TWI329026B - Pharmaceutical formulation, its use in the manufacture of a medicament for the treatment of thyroid hormone disorders in a mammal, and process for preparing said pharmaceutical formulation - Google Patents
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- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
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Description
1329026 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)之安定 的醫藥調配物，此藥物有用於供治療包括人類之哺乳動物之甲 5 狀腺激素疾患’本發明也因此關於製備這類調配物之方法。 【先前技術】 左旋甲狀腺素鈉被廣用於甲狀腺激素疾患的治療及/或預 防’目前可取得的左旋甲狀腺素是以EltroxinTM的商標名販售之 1〇 500微克與1〇〇微克型式之錠劑，這類錠劑含有左旋甲狀腺素 鈉、乳糖、硬脂酸鎂、刺槐(acacia)粉末、檸檬酸鈉與玉米澱粉， 雖然純態的左旋甲狀腺素相當地安定的，但含左旋曱狀腺素的 調配物呈現相對地短的保存期(shelf life)，特別是在高度明亮、 熱、空氣與濕氣的狀況下（見“Kinetics of Degradation of 15 Levothyroxin Sodium in Aqueous solution and in in Solid State55,
Chong Min Won，Pharmaceutical Research, Vol. 9, No 1，（1992) 131-137);本發明因此針對提供一種左旋甲狀腺素鈉之安定的固 體劑型，此固體劑型也有必要能迅速地崩解以便保證迅速地釋 放出活性化合物，且能完美地被患者接受且合其味口。 20 【發明内容】 本發明人已發現，包含左旋甲狀腺素鈉、具有平均粒子大小 為小於125微米之微晶纖維素、與預糊化的澱粉組成的固體劑 型’具有能能完美地被患者接受且合其味口之增進的安定性盘 25 崩解性特質，因此，本發明提供一種藥學調配物，其係包含(a) 有效量的左旋甲狀腺素納' (b)具有平均粒子大小為小於125微 -5- 1329026 米且存在量為佔總調配物重量之6〇至85% w/w之微晶纖維素、 與(c)佔總調配物重量之5至3〇%w/w之預糊化的澱粉，本發明 的樂學調配物具有增進的安定性使其效力減少的程度呈現如下: 當藥學調配物被儲存於25t&6〇%相對濕度下經12個月，僅有 少於5%’較佳者為少於4%，更佳者為少於3%程度之效力減少， 本發明的藥學繼物具有改善㈣解特性，使得其在後述的實 例部分中描述_解試驗中職下，其具有少於6分鐘的崩解 時間’較佳者宜少於5分鐘’更佳者宜少於4分鐘。 10 15 左旋甲狀腺素鈉的化學名稱是(s)2胺基_3[4(4羥基_3,5_ 一碘苯氧基)-3,5·二碘苯基]丙酸鈉，左旋甲狀腺素鈉是甲狀腺素 的左旋·異構物之單納鹽，左旋甲狀腺素納可能為-或多個多形 性型式’例如-或多個結晶型式、不^形型式、相、固體溶液 及/或其混合物’所㈣式的錢f綠素舰/或魏合物均被 涵蓋於本發明’較佳地，被用於本發明的藥學調配物中之左旋 甲狀腺素鋼是呈水合物型式，更佳地，被用於本發明的藥學調 配物中之左旋甲狀腺素鈉是呈五水合物型式。 較佳地’左旋f狀腺素_存在量是佔調配物總重量之少於 P/o W/W’更佳地為佔0,01_0,30% w/w，又更佳地為佔〇 〇3 〇 25〇/〇 20 W/W’、最佳地為佔〇〇6_〇2〇%w/w’左旋甲狀膝素納的最低的量 可予以變自，、要用到有效量則丨起所想要的藥學效果。
為S 微晶纖維素等級101,1〇2, m ^ ^ 1Λ1 一… ” 1〜狐卞大小為$100微米，更佳 ’〇微米，較佳地，微晶纖維素偽選自 或103，較佳為選自等級101或102,
等級102”是指根據歐洲 藥典(European -6 - 1329026
Pharmacopeia (2002)，代表其具有平均粒子大小為loo微米且濕 度含量$5.0%之材料；“等級1〇3”是指根據歐洲藥典(European Pharmacopeia (2002) ’代表其具有平均粒子大小為50微米且濕 度含量S3.0%之材料；“等級200”是指根據歐洲藥典(European 5 pharmac〇Peia(2002)’代表其具有平均粒子大小為180微米且濕
度含量$5.0%之材料；較佳地’此微晶纖維素是來自FMC
Corporation，JRS Rettenmaier 或 Sahne (Germany)或 Wei Ming (台 灣），更佳地為Wei Ming (台灣）。 較佳地，此微晶纖維素的存在量為佔總調配物重量之6〇至 10 w/w ’更佳地為佔65至80% w/w，最佳地為佔70至80% w/w ° 本發明中之“預糊化的澱粉”是指典型地含有約5%的游離直 鍵澱粉(amylose)、15%的游離支鍵殿粉(amyi〇pectin)與未經 修飾的澱粉之預糊化澱粉，其係經由將潤濕的澱粉加上機械壓 15 力以朋解部分的或全部的殿粉顆粒，將所得材料研磨並將其水 分調節至具有良好的流動性與壓擠特性；部分糊化的澱粉例 如Starch 1500 (Col〇rcon)，其冷水的溶解性為1〇_2〇%，預糊化 的澱粉另在歐洲藥典(2002)另有定義，其被包含於本說明文中為 參考，較佳地，預糊化的澱粉之存在量是佔調配物總重量之5 20 至3〇% W/W’更佳地為佔10至30% w/w，最佳地為佔15至25% w/w ° 較佳地’微晶纖維素：預糊化的殺粉之比例為介於21至丨51 之範圍，更佳地為2.5:1至8:卜最佳地為3:1至5:1。 較佳地，微晶纖維素與預糊化的澱粉含有水，水之含量佔調 25 配物總重量之3·6% w/w，宜為佔約4.5%，例如4 5%.5 〇%。 1329026 較佳地，此藥學調配物包括一或多種助流劑/潤滑劑，本發 明中的適當的助流劑/潤滑劑包括膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸 鎂、硬脂酸鋅 '硬脂酸鈣、硬脂酸反丁烯二酸鈉與十二烷基硫 酸鎂鈉，較佳地，此助流劑/潤滑劑係選自一或多種膠體二氧化 石夕、滑石與硬脂酸鎂。 較佳地’此助流劑/潤滑劑存在的量佔調配物總重量之 M0%，宜為佔調配物總重量之2_9%，更佳為佔調配物總重量 之 3-8%。 10 較佳地，滑石的存在量為佔調配物總重量之丨_5%，宜為佔 調配物總重量之2-4%，更佳為佔調配物總重量之2 5_3 5〇/〇。 較佳地’膝體無水二氧化⑪的存在量為佔調配物總重量之 1-5%，宜為佔調配物總重量之丨_3%，更佳為佔調配物總重量之 1.5-2.5%。 15 較佳地，硬脂酸鎮的存在量佔調配物總重量之〇1-5%，宜為 佔調配物總重量之〇.5_4%’更佳為佔調配物總重量之 0.8-1.5% 〇 較佳地’此藥學調配物之PH值，當以10:1的水:藥學調配 物作成懸浮於水_浮_，為介於6 8至8 2間， 7.2 至 7.8 間。 20 ，本發明的調配物，有必要時可以另包含一或多種的藥學可接 又：：形劑，所有通類賦形劑必須為”藥學可接受的，，意指與調 配物中的其他組成分為相容且無害於患者，藥學可接受的賦形 SI二色物、風味劑(例如薄荷醇)、甜味劑(例如甘露糖醇)、 =所Si劑、抗氧化劑與一^ 25 可被了解的’本發明涵蓋所有上述的特殊的與較佳的基之組 1329026 合物。 本發明提供一種藥學調配物用於醫藥療法，例如，用於動物 (例如像是人類之喷乳動物)之甲狀腺激素疾患之治療，就各種的 疾病狀態（包括曱狀腺低下症、黏液性水腫(myxedema)、呆小症 (cretinism)與肥胖症，特別是甲狀腺低下症），當甲狀腺功能已被 減弱或完全不存在時，已知可使用左旋甲狀腺素與其他的曱狀 腺激素類用於進行荷爾蒙替代療法》 對於上面指明的利用性與適應症，所需要的左旋甲狀腺素鈉 之量將視許多因素而定，包括將受治療的病情嚴重度及接受者 10 本身的特質且最後將由負責照料的醫生或獸醫師予以判斷，典 里地醫生將決定最適用於個別對象之真正的劑量，給任何特 別個體之特定的劑量值與使用劑量頻率可能有變化且將視許多 因素而定，包括所用的特殊化合物之活性、代謝安定性與此化 合物之作用長度、對象的年紀、體重、健康狀態、性別、飲食、 15 投藥模式與時間、掛出率、併用藥物、特別病況的嚴重度、與 個體正進行的療法等，無論如何，通常，對於這些利用性與適 應症之各種’其適當的有效劑量為，對每公斤體重的接受者， 母日使用範圍介於1.0至6.0微克的量，宜使用介於！ 5至5.0 微克的量（除非另有指示’所指之重量係以游離的鹽基活性組成 20 分為計算標準）。 所需要的劑量宜分成一、二、三或四份之次劑量而於一天中 的適當間隔下投與，這些次-劑量可被作成單位劑量型式投與， 例如’每單位劑量型式中含有約10至300微克，宜為10-200 微克，更好為25-150微克的活性組成分之劑型，最好是每單位 25 劑量型式中含有約50微克或100微克之活性組成分者。 例如，50微克的錠片可包含0.0425-0.0575毫克的左旋曱狀 -9· 1329026 \ 腺素鈉、50-60毫克的微晶纖維素、12-17毫克的預糊化的澱粉、 2-3毫克的滑石、1-2毫克的膠體無水二氧化矽與0.5-1毫克的硬 脂酸鎂；100微克的錠片可包含0.085-0.115毫克的左旋曱狀腺 素納、100-120毫克的微晶纖維素、24-34毫克的預糊化的殿粉、 5 4-6毫克的滑石、2-4毫克的膠體無水二氧化石夕與ι_2毫克的硬 脂酸錢。 此藥學調配物宜經由口服投與且宜呈現錠片型式，然而，除 了键片外’根據本發明的組成物也可被作成膠囊、長形鍵劑 (caplet)、膠囊錠、丸劑、與任何製藥技藝中之其他的口服劑型。| 10 說明文_指稱之“治療’’(treatment)與“處理’’(treating)等詞，係 指包括治療與預防，預防是指用於保護對抗這類病況，例如曱 狀腺低下症》 本發明的另一目的為提供製備根據本發明的藥學調配物的 方法。 15 錠片的製備可使用濕式團粒法或採用直接壓製法，宜採用直 接壓製法，例如使用傳統的高速旋轉壓製機進行。 較佳地，此藥學調配物係製自：先製作左旋甲狀腺素的研碎鲁 物製劑並接著將此研碎物掺入旋片調配物中，左旋甲狀腺素的 研碎物包括左旋甲狀腺素鈉與適當的載劑，例如微晶纖維素， ° 其中左旋甲狀腺素存在於研碎物中的濃度要比存在於最後的錠 片調配物中的濃度高些，較適當地，研碎物總重量中的2-3% w/w 為左旋甲狀腺素鈉，製劑使用研碎物可改善低濃度的藥物經由 拌合而均勻地分散於錠月中，即，可均質地被併入。 $ 較佳地，製備的過程包括以下步驟：（a)製備左旋甲狀腺素鈉 與微晶纖維素的研碎物’（b)混合研碎物與藥學調配物中其他的 -10 - 組分，與(C)壓製。 左旋曱狀腺素鈉可取自飼養的動物之甲狀腺鱧，或是藉由合 成法製得激素，製作活性組成分的方法被揭露於Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, - 5., vollst. Neubearb., Bd. 5 8. Stoffe: E-0/F....V〇n Bruchhausen; (Hrgs.).Bearb....von M.
Albinus · 1993，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993，pages 733-734; S. Rolski, Chemia srodkow leczniczych, str. 654-655, PZWL，Warszawa 1968.其内容被併入於此作為參考。 此調配物可被置入容器後密封，例如，使用LDPE防傷蓋封 鲁 10 口（tamPer-evident snap fit closure)，其可為單-劑量或多重劑量的 容器，此容器可以是瓶子、罐子、袋子或藥包，藥包，尤其是 金屬薄片藥包(foil-foil blisters)，特別適用於單劑型的包裝，瓶 子，特別是高密度聚乙烯(HDPE)或聚丙稀(PP)瓶，尤適於供多 重劑型之包裝。 15 下述的實例被用於說明本發明的目的，不代表本發明僅限於 此。
【實施方式】 實例 20 實例1 :左旌甲狀腺素鈉錠片的盥備 (a)調配物 [公斤] 左旋甲狀腺素鈉五水合物 0.074 微晶纖維素 75.0 25 預糊化的澱粉 20.0 滑石 3.0 1329026 2.0 1.0 膠體二氧化矽 硬脂酸鎂 調配過程 利用直接壓製法製備左旋甲狀腺素鈉錠片，係包括下 述的步驟： -與一部分的微晶纖維素藉由簡單的拌合製備左旋甲狀腺 素鈉研碎物； •將剩下的微晶纖維素與預糊化的澱粉與左旋甲狀腺素鈉 研碎物混合，產生含均勻活性物質產物； -添加滑石粉、二氧化矽膠體與硬脂酸鎂，接著拌合成均 勻的粉劑混合物； -以不少於3Kp且產生3·5-1〇Κρ的擠壓強度下壓製左旋甲 狀腺素納錠:片。 (b)調配物 左旋甲狀腺素鈉五水合物 [公斤] 0.074 微晶纖維素 75.0 20 預糊化的澱粉 20.0 滑石 3.0 膠體二氧化矽 2.0 硬脂酸鎂 1.0 25 調配過裎 實例1(b)的製法與實例1⑷的製法之不同點為··殘留 的微晶纖維素與㈣二氧切的雜合是在與左旋甲狀膝 -12. 1329026 素鈉研碎物及預糊化的殿粉進行拌合之前完成。 實例2:左旋甲狀腺素鈉錠片的安定性 左旋甲狀腺素鈉錠片之比較的安定性研究，是將錠片錯存於 ⑴ 40°C/75%RH ’（ii) 30°C/60%RH，與(iii) 25°C/60%RH 後，測 試左旋甲狀腺素納與總不純物之含量而測定，應用適當的Hplc 方法測定，安定性的估算是以左旋甲狀腺素鈉含量與不純物之 含量表示。 10 總雜質含量是使用British Pharmacopoeia 2002中分析左旋甲 狀腺素鈉錠片的方法測定，樣品濃度為50微克/毫升，樣品溶劑
為：甲醇與0.02M氫氧化鈉水溶液(1:1)，注入量為100微升且 相流動速率為1.5毫升/分鐘。 左旋f狀腺素納之含量是使用British Pharmacopoeia 2002中 15 分析左旋甲狀腺素鈉錠片的方法測定，樣品濃度為50微克/毫 升’樣品溶劑為：甲醇與〇.〇2 Μ氣氧化納水溶液(1:1)，與相流 動速率為1.5毫升/分鐘。 這些安定性試驗的結果被列於表(Α)至(C)。 φ 結論 2〇 (Α)左旋曱狀腺素鈉錠片的安定性:根據實例1(b)製備得的左旋 甲狀腺素鈉錠片與EltroxinTM錠片之比較 從數據中可看出，經3-9個月的儲存後，根據實例1(b) 製備得的錠片要比市售的片調配物維持較高含 量的左旋曱狀腺素鈉且總雜質方面，根據實例1(b)製備得的 25 錠片要比市售的Eltroxin™錠片調配物具有較低的數值。 •13- (B)左旋曱狀腺素鈉錠片的安定性：微晶纖維素粒子大小的影 響 / 從數據中可看出’於左旋曱狀腺素納的調配物中使用平 均粒子大小為50微米或100微米的微晶纖維素，相較於使 用180微米的微晶纖維素者’能維持較高含量的左旋曱狀腺 素鈉與較低的總雜質。 (c)左紅曱狀腺素納鍵片的安定性：水含量的影響 從數據中可看出，經儲存3個月，其中錠片中原來的水 含量為4.1或4.7%者，相較於原含水量為24或2 7%者， 鍵片中的左旋甲狀腺素納的含量較高。 1329026 總雜質含量[%] 儲存時間[月] oq ν〇 ι rn (Ν OO CN i rn rS 1 1 1 On rn vq i ro cn 寸· ^ ι rn c4 sq 对 I ν〇 VO (X> OO (X) 4 (N·二 r-H 〇\ ^ VO CN CN ON Ο 〇〇 〇6 对· m »〇 (N rS “ — 00 O fO r4 (N 〇s *〇 初始值 (N 1-H «Ν 左旋甲狀腺素鈉含量[%]* 儲存時間[月] 94.3 97.7 93.8 98.2 1 1 1 σ\ 96.1 100.7 98.6 101.4 89.5 92.1 ν〇 90.5 98.2 100.6 84.4 99.6 102.4 83.4 88.2 92.7 ΓΟ 94.3 100.2 101.6 92.0 100:0 99.8 89.5 93.4 95.7 初始值 101.0 101.4 98.0 儲存條件 § s s moo E：安安 P 〇。P ο o m 寸 CO CN 40〇C/75%RH 30〇C/60%RH 25〇C/60%RH 40〇C/75%RH 30〇C/60%RH 25〇C/60%RH 想β π寒 域U o o 左旋甲狀腺素鈉錠片 實例1(b) 實例1(b) Eltroxin™ O/OS-H长蘧 *
1329026 KTC/750/〇RH g φ| ♦1 物 # 璨 時間[星期] <Ν ΟΟ ν〇 \〇 ΙΟ <Ν ^ ν〇 ΙΟ ι οο ν〇 rn j Ο <Ν <Ν in <Ν Ο ν〇 ΟΟ ΓΟ — Ο Ο τΤ <Ν 〇4 1 儲存條件：4 左旋甲狀腺素鈉含量[%]* 時間[星期] rj 98.3 95.4 88.6 86.8 80.9 οο 98.1 95.6 90.2 90.5 87.5 CN 99.7 99.6 95.8 96.0 91.6 平均粒子大小 [微米] Ο Ο Ο Ο 00 们 Η — C 0 1 i i 0 ώ. ϊ 君 ί 101 102 200 (％00I _迴霉吞)^絮苍衾寂要* 1329026 * g ♦) 伞 苍 4^ B- 餐 1—1 l_J S£ 4φ» cs 你 Hitt w m 91.6 97.3 99.5 83.0 94.3 94.5 92.0 100.0 99.8 82.0 90.1 91.6 初始值 100.6 卜 〇\ Os 101.4 100.6 5 势 1™^ S Se 哲 哞 遝 m τ—Η 1—Η uS <η·寸· 00 vo 01 <N <N t'―* 〇\ νς 寸 <n T—H 初始值 — 卜 r4 寸· 寸 CN 儲存條件 40〇C/75%RH 30〇C/60%RH 25〇C/60%RH 40〇C/75%RH 30〇C/60%RH 25〇C/60%RH 40〇C/75%RH 30〇C/60%RH 25〇C/60%RH i 40〇C/75%RH 30〇C/60%RH 25〇C/60%RH ^ Γ-, 漉< §. o 1329026 實例3 :左旋甲狀腺素鈉錠片的崩解 測試根據實例1(b)製備的左旋曱狀腺素鈉錠片之崩解是採用 根據 British Pharmacopoeia (BP) 2002 中的方法（General
Monograph for Tablets，uncoated Tablets，Disintegration Test)，結果 5 被示於表(D): (D)左旋甲狀腺素鈉錠片的崩解 錠片強度 [微克] 儲存條件 崩解時間[分鐘，秒] 儲存時間[月] 初始值 3 6 9 12 100 40〇C/75%RH 30eC/60%RH 25〇C/60%RH 0分鐘 38秒 2分14秒 〇分37秒 〇分36秒 2分00秒 2分52秒 1分00秒 1分26秒 1分38秒 〇分57秒 0分53秒 50 40°C/75%RH 30〇C/60%RH 25°C/60%RH 0分鐘 31秒 1分40秒 〇分33秒 0分29秒 1分56秒 0分32秒 0分46秒 0分59秒 0分45秒 1分49秒 〇分53秒
10 '-'未測試 -結論 (D)左旋甲狀腺素納錠片的崩解 數據顯示’根據實例1(b)製備的錠片之崩解極為迅速 15 (少於4分鐘），對於未包衣的錠片，藥典要求的崩解時間只 要少於15分鐘以内即可。 本專利說明書全文與後面的申請專利範圍中，除非另有說 明包含（comPrise)及包括(例如comprises、c〇mprising)等類似 子眼可了解的，係指涵蓋所有已陳述的完整的步驟或類群， 20 非指排除任何其他完整體或類群或步驟。 -18- 1329026 【圖式簡單說明】 無 5 【主要元件符號說明】 無
Claims (1)
- 專利申請案第93丨204丨2號 ROC Patent Application. No. 93120412 修正後無釗線之申锖專利範面中文本·：附件(二) Amended Claims in Chinese Enel. H (民國99年2月26曰送呈） (Submined on February 26, 2010) I32Q026——s---- 公告本j 卜年κ日修(粟)正本I 十、申 一種醫藥調配物，其係包含(a)有效量的左旋甲狀腺素鈉 (levothyroxine s〇dium)、（b)具有平均粒子大小為小於125 微米且存在量為佔總調配物重量之6 〇至8 5 % w/w之微晶纖 維素、與(c)佔總調配物重量之5至30% w/w之預糊化的题 粉。 2.根據申請專利範圍第1項的醫藥調配物，其中微晶纖維素 的平均粒子大小為小於或等於1〇〇微米。 3·根據申請專利範圍第1項的醫藥調配物，其中微晶纖維素： 10 15 20 預糊化的殿粉之比例為介於2:1至15:1間。 · 4. 根據申請專利範圍第1項的醫藥調配物，其中微晶纖維素 與預糊化的澱粉包含水，其存在量為相當於調配物總重量 之 3-6% w/w。 5. 根據申請專利範圍第1項的醫藥調配物，其中左旋曱狀腺 素鈉經水合。 6·根據申請專利範圍第5項的醫藥調配物，其中左旋甲狀腺 素納為五水合物型式。 7·根據申請專利範圍第1項的醫藥調配物，其另包含一或多 種助流劑/润滑劑(glidant/lubricant)。 鲁 8，根據申請專利範圍第7項的醫藥調配物，其中助流劑/潤滑 劑係被選自：膠體無水二氧化矽、滑石及/或硬脂酸鎂。 9·根據申請專利範圍第1項的醫藥調配物，其安定的程度為， 當被儲存於25°C及60%的相對濕度下經12個月，其效力 被減少的程度為少於5%。 10·根據申請專利範圍第1至9項中任一項的醫藥調配物，被 作成單位劑量型式。 U·根據申請專利範圍第10項的醫藥調配物，其中單位劑量型 -20- 25 1329026式為錠片。 12. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項的醫藥調配物，供' 使用於醫藥療法。 13. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項的醫藥調配物，供 5 用於治療哺乳動物，例如人類之曱狀腺激素疾患。 14. 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項的醫藥調配物 用於製備供治療哺乳動物（例如人類）之甲狀腺激素疾患的 醫藥品之用途。 15. 一種製備根據申請專利範圍第1至9項中任一項的醫藥調 10 配物的方法，係包括(a)製備左旋曱狀腺素鈉的研碎物，（b) · 混合研碎物與藥學調配物中其他的組分，與(c)壓製。-21 ·
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