ci-Ciq烷基。 46·如申請專利範圍第45項所述 ，硫尿化合物，其中^為亞苯基(〜二 選擇性地為芳基取代之苯基。 〇括 47. 如申請專利範圍第46項所十 .%所遮之抑制C型肝炎病毒 感乐之硫尿化合物，其中每_ R】、尺2與&為氡。 48. -種抑制c断炎病毒感染之硫尿^^°， 列化學式(I) : S 2 ^^3 (I) 其中 反1包括氫、CVCw燒基、c2-C10埽基、c2-C1()块基、 C3-C20環烷基、C3_C20環烯基、Ci_c2〇異環烷基、c〗_C2〇 異環烯基、芳基或異芳基； 每一 R2與R3獨立地包括Ci-Cw烷基、c2-c〗〇稀基、 C2-C1()炔基、c3-C2〇環烷基、c3-C2〇環烯基、CVC20異環烷 基' h-Cu異環烯基、芳基或異芳基或尺2與R3與二氮原 子鍵結形成c3-c20異環烷基； 每一八丨與a2獨立地包括芳基或異芳基； 每一 X、Y 與 z獨立地包括 〇、s、S(0)、S(0)2、N(Ra)、 C(RaRb)、CVCw 烷基、c2-c1{)烯基、c2-c1()炔基、C3-C20 Πό 1329102 1329102 第 96127462 號 修正本 修正日期:99.6.23 環烷基、G-Cm異環烷基、芳基或里 獨立地包括氫、C】-C】0梡基、’，一 Ra與Rb 基、芳基或異芳基； 暴、C]-C2〇異環烷 每一 m與η獨立地為〇、！、2、3、 每一 x、y與z獨立地為〇或h 4或5;以及 49. 如申請專利範圍第牦項所述之 感染之硫尿化合物，其中\為m為V；型肝炎病毒 50. 如申請專利範圍第49項所述之抑 感染之硫尿化合物，其中χ為〇。 】C型肝炎病毒 51. 如申„月專利範圍第5〇項所述之抑 主 感染之硫尿化合物，其中化與&鱼二 至肝火病毋 C3-C2G異環烷基。 ，、一氮原子鍵結形成 52. 二申請專利範圍第S1項所述之抑制C型肝炎病毒 ^之硫尿化合物’其中A】為亞祕(phenyi㈣），&為苯 基0 53. 如申請專利範圍第π 、 ％固弟52項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，复中·ρ h k h 4、、ra t /、干Ri包括1L或選擇性地為芳基取代 之C]-C1()烧基。 54. -種抑制C型肝炎病毒感染之硫尿化合物，具有下 列化學式(II): 117 1329102 第96127462號 修正日期:99.6.23
修正本 其中 X 包括 Ο、N(Ra) ' C(RaRb)或 C(O); 式每一 Ri、R2與R3獨立地包括氫、crc10烷基、C2_Cl0 烯基、C2-C]〇炔基、C3-C2G環烷基、C3-C2G環烯基、Cl_c2〇 異環烷基、CrC2^異環烯基、芳基或異芳基或心與化與 二說原子鍵結形成C3-C2G異環烷基；以及 每一 、R5、R6、R7、r8、r9與r]〇獨立地包括氫、 cvc】。烧基、cvq。稀基、C2_Cl0 快基、c3_c2()環垸基、c3_C2〇 環烯基、CrC2〇異環烷基、異環烯基、芳基、異芳 基' 鹵素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)_c(〇)Rd 或 N(Rc)-C(0)0-Rd，每一 Ra、Rb、Rc、Rd 與 & 獨立地包 括氫、CrC10烷基、CVC^o環烷基、異環烷基、芳基 或異芳基。 Α 55.如申請專利範圍第54項所述之抑制c型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，其中該硫尿化合物具有下列化學 (III): 子二 1)8 l329l〇2 ， 第96127462號 修正日期:99·6·23 修正本
X 包括 0、N(Ra)、C(RaRb)或 C(O); 每一 R】、R2與R3獨立地包括氫、CVCw烷基、C2-C10 烯基、C2-C10炔基、C3-C20環烷基、C3-C2〇環烯基、CrC20 異環烷基、（^-Cm異環烯基、芳基或異芳基或r2與尺3與 二氮原子鍵結形成C3-C2()異環烷基；以及 每一 r4、r5、r6、r7、r8與r9獨立地包括氫、CrCi 烷基、C2-Ci〇烯基、C2-C10炔基、C3-C2〇環烷基、c3-C2 锿烯基、CVCso異環烷基、CVCzo異環烯基、芳基、異芳 基、_ 素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Re)_c(〇)R| 或 ^(Rc)-C(0)0_Rd，每一 Ra、Rb、Rc、Rd 與 & 獨立地包 括氫C】-CI0炫基、c3-c20環烧基、crc20異環烧基、芳基 或異方基。 56.如中請專利範圍帛55項所述之抑制c型肝炎病毒 化合物’其中每一 R]，與_立地包括氫、 :rrc=°異環賴異芳基取代之芳基或選擇性 - ΐ :务基或N(RR，)取代之以。，每 尺與R獨立地包括氫或CrC】^烷基。 57·如申請專利第56項所述之抑制c型肝炎病毒 19 1329102 第96127462號 修正日期:99.6·23 修正本 感染之硫尿化合物，其中每一 R4、R5、R6、R7、R8與R9 獨立地包括氫、鹵素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、 N(Rc)-C(0)Rd 或 N(Rc)-C(0)0-Rd，每一 Ra、Rb、Rc、Rd 與 Re獨立地包括氫、CVCw烷基、CrC2〇環烷基、crC20異 環烷基、芳基或異芳基。 58.如申請專利範圍第57項所述之抑制C型肝炎病毒 感染之硫尿化合物，其中每一 r4、K·5、R_7、R8與R9為氫， Κ·6 包括氫、_ 素、]sf(RcR(j)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、 N(Rc)-C(〇)Rd 或 N(R士c(〇)〇-Rd，每一 Ra、Rb、Rc、Rd 與 Re獨立地包括氫、CrCi〇烷基、CrC2〇環烷基、crC20異 環烷基、芳基或異芳基。
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